Многокомпонентные реакции в ряду замещенных 2Н-хромен-2-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ПЛАТОНОВА АЛИНА ГЕОРГИЕВНА

МНОГОКОМПОНЕНТНЫЕ РЕАКЦИИ В РЯДУ ЗАМЕЩЕННЫХ 2Н-ХРОМЕН-2-ОНОВ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химически* наук

6 НОЯ 2014

Саратов-2014

005554407

005554407

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского».

Научный руководитель : доктор химических наук, профессор

Федотова Ольга Васильевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Масливец Андрей Николаевич ФГБОУ ВПО Пермский государственный национальный исследовательский университет, профессор кафедры органической химии (г. Пермь)

кандидат химических наук

Гринёв Вячеслав Сергеевич

ФГБУН ИБФРМ РАН,

научный сотрудник лаборатории биохимии

(г. Саратов)

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Санкт-Петербургский

государственный технологический институт

Защита состоится 18 декабря 2014 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 на базе ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, Институт химии.

С диссертацией можно ознакомиться в зональной научной библиотеке им. В.А Артисевич ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского» (410601, Саратов, ул. Университетская, 42) и на сайте http://www.sgu.ru/research/dissertation-council/d-212-243-07.

Автореферат разослан 27 октября 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность н пель работы. Последнее десятилетие отличается развитием химии 4-гидроксихумаринов (хромен-2-онов). Широкое распространение их в природе и обнаруженные уникальные способности взаимодействовать с нуклеофильными реагентами и легко преобразовываться в новые классы гетероциклических соединений обуславливают интерес к синтетически полученным веществам, в том числе в функционал из ировашюм и конденсированном виде 3-замешенных аналогов.

В ходе этих исследований открыты неизвестные ранее весьма удобные пути их превращения в полигетерофункциональные, имеющие важное практическое значение лекарственные препараты ангикоагулянтного, антиоксидантного, антивирусного, противоопухолевого, ингибирующего ВИЧ-интегразу действия, системы, обладающие рядом фотофизических свойств и др. Это сделало актуальным поиск таких подходов к конструированию сложнопостроенных О-, N-содержащих полигетероциклов хромсн-2-оновых рядов, сочетающих фармакофорные фрагменты реагирующих молекул, которые основывались бы на минимальном числе стадий их построения и носили общий характер. К таковым могут быть отнесены многокомпонентные (однореакгорные) реакции Биджинелли и Ганча, которые позволяют варьировать характер реагентов, участвующих в реакциях, условия их проведения, использовать накопленный экспериментальный опыт применения в органическом синтезе микроволновой активации. Представлялось важным всесторонне изучить поведение как 4-гидроксихромен-2-она, так и замещенных при С(3) атоме (арил)алифатических оксосоединений на его основе в многокомпонентных с моно-и биазануклеофилами реакциях, подтвердить общность и особенности N-гетерошжлизащш, решить вопросы структуры, биологической зависимости свойств в рядах родственных соединений. Это определяло перспективность избранного направления.

В связи с этим, целью диссертационной работы является многокомпонентный синтез, в том числе в реакциях Биджинелли и Ганча, полигетероциклических систем на основе 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она и его 3-замещенных аналогов, выявление специфики их превращений в зависимости от условий, строения азанухлеофилов и таутомерных превращений.

При этом в задачи исследования входит решение вопросов по изучению:

1) модифицированных реакций Биджинелли, Ганча (термическое и микроволновое воздействие), вероятных направлений превращений, в том числе с привлечением квангово-химических расчетов, выявление конкурирующих процессов;

2) особенностей тонкой структуры продуктов реакций спектроскопическими методами и РСА;

3) возможности реализации кето-енольной и амипо-иминной таутомерии для синтезированных полиоксо- и полигетероциклических соединений;

4) токсического эффекта синтезированных соединений с потенциальной антихоагулянгной активностью.

Настоящая работа является частью плаповых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского по теме: «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроенных синтетических и природных веществ и материалов, новые подхода к синтезу и физико-химическому анализу» (per. № 01201169641), а также в рамках государственного задания Минобрнауки России № 4.1212.2014/К.

Научная новизна. Получены подтверждения прогнозируемой общности поведения 4-гидроксихромен-2-она и 3-замещенных полиоксосоединений на его основе в многокомпонентных реакциях с биазагетероциклическими нуклеофилами

бензимцдазольного и пиразольного рядов с участием эндо- и экзоциклических атомов азота.

Выявлена возможность образования и разделения региоизомеров линеарного и ангулярного строения относительно хромен-2-онового фрагмента гидрохроменопири-мидобензимидазолонов - продуктов модифицированной реакции Биджинелли.

Обнаружены конкурирующие реакции Биджинелли: процесс конденсации 4-гидроксихроменоиа и бензальдегида в фенилметилбис-2Н-хромен-2-он; возможность участия С(4) нуклеофильного центра 1Н-пиразол-5-амина в образовании дигидро-хроменопиразолопиридинона.

Сочетанием методов ЯМР 'Н, 13С, HSQC, COSY, NOE ID, УФ, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии и квантово-химических расчетов установлены таутомерные кето-енаминные, енол-иминные, амино-иминные превращения для дигидрохромено-пиразолопиридинонов, -пиримидинонов, -хиназолиндионов и -тиоксоонов.

Показана возможность построения дигидропиридинов симметричного и несимметричного строения в модифицированном четырехкомпонентном варианте реакции Ганча в зависимости от выбранных условий - микроволновое или термическое воздействие, порядок смешения реагентов.

Практическая значимость работы заключается:

- в разработке способов получения Ы-,0-содержащих рядов голигетероцихли-ческих систем, включающих 2Н-хромен-2-оновый фрагмент: хроменопиримидо-бензимидазолонов, дигидрохроменопиразолопиридинонов, -пиримидинонов, -хиназолиндионов, -тиоксоонов, полизамещенных 1,4-дигидропиридинов, хромепохинолинов, -акридинов;

- в оценке с использованием общеклинических биохимических параметров крови токсического эффекта и гемостаза для гетероциклических систем фрагментарно родственных аишкоагуляпту - варфарину, являющихся результатом введения в молекулу 4-гидроксихромен-2-она пиримидобензимидазольного и пиразолопиридинонового циклов.

На защиту выносятся результаты:

- исследования реакции Биджинелли применительно к 4-гидрокси-2Н-хромен-2-ону, биазануклеофилам (2-аминобензимидазолу, (мегал)-1Н-пиразол-5(3)-аминам) и ароматическим альдегидам в термическом и микроволновом вариантах активации; выявленные конкурирующие процессы конденсации и участия С-нуклеофильного центра 5 - аминопиразола;

- поиска оптимальных условий реализации многокомпонентных синтезов хроменохиназолиндионов, -тиоксоонов и дигидротшримидин(К-фенил)мегилхроменонов, а также хроменопиридипов, -хинолинов и -акридинов в модифицированных (сплавление, микроволновая активация) условиях четырехкомпонентного синтеза Ганча с участием (тио)мочевин;

- спектрального анализа и данных РСА продуктов изученных превращений 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она, его 3-замещенных аналогов, в том числе таутомерных форм; квантово-химических расчетов геометрии молекул, ВЗМО и НСМО интермедиатов реакции Биджинелли;

- оценки токсического эффекта и параметров гемостаза крови ряда гетеросистем, включающих фармакофорный фрагмент известного антикоагулянта непрямого действия варфарина.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на VI Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Санкт-Петербург, 2010), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 20]]), Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград,

2011), XIV Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2012» (Тула, 2012), II Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных веществ» (Саратов, 2012), VI, VIII Всероссийских конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012, 2014» (Санкт-Петербург 2012, 2014), VI Международной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследование, инновации и технологии» (Астрахань, 2012), V Международной научно-методической конференции «Фармобразование-2013» (Воронеж, 2013), XX Международной молодежной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 6 статей в сборниках научных трудов, 8 тезисов докладов.

Объем и структура работы: диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 184 наименований, приложение, 36 таблиц, 48 рисунков.

СИНТЕЗ ПОЛИГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ ЗАМЕЩЕННЫХ 2Н-ХРОМЕН-2-ОНОВ

1. Синтез полиоксосоединений на основе 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она и 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-она, особенности строения

Учитывая перспективы в научном и прикладном отношении оксосоединений 2Н-хромен-2-онового ряда нами осуществлен синтез 3-замещенных (3-оксопропил- и 3-оксобутеш1л)-2Н-хромен-2-онов по известным и модифицированным методикам, установлены строгие физико-химические характеристики и выявлены особенности в свойствах с учетом сочетания нескольких реакционных центров. Щелочной конденсацией 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (1) с 1 -фешш-ЗК-2-пропен-1 -онами (2,3) в условиях реакции Михаэля получены 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-хромен-2-он (4а) и 3-(3-оксо-1-(4-бромфенил)-3-фенилпрошш)-4-гшфокси-2Н-хромен-2-он (4Ь) с выходами 70, 56% соответственно.

11= Н (2,4а), Вг (3,4Ь)

При действии салицилового альдегида 5 на 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-он (6) в условиях кипячения в спирте первоначально вследствие конденсации, протекающей с образованием гетероциклического халкона в качестве ингермедиата, претерпевающего далее дециклизацию по лакгонному фрагмешу и гетероциклизацию, возникает 3-(1-гидрокси-3-оксобутен-1-ил)-2Н-хромен-2-он (7) (выход 86%).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

использованием микроволнового излучения при постоянном температурном режиме (Т=150°С) в отсутствие растворителя, что привело к сокращению времени реакции в три раза

2.4-Гидроксихромен-2-он и 3-(1-гидрокси-3-оксобутен-1-ил)-2Н-хромен-2-он в модифицированных условиях реакции Биджинелли 2.1. Взаимодействие 4-гидрокеихромен-2-она с 2-аминобензимидазолом, (метил)-3(5)-аминопиразолами и ароматическими альдегидами

Разработка методологии синтеза сложнопостроенных, в том числе биологически активных гетеросисгем, предусматривающей стратегию по сокращению числа стадий, времени, материальных ресурсов, является актуальной задачей современной химии гетероциклических соединений. Этим целям отвечает реакция Биджинелли, которая является ярким примером one-pot синтеза путем совмещения в реакторе нескольких стадий.

Нами впервые установлена возможность получения и разделения двух из возможных региоизомеров - 7-фенил-7,8-дигидро-6Н-хромено-[3',4':5,6]пиримидо[1г2-а]бензимидазол-6-она (10а) и 7-фенш1-7,14-дигидро-6Н-хромено-[4',3':4,5]пиримидо[1,2-а]бензимидазол-6-она (11а) при введении 4-гидроксихромен-2-она (1) и бензальдегида 8а в реакцию Биджинелли с биазануклеофилом - 2-аминобензимидазолом (9) при кипячении в этаноле (диоксане) в присутствии соляной кислоты с выходом 16-20% и 39-51% соответственно. Найдено, что характер радикала в ароматическом альдегиде влияет на направление превращения. Так, использование в качестве реагента п-хлорбензальдегида 8Ь в аналогичных условиях сопровождается раскрытием лактонного фрагмента в субстрате 1 с образованием неизвестной ранее 4-(4-хлорфенил)-2-(2-гидроксифенил)-1,4-дигидропиримидо[1,2-а]бензимидазол-3-карбоновой кислоты (13) с выходом 77%.

В ЯМР'Н спектрах продуктов 10а, 11а проявляются синглеты протоков NH-rpyim при близких значениях: 9.34 м.д. и 9.99 м.д. соответственно. Следует отметить, что в случае продукта 10а синглет NH группы является уширенным. Сигнал протона при третичном атоме углерода продукта 10а находится в области 6.47 м.д. и представлен неразрешенным дублетом. Для соединения 11а синглет аналогичного протона имеет значение 6.24 м.д. Учитывая полученные данные, для подтверждения структуры соединения 10а использовалась гомоядерная корреляционная спектроскопия COSY, выявившая спин-спиновое взаимодействие протона NH-группы и метанового протона: NH/CH 9,34/6,47 м.д.

Применение ядерного эффекта Оверхаузера (NOE 1D) позволило установить пространственное взаимодействие орто-прогонов (Н1, Н13) хроменонового и бензимидазольного фрагментов. Так, при селективном насыщении орто-протона Н1 наблюдается усиление сигнала Н13, что является дополнительным подтверждением структуры хроменопиримидобензимидазолона 10а.

В ЯМР'Н спектре гидропиримидобензимидазолкарбоновой кислоты 13 сигнал третичного протона отмечен при 6.26 м.д., синглеты: NH группы при 10.01 м.д., ОН протоны фенолыюй группы и карбоксильной функции находятся при 11.98, 12.40 м.д. соответственно.

В ходе проведения реакции нами был также выделен, вероятно, продукт конкурирующего процесса конденсации - фенилметилбис-2Н-хромен-2-оц 12 в моноенольной форме. Согласно данным рентгеносгрукгурного анализа (РСА), соединение 12 существует в виде моносольватированной диметиясульфоксидом соли (ионного ассоциата) аниона вещества с катионом, образованным в результате протонирования в молекуле 2-аминобензимидазола (9) атома a30TaN(l) (рис. 1.).

Рис. 1. Общий вид молекулы фенилмегилбис-2Н-хромен-2-она 12 в кристалле. Атомы представлены эллипсоидами тепловых колебаний (р=50%).

Полученные данные свидетельствуют, что последний может возникать в результате кротоновой конденсации 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (1) с бензальдегидом 8 с образованием халхона А, который, вероятно, стабилизируется двумя путами: по Михаэлю с образованием фенилметилбис-2Н-хромен-2-она 12, либо, обладая двумя электрофильными центрами (карбонильным атомом углерода и СН-фрагментом), воспринимать атаку бензимидазола и приводить к региоизомерам 10а, 11а. Однако, учитывая описанные в ■ литературе сложности выделения халкона типа А и современные представления о механизме реакции Биджинелли, путь через карбонивые ионы Вь Вг представляется также вероятным.

РЬ—с— N^>1

+ т

:Ш2

»1

10а+11а

V V1

О

Н Н N. РЬ— С-N-4 + ■• N Н

Ва

н+Т-н2о

он

1

н

о^о

-н2о |н+

о РЬ

н

л

^ + Г

\ 10а

Иа

Изменение условий реакции, а именно, использование микроволнового воздействия (Т=150°С, катализатор 2пС12) сопровождается сокращением времени реакции с 9 (13) до 2 часов и повышением несколько выхода продуктов 10а, 11а до 33% и 53% соответственно.

о аг

он „

оС1о*

1 9

Аг= С6Н,(а), С4Н4С1(Ь)

ахсно 8а,Ь

МИО, 2пС!2

о аг

10 а,Ь

Методика в данном случае является наиболее эффективной и позволяет выделить оба типа региоизомеров 10а,Ь и 11а,Ь.

При замене азакомпоненгы в трехкомпонентном синтезе с участием 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (1), бензальдегида 8а на 1Н-тфазол-5-амин (14) в зависимости от условий реакции реализуются два конкурирующих процесса. В случае проведения реакции в среде этилового спирта в присутствии каталитических количеств хлороводородной кислоты удается выделить 7-фенил-10,11-дигидрохромено[4,3-Ь]пиразоло[4,3-е]пиридин-6(7Н)-он (15а), который, вероятно, вследствие таутомерии по пиразольному фрагменту может преобразовываться в 7-фенил-9,Н-дигидрохромено[4,3-Ь]пиразоло[4,3-е]пиридин-6(7Н)-он (15Ь). Об этом свидетельствуют данные ЯМР 'Н спектроскопии (0М80ч4) для дигидрохроменопиразолопиридинона 15. В последнем зафиксированы два сигнала метановых протонов при 5.79 м.д. и 6.10 м.д., уширенный

сигнал NH группы дигидропиридннового фрагмента - 10.15 м.д. и два сингл ста NI I гр\тш пиразольного фрагмента при П.Юм.д. и 11.60 м.д.

О Fh

О Ph

он НХ"°

1 8а

N—NH

NH,

NH

MWI, ZnCl,

O Ph

N—N

BJ ""

16a

OH Fh O Ph

N—.N__ O y N-Ш!

16b

N 16c

Структура дигидрохроменопиразолопиридинона 15 в виде монокристалла в форме 15Ь подтверждена на основании данных РСА. Молекула имеет плоскую в пределах ±0.143, ±0.097 А тетрациклическую систему, состоящую из линейно сочлененных пиразольного, пиридинового и пиранонового аннелированного бензольным кольцом циклов. Между атомами С(2)-С(7) имеется двойная связь длиной 1.382 А (нумерация автономная). Ароматическое кольцо С(14) - С(19) является псевдоаксиальным по отношению к тетрациклическому фрагменту, угол С(14)-С(3)-С(4) составляет 109.3°, С(14)-С(3)-С(2) 114.5°, что свидетельствует о нахождении атома С(3) в ер3 гибридном состоянии. Торсионный угол С(6)-С(4)-С(3)-С(2) равен 6.3°, угол С(3)-С(2)-С(7)-Ы(3) 2.0°. Монокристалл соединения 15Ь, выделенный из раствора ПМБСМ-РгОН (рис.2.), представляет собой кристаллосольват с диметилсульфоксидом (молекула разупорядочена в соотношении 2 к 1) и двумя независимыми молекулами целевого соединения.

Рис. 2. Общий вид молекулы 7-фенил-9,11 -дигидрохромено[4,3-Ь]пира-золо[4,3-с]пиридин-6(7Н)-она (15Ь) в кристалле. Атомы представлены эллипсоидами тепловых колебаний (р = 50%).

Исходя из данных РСА, образование связей С(3)-С(4) (1.505 А) и C(7)-N(3) (1.358 A) опровергает возможность протекания взаимодействия субстрат и pcaicmOB в рассматриваемой реакции Биджинелли по «енаминному» механизму. Вероятно, па первой стадии происходит взаимодействие 2Н-хромен-2-она с бензальдегидом по типу кротоновой конденсации в результате чего возникает реакционноспособный халкон А, который далее взаимодействует с 1Н-пиразол-5-амином (14) по С(4) атому.

Использование микроволнового излучения приводит к образованию продукта 16, способного существовать в трех формах - 7-фетш-7,12-дигидро-6Н-хромено[4,3-с1]пира-золо[1,5-а]пиримидин-6-она (16а), 7-фенил-7Н-хромено[4,3-й]пиразоло[1,5-а]пирими-дин-6-ола (16Ь) и 7-фенил-7,9-дигидро-6Н-хромено[4,3-^шфазоло[1,5-а]гаш»1Идин-6-она (16с). Комплексная оценка совокупностью методов ИК, УФ, ЯМР *Н, С, Ш<ЗС, ЫОЕ Ш, спектроскопии, масс-спектрометрии, а также квантово-химических расчетов (ОЛМЕЗЭ, В31Л"Р/6-31 Ю++(с1,р)) дает представление о реализации всех трех таутомерных форм 16 а-с в рассматриваемой смеси.

Результатом трехкомпонентной реакции 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (1), бензальдегида 8а с З-амино-5-метилпиразолом (17) в спирте при сохранении выше описанных условий явилась смесь продуктов: 3-((5-амино-3-метю1-1Н-пиразол-1-ил)(фенил)метил)-2Н-хромен-2,4(ЗН)-диона (18) и 10-метил-7-фенил-7,12-дигидро-6Н-хромеио[4,3-г/]гшразоло[1,5-я]ггаримидщ1-6-011а (19) с суммарным выходом 61% при соотношении 1:1.

18 19

По данным ЯМР 'Н спектроскопии протоны метальных групп выявлены при 2.10 м.д. и 2.25 м.д., протон Н'проявляется дублетом в области 4.58 м.д. (J=7.0 Гц), протон Н3 -в области 4.83 м.д. (J=7.0 Гц), синглет протона Н7' зафиксирован в области 5.21 м.д.. Сигналы протонов NH2- и NH -групп находятся при 9.08 м.д. и 9.82 м.д. соответственно. По данным гомоядерной корреляционной спектроскопии COSY имеются два характерных кросс-пика Н3/Н , Н'/Н3, свидетельствующие о последовательном расположении протонов Н1 и Н3 в соединении 18. В ЯМР 13 С спектре присутствуют сигналы метальных групп при 21.90 и 23.81 м.д., третичных атомов С1 и С' - 62.08,58.94 м.д.. Для открытой формы 18 характеристичным является наличие в спектре сигналов как лактонного (С2, 167.83 мл), так и кетонного атомов углерода оксогрушг (С4, 182.50 мл).

Аналогичный синтез был проведен в микроволновом варианте исполнения. В результате через 3.5 часа был получен 12а-гидрокси-10-метил-7-фенил-6а,7,12,12а-тетрагвдро-6Н-хромено[4,3-фпиразоло[1,5-а]-пиримцщш-6-он (20) с выходом 55 %.

В ЯМР !Н спектре продукта 20 сигналы протонов N11- и ОН-групп проявляются при 10.21 и 2.82 м.д. соответственно. Протоны метальной группы найдены при 2.06 м.д. Протон Н6' зафиксирован в виде дублета в области 3.16 м.д. (I = 7.0 Гц), протон Н7 - при 4.43 м.д. (I = 7.0 Гц), мультиплет ароматических протонов - 6.95-7.89 мл

Образование «ациклического» соединения 18 и продукта его гетероциюшзации 20 можно рассматривать в качестве одних из вероятных предшественников на пути синтеза хроменопиразолопиримидинона 19.

Таким образом, в результате систематических исследований модифицированных вариантов реакции Биджинелли установлена возможность образования и разделения

региоизомеров линеарного (Ila,b) и ашулярного (10а,Ъ) строения относительно хромен-2-онового фрагмента. Выявлен конкурирующий процесс дикетонной копденсации с образованием фенилметилбис-2Н-хромен-2-она 12. Показана особенность в протекании реакции Биджинелли с использованием 1Н-пиразол-5-амина (14), реагирующего с продуктом превращения 4-гидроксихромен-2-она и бензальдегида, по С(4) атому гетерофрашента. При использовании в качестве азабинуклеофила З-метил-Ш-пиразол-5-амина (17) в составе смеси продуктов реакции Биджинелли идентифицированы вероятные интермедиаш 3-((5-амшю-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)(фетш)-метил)-2Н-хромен-2,4(ЗН> дион (18) и 12а-гидрокси-10-метил-7-феши-6а,7>12,12а-тетрагадро-6Н-хромено[4,3-(1]пиразоло[1,5-а]-пиримидин-6-он (20), подтверждая схему превращений 2Н-хромен-2-онов в выбранных условиях.

2.2. Реакции 3-(1-гидрокси-3-оксобутен-1-ил)-2Н-хромен-2-она с (тио)мочевивами и ароматическими альдегидами

В продолжение исследований многокомпонентных превращений хромен-2-она и его 3-замещенных производных нами впервые осуществлена модифицированная реакция Биджинелли с участием 3-(1-гидрокси-3-оксобутен-1-ил)-2Н-хромен-2-она (7), ароматических альдегидов 8а,с и (тио)мочевин 21а,Ь. Реакция осуществлялась как при кипячении в этаноле в присутствии хлороводородной кислоты в «one-pot» варианте ее проведения, так и при микроволновом облучении (катализатор ZnCb) при постоянной температуре 100°С без использования растворителя. Установлено, что характер радикала в ароматической компоненте 8а,с при использовании в качестве азакомпоненты (тио)мочевин 21а,b не влияет на направление превращений субстрата 7 в линейно-построенные конденсированные системы нового типа - 11а-гидрокси-4-фенил-, 11а-гцдрокси-4-(4-мегоксифенил)-3,4,4а,11а,12,12а-гексагвдро-2Н-хромен-3,2-хиназолин-2,5(1Н)дионы и -2-тиоксо-5-он (22-24), тогда как в зависимости от условий реакции вйход целевых продуктов представляет собой широкий диапазон от 43 до 85%.

Механизм реакции Биджинелли с участием указанного субстрата 7 и реагентов аналогичен на первых стадиях классическому варианту, описанному выше в разделе 2.1. Однако, наличие метилыюго заместителя в хиназолиновом фрагменте и лактонного карбонила в хроменоновом сегменте способствуют карбоциклизации и полукетализации с образованием полигетероатомных систем 22-24.

Н X

NH,

1)t°,C2H3OH

2) MWI, ZnCl2

21а,Ь

Н

R-C6H4-C=N-£-NH2 X

8а,с

R=H (8а) х=0 (21а) R=OCH3(8c) X=S (21b)

q C^-R

^О^ЛЛхН

'ОН 22-24

IT

"Y 'NH

NH-

R-C6H4-C—N^j

H X

R=H,X=0(22) (Хб, R=OCHj, X=0 (23) R=OCH3,X=S(24)

c6H4-R

О-Ъо^СНз

-H

n C6H4-R y ' H

1 О CH30 nh2

Выделенные нами в качестве конечных продуктов реакции хроменохиназолиндионы 22,23 и тиоксохроменохиназолинон 24 существуют согласно ЯМР 'Н спектрам в лактимных формах. Это подтверждается наличием в спектрах синглета аминогруппы при 9.65 м.д. и гидроксильной функции хиназолинового фрагмента - 9.89 м.д. Кроме того, в протонном спектре есть синглет метальной группы при 2.27 м.д. и полулегального гидроксила при 2.66 м.д., двойной дублет протонов СНг группы зафиксирован при 4.21 м.д. (J = 15 Гц), метановый протон проявляется при 6.12 м.д. (для соединения 23). Для соединений 22,24 характерен аналогичный набор сигналов в ЯМР 'Н спектре.

2.3. Многокомпонентные реакции 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-хромен-2-она и 4-гидрокси-3-(3-оксо-1-(4-бромфенил)-3-фенилпропил)-2Н-

хромен-2-она

Впервые изучены многокомпонентные превращения с участием 4-гидрокси-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)-2Н-хромен-2-она (4а), 4-гидрокси-3-(3-оксо-1-(4-бромфенил)-3-фенилпропил)-2Н-хромен-2-она (4Ь), мочевины (21) и ароматических альдегидов (8а,с) в условиях аналогичных описанным выше. Показано, что продуктами реакции являются: 4-гидрокси-3-((2-гидрокси-4,6-дифенил-4,5-дигидропиримидин-5-ил)(фснил)метнл)-2Н-хро-мен-2-он (25а), 4-гидрокси-3-((2-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-фенил-4,5-дигидро-пиримидин-5-ил)(фенил)-метил)-2Н-хромен-2-он (26а) и 3-((4-бромфенил)(2-гидрокси-4,6-дафе1шл-4,5-дигидропиримвдин-5-ил)метил)-4-гидрокси-2Н-хромен-2-он (27а).

Найдено, что в «one-pot» варианте ее проведения длительность процесса сокращается, а выходы продуктов 25а-27а увеличиваются.

ч

Н О 21

,nh2

R=H(8a) R=OCH3 (8с) R'=H (4а) R'=Br(4b)

Q,H4-R' l)t°,C2H5OH

2) MWI,ZnCl2 О

c6h4-r'

C6H4-R NH ^

OHPh Й 0 (25a-27a)

If

QH^' ,c6h4-r

c/,h4r' c6h4-r

R'=R=H, (25) R'=H, R=OCn3, (26) R'=Br, R=II, (27)

5H

(25d-27d)

Согласно данным ЯМР'Н спектроскопии (CDCh) на примере соединения 25а показано, что он существует в виде двух таутомерных форм 25с и 25d, о чем свидетельствует наличие двух триплетов (Н 3.89 м.д., 1=9Гц; Н 4.49 м.д., 1=9Гц) и двух дублетов (Н3 4.94 м.д., 1-9Гц; Н4 3.40 м.д., J—9Гц) метинОЕых протонов, характерных для формы 25с и сигналов двух дублетов (Н4 2.98 м.д., J=10Гц; Н1' 4.35 м.д., 7=10Гц), тргалета (Hs 2.70 м.д., 1=10Гц) и синглета енольного гидроксила при 12.1 м.д., соответствующих форме d. Кроме того, в спектре отмечены уширенный синглет протона лактимной ОН группы при 9.89 м.д. и мультиплет ароматических протонов в области 7.16-8.07 м.д. Отнесение сигналов было проведено также с помощью гомоядерной корреляционной спектроскопии COSY, где имеются четыре кросс-пика, отнесенные нами к форме d: П47Н5' (2.98/2.70 м.д.), Н'ТН5' (4.35/2.70м.д.), Ну/Н4' (2.70 /2.98м.д.), Н5 /Н (2.70/4.54 м.д.); и шесть кросс-пиков, соответствующих форме с: 115ЛI4 (3.89/2.98

м.д.), Н5/Н'(3.89/4.49 м.д.), Н4/Н5 (2.98/3.89м.д.), Н'/Н5 (4.49/3.89 м.д.), Н'/Н3 (4.49/4.94 м.д.), Н3/Н' (4.94/4.49 м.д.), что свидетельствует о двоесвязанности протонов Н5, Н5, Н1, и последовательном расположении протонов Н

Таким образом, показано, что образование пиримидинового цикла конкурирует с О-гетероциклизацией при участии бензоильной оксофункции и енольного гидроксила хромен-2-онового фрагмента в шгтермедиате типа А в связи с ее низкой электрофильноегью, также как и нуклеофильностью =С-ОН группы при С(4) атоме гетероцикла. В образующихся гетеросисгемах нового типа удается объединить две фармакофорные молекулы - пиримидинового и хромен-2-онового типов.

Реакция Ганча является одним из удобных методов получения замещенных 1,4-дигидропиридинов на основе сложных эфиров, Р-кетокислот, М-арил(алкил)амидов ацетоуксусной кислоты при их взаимодействии с альдегидами, аммиаком или ацетатом аммония. Нами впервые осуществлена реакция Ганча как четырехкомпонентный синтез с участием 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (1), бензальдегида 8а, ацетоуксусного эфира 28 и ацетата аммония. Реагенты сплавлялись без растворителя при температуре 100-110°С в течение 18 часов. В результате с выходом 88% получен 5-карбамид-6-(2-гидроксифенил)-2-метил-4-феш1Л-1,4-дигидропиридин-3-этилкарбоксилат (29) как продукт азагетероциклизации, сопровождающейся раскрытием лактонного фрагмента и амидированием. В выбранных условиях - слабоосновная среда, прослеживается уже обнаруженная нами ранее тенденция к раскрытию шестичленного лактона, однако амидирование фиксируется нами впервые.

Иное направление превращения установлено при проведении аналогичной реакции под воздействием микроволнового излучения. Единственным выделенным продуктом явился 7-фенил-6Н,8Н-дихромено(4,3-Ь:3',4'-е)-7,14-дигидропиридин-6,8-дион (30) с выходом 57%. При этом время проведения реакции сокращается с 18 до 4 часов.

В ЯМР 'Н спектре продукта 29 триплет протонов метальной группы сожноэфирного фрагмента отмечен при 1.06 м.д., а синглет протонов СН3-грушш при 2.10 м.д., сигналы протонов СНг-группы представляют собой квадруплет и проявляются в области 3.95 м.д. (1=16 Гц). Синглет метанового протона имеет значение 4.78 м.д., протоны КНг, ОН и ЫН групп находятся при 7.83, 8.85 и 9.87 м.д. соответственно. Мультиплет ароматических протонов проявляется в области 6.81-7.63 м.д. Для дихроменодигидропиридшщиона 30 в сильнопольной области спектра зафиксирован единственный сигнал при 4.30 м.д., характеристичный для метанового протона. Синглет

2.4. 4-Гидрокси-2Н-хромен-2-он в модифицированном синтезе Ганча

протона ЦН-группы проявляется в области 10.06 м.д., мультшшег соматических протонов отмечен в интервале 6.79-8.05 м.д.

При последовательном смешении реагентов: нагревании бепзальдегщи 8а с ацетоуксусным эфиром 28 при температуре 100-110°С и введении 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (1) через 30 мин., сплавлении в течение 60 мин. компонентов смеси и далее с ацетатом аммония, через 20 часов получен 2-гидрохси-2-метил-5-оксо-4-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-хромено[4,3-Ь]пиридин-3-згшшарбоксилат (31) с выходом 37 %.

сн,соомн.

осгн5

Последовательньм введе1шем реагентов предопределены стадии процесса. Вначале происходит кротоновая конденсация бензальдегида 8а и ацетоуксусного эфира 28-Образовавшийся ингермедиат взаимодействует с 4-гидрокси-2Н-хромен-2-оном (1) по Михаэлю. Полученный в результате полиоксозамещенный ингермедиат В реагирует с ацетатом аммония с образованием замещешюго тетрагидропиридина, который является также интермедиатом на пути получения замещенного дигидропиридина 29.

н^ + Ч

аа^У "сн.

ос,н5

Анализируя полученные результаты можно сделать вывод, что сплавление реагентов без растворителя является наиболее простым и эффективным методом получения азагетероцшслов. Реакция в микроволновом реакторе проходит в несколько раз быстрее и дает благодаря конкурирующему образованию бисхроменона симметрично аннелированный 2Н-хромен-2-оновыми циклами 1,4-дигидропиридин.

2.5.3-(1-Гидрокси-3-оксобутен-1-ил)-2Н-хромен-2-он в условиях реакции

Гаича

Показано, что при введении в реакцию Ганча 3-(1-гядрокси-3-оксобутен-1-ил)-2Н-хромен-2-она (7), ароматических альдегидов (8а-с), ацетоуксусного эфира 28 и ацетата аммония в описанных выше условиях возникают неизвестные ранее 11а-гидрокси-2-метил-5-оксо-4-(4-К)фенил-1,5,11а,12-тетрагидро-4Н-хромено-3,2-хинолин-3-этилкарбо-ксилаты (32-34) с выходами 47-83 %.

В ЯМР *Н спектрах продуктов 32-34 отмечены синглеты протонов вторичной аминогруппы гетероцикла при 9.80-9.87 м.д., полукегальной гидроксильной группы при 2.01-2.44 м.д. и метанового протона при 5.40-5.52 м.д.. Протоны СНз группы зафиксированы в области 2.26 - 2.45 м.д., сложноэфирная группа проявляется триплетом (0.96-1.15 м.д.) и квадруплетом в сильнопольной области 4.95-5.15 м.д.. Сигналы протонов метиленовых звеньев проявляются в виде двойных дублетов в интервале 2.60-3.03 м.д. Мультиплет ароматических протонов зафиксирован в интервале 6.51-7.94 м.д. Дополнительным подтверждением строения рассматриваемых продуктов 32-34 являются данные ЯМР 13С спектроскопии на примере 11а-гидрокси-2-мегил-5-оксо-4-фенил-1,5,11а,12-тетра-гидро-4Н-хромено[3,2-£]хинолин-3-карбоксилата (32), в соответствии с которыми для указанного соединения выделены все характеристичные сигналы: 14.03 м.д. (С2'), 22.59 м.д. (СО, 43.5 м.д. (С4), 55.17 м.д. (Сп), 65.7 м.д. (С,1), 90.3 м.д. (Си*), 167.2 м.д. (Сз'), 185.3 м.д. (С5).

Столь многоплановые превращения становятся возможными благодаря 1,3-, 1,5-расположению оксофункций в субстрате и интермедиатах, а также проявившемуся общему характеру их поведения: полукетализащш с участием лактонного карбонила, как это было отмечено для соединений 22-24 и М-гетероциклизации, свойственной 1,5-дикетонам до 1,4-дигидропиридинов (-хинолинов).

При отсутствии в реакционной смеси ацетоуксусного эфира в аналогичных условиях циклизация происходит с участием двух молекул ацетоацетил-2Н-хромен-2-она 7 в 5а,8а-дищдрокси-16-(4К)фенил-5а,6,7,8,8а-гексагидро-15Н,17Н-дихромено[3,2-Ь:2',3'-¿]акридин-15,17-дионы (35-37) с выходом 27-34%, позволяя наращивать линейную цепь конденсированных али- и гетероциклов, совмещая в молекуле, таким образом, два типа фармакофорных фрагментов.

В ЯМР'Н спектрах рассматриваемых продуктов 35-37 присутствует уширенный сигнал гидроксильной функции при 2.48-3.05 м.д., метиленовые звенья зафиксированы в виде двойных дублетов в области 3.08-4.10 м.д., протоны при третичном атоме углерода и вторичной аминогруппе гетерокольца проявляются соответственно в интервалах 5.41-6.37 м.д. и 9.76-10.02 м.д.. Мультиплет ароматических протонов - 6.42-8.14 м.д. Данные ЯМР 13С спектроскопии коррелируют с предложенными структурами.

н.

о

•я

с6н.-(?

7

35-37

7

Я=Н (8а,35), И=С1 (8Ь,36), ИЮСНз (8с^7)

СН3СООШ4

Таким образом, варьируя компоненты можно целенаправленно моделировать системы, укорачивая или удлиняя линеарную гетероцепь.

Известно, что в ряду лекарственных препаратов широко представлены 3-замешешше 2Н-хромен-2-оны, как антикоагулянгы непрямого действия (антагонисты витамина К). Модификация структуры варфарина, применяющегося в лечебной практике, могла при введении дополнительных фармакофорных фрагментов аминобензимидазола и -пиразола, с одной стороны, расширить спектр лекарственных препаратов антикоа-гулянтного действия, а с другой, усилить или ослабить указанный эффект за счет закрепления арилалифагической части молекулы в гетерофрагмент и сказаться на токсическом действии.

Учитывая это, совместно с кафедрой биохимии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» под руководством д.м.н., профессора Бородулина В.Б. на примере соединений 10а,На и 16 с целью осуществления оценки их токсического эффекта проведено биохимическое исследование основных метаболитов и активности индикаторных ферментов сыворотки крови и системы свертывания крови (гемостаза).

Исследования были выполнены на белых беспородных мышах и крысах. Дозировка препаратов составляла 0,5 мг/кг в день в течение 6 суток. Контрольные и экспериментальные группы мышей формировали из 2-3 - месячных самцов весом 20 г. Мышей распределяли в две контрольные группы (по 4 мыши) - группу сравнения и группу, получавшую варфарин в качестве препарата сравнения. Параметры гемостаза определялись на белых беспородных крысах-самцах весом 300 г. Введение препаратов экспериментальным животным осуществлялось перорально.

Для соединений 10а,11а,16 отмечено увеличение активности АсАТ (аспарпгтаминотрансфераза, 138.0, 146.5 и 127.5 ЕД/л, конгроль - 68.5, варфарин - 72.0 ЕД/л), для соединений 11 а, 16 также отмечено увеличение активности АлАТ (аланинаминотрансфераза, 31.0 и 19.0, контроль - 10.5, варфарин - 4.5 ЕД/л), ЛДГ

3. Изучение токсического эффекта и параметров гемостаза хроменопиримидобензимидазолонов и хроменопиразолопиримидинона

(лактатдегидрогеназа, 3582 и 3118, контроль - 2543, варфарин - 2660 ЕД/л), что говорит о незначительной гепатотоксичности рассматриваемых соединений.

Наибольший токсический эффект наблюдается для хроменопиримидо-бензимцдазолона 11а. Обнаружено увеличение активности КФК (креапшкиназа, 121.3, контроль - 57.0, варфарин - 95.5 ЕД/л) и снижение концентрации мочевины в крови (2.6, контроль - 3.55, варфарин - 3.70 ммоль/л), что может быть связано с нарушением азотистого обмена (аминокислот, белков).

В целом отсутствие выраженных изменений концентраций основных метаболитов белкового, углеводного, азотистого, жирового, пигментного обменов, а также активности индикаторных ферментов для изучаемых нами соединений по сравнению с контролем и препаратом варфарин подтверждает их малую токсичность.

Таким образом, полученные соединения по их токсичности можно выстроить в следующий ряд:

варфарин (препарат сравнения) < соединение 10а < соединение 16 < соединение 11а.

Учитывая хоть и незначительную, но все же превалирующую в рассматриваемом ряду токсичность соединения 11а, нами в исследование системы свертывания крови (гемостаза) были введены продукты 10а и 16.

Снижение уровня фибириногена в плазме крови характерно для терапии варфарином и может быть ответственно за гиперкоагулемию при различных стадиях тромбоза. В связи с этим в медицинской практике дополнительно к варфарину назначают гепарин - антикоагулянт прямого действия. Повышение уровня фибириногена, отмеченное для соединения 10а (3,5 г/л) также может свидетельствовать о преобладании процессов коагуляции.

Таким образом, для соединений 10а, 16 обнаружено прокоагулянтное действие, а для соединения 10а в том числе и ингибирование процесса фибринолиза, что дополнительно усиливает эффект гиперкоагуляции. Следовательно, в определенной степени можно полагать, что изученная группа соединений, содержащих 2Н-хромен-2-оновый фрагмент, в первоначальный период времени (около 6 суток) ведет себя подобно варфарину, обладая малой токсичностью. В перспективе, следует провести изучение более длительного воздействия данных соединений на экспериментальных животных при различных концентрациях, что позволит полнее оценить их влияние на систему гемостаза.

Выводы

1. Впервые в результате систематических исследований реакции Биджинелли, в том числе в модифицированном микроволновом варианте применительно к 4-гидроксихромен-2-ону, биазанухлеофиду амикобскзимидазолъного ряда, ароматическим альдегидам, установлена возможность образования и разделения региоизомеров -гидрохроменопиримидобензимидазолонов линеарного и ангулярного строения относительно хромен-2-онового фрагмента в зависимости от атак эндо- и экзоциклическими атомами азота нуклеофила.

2. Показано, что с классической реакцией Биджинелли конкурирует процесс кротоновой конденсации 4-гидроксихроменона и бензальдегида с последующим превращением шпермсдиата по Михаэлю в фенилметилбис-2Н-хромен-2-он, существующий по данным РСА в моноенольной форме, стабилизированной молекулой бензимидазола.

3. Выявлена особенность поведения 1Н-пиразол-5-амина в реакции Биджинелли, протекающей по нуклеофильному С(4) атому углерода реагента с формированием неизвестного ранее дигидрохроменопиразолопиридинона.

4. В результате комплексного исследования с использованием ЯМР 'H, 13С, HSQC, NOE 1D, УФ, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии и квантово-химических расчетов установлена возможность существования трех таутомерных кето-енамшшой, енол-иминной, амино-иминной форм дигидрохроменопиразолопиримидинона — продукта модифицированной реакции Биджинелли в микроволновом варианте реализации.

5. Впервые выявлено образование полизамещенных дигидропиримидинонов в многокомпонентной реакции пропанонил-4-гидроксихромен-2-онов с мочевиной и ароматическими альдегидами, возникающих с участием метиленового звена и карбонильной функции алифатической цепи оксосоединения.

6. Найдено, что реакция Ганча для впервые введенного в нее 4-гидроксихромен-2-она, ароматического альдегида и ацетоуксусного эфира в зависимости от выбранных условий — микроволновое или термическое воздействие, является путем построения хроменодигидропиридинонов симметричного и несимметричного строения, в последнем случае претерпевающего раскрытие хромен-2-онового фрагмента.

7. Обнаружено, что особешюсти строения ацетоацетилхромен-2-она позволяют реализоваться в реакции Ганча цепочке его каскадных превращений в замещенные гидрохроменохинолиноны и гидродихроменоакридиндионы, соответственно при наличии или отсутствии ацетоуксусного эфира.

8. Выявлен незначительный токсический эффект и влияние введения в молекулу 4-гидрокси-2Н-хромен-2-она пиримидобензимидазольного и пиразолопиримидинового фрагментов на биохимические параметры крови и систему гемостаза.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах: Статьи в журналах перечня ВАК

1. Платонова, А.Г. Бромирование 4-гидроксидиарилпропанонил-2Н-хромен-2-онов / А.Г. Платонова, O.A. Мажукина, О.В. Федотова // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия химия. Биология. Экология. - 2012. - т. 12. вып. 3. -С. 13-17.

2. Новый путь получения хроменохиназолинов / O.A. Мажукина, АГ. Платонова, О.В. Федотова, П.В. Решетов // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - № 8. -С. 1366-1368.

Статьи в сборниках и тезисы докладов

3. Платонова, А.Г. Бискумарины в синтезе потенциально биологически активных соединений / O.A. Мажукина, А.Г. Платонова, О.В. Федотова // Химия и технология растительных веществ: тез. докл. VI Всерос. конф. - Санкт-Петербург, - 2010. -С. 27-28.

4. Платонова, А.Г. Новые аспекты в химии бискумаринов / O.A. Григорьева (Мажукина), А.Г. Платонова, О.В. Федотова // Химия и медицина: тез. докл. VIII Всерос. конф. с междунар. участием. - Уфа, - 2010. - С. 158-159.

5. Платонова, А.Г. Бромирование замещенного метил (4-гкцрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-4-гцдрокси-2Н-хромен-2-она / O.A. Григорьева (Мажукина), А.Г. Платонова // Научные исследования студентов Саратовского государственного университета: Материалы итог. студ. науч. конф. - Саратов, - 2010. - С. 60-62.

6. Платонова, А-Г. Пропаного1Лхромен-2-оны в реакциях бромирования / O.A. Мажукина, А.Г. Платонова // Химия в современном мире: тез. докл. V Всерос. конф. студентов и аспирантов. - Санкт-Петербург, - 2011. - С. 423-424.

7. Превращения 3-(1-(4-димегпшаминофенил)-3-гидрокси-3-фенилаллил)-ЗН-хромен-2,4-диона под действием брома в различных условиях / O.A. Мажукина, А.Г. Платонова, Д.Н. Кумаргалиева, С.С. Колесникова, О.В. Федотова //

Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы VII Всерос. интерактивной конф. молодых ученых. - Саратов, - 2011. - С. 92-94.

8. Платонова, А.Г. Нуклеофилыше превращения 3-замещенных 2Н-хромен-2-онов / O.A. Мажукина, А.Г. Платонова, О.В. Федотова У/ тез. докл. XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Волгоград, - 2011. - т. 1. - С. 411.

9. Платонова, А.Г. Мультикомпоненгные превращения в технологии получения биологически активных хроменохиназолинонов / А.Г. Платонова, O.A. Мажукина, О.В. Федотова // Наукоемкие химические технологии: тез. докл. XIV Междунар. научно-технической конф. - Тула, - 2012. - С. 233.

10. Таутомерные превращения пропанонил-2Н-хромен-2-онов / А.Г. Платонова, O.A. Мажукина, Д.Н. Кумаргалиева, О.В. Федотова // Успехи синтеза и комплексообразования: тез. докл. II Всерос. научной конф. (с междунар. участием). -Москва,-2012.-С. 182.

11. Реакция Биджинелли в синтезе производных хроменопиримидобензимидазолов / А.Г. Платонова, O.A. Мажукина, Д.Н. Кумаргалиева, О.В. Федотова // Химия биологически активных веществ: межвузовский сб. научн. тр. Всерос. школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с междунар. участием. -Саратов, - 2012. - С.114-115.

12. Платопова, А.Г. Реакция Биджинелли в ряду 3-замещенных-2Н-хромен-2-онов / А.Г. Платонова, O.A. Мажукина, О.В. Федотова // Менделеев-2012: тез. докл. VI Всерос. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов с междунар. участием. -Санкт-Петербург, - 2012. - С. 390-391.

13. Платонова, А.Г. 3-(2-гидроксибензоил)-2Н-хромен-2-он в реакции бромирования / А.Г. Платонова, O.A. Мажукина, О.В. Федотова // Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследование, инновации и технологии: материалы VI Междунар. конф. - Астрахань, - 2012. - С. 33-36.

14.4-Гидрокси-2Н-хромен-2-он в синтезе замещенных гидропиридинов / А.Г. Платонова, O.A. Мажукина, A.B. Зорин, О.В.Федотова // Фармобразование-2013: сб. материалов 5-й Междунар. научно-методич. конф. - Воронеж, - С. 386388.

15. Платонова, А.Г. 3-(1,3-Диоксобутан-1-ил)-2Н-хромен-2-он в условиях реакции Ганча / А.Г. Платонова // Ломоносов - 2013: материалы XX междунар. молодежной научной конф. студентов, аспирантов и молодых ученых. - Москва, - 2013. - С. 122. [Электронный ресурс] Секция «Химия». М.: МАКС Прссс. 2013. - 1 электрон, опт. диск (DVD-ROM).

16. Реакция Ганча в синтезе конденсированных 0,N- бигетероатомных систем / К.С. Бородкина, O.A. Мажукина, О.В. Федотова // Мевделеев-2014: тез. докл. VIII Всерос. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов с междунар. участием. -Санкт-Петербург, - 2014. - С. 24-25.

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Подписано в печать 13.10.2014

Гарнитура Times. Печать Riso. _Усл. печ. л. 1,00. Тираж 110 экз. Заказ 0268_

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ИП «Экспресс тиражирование» 410005, Саратов, Пугачевская, 161, офис 320 в 27-26-93