Многокомпонентные реакции диэтилизофталоилдиацетата и изофталоилди-γ,γ-дихлорацетона в синтезе 1,3-бис(гетарил)бензолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Вдовина, Светлана Владимировна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Казань
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ВДОВИНА СВЕТЛАНА ВЛАДИМИРОВНА
МНОГОКОМПОНЕНТНЫЕ РЕАКЦИИ ДИЭТИЛИЗОФТАЛОИЛДИАЦЕТАТА И ИЗОФТАЛОИЛДИ-у.у-ДИХЛОРАЦЕТОНА В СИНТЕЗЕ 1,3-БИС(ГЕТАРИЛ)БЕН30Л0В
02 00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Казань -2008
003171851
Работа выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Института органической и физической химии им А Е Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук
Научный руководитель- доктор химических наук, профессор
Мамедов Вахид Абдулла-оглы
Официальные оппонент ы: доктор химических наук, профессор,
Ившин Виктор Павлович
доктор химических наук, профессор, Бурилов Александр Романович
Ведущая организация* Инсти гут органического синтеза им И Я Постовского
Уральского отделения Российской академии наук (г Екатеринбург)
Защита диссертации состоится 18 июня 2008 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 022 005 01 при Институте органической и физической химии им А L Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу 420088, г Казань, ул Арбузова, 8, конференц-зал
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института органической и физической химии им А Ь Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук
Опывы на авюреферат просим присылать по адресу 420088, г Казань, ул Арбузова, 8, ИОФХ им А Е Арбузова КазНЦ РАН
Автореферат разослан мая 2008 года
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук
Муратова Р Г
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Одной из важнейших проблем синтетической органической химии является создание новых хемо- и региоселективных методов синтеза, позволяющих моделировать природные соединения и создавать структуры, перспективные п плане поиска соединений с фармакологическими и другими полезными свойствами Пергидрогшримидины (циклические мочевины), частично или полностью ароматизированные их производные, бензопираны, бензимидазолы, бензодиазепины и их производные входят в состав различных природных соединений, а их синтетические аналоги обладают разнообразной биологической активностью Поэтому разработка методов синтеза подобных соединений, базирующихся на многокомпонентных реакциях, приобрела большое значение в современной препаративной органической химии благодаря простоте, значительной экономии времени, а также возможности создания сложных молекулярных структур Большинство именных реакций в органической химии, особенно приводящих к гетероциклическим соединениям, например реакции Ганча (синтез пиридинов), Гуарески-Торпа (синтез пиридинов), Комба (синтез хинолинов), Кнорра (синтез пирролов), Биджинелли (синтез пиримидинов), основаны на применении методологии многокомпонентной однорсакторной каскадной циклизации с использованием Р-дикарбонильных исходных Тем не менее, остаются практически не изученными многокомпонентные каскадные реакции с участием соединений, имеющих два идентичных симметрично расположенных фрагмента, выполняющих функции двух самостоятельных реагентов в присутствии других компонентов, способных создавать структуры с двумя гетероциклическими системами на заданной платформе
Цель работы. Разработка доступных методов синтеза диэтилизофталоилдиаце-тата и изофталоилди-7,у-дихлорацетона и их использование в реакциях, протекающих в многокомпонентных системах, для получения 1,3-бис(2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропирими-дин-4-ил-, бензо(Ь)-1,4-диазепин-5-ил-, бензимидазол-2-ил-, кумарин-3-оилил- и 2-оксопергидропиримидин-5-оилил)бензолов - потенциальных комплексообразователей и физиологически активных соединений, оптимизация многокомпонентной реакции синтеза 1,3-бис(2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)бензолов и выявление особенностей поведения дихлорацетилароилметанов в качестве Р-дикарбонильных соединений в условиях реакции Биджинелли
Научная новизна Разработан базирующийся на взаимодействии хлорангидрида изофталевой кислоты с ацетоуксусным эфиром метод синтеза диэтилизофтапоилдиаце-тата и показана возможность использования его в синтезе различных 1,3-бис(гетарил)-бензолов а) по реакции Биджинелли синтезирован ряд 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1//)-онил)бензолов, способных образовывать комплексы включения с диметил-формамидом, б) разработан метод получения 1,3-бис(кумариноилил)бензолов, способных обратимо реагировать на рН среды с раскрытием и замыканием кумарино-вого цикла, с) показано, что реакция диэтилового эфира изофталоилдиуксусной кислоты с I 2-диаминобензолами протекав! нерегиоселективно о образованием смеси 1,3-бис-(гетарил)бензолов с различной комбинацией бензодиазепиновых и бензимидазольных фра1 мен гов с преобладанием "несимметричного'' продукта
Найдено, что замена р-кетоэфирного компонента в классической реакции Биджинелли на дихлорацетилароилметаны приводит к образованию производных исключительно пергидропиримидинов, а не ожидаемых 3,4-дигидропиримидин-2(1//)-онов, причем в качестве одного из атомов двууглеродного фрагмента для построения пиримидинового кольца всегда выступает углеродный атом карбонильной группы дихлорацетильного фрагмента Обнаружено, что взаимодействие пергидропиримидинов с уксусным ангидридом в присутствии каталитических количеств серной кислоты приводит к
образованию ацетилированных производных 3,4-дигидропиримидин-2(1//)-онов, что является эффективным методом, включающим в себя "одновременно" дегидратацию и ацетилирование Наличие в составе синтезированных пергидропиримидинов, легко вводимых по реакции Киджинелли, ароильной и дихлорметильной группировок открывает новые возможное ги синтеза производных пиримидо[4,5-£/)пиридазинов
Показано, чш взаимодействие метилдихлорацетага с 1,3-диацетилбензолом протекает по схеме реакции Кляйзена с образованием изофталоилди-у,у-дихлорацетона с двумя |3-дикарбонильными фрагментами, существующего в смеси различных таутомер-ных форм, реакция коюрого с о-фенилендиаминами обеспечивает образование с количественными выходами 1,3-бис(бензодиазепинил)бензолов, а реакция Биджинелли позволяет получать 1,3-бис(пергидропиримидинил)бензолы
Синтезированы и охарактеризованы 63 новых соединения - функционально-замещенные 1,3-бис(2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил-, бензо(Ь)-1,4-диазепин-5-ил-, бензимидазол-2-ил-, кумарин-3-оилил- и 2-оксопергидропиримидин-5-оилил)-бензолы
Практическая значимость заключается в синтезе диэтилизофталоилдиацетата и и юф галоилди-у,у-дихлорацетона, базирующемся на доступных реагентах, и разработке на их основе простых в реализации методов синтеза 1,3-бис(гетарил)бензолов, в том числе 1,3-бис(2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил-, бензо(Ь)-1,4-диазепин-5-ил-, бензимидазол-2-ил-, кумарин-3-оилил-, 2-оксопергидропиримидин-5-оилил- и бензо(Ь)-1,4-бензодиазепин-5-ил)бензолов, а также в разработке методов синтеза 2-оксопергидро-пиримидинов, эффективного метода ацетилирования этих пергидропиримидинов, включающего в себя процесс дегидратации, простого метода синтеза пиримидо[4,5-¿]пиридазинов, который имеет преимущества над известными методами с дорогостоящими и труднодоступными производными пиримидина и/или пиридазина
Публикации и апробация По материалам диссертации опубликованы 10 работ 3 статьи в реферируемых журналах, 7 тезисов докладов конференций различных уровней Материалы диссертации доложены и обсуждены на итоговых конференциях Казанского научною цен фа РАН (г Казань, 2003-2006), VIII и IX Научных школах-конференциях по органической химии (Казань, 2005, Москва, 2006), lV-ой Национальной кристаллохимической конференции (Черноголовка, 2006), IV International Symposium ' Design and synthesis of supramolecular architectures" (Kazan, 2006), III Международной конференции ' Химия и биологическая активность азотсодержащих 1е1ероциклов" (Москва, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007)
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (фанты № 03-03-32865-а, 07-03-00613-а), программы №7 ОХНМ РАН "Химия и физико-химия супрамолекулярных систем и атомных кластеров"
Объем и структура работы. Работа оформлена на 161 странице, содержит 10 таблиц, 31 рисунок и библиографию, включающую 158 наименований
Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов, списка цитируемой литературы и двух приложений В первой главе приведен литературный обзор по реакции Биджинелли рассмотрены возможные механизмы протекания реакции, систематизированы и классифицированы методы получения производных пиримидина по этой реакции Вторая глава включает разработку методов синтеза различых 1,3-бис(гетарил)бензолов на основе диэтилизофталоилдиацетата Третья глава посвящена синтезу изофталоилди-у,у-дихлорацетона и пергидропиримидинов, изучению возможности использования этих соединений в синтезе различных гетероциклических систем Четвертая глава - экспериментальная часть
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Анализ литературных данных показал, что в синтезах гетероциклических систем по реакциям, приведенным выше, с качестве (3-дикарбонильных соединений в основное применяют ацетоуксусный эфир или е! о простейшие производные Гораздо реже упоминаются варианты использования Р-кетоэфиров с бепзоильным фрагментом и практически отсутствуют реакции с участием р-дикетонов с ароильными группами Что же касается использования в данных реакциях соединений, имеющих два идентичных симметрично расположенных фрш мента (бис-соединений), то таких примеров в литературе либо вообще нет, либо они встречается очень редко В частности, по реакции Биджинелли известно всего две подобные работы В одной из них описан синтез с использованием изо-и /иерефтапевых альдегидов В другой работе приведен метод получения бис-соединений из подандов с концевыми мочевинными или альдегидными фрагментами Однако до сих пор в этой реакции не применялись соединения с двумя кетоэфирными группами - поставщиками двууглеродного фрагмента для конструирования пиримидиноново1 о кольца
Синтез и многокомпонентные реакции диэтилизофталоилдиацетата
Диэтилизофталоилдиацетат I был получен по приведенной ниже схеме по измененной методике, описанной для синтеза этилбензоилацетата (Синтезы органических препаратов, 9, 84, М 1959)
| МаОН
Реакция протекает в две стадии, включающие в себя последовательно конденсации Кляйзена и ре/иро-Кляйзена. Оптимальными для успешного проведения реакции условиями являются а) соотношение реагентов (хлорангидрид изофталевой кислоты ацетоуксусный эфир №ОН ЫН4С1) 1 19 3 5 4, б) рН —10, с) температура не выше ТС Суммарный выход по двум стадиям составляет 46 %
Диэтилизофталоилдиацетат в синтезе 1,3-бис(3,4-дигидро-ниримидин-2(1//)-01шл)бензолов по реакции Биджинелли
Реакцией Биджинелли называется кислогно-катализируемая трехкомпоненгная циклоконденсация ацегоуксусного эфира, альде[ида и мочевины, которая протекает с образованием 3,4-дигидропиримидин-2( 1Н)-она (соединение Биджинелли)
Нами обнаружено, что если в этой реакции вместо обычного кетоэфира в качестве синтетического эквивалента двууглеродных синтонов взять диэтиловый эфир изофталоилдиуксусной кислоты 1, содержащею два Р-дикарбонильных фрагмента, то можно получить ранее неизвестные производные 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1/У)-
онил)бензола 4-10 При использовании классического варианта проведения реакции Биджинелли (этанол + ка1алитическое количество соляной кислоты, время реакции 1825 ч, кипячение) выхода продуктов составляли всего лишь 3-6% Однако мы нашли, что выдерживание реакционной смеси, состоящей из диэфира 1, мочевины и соотве!-ствующего альдегида в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 30 суток приводит к желаемым продуктам 4-10 с хорошими выходами Увеличение времени протекания реакции, температуры, а также изменение концентраций реагентов не привело к существенному увеличению выходов целевых продуктов
Найдено, что проведение вышеуказанной реакции в смеси диметилформамида и ацетонитрила (1 2) в присутствии триметилклорсилана не только значительно сокращает время процесса (до суток), но и позволяет получить производные 1,3-бис(3,4-дигидро-пиримидин-2(1//)-онил)бензола 4-10 со сравнимыми или более высокими выходами
.о
' ♦ 1 "
1 + + J^
HN NH HN NH
Т л.,л Т
2а-д 3 g 4-10 ö
Условия /)АсОН,20°С, и) Me3SiCI,flM®A+MeCN,80oC
№ соединения R Выход, % № R Выход, %
i и соединения 1 и
4 Ph 50 56 8 4-ГС6К, 46 52
5 4-С1СбН4 57 66 9 4-(Me2N)C6H4 53 60
б 2,4-CljCeHj 41 50 10 Ph-CH=CH 49 59
7 4-ВгС6Н4 45 53
Этот результат можно объяснить "активацией кремнием" реакций с участием Ы-нуклеофилов Нуклеофильное присоединение промежуточно образующегося М-силилированного ацилиминиевого катиона А к енольному (вероятно, преобладающему) таутомеру Р-дикарбонильного соединения 1 ведет к интермедиату В, циклизация которого с элиминированием Ме38ЮН обеспечивает образование конечного продукта
П
4-10
Me,sr7
Другой причиной ускорения рассматриваемой реакции мог бы быть ее авгока1ализ HCl, выделяющимся за счет взаимодействия Me3SiC! с продуктом этой реакции - водой Хотя проведение процесса в токе сухого хлористого водорода ни в растворе МеОН, ни в растворе ДМФА + MeCN не приводит к его заметному ускорению, все же возможность катализа хлороводородом не исключена
Строение синтезированных 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1//)-онил)бензолов 4-10 однозначно подтверждено результатами элементного анализа, данными 'Н, ПС ЯМР, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии
б
Комплексы включения 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1//)-опил)бензолов
Особенностью спектров ЯМР 'Н соединений 4-10 является наличие трех синглетных сигналов, соответствующих сигналам протонов ДМФА, который был использован в качестве растворителя не только для проведения реакции, но и для перекристаллизации. Очень важно отметить и тот факт, что 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2( 1 //)-онил)бензолы 4-10 образуют комплексы включения с ДМФА, если даже перекристаллизацию этих соединений проводить с использованием смесей растворителей (MeOI 1 : ДМФА, MeCN : ДМФА, ДМФА : СНС13 и т. д.) в различных соотношениях, даже при малых количествах ДМФА в смесях. Как показывают спектры ЯМР 'Н, в зависимости от соединения и способа очистки ДМФА в исследуемых растворах присутствует в разных количествах (от 2.0-3.0% до 9.0-12.0%), что соответствует комплексам, состоящим из соединений 4-10 и ДМФА в мольных соотношениях 4:1 и 1:1. Эти данные подтверждаются элементным анализом образцов, а также рентгеноструктурным анализом (РСА) соединения 6 (его комплекса с ДМФА). В кристалле молекула ДМФА находится в "клешневидной" полости молекулы 1,3-
бис(гшримидинонил)бензола 6. При этом по данным РСА Г -Д. ли ш молекула ДМФА не участвует
в каких-либо значительных межмолекулярных взаимодействиях с молекулой соединения, в полости которой она находится, и удерживается в ней, по-видимому, исключительно вандерваальсовыми взамодействиями (рис.1).
Аналитически чистые образцы 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1 /-/)-онил)бензолов 4-10, не содержащие ДМФА, получаются только после тщательного удаления последнего в вакууме 1-2 мм рт. ст. при температуре 250-300 °С в течение получаса.
Таким образом, показано, что все синтезированные 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1/У)-онил)бензолы образуют комплексы включения с ДМФА в различных мольных соотношениях, причем комлексообразующая способность проявляется избирательно в смесях ДМФА с другими растворителями.
Рис. 1. Включение молекулы ДМФА в "клешневидную" полость молекулы пиримидинонилбензола 6
Дегидрирование 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1й)-онил)бензолов под действием брома
Многие биологически активные препараты и лекарственные средства состоят из частично или полностью ароматизированных пиримидиновых ядер, причем большинство из них являются К-ацилированными производными 3,4-дигидропиримидин-2(1Я)-онов. В связи с этим было изучено поведение 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1 Н)-опил)бензолов по отношению к окислителям и ацилирующим реагентам.
Среди многочисленных окислителей для дегидрирования 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1//)-онил)бензолов 4 и 6 был выбран бром, поскольку известно, что бромирование тетрагидропиримидинов или дигидропиримидинов, как правило, не останавливается на стадии присоединения брома, а протекает дальше с элиминированием НВг и образованием ароматических систем. В ходе реакций не было зафиксировано тетрабром- или дибромсодержащих промежуточных продуктов. Реакции протекают с образованием почти с количественными выходами продуктов дегидрирования 11, 12, которым можно приписать принципиально не отличающиеся друг от друга структуры таутомеров а или Ь.
№ п Выход, соединения_%
11 Ph 98
12 2,4-CI2C6H, 95 _
Базируясь на ЯМР 'Н спектральных данных, мы отдали предпочтение структурам типа а, в которых одна из двойных связей расположена между углеродными атомами С(5) и С(6), введенными в структуру бис(пиримидинонил)бензолов через Р-дикарбо-нильное соединение, что согласуется с литературными данными для подобных систем
Ацетилирование 1,3-бис(3,4-дигидропиримидии-2(1//)-онил)бснзола 4
Ацетилирование 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1Я)-онил)бензола было проведено при кипячении соединения 4 в уксусном ангидриде ЯМР 'Н спектры сырого и очищенного перекристаллизацией продукта идентичны
ЕЮ.
OEt
5 31 м д (3 4 Гц) HN NH 795мд(34Гц) о
7 46 м д ( 7 7 Гц, 7 7 Гц )
I 7 57 м д ( 7 7 Гц, 1 5 Гц)
EtO^jjO Ocv^OEt
HN NH
Y
О
Ph АсгО^ Ph. 6 62 м д
jsrVrrV
О (1 5 Гц, 1 5 Гц ) О 13 а
EKV° ^ CX^OEt
yv^ Y=VPh
hny^c HY^AC "Y^AC AC-
о 13b О о 13 с
В спектре ЯМР 'н наблюдается один синглетный сигнал в области резонирования протонов ацетильной группы, по интенсивности соответствующий шести протонам, что характерно для диацетилзамещенного продукта с симметричной структурой Наличие всего трех дублет дублетных сигналов протонов симметрично замещенного лг-фенилсно-вого кольца также подтверждает это, и исключает из рассмотрения несимметричную структуру 13Ь Отсутствие дублетного расщепления сигналов протонов при углероде во фрагменте С(6)Н-К(1)Н, которые четко проявляются в исходном 1,3-бис(3,4-дигидропири-мидин-2(1#)-онил)бензоле 4, дает основание приписать продукту ацетилирования структуру 13а, а не 13с, что не противоречит литературным данным по ацетилированию монопроизводных 3,4-дигидроииримидин-2( 1 Я)-онов
Гаким образом, показано, что ацетилирование 1,3-бис(пиримидинил)бензола 4 уксусным ангидридом протекает региоселективно с образованием 3,3'-ацетилированного производного 13а
Диэтнлизофталоилдиацетат в синтезе 1,3-бис(кумариноилнл)беизолов
В синтезе 1,3-бис(3,4-дигидропиримндин-2(1#)-онил)бензолов 4-10 по реакции Биджинелли в конструировании пиримидинонового кольца принимают участие углеродные атомы кетонных карбонильных и метиленовых групп исходного диэтилизофталоил-диацетата 1, а сложноэфирные группы остаются незатронутыми Поэтому следующей задачей стал синтез таких 1,3-бис(гетарил)бензолов, в которых в построении гетероциклического кольца участвовали бы этоксикарбонильные фрагменты диэфира 1 без участия кетонных групп
Для достижения этой цели был разработан эффективный и экспериментально простой метод синтеза 1,3-бис(кумариноилил)бснзолов 14-18, базирующийся на реакции диэтилового эфира изофталоилдиуксусной кислоты 1 с орто-\ идроксибснзальдегидами 2 в присутствии ацетата аммония
и он 2
Получаемые в этой конденсации продукты не требуют дополнительной очистки Спектры ЯМР 'Н соединений 14, 15 с двумя и четырьмя атомами хлора соответственно в положениях С(6), С(б') и С(6), С(8), С(б'), С(8') практически идентичны спектрам ЯМР 'Н соединений 16, 17 с атомами брома в этих же положениях Неизменными для всех 1,3-бис(кумариноилил)бензолов остаются идентичность положения и мультиплетность сигналов протонов Н(4) метановых групп и протонов центрального фениленового кольца
Следует отметить, что при перекристаллизации из ДМФА или из смсси ДМФА + MeCN в различных соотношениях все эти соединения образуют сотьватные комплексы 1,3-бис(кумарин-3-оилил)бензолов 14-18 с ДМФА в соотношении 5 1 При этом температуры плавления продуктов повысились на 20-30 °С
Обратимое щелочное расщепление 1,3-бис(кумарнноилил)бешолов в тетраанионы изофталоилкумариновых кислот
При щелочном гидролизе 10%-ым водным или спиртовым раствором КОН в результате присоединения нуклеофила в положения 1 и 1' кумариновых циклов 1,3-бис(кумариноилил)бензолы 14-18 расщепляются с образованием гетраанионов изофта-лоилкумариновой кислоты 19-23, при этом происходит мгновенное окрашивание реакционной смеси в ярко-красный цвет
бесцветный красный
При подкислении красных спиртовых (или водных) растворов соединений 19-23 15% -ой соляной кислотой происходит рециклизация, приводящая вновь к образованию кумаринов 14-18, о чем свидетельствует постепенное обесцвечивание растворов и выпадение кристаллического осадка Надо отметить, что этот рН зависимый процесс нами был воспроизведен неоднократно, практически без потери исследуемых соединений, что предполагает использование таких систем в рН-переключаемых устройствах
Взаимодействие диэтилизофталоилднацетата с 1,2-фенилендиаминами
Во всех выше рассмотренных реакциях диэтилизофталоилдиацетат при конструировании гетероциклической системы поставлял по два атома углерода от каждого своего Р-дикарбонильного фрагмента, причем кроме углеродного атома метиленовой группы в конструировании участвовал либо углеродный азом кетонной карбонильной группы в одних случаях, либо углеродный атом сложноэфирной карбонильной группы - в других
Всегда ли сохраняется региоселективностъ реакции диэтилизофталоилднацетата с другими бифункциональными реагентами9 Чтобы дать ответ на этот вопрос, мы изучили его реакции с 1,2-фенилендиаминами, более реакционноспособными по сравнению с описанными выше реагентами в реакциях с карбонильными соединениями
Взаимодействие соединения 1 с 1,2-диаминобензолами 24 приводит к образованию смесей, состоящих из четырех компонентов Как видно из ниже приведенной схемы, три из которых являются симметрично и несимметрично бензимидазолил- и бенздиазепинилза-мещенными бензолами, а четвертый - продуктом частичного гидролиза, по всей вероятности, соединений с бензимидазольными фрагментами В случае реакции диэфира 1 с 4,5-диметил-1,2-фенилендиамином 24Ь посредством дробной перекристаллизации из ДМФА + МеСМ в индивидуальном виде были выделены и охарактеризованы комплексом спектральных методов, данными элементного анализа и масс-спектрометрии все четыре продукта 2932
"гх"
24 а,Ь
1 + II I -» 25,29 + 26,30 + 27,31 + 28,32
1* = Н(а), Ме(Ь)
7 75 мл", 7 70 м д 8 36 м д, 8 29 м д | 8 20 м д, 8 13 м д
7 71 МА 7 66 м д 8 39 м Д, 8 38 м д 1 8 07 м д, 8 03 м д
ч
БдХХБД .XV БИХХби
26,30
8 90 м д, 8 85 м д 25,29
БИ
=-сос
8 79 м д, 8 77 мд 27,31
БД =
№ соединения Я Выход, % № соединения Я Выход, %
25 Н 61", 70е 29 Ме 521'
26 н 21е 30 Ме 31ь
27 н Т 31 Ме 13ь
28 н 2е 32 Ме 2"
26,32
" Первые цифровые значения соответствуют сигналам протонов в ЯМР Н спектрах соединений 25 и 27, Ь Выход выделенного продукта, е Выход продукта, рассчитанный по спектру ЯМР 'Н
В реакции же с 1,2-фенилендиамином 24а в чистом виде был выделен только несимметричный продукт 25, близкие температуры плавления и значения соединений 26-28 не позволили выделить их в индивидуальном виде, однако они были охарактеризованы с помощью данных ЯМР 'Н спектроскопии
Характерной особенностью спектров ЯМР 'Н этих соединении является то, что протоны центрального фениленового кольца в случае несимметричных соединений 25, 27 и 29, 31 проявляются в виде четырех отдельных сигналов дублет дублетного, двух дублетных и синглетного, каждый из которых по интегральной интенсивности соответствует одному протону В ЯМР 'Н спектре соединения 30, перекристаллизованного из ДМФА + МеСМ, наряду с сигналами протонов самого этого соединения имеются три синглетных сигнала ДМФА Очевидно, как и в случае с описанными выше 1,3-бис(гетарил)бензолами, имеет место образование кристаллического комплекса соединения 30 с молекулой ДМФА В спектрах же остальных соединений, которые были перекристаллизованы из той же смеси растворителей, сигналов ДМФА пет
В перечисленных многокомпонентных конденсациях диэтилизофталоилдиацетат 1 в зависимости от природы конструируемых гетероциклических систем поставляет различные двууглеродные (в реакциях Биджинелли и в реакциях с салициловыми альдегидами), одно- и трехуглеродные фрагменты (в конденсации с о-фенилендиами-нами) Таким образом, реакции с о-фенилендиаминами наглядно иллюстрируют одно из положений общего правила региоселективности процессов, согласно которому наиболее реакционноспособные реагенты оказываются в то же время и наименее избирательными
Следующим объектом исследований был выбран изофталоилди-у,у-дихлорацетон, содержащий два дикетонных фрагмента с практически не отличающимися карбонильными группами Этот выбор был обусловлен тем, что из всех р-дикарбонильных соединений наименее изученными являются Р-дикетоны с бензоильными заместителями, а изофталоилди-у,у-дихлорацетон можно отнести к этому типу соединении
Синтез исходного изофталоилди-у,у-дихлорацетона 33 был осуществлен по приведенной ниже схеме, разработанной ранее для получения дихлорацетилароилметанов из жириоароматических монокетонов типа ацетофеноиа {Жури Общ Хим , 1998,68, 1198)
Конденсация Кляйзена 1,3-диацетилбензола с метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты в присутствии МеОЫа привела к количественному выходу желаемомого продукта 33 с двумя дикетонными фрагментами, который, по ЯМР 'Н спектральным данным, существует в виде смеси разных таутомерных форм
При взаимодействии бисдикетона 33 с 1,2-фенилендиаминами 24 с почти количественным выходом образуются 1,3-бис(бензодиазепинил)бензолы 34, 35 Следует отметить, что в ЯМР 'Н спектрах соединений 34 и 35 мегиленовые протоны проявляются в виде синглета при ~3 70 м д Это свидетельствует о том, что в отличие от исходного бис-р-дикетонаЗЗ, который существует в виде смеси кето-енольных форм, 1,3-бис(бензодиазепи-нил)бензолы представлены только бисиминной таутомерной формой, аналогичной кетон-
Синтез и многокомпонентные реакции изофталоилди-у,у-дихлорацетона
33
ной форме исходного соединения, а не енаминными таутомерами Существование соединения 35 в кристаллической фазе в виде именно бисиминной формы показал и РСА (рис 2)
33 + 24 а.Ь
снсь
Н 96 Ме 92
Рис. 2. Геометрия молекулы 35 в кристалле
Дпхлорацетнлароилметаны в синтезе пергидропиримидинов
Прежде, чем приступить к изучению поведения изофталоилди-у,у-дихлорацетона 33 в реакции Биджинелли, было решено подобрать оптимальные условия проведения этой конденсации на модельных соединениях В качестве таковых были выбраны упомянутые выше дихлорацетилароилметаны с одним р-дикетонным фрагментом -ближайшие структурные аналоги изофталоилди-у,у-дихлорацетона
При использовании в реакции Биджинелли в качестве поставщиков двууглеродных фрагментов вместо обычно применяемого ацетоуксусного эфира дихлорацетилароилметанов 36 с высокими выходами в индивидульном виде образуются не ожидаемые 3,4-дигидропиримидин-2(1.Н)-оны, а их ковалентные гидраты -пергидрогшримидины, причем только один из возможных региоизомеров 37-54 или 37'-54', о чем свидетельствуют четкие температуры плавления полученных кристаллических продуктов и один набор сигналов в спектрах ЯМР 'Н и 13С
8 и .Т
А : р «лл»
Ач МеОН ^^м^п
36 3 37-54
37'-54'
№ соединения Я Я' Выход, % Н6, Гц № соединения Я Я' Выход, % 3Л15Н6, Гц
37 РЬ РЬ 91 ¡0 8 46 РЬ 4-02МС6Н4 66 38
38 РЬ 4-С1С6Н4 73 107 47 РЬ 2-НОС6Н4 84 104
39 РЬ 2,4-С1гС(,Н4 57 10 8 48 РЬ 4-НОС6Н4 84 11 0
40 РЬ 4-ВГСоН4 80 10 7 49 РЬ 4-МеОС6Н4 93 10 7
41 РЬ 4-1С(,Н4 71 10 7 50 4-С1С6Н4 2,4-СЬСЛ 80 43
42 РЬ 4-Ме2ЫСбН4 79 10 7 51 4-С1С6Н4 4-ВгС6Н4 65 10 8
43а РЬ РЬ-СНСН 58 10 6 52 4-С1С6Н4 4-НОС(,Н4 85 10 8
43 Ь РЬ РЬ-СНСН 24 39
44 РЬ 2-1С6Н4 69 10 7 53 4-С1С6Н4 4-МеОС6Н4 57 10 7
45 РЬ 3-1С(,Н4 68 10 7 54 4-МеС6Н4 РЬ 58 10 6
Однако имеющиеся спектральные данные не позволяют сделать выбор между двумя предполагаемыми структурами, тах как невозможно однозначно сказать к какому из изомерных фрагментов КС(0)СНС(0Н)СНС12 и С12СНС(0)СНС(0Н)П относятся сигналы протонов и углеродов Данные рентгеноструктурного анализа продуктов 38 и 46 указывают на реализацию структуры бензоилпер-гидропиримидинов (рис 3, 4)
Наличие в структуре пергидропиримидинов 37-54 трех асимметрических атомов углерода предполатает возможность существования каждого из них в виде восьми энантиомеров, и соответственно, потенциально они могут выделяться в виде четырех диастереомерных пар Однако анализ спектров ЯМР 'Н сырых и очищенных перекристаллизацией продуктов показывает, что в каждом случае присутствует точько один набор сигналов, указывающий на существование только одного диастереомера. Значения констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) между протонами при арильном и ароильном заместителях, которые составляют 104-11 0 Гц для соединений 37-42, 44, 45, 47-49, 51-54 и 3 8-4 3 Гц для соединений 46, 50, свидетельствуют соответственно об экваториальном и аксиальном расположении этих заместители, что подтверждает и РСА пергидропиримидинов 38 и 46 (рис 3, 4) Результаты РСА двух пер! идропиримидинов с учетом данных ЯМР 'Н (КССВ) для всех синтезированных пергидропиримидинов позволяют распространить вывод о положении заместителей при атомах углерода С(5) и С(6) на все вышеперечисленные пергидропиримидины
В отличие от рассмотренных здесь альдегидов, которые в исследуемой реакции обеспечивают образование одного или другого продуктов с отличающимся расположением ароильного и арильного фрагментов, реакция с коричным альдегидом протекает с образованием смеси изомеров пергидропиримидинов 43а и 43Ь в соотношении 5 2 в пользу изомера с экваториальным расположением бензоилыюго и Р-стирильного заместителей, что, по всей вероятности, объясняется наличием винильного фрагмента в промежуточном имине С, что делает пространственно более доступным атакуемый прохиральный иминнный атом углерода, ответственный за образование того или иного изомера
Нехарактерное для реакции Биджинелли образование в качестве конечных продуктов пергидропиримидинов, содержащих несколько электроотрицательных заместителей, может рассматриваться как подтверждение того, что лимитирующей стадией дегидратации в реакции Биджинелли является протонирование по гидроксильному кислороду
Взаимодействие пергидропиримидинов с дегидратирующими реагентами
Наличие в составе пергидропиримидинов 37-54 высоко реакционноспособных функциональных групп (например, гидроксильной группы) при углеродном атоме, содержащем заместители с подвижными атомами водорода, делает возможной их дегидратацию с целью получения 3,4-дигидропиримидин-2(1//)-онов
Взаимодействие пергидропиримидина 37 с ЗОС12 протекает с образованием бесцветного кристаллического продукта, который по данным ЯМР 'Н и ПС спектроскопии,
К
у
уг Г \ у/
Рис 3. Геометрия молекулы 38 в кристалле
Рис 4. Геометрия молекулы 46 в кристалле
С
а также рентгеноструктурного анализа, имеет структуру 55а. Иная картина наблюдается при проведении дешдратации с использованием в качестве водоотнимакмцего реагента п-толуолсульфокислоты (л-ТСК). Вместо ожидаемого бесцветного кристаллического соединения образуется продукт сине-зеленого цвета с более низкой температурой плавления. По спектральным (ЯМР 'Н и ИК) данным продукту была приписана структура 55Ь.
37,40
5.11 м.д 4.85 м.д ( 4.4 Гц ) о\ Аг/ 7.62 м.д ( 4.4 Гц )
РИ" V ^ЫН ^ РИ
-Та
о
С12НС
5.28 м.д дг/ 7.92 м.д
'К/ 1 1н
VI
8.70 м.д а 6.74 м.д 9.75 м.д Ь )
(55, 56) (55,56) Рис. 5. Геометрия молекулы
Условия:!) ЗОС12, То1, Д; Я) |«-тск,то1, д 55а в кристалле.
№ соединения Аг Условия Выход, %
55а ри 1 45
55Ь РЬ а 58
56а 4-вгс(,н4 1 47
56 Ь 4-ВГС6Н4 а 49
Аналогичная картина наблюдается при дегидратации пергидропиримидина 40, содержащего шра-бромфенильный заместитель в положении С(6) пиримидинового кольца.
Совмещенные дегидратация и ацетилирование пергидропиримидинов
Обнаружено, что реакция пергидропиримидинов 37, 40, 49 в уксусном ангидриде в присутствии каталитических количеств серной кислоты при комнатной температуре протекает с образованием почти с количественными выходами ацетилированных производных 3,4-дигидропиримидин-2(1#)-онов 57-59.
Рис. 6. Геометрия молекулы 57а в кристалле.
№ соединения
Аг
Выход,
57 РЬ
58 4-ВгС6Н4
59 4-МеОС6Н4
96 91
97
Р1Г
С12< ас20
XX XI XX
сЖмД^о СЬНС N^0 С12НсХ-Х>
.0/ \Ас
м,
РИ-
сьс
(57, 58, 59)
РЬ"
'0 С|2НС" Ас20
о
Ас 'О
Р1т
С12-
Ш I
Ас
(57, 58, 59)
\Ас20 Аг 5.46-5,56 м.д „ дг
^ - АЛ 1
X л
С12НС" "О
! н\
6.06-6.14 м.д 9.58-9.89 м.д
Ь
(57, 58, 59)
С1гНС
Ас
(57, 58, 59)
По данным спектров ЯМР 'Н, в растворе ДМСО-с16 эти соединения существуют в виде таутомерной формы Ь В то же время в кристаллической фазе продукт (57) существует в тоутомерной форме а
Таким образом, найден эффективный метод синтеза фармакологически перспективных ацетилированных производных 3,4-дигидропиримидин-2(1//)-онов по реакции пергидропиримидинов с уксусным ангидридом в присутствии каталитических количеств серной кислоты, включающий в себя "одновременно" дегидратацию и ацетилирование
Синтез пиримидо[4,5-</]пиридазиновых систем на основе дихлорметилыюго и ароилыюго фрагментов пергидропиримидинов
Наличие ароилыюго и дихлорметилыюго фрагментов у соседних атомов углерода в пергидропиримидинах открывает новые возможности применения этих соединений в качестве исходных для синтеза разнообразных конденсированных гетероциклических систем при использовании различных бинуклеофильных реагентов
Так, кипячение пергидропиримидинов 37, 40, 49 в растворе толуола в присутствии 85%-ного гидразингидрата приводит к образованию с высокими выходами 4-арил-5-фенил-4,8-дигидро-1Я,ЗЯ-пиримидо[4,5-с^]пиридазин-2-онов 60-62 Циклообразованию опять, как и при рассмотренном выше ацетилировании, сопутствует дегидратация пиримидинового фрагмента
Однозначный выбор из наиболее вероятных таутомеров а, Ь или с в пользу таутомеров а был сделан с помощью рентгеноструктурного анализа одного из образцов, а именно, 4-аиизильного производного пиримидо[4,5-й^пиридазина 62 По ЯМР 'Н спектральным данным в растворе ДМСО-(1б соединения 60-62 также существуют в форме а
о Аг еи Аг
н2ммн2-н2о г^Чг-мн
С12НС
Н -2НС1 Н
37,40,49 (60,еа1,62)
Р1) Аг РИ Аг
Л Л Рис-7-Гсометрия
^ N О N О молекулы 62 в кристалле
н н
ь
№ . Выход,
Аг о/
соединения___%__
60 РИ 91
61 4-ВгСбН4 87 __62 4-МеОС;,Мд 93__
Следует отметить, что все известные методы синтеза пиримидо[4,5-й?]пиридазинов включают в себя дорогостоящие и фуднодоступные производные пиримидина или пиридазина, а предложенный метод, базирующийся на взаимодействии легко доступных пер! идропиримидинов и гидразингидрата, открывает новые возможности синтеза разнообразных пиримидо[4 5-г/|пиридазинов, перспективных в плане поиска физиологически активных соединений
Изофталоилди-у,у-дихлорацетон в синтезе 1,3-бис(пергидропиримидинил)бензолов
Конденсация изофталоилди-у,у-дихлорацетона 33 с альдегидами 2 и мочевинои 3 была проведена в тех же условиях, что и рассмотренная выше реакция Биджинелли для дихлорацетилароилметанов Однако в отличие от реакции с дихлорацетилароилмета-нами, где соблюдается региоселективность, в данном случае процесс протекает с образованием смеси продуктов, о чем свидетельствуют ЯМР 'Н спектры сырых продуктов
Из смеси в чистом виде были выделены симметричные 1,3-бис(4-дихлорметил-4-гидрокси-6-арил-2-оксопергидропиримидин-5-оилил)бензолы 63 и 64
Спектры ЯМР "Н полученных бис-соединений практически идентичны спектрам монопергидропиримидинов 37 и 40 Так же как и рассмотренные выше 1,3-бис(гетарил)-бензолы 4-10, 14-18, 30, 1,3-бис(пергидропиримидинонил)бепзолы 63 и 64 проявили избира!ельную способность образовывать кристаллические комплексы с диметил-формамидом, что было установлено с помощью данных ЯМР 'Н спектров продуктов, перикристаллизованных из смеси ДМФА + МеСЫ
7 /5 МЛ, 7 72 МД
63,64
№ Дг Выход, соединения___%
63 РИ 43
64 4-ВгС6Н4 45
Сфуктура полученных на основе изофталоилди-у,у-дихлорацетона бис-соединений предполагает возможность использования их в синтезе функционалнзированных и конденсированных производных с разнообразными полезными свойствами, поскольку их моно-иредшественники (пергидропиримидиноны) проявили высокую реакционную способность по отношению к различным реагентам и показали перспективность в плане поиска биологически активных соединений
Бактериостатическая и фунгистатическая активность пергадропиримцдинов
Совместно с лабораторией Химико-биологических исследований Институт органической и физической химии им А Е Арбузова была изучена фунгистатическая и бак1ерисгашческая активность десяти из восемнадцати синтезированных псргидропири-
мидинов При изучении активности этих соединений в качестве тест-объектов использовали следующие культуры микроорганизмов Staphylococcus aureus 209р (представитель гр (+) бактерий) и фитопатогенный гриб Aspergillus niger BKMF-1119 В качестве эталонов были взяты широко применяемые в медицине антибиотики: линкомицин (обладает широким спектром антибактериального действия) и клотримазол - противогрибковый препарат
Из представленных в таблице результатов видно, что бактериостатическое действие соединений проявляется в концентрациях от 0 0312 до 1 мг/мл, и зависит как от природы заместителей, так и от их расположения в пергидропиримидиновом кольце Наиболее высокую активность проявляют соединение 50, в котором оба ароматических фрагмента и заместитель в пергидропиримидиновом кольце содержат атом С1, и соединение 39, в молекуле которого также присутствует атом CI Данные вещества по проявляемому ими антибактериальному действию очень близки к эталону (линкомицин) Наибольшую фунгистатическую активность проявляет соединение 40, в котором один из ароматических фрагментов содержит атом Вг
Таблица. Бактериостатическая и фунгистатическая активность пергидропиримидинонов
№ соединения Исходные микроорганизмы
дихлорацетил-ароилметан альдегид Staphylococcus aureus 209-p Aspergillus niger BKMF-1119
Бактериостатическая активность мг/мл Фу нгистати ческая активность мг/ил
46 Ph 4-02NC6H4 1 >1
49 Ph 4-МеОС6Н| 1 >1
52 4-С1С6Н4 4-HOC6H4 0,25 >1
53 4-С1С(,Н4 4-MeOC(,H4 0,25 >1
44 Ph 2-IQH4 0,25 >1
51 4-С1С6Н4 4-BrC6H4 0,25 >1
45 Ph 3-ICf,H4 0,125
39 Ph 2,4-aC6H, 0,0625 >1
50 4-ClCt,H4 2,4-CI;C6H3 0,0312 >1
40 Ph 4-BrC6H4 0,5 0,625
линкомицин 0,01
клотримазол 0,25
Данные, полученные в результате исследования производных пиримидинов, дают нам основания для предположений о взаимосвязи структуры и биологической активности в этом ряду соединений и для планирования поиска биологической активности среди соединений, получаемых в трехкомпоненгных системах в условиях реакции Биджинелли
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
1 Разработан простой и доступный метод синтеза этилового эфира изофталоил-диуксусной кислоты (диэтилизофталоилдиацетата) на основе хлорангидрида изофталевой кислоты и ацетоуксусного эфира Показано, что конденсация этого бис-Р-кетоэфира, ароматического альдегида и мочевины в присутствии Ме381С1 протекает эффективно и за более короткое время, чем в отсутствии последнего, с образованием производных 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2( I Я)-онил)бензолов, что является первым примером использования бис-дикарбонильного реагента в качестве поставщика двууглеродног о фрагмента в реакции Биджинелли
2 Найдено, что все синтезированные 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1//)-онил)-бензолы образую! кристаллические комплексы включения с ДМФА в различных мольных соотношениях, причем в смесях ДМФА с другими растворителями, такими как МеОН, МеСЫ, СНС13, АсОН, комлексообразующая способность проявляется шбирательно
3 Трехкомпоненгная конденсация диэтилового эфира изофталоилдиуксусной кислоты с салициловыми альдегидами в присутствии ацетата аммония в кипящем этаноле протекает с образованием с хорошими выходами 1,3-бис(кумарин-3-оилил)-бензолов, способных многократно обратимо реагировать на рН среды, что предполагает возможность использования таких систем в рН-переключаемых устройствах
4 Показано, чю взаимодействие диэтилизофталоилдиацетата с 1,2-диаминобензолами протекает с образованием в зависимости от применяемого диамипобензола смеси 1,3-бис(диазепинонил)-, 1,3-бис(бензимидазолил)- и 1-диазепиношл-З-бензимида-золил)бензолов в различных соотношениях с количественным суммарным выходом
5 Взаимодействие метилдихлорацетата с 1,3-диацетилбензолом в присутствии основания (МеОЫа/МеОН) протекает по схеме реакции Кляйзена, а не Дарзана, с образованием изофталоилди-у,у-дихлорацетона, трехкомпонентная конденсация которого с альде1 идами и мочевиной обеспечивает получение производных 1,3-бис-(першдропиридинил)бензола Взаимодейс1вие изофталоилди-у,у-дихлорацетона с 1,2-фенилендиаминами приводит к производным 1,3-бис-(бензодиазепинил)-бензола
6 Найдено, что в отличие от производных ацетоуксусного эфира - классических поставщиков двууглеродного фрагмента в реакции Биджинелли, приводящей к образованию 3,4-дигидропиримидин-2(1/У)-онов, дихлорацетилароилметаны в этой реакции с высокими выходами дают фунционализированные пергидропиримидины, представляющие интерес в плане поиска биологически активных соединений Дегидратация последних в зависимости от применяемого водоотнимающего средства приводит к различным изомерным теграгидропиримидинам
7 Разработан эффективный метод синтеза ацетилированных производных 3,4-дигидропиримидин-2(1//)-онов по реакции псргидропиримидинов с уксусным ангидридом в присутствии каталитических количеств серной кислоты, включающий в себя дегидратацию и ацетилирование
8 Разработан дос!упный метод синтеза пиримидо[4,5-с/]пиридазинов, базирующийся на взаимодействии 2-оксо-4-дихлорметил-4-гидрокси-5-ароил-6-арилпергидро-пиримидинов с гидразингидратом, который открывает новые синтетические вошожносги и имеет преимущества по сравнению с известными методами синтеза, включающими в себя дорогостоящие и труднодоступные прои¡водные пиримидина или пиридазина
Основное содержание дисссртациоинои работы изложено в следующих публикациях:
Статьи •
I Мамедов В А Дихлормегилароилметаны в качестве двууглеродных синтонов в реакции
Биджинелли [Текст] / В А Мамедов, Л В Мусгакимова, АТ Губайдуллин, С В Вдовина,
И А Лшвинов, В С Резник//ХГС -2006 -№>9 -С 1414-1418
2 Mironova E V Crystal and molecular structure of 4,5,6-trisubstituted perhydropyrimidin-2-one derivatives [Text] / E V Mironova, A T Gubaidullin, IA Litvinov, S V Vdovina, V A Mamedov // Acta Crystallogr Sect A -2007 - Vol 63 -P 208
3 Вдовина С В Катализируемая триметилсилилхлоридом трехкомпонентная конденсация 1,3-бис(этоксикарбонилацетил)бснзола, ароматического альдегида и мочевины, как новый метод синтеза производных 1,3-бис(2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)бензола [Текст] / С В Вдовина, Л В Мустакимова, В А Мамедов // Журн Орган Хим - 2008 - Т 44,№4 -С 638-640
4 Мамедов В А Трехкомпонентная конденсация диэтилового эфира изофталоилуксусной кислоты, ароматического альдегида и мочевины, как новый метод синтеза 1,3-бис(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-6-ил)бензолов [Текст] / В А Мамедов, С В Вдовина, Е И Воркунова, J1 В Мустакимова, А Ф Сайфина, А Т Губайдуллин, И X Ризванов, Я А Левин, И А Литвинов // Изв АН Сер Хим - Рег № 9666
Тезисы докладов •
1 Вдовина С В Циклические мочевины на основе дихлорацетилароилметанов по реакции Биджинелли [Текст] / С В Вдовина, Л В Мустакимова, Е В Миронова, В А Мамедов// Тез докл VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии -Казань -2005 -С 187
2 Вдовина С В Трехкомпонентная конденсация диэтилового эфира изофталоилуксусной кислоты, ароматического альдегида и мочевины в условиях реакции Биджинелли как новый метод синтеза клешневидных соединений с 3,4-дигидропиримидин-2(1#)оновыми фрагментами [Текст] / С В Вдовина, В А Мамедов, Л В Мустакимова, А 'Г Губайдуллин, А Ф Сайфина, И А Литвинов, В С Резник //1 ез докл III Международной конференции "Химия л биотогическая активность азо!содержащих гетероциклов" - Москва - 2006 — Т
2 -С 67
3 Вдовина С В 1,3-Бис(5-этоксикарбонил-6-арил-3,4-дигидропиримидин-2(1//)олил)- и 1,3-бис(5-этоксикарбонил-6-Р-стирил-3,4-дигидропиримидин-2(1//)онил)бензолы [1 екст] / С В Вдовина, Л В Мустакимова, В А Мамедов // Тез докл III Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" -Москва -2006 -Т 2 - С 323
4 Vdovina S V l,3-Bis(3,4-dihydropyrmndin-2(l//)on-6-yl)benzenes as analogues of monotopic tndonxeptors of DMF [Text] / S V Vdovina, V A Mamedov, L V Mustakimova, A F Sayfina, A T Gubaidullin, IA Litvinov, V S Reznik, Ya A Levin // In book IV"*1 International Symposium ''Design and synthesis of supramolecular architectures" - Kazan - 2006 - P 113
5 Миронова Ь В Кристаллическая и молекулярная структура новых производных 4,5,6-замешенных пергидропиримидин-2-онов [Текст] /ЕВ Миронова, И А Литвинов, А Т Губаидуллин, С В Вдовина, В А Мамедов // Гсз докл IV Национальной кристаллохимической конференции -Черноголовка -2006 - С 123-124
6 Вдовина С В (Дихлорацетил)ароилметаны в реакции Биджинелли [1екст] / С В Вдовина, Е В Миронова, Л В Мустакимова, В А Мамедов // Тез докл IX Молодежной научной школы-конференции по ор!анической химии - Москва -2006 -С 101.
7 Мустакимова Л В Диэтиловый эфир изоф1алоилуксусной кислоты в синтезе 1,3-бис(гетарил)бензолов [Текст] / Л В Мустакимова, В А Мамедов, С В Вдовина, АФ Саифина, И X Ризванов, А Т Губайдуллин, И А Литвинов // Тез докл XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии - Москва -2007 - С 205
Отпечатано в ООО «Печатный двор» г Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф 207
Тел 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51 Лицензия ПД№7-0215 от 01112001 г Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ Подписано в печать 14 05 2008г Усл. п.л 1,1 Заказ ЛЬ К-6540 Тираж 130 экз Формат 60x841/16 Бумага офсетная Печать -ризография
ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. РЕАКЦИЯ БИДЖИНЕЛЛИ (литературный обзор)
1.1" Механизм реакции Биджинелли
1.2 Синтез дигидропиримидинов на основе иммобилизированных компонентов реакции Биджинелли
1.3 Синтез дигидропиримидинов на основе классических компонентов реакции Биджинелли
1.3.1 Производные ацетоуксусного эфира в реакции Биджинелли
1.3.2 р-Дикетоны в качестве поставщиков двууглеродного фрагмента в реакции Биджинелли
1.4 Побочные реакции
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И МНОГОКОМПОНЕНТНЫЕ РЕАКЦИИ ДИЭТИЛИЗОФТАЛОИЛДИАЦЕТАТА
2:1 Диэтилизофталоилдиацетат в синтезе 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2( 1//)чшил)бензЖшГШГреакции Биджинелли -- —
2.1.1 Комплексы включения 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1Л)-онил)-бензолов
2.1.2 Дегидрирование 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1Я)-онил)бензолов под действием брома
2.1.3 Ацетилирование 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1#)-онил)бензола4 44 2.2'Диэтилизофталоилдиацетат в синтезе 1,3-бис(кумариноилил)бензолов 46 2.2. Г Обратимое-щелочное расщепление 1,3-бис(кумариноилил)бензолов в тетраанионы изофталоилкумариновых кислот 2.3 Взаимодействие диэтилизофталоилдиацетата с 1,2-фенилендиаминами
ГЛАВА 3. СИНТЕЗ И МНОГОКОМПОНЕНТНЫЕ РЕАКЦИИ ИЗОФТАЛОИЛДИ- 7,у-ДИХЛОРАЦЕТОНА
3.1 Дихлорацетилароилметаны в синтезе пергидропиримидинов
3.1.1 Бактериостатическая и фунгистатическая активность пергидропиримидинов
3.1.2 Взаимодействие пергидропиримидинов с дегидратирующими реагентами
3.1.3 Совмещенные дегидратация и ацетилирование пергидропиримидинов
3.1.4 Синтез пиримидо[4,5-г/]пиридазиновых систем на основе дихлорметильного и ароильного фрагментов пергидропиримидинов
3.2 Изофталоилди-у,у-дихлорацетон в синтезе 1,3-бис(пергидропиримидинил)-бензолов
Актуальность работы. Одной из важнейших проблем синтетической органической химии является создание новых хемо- и региоселективных методов синтеза, позволяющих моделировать природные соединения- и создавать структуры, перспективные в плане поиска соединений с фармакологическими и другими полезными свойствами. Пергидропиримидины (циклические мочевины), частично и полностью ароматизированные их производные, бензопираны, бензимидазолы, бензодиазепины и их производные входят в состав различных природных соединений, а их синтетические аналоги обладают разнообразной' биологической активностью. Поэтому разработка методов синтеза подобных соединений, базирующихся- на многокомпонентных реакциях, приобрела большое значение в современной препаративной органической химии благодаря простоте, значительной экономии времени, а также возможности создания сложных молекулярных структур. Большинство именных реакций в органической химии, особенно приводящих к гетероциклическим соединениям, например реакции Ганча (синтез пиридинов), Гуарески-Торпа (синтез пиридина), Комба (синтез хинолинов); Кнорра (синтез пирролов), Биджинелли (синтез пиримидинов), основаны на применении методологии многокомпонентной однореакторной каскадной циклизации с использованием (3-дикарбонильных исходных. Тем не менее, остаются практически не изученными многокомпонентные каскадные реакции с участием соединений, имеющих два идентичных симметрично расположенных фрагмента, выполняющих функции двух самостоятельных реагентов-в присутствии других компонентов, способных создавать структуры* с двумятетероциклическими-системами на заданной платформе.
Цель работы. Разработка доступных методов синтеза диэтилизофталоил-диацетата и изофталоилди-у,у-дихлорацетона и их использование в реакциях, протекающих в многокомпонентных системах, для получения 1,3-бис(2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил-, бензо(Ь)-1,4-диазепин-5-ил-, бензимидазол-2-ил-, кумарин-3-оилил- и 2-оксопергидропиримидин-5-оилил)бензолоВ' - потенциальных комплексообразователей и физиологически активных соединений, оптимизация многокомпонентной реакции синтеза 1,3-бис(2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)бензолов и выявление особенностей поведения дихлорацетилароилметанов в качестве р-дикарбонильных соединений в условиях реакции Биджинелли.
Научная новизна. Разработан базирующийся на взаимодействии хлорангидрида изофталевой кислоты с ацетоуксусным эфиром метод синтеза диэтилизофталоилдиацетата и показана возможность использования его в синтезе различных 1,3-бис(гетарил)бензолов: а) по реакции Биджинелли синтезирован ряд 1,3-бис(3,4-дигидропиримидин-2(1#)-онил)бензолов, способных • образовывать комплексы включения с диметилформамидом, б) разработан метод получения 1,3-бис(кумариноилил)бензолов, способных обратимо реагировать на рН среды,, с раскрытием и замыканием кумаринового цикла, с) показано, что реакция* диэтилового эфира изофталоилдиуксусной кислоты с 1,2-диаминобензолами протекает нерегиоселективно с образованием смеси 1,3-бис(гетарил)бензолоВ( с различной комбинацией бензодиазепиновых и бензимидазольных фрагментов с преобладанием "несимметричного" продукта.
Найдено, что замена р-кетоэфирного компонента в классической реакции Биджинелли на дихлорацетилароилметаны приводит к образованию производных исключительно пергидропиримидинов, а не ожидаемых 3,4-дигидропиримидин-2(1#)-онов, причем в качестве одного из атомов двууглеродного фрагмента для построения пиримидинового кольца всегда выступает углеродный атом карбонильной1 группы дихлорацетильного фрагмента. Обнаружено, что взаимодействие пергидропиримидинов с уксусным ангидридом в присутствии каталитических количеств серной кислоты приводит к образованию ацетилированных производных 3,4-дигидропиримидин-2(1#)-онов, что является эффективным методом, включающим в себя "одновременно" дегидратацию и ацетилирование. Наличие в составе синтезированных пергидропиримидинов, легко вводимых по реакции Биджинелли, ароильной и дихлорметильной группировок открывает новые возможности синтеза производных пиримидо [4,5 -¿(1 пиридазинов.
Показано, что взаимодействие метилдихлорацетата с 1,3-диацетилбензолом протекает по схеме реакции Кляйзена с образованием изофталоилди-у,у-дихлорацетона с двумя р-дикарбонильными фрагментами, существующего в смеси различных таутомерных форм, реакция которого с о-фенилендиаминами обеспечивает образование с количественными выходами 1,3-бис(бензодиазепинил)бензолов, а реакция Биджинелли позволяет получать 1,3-бис-(пергидропиримидинил)бензолы.
Синтезированы и охарактеризованы 63 новых соединения - функционально-замещенные 1,3 -бис(2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил-, бензо(Ь)-1,4-диазе-пин-5-ил-, бензимидазол-2-ил-, кумарин-3-оилил- и 2-оксопергидропиримидин-5-оилил)бензолы.
Практическая- значимость заключается в синтезе диэтилизофталоил-диацетата и изофталоилди-у,у-дихлорацетона, базирующемся на доступных реагентах, и разработке на их основе простых в реализации методов синтеза 1,3-бис(гетарил)бензолов, в том числе 1,3-бис(2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил-, бензо(Ь)-1,4-диазепин-5-ил-, бензимидазол-2-ил-, кумарин-3-оилил-, 2-оксопергидропиримидин-5-оилил- и бензо(Ь)-1,4-бензодиазепин-5-ил)бензолов, а также в разработке методов синтеза 2-оксопергидропиримидинов, эффективного метода ацетилирования этих пергидропиримидинов, включающего в себя процесс дегидратации, простого метода синтеза пиримидо[4,5-й?]пиридазинов, который имеет преимущества над известными методами с дорогостоящими и труднодоступными производными пиримидина и/или пиридазина.
Апробация работы. Материалы диссертации- доложены и обсуждены на итоговых конференциях Казанского научного центра РАН' (г. Казань, 2003-2006); VIII и IX Научных школах-конференциях по органической химии (Казань, 2005; Москва, 2006); IV-ой Национальной кристаллохимической конференции (Черноголовка, 2006); IV International Symposium "Design and synthesis of supramolecular architectures" (Kazan, 2006); III Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (Москва, 2006); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 10 работ: 3 статьи в реферируемых журналах, 7 тезисов докладов конференций различных уровней.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 03-03-32865-а, 07-03-00613-а), программы №7 ОХНМ РАН "Химия и физико-химия супрамолекулярных систем и атомных кластеров".
Объем и структура работы. Работа оформлена на 161 странице, содержит 10 таблиц, 31 рисунок и библиографию, включающую 158 наименований.
Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов, списка цитируемой литературы и двух приложений. В первой главе приведен литературный обзор по реакции Биджинелли: рассмотрены возможные механизмы протекания реакции, систематизированы и классифицированы методы получения производных пиримидина по этой реакции. Вторая глава включает разработку методов синтеза различых 1,3-бис(гетарил)бензолов на основе диэтилизофталоил-диацетата. Третья глава посвящена синтезу изофталоилди-у,у-дихлорацетона и пер-гидропиримидинов, изучению возможностей использования этих соединений в синтезе различных гетероциклических систем. Четвертая глава - экспериментальная часть.
1. Северин Е.С. Биохимия Текст] / Е.С. Северин, Т.Д. Алейников, Е.В. Осипов. -Москва: Медицина, 2000. - 168 с. - Библиогр.: с.167-168 . - 5000 экз. - 1.BN 5-22504188-4.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства Текст] / М.Д. Машковский. 15-е изд.- Москва: Новая волна, 2005. 1200 с. - 10000 экз. - ISBN 5-7864-0203-7.
3. Беликов Б.Г. Синтетические и природные лекарственные средства Текст] : краткий справочник / Б.Г. Беликов Москва: Высшая школа, 1993. - 720 с. - ISBN 506-002985-9.
4. Общая органическая химия Текст] Под ред. Д. Бартона, У.Ф. Оллиса; пер. с англ.- Москва: Химия, 1982. Т. 8 (в пер).
5. Гетероциклические соединения Текст] Под ред. Р. Эльдерфильда; пер. с англ. В.А. Гетлинга и В.В. Щекина. Москва: Мир, 1960. - Т. 6. - 612 с (в пер).
6. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов Текст] / А.Ф. Пожарский. Москва: Химия, 1985.-280 с. - Библиогр.: с.267-279 . -2100 экз.
7. Джоуль Дж. Основы химии гетероциклических соединений Текст] / Дж. Джоуль, Г. Смит. Под ред. В.Г Яшунского; пер. с англ. В.Г. Головчинской. Москва: Мир, 1975. - 398 с. - Библиогр.: с.379-381 (в пер).
8. Biginelli P. Ueber aldehyduramide des acetossigathers Text] / P. Biginelli // Ber. 1891. -Vol. 24.-P. 1317-1319.
9. Rovnyak G.C. Calcium entry blockers and activators: Conformational and structural determinants of dihydropyrimidine calcium channel modulators Text] / G.C. Rovnyak, S. D. Kimball, B. Beyer, G.Cucinotta // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38. -P. 119-129.
10. Brands M. Dihydropyrimidinones a new class of anti-staphylococcal antibiotics Text] / M. Brands, R. Endermann, R. Gahlmann, J. Kriiger, S. Raddatz // Bioorganic & Med. Chem. Lett. - 2003. - Vol. 13. - P. 241-245.
11. Snider B.B. Biomimetic syntheses of (±)-Crambines A, B, CI, and C2. Revision of the structures of Crambines В and CI Text] / B.B. Snider, L. Shi // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58.-P. 3828-3839.
12. Folkers K. Reserches on Pyrimidines. CXXXVL The mechanism of formation of tetrahydropyrimidines by the Biginelli reaction Text] / K. Folkers, T.B. Johnson // J. Am. Chem. Soc. 1933. - Vol. 55, № 9. - P. 3784-3791.
13. Steele T.G. Expedient synthesis of 5-unsubstituted 3,4-dihydropyrimidin-2(l/f)-ones Text] / T.G. Steele, C.A. Coburn, M.A. Patane, M.G. Bock // Tetrahedron Lett. 1998. -Vol. 47.-P. 9315-9318.
14. Kappe C.O. Poliphosphate ester-mediated synthesis of dihydropyrimidines. Improved conditions for the Biginelli reaction Text] / C.O. Kappe, S.F. Falsone // Synlett. 1998. -№ 6.-P. 858-860.
15. Kappe C.O. Microwave assisted high-speed parallel synthesis of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-ones using a solventless Biginelli condensation protocol Text] / C.O. Kappe, D. Kumar, R.S. Varma // Synthesis. 1999. - № 10. - P. 1799-1803.
16. Bigi F. A revision of the Biginelli reaction under solid acid catalysis. Solvent-free synthesis of dihydropyrimidines over montmorillonite KSF Text] / F. Bigi, S. Carloni, B. Frullanti // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 3465-3468.
17. Lin H. An efficient synthesis of 5-alkoxycarbonyl-4-aril-3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-ones. Catalyzed by KSF montmorillonite Text] / H. Lin, J. Ding, X. Chen, Z. Zhang // Molecules. 2000. - Vol. 5. - P. 1240-1243.
18. Bhosale R.S. An efficient, high yield protocol for the one-pot synthesis of dihydropyrimidin-2(l//)-ones catalyzed by iodine Text] / R.S. Bhosale, S.V. Bhosale, R.S. Bhosale, T. Wang, P.K. Zubaidha // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - P. 9111-9113.
19. Srinivas K.V.N.S. Iodine catalyzed one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(17/)-ones and thiones: a simple and efficient procedure for the Biginelli reaction Text] / K.V.N.S. Srinivas, B. Das // Synthesis 2004. - № 13. - P. 2091-2093.
20. Bose A.K. Large scale Biginelli reaction via water-based biphasic media: a green chemistry strategy Text] / A.K. Bose, M.S. Manhas, S. Pednekar, S.N. Ganguly, H. Dang, W. He, A. Mandadi // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. - P. 1901-1903.
21. Salehi P. Silica sulfuric acid: an efficient and reusable catalyst for the one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(l#)-ones Text] / P. Salehi, M. Dabiri, M.A. Zolfigol, M.A.B. Fard // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 2889-2891.
22. Lu I. Iron(HI)-catalized synthesis of dihidropyrimidines. Improved condition for the Biginelli reaction Text] /1. Lu, Y. Bai, H. Ma // Synlett. 2000. - № 1. - P. 63-64.
23. Lu I. Catalysis of the Biginelli reaction by ferric and nickel chloride hexahydrates. One-pot synthesis of 3,4-dihydropy-rimidin-2(l#)-ones Text] /1. Lu, Y. Bai // Synthesis. 2002. - № 4. - P. 466-470.
24. Zorkun I.S. Synthesis of 4-aryI-3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-thione derivatives as potential calcium channel blockers Text] / I.S. Zorkun, S Sara?, S. £elebi, K. Erol // Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 16. - P. 4479-4482.
25. Jenner G. Effect of high pressure on Biginelli reactions. Steric hindrance and mechanistic considerations Text] / G. Jenner // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - P. 6195-6198.
26. Stadler A. Automated library generation using sequential microwave-assisted chemistry. Application toward the Biginelli multicomponent condensation Text] / A. Stadler, C.O. Kappe // J. Comb. Chem. 2001. - Vol. 3. - P. 624-630.
27. Yadav J.S. LiC104-Catalyzed one-pot synthesis of dihydropyrimidinones: An improved protocol for Biginelli reaction Text] / J.S. Yadav, B.V.S. Reddy, R. Srihivas, C. Venugopal, T. Ramalingam // Synthesis. -2001. -№ 9. P. 1341-1345.
28. Antoniotti S. Bismuth (III) /n'as^trifluoromethanesulfonatc) Text] / S. Antoniotti // Synlett. — 2003. — № 10.-P. 1566-1567.
29. Varala R. Bismuth triflate catalyzed one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-ones: an improved protocol for the Biginelli reaction Text] / R. Varala, M.M. Alam, S.R. Adapa // Synlett. 2003. - № 1. - P. 67-70.
30. Yadav J.S. Ultrasound-accelerated synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-ones with ceria ammonium nitrate Text] /J.S. Yadav, B.V.S. Reddy, K.B. Reddy // J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1.-2001.-Vol. 16.-P. 1939-1941.
31. Ranu B.C. A practical and green approach towards synthesis of dihydropyrimidinones without any solvent or catalyst Text] / B.C. Ranu, H. Alakananda, S.S. Dey // Org. Process Research & Development. 2002. - Vol. 6, № 6. - P. 817-819.
32. Dandia A. Synthesis of fluorinated ethyl 4-aryl-6-methyI-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-one/thione-5-carboxylates under microwave irradiation Text] / A. Dandia, M. Saha, H. Taneja// J. Fluorine Chem. 1998.- Vol. 90. -P. 17-21.
33. Wannberg J. Microwave-enhanced and metal-catalyzed fimctionalizations of the 4-aryl-dihydropyrimidone template Text] / J. Wannberg, D. Dallinger, C.O. Kappe, M. Larhed // J. Comb. Chem. 2005. - Vol. 7. - P. 574-583.
34. Lengar A. Tunable carbon-carbon and carbon-sulfur cross-coupling of boronic acids with 3,4-dihydropyrimidine-2-thiones Text] / A. Lengar, C.O. Kappe // Org. Lett. 2004 -Vol. 6,№5.-P. 771-774.
35. Desai B. Microwave-assisted solution phase synthesis of dihydropyrimidine C5 amides and esters Text] / B. Desai, D. Dallinger, C.O. Kappe // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62. - P. 4651-4664.
36. Kidwai M. A novel one-pot synthesis of nitrogen containing heterocycles: an alternate methodology to the Biginelli and Hantzsch reactions Text] / M. Kidwai, S. Saxena, R. Mohan, R. Venkataramanan // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2002. - P. 1845-1846.
37. Kidwai M. Solid-supported Hantzsch-Biginelli reaction for syntheses of pyrimidin derivatives Text] / M. Kidwai, R. Mohan, S. Saxena // Rus. Chem. Bull. Int. Edition. -2003. Vol. 52, № 11. - P. 2457-2460.
38. Osnaya R. Biginelli vs. Hantzsch esters study under infrared radiation and solventless conditions Text] / R. Osnaya, G.A. Arroyo, L. Parada, F. Delgado, J. Trujillo, M. Salmon, R. Miranda // Arkivoc. 2003. - Vol. 11. - P. 112-117.
39. Syamala M. A decade of advances in three-component reactions. A review Text] / M. Syamala // Org. Prep. Proced. Int. 2005. - Vol. 37, № 2. - P. 103-171.
40. Kappe C.O. For a review of the Biginelli-condensation Text] / C.O. Kappe // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49, № 32. - P. 6937-6963.
41. Sweet F. On the synthesis of 3,4-dihydro-2(l//)-pyrimidinones and the mechanism of the Biginelli reaction Text] / F. Sweet, J.D. Fissekis // J. Amer. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95.-P. 8741-8747.
42. Kappe O.C. A reexamination of the mechanism of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. Support for an N-acyliminium ion intermediate Text] / O.C. Kappe // J. Org. Chem.- 1997. Vol. 62, № 21. - P. 7201-7204.
43. Xia M. Soluble polymer-supported synthesis of Biginelli compounds Text] / M. Xia, Y.G. Wang // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 7703-7705.
44. Xia M. An efficient protocol for the liquid-phase synthesis of methyl 3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-one-5-carboxylate derivatives Text] / M. Xia, Y.G. Wang // Synthesis. 2003. - № 2. - P. 262-266.
45. Wipf P. A solid phase protocol of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis suitable for combinatorial chemistry Text] / P. Wipf, A. Cunningham // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36, №43.-P. 7819-7822.
46. Lusch M.J. Demonstration of the feasibility of a direct solid-phase split-pool Biginelli synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(17/)-ones Text] / M J. Lusch, J. A. Tallarico // Org. Lett. 2004. - Vol. 6, № 19. - P. 3237-3240.
47. Velverde M.G. Solid-phase synthesis of dihydropyrimidones via N-acyliminium ion-based a-ureidoalkylations Text] / M.G. Velverde, D. Dallinger, C.O. Kappe // Synlett. -2001.-№6.-P. 741-744.
48. Zhang L. Solid-phase synthesis of a-(2-(benzylthio)-l,4-dihydro-6-methyl-4-p-tolylpy-rimidine-5-carboxamido)acids: a new strategy to create diversity in heterocyclic scaffolds Text] / L. Zhang, T.M. Rana // J. Comb. Chem. 2004. - Vol. 6. - P. 457-459.
49. Pérès R. Traceless solid-phase synthesis of bicyclic dihydropyrimidones using multidirectional cyclization cleavage Text] / R. Pérès, T. Beryozkina, O. Zbruyev, W. Haas, C.O. Kappe // J. Comb. Chem. 2002. - Vol. 4.-P.501-510.
50. Ma Y. Lantanide triftalate catalyzed Biginelli reaction. One-pot synthesis of dihydropyrimidinones under solvent-free conditions Text] / Y. Ma, C. Qian, L. Wang, M. Yang // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - P. 3864-3868.
51. Lu I. One-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-ones using lanthanum chloride as a catalyst Text] /1. Lu, Y. Bai, Z. Wang, B. Yang, H. Ma // Tetrahedron Lett. 2000. -Vol. 41, № 47. - P. 9075-9078.
52. Жидовинова M.C. Сонохимический синтез соединений Биджинелли Текст] / М.С. Жидовинова, И.Г. Овчинникова, О.В. Федорова, Г.А. Русинов // Изв. АН. Сер. Хим.-2003.-№ 11.-С. 2917-2919.
53. Fu N.-Y. Indium (III) bromide-catalyzed preparation of dihydropyrimidinones: improved protocol conditions for the Biginelli reaction Text] / N.-Y. Fu, Y.-F. Yang, Z. Cao, S.-W. Wang, J.-W. Wang, C. Peppe // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58. - P. 4801-4807.
54. Maiti G. One-pot synthesis of dihydropyrimidinones catalyzed by lithium bromide: an improved procedure for the Biginelli reaction Text] / G. Maiti, P. Kundu, C. Guin // Tetrahedron Lett. -2003. Vol. 44. - P. 2757-2758.
55. Li J.-T. An efficient synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-ones catalyzed by NH2S03H under ultrasound irradiation Text] / J. Li, J.-F. Han, J.-H. Yang, T.-S. Li // Ultrasonic Sonochemistry. -2003. -Vol. 10.-P. 119-122.
56. Paraskar A.S. Cu(OTf)2: a reusable catalyst for high-yield synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones Text] / A.S. Paraskar, G.K. Dewkar, A. Sudalai // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 3305-3308.
57. Shaabani A. Ammonium chloride-catalyzed one-pot synthesis 3,4-dihydropyrimidin-2(l/f)-ones under solvent-free conditions Text] / A. Shaabani, A. Bazgir, M.B. Teimoiri // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 857-859.
58. Maghar M.S. Microwave initiated reactions: Pechmann coumarin synthesis, Biginelli reaction, and acylation Text] / M.S. Maghar, S.N. Ganguly, S. Mukherjee, A.K. Jain, A.K. Bose // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 2423-2425.
59. Rudravvar S. Lithium bromide: a versatile reagent in organic synthesis Text] / S. Rudrawar // Synlett. 2005. - № 7. - P. 1197-1198.
60. Gohain M. A novel Cu-catalyzed three-component one-pot synthesis of dihydropyrimi-din-2(l//)-ones using microwaves under solvent-free conditions Text] / M. Gohain, D. Prajapati, J.S. Sandhu // Synlett. 2004. - № 2. - P. 235-238.
61. Tu S. One-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-ones using boric acid as catalyst Text] / S. Tu, F. Fang, C. Miao, H. Jiang, Y. Feng, D. Shi, X. Wang // Tetrahedron Lett. -2003. Vol. 44. - P. 6153-6155.
62. Sun Q. A highly efficient solvent-free synthesis of dihydropyrimidinones catalyzed by zinc chloride Text] / Q. Sun, Y.-Q. Wang, Z.-M. Ge, T.-M. Cheng, R.-T. Li // Synthesis. -2004.-№7.-P. 1047-1051.
63. Gangudasu B. One-pot synthesis of dihydropyrimidinones using polyaniline-bismoclite complex. A facile and reusable catalyst for the Biginelli reaction Text] / B. Gangudasu, S. Palaniappan, V.J. Rao // Synlett. 2004. - № 7. - P. 1285-1287.
64. Narsaiah A.V. Cadmium chloride: an efficient catalyst for one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2( 17/)-ones Text] / A.V. Narsaiah, A.K. Basak, K. Nagaiah // Synthesis.2004.-№8.-P. 1253-1256.
65. Suzuki I. Metal triflimide as a Lewis acid catalyst for Biginelli reactions in water Text] /1. Suzuki, Y. Suzumura, K. Takeda // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 7861-7864.
66. Su W. One-pot synthesis of dihydropyrimidinones catalyzed by strontium(II) triftalate under solvent-free conditions Text] / W. Su, J. Li, Z. Zheng, Y. Shen // Tetrahedron Lett.2005. Vol. 46. - P. 6037-6040.
67. Cepanec I. Ferric chloride/tetraethyl orthosilicate as an efficient system for synthesis of dihydropyrimidinones by Biginelli reaction Text] /1. Cepanec, M. Litvic, A. Bartolincic, M. Lovric // Tetrahedron. 2005. - Vol.61. - P. 4275-4280.
68. De S.K. Ruthenium (III) chloride-catalyzed one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(l//)-ones under solvent-free conditions Text] / S.K. De, R.A. Gibbs // Synthesis. 2005. -№ 11.-P. 1748-1750.
69. Yu Y. One-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-ones using chloroacetic acid as catalyst Text] / Y. Yu, C. Liu, G. Luo // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - Vol. 17. - P. 3508-3510.
70. Rafiee E. A practical and green approach towards synthesis of dihydropyrimidinones: Using heteropoly acids as efficient catalysts Text] / E. Rafiee, H. Jafari // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - Vol. 16. - P. 2463-2466.
71. Singh K. Dowex-promoted general synthesis of N,N-disubstituted-4-aryl-3,4-dihydropyrimidinones using a solvent-free Biginelli condensation protocol Text] / K. Singh, D. Arora, S. Singh // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 4205-4207.
72. Debache A. Phenylboronic acid as a mild and efficient catalyst for Biginelli reaction Text] / A. Debache, B. Boumoud, M. Amimour, A. Belfaitah, S. Rhouati, B. Carboni // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 5697-5699.
73. Sabitha G. Vanadium(III) chloride catalyzed Biginelli condensation: solution phase library generation of dihydropyrimidin-2(lH)-ones Text] / G. Sabitha, G.S.K.K. Reddy, K.B. Reddy, J.S. Yadav // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 6497-6499.
74. Peng J. Ionic liquids catalyzed Biginelli reaction under solvent-free conditions Text] / J. Peng, Y. Deng // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - P. 5917-5919.
75. Huang Y. Highly enantioseletive Biginelli reaction using a new chiral ytterbium catalyst: asymmetric synthesis of dihydropyrimidinones Text] / Y. Huang, F. Yang, C. Zhu //J.Am. Chem. Soc.- 2005. -Vol. 127.-P. 16386-16387.
76. Zumpe F.L. Propane phosphonic acid anhydride: a new promoter for the one-pot Biginelli synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(l/7)-ones Text] / F.L. Zumpe, M. Flüß, K. Schmitz, A. Lender // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 1421-1423.
77. Tu S. A new Biginelli reaction procedure using potassium hydrogen sulfate as the promoter for an efficient synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2( 1 //)-ones Text] / S. Tu, F. Fang, S. Zhu, T. Li, X. Zhang, Q. Zhuang // Synlett. 2004. - № 3. - P. 537-539.
78. Kappe C.O. Microwavemediated Biginelli reactions revisited. On the nature of rate and yield enhancements Text] / C.O. Kappe, A. Staldler // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. -2000.-№7.-P. 1363-1368.
79. Mabry J. Studies on the Biginelli reaction: a mild and selective route to 3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-ones via enamine intermediates Text] / J. Mabry, B. Ganem // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 55-56.
80. Abdel-Fattah A.A.A. Expedient synthesis of Bigineli-type dihydropyrimidinones using a-(benzotriazolyl)alkyl urea derivatives Text] / A.A.A. Abdel-Fattah // Synthesis. 2003. -№ 15.-P. 2358-2362.
81. Zhidovinova M.S. Multicomponent sonochemical synthesis of podands Text] / M.S. Zhidovinova, O.V. Fedorova, G.L. Rusinov, I.G. Ovchinnikova // Molecular Diversity. -2003.-Vol. 6.-P. 323-326.
82. Fu N.-Y. Indium (III) halides-catalyzed preparation of ferrocenedihydropyrimidinones Text] / N.-Y. Fu, Y.-F. Yuan, M.-L. Pang, J.-T. Wang, C. Peppe // J. Organomet. Chem. -2003.-Vol. 672.-P. 52-57.
83. Saloutin V.l. Biginelli condensation of fluorinated 3-oxo esters and 1,3-diketones Text] / V.l. Saloutin, Y.V. Burgart, O.G. Kuzueva, C.O. Kappe, O.N. Chupakhin // J. Fluorine Chem. -2000. Vol. 103. - P. 17-23.
84. Reddy C.V. Zirconium(IV) chloride catalyzed one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-ones Text] / C.V. Reddy, M. Manesh, P.V.K. Raju, T.R. Babu, V.V.N. Reddy // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 2657-2659.
85. Singh К. An expedient protocol of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis using carbonyl equivalents Text] / K. Singh, J. Singh, P.K. Deb, H. Singh // Tetrahedron. 1999. -Vol. 55.-P. 12873-12880.
86. Hassani Z. An efficient one-pot synthesis of octahydroquinazolinone derivatives using catalytic amount of H2SO4 in water Text] / Z. Hassani, M.R. Islami, M. Kalantari // Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 16. - P. 4479-4482.
87. Abelman M.M. Cyclic ketones and substituted a-keto acids as alternative substrates for novel Biginelli-like scaffold synthesis Text] / M.M. Abelman, S.C. Smith, D.R. James // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 4559-4562.
88. Shaabani A. A reexamination of Biginelli-like multicomponent condensation reaction: one-pot regioselective synthesis of spiro heterobicyclic rings Text] / A. Shaabani, A. Bazgir,H.R. Bijanzadeh // Molecular Diversity. 2004. - Vol. 8. - P. 141-145.
89. Byk G. New regioselective multicomponent reaction: one pot synthesis of spiro heterobicyclic aliphatic rings Text] / G. Byk, H. Gottlieb, J. Herscovici, F. Mirkin // J. Comb. Chem. 2000. - Vol. 2. - P. 732-735.
90. Gubaidullin А.Т. The supramolecular structure of thiazolo3,4-a]quinoxalines: hydrogen bonding and amphiphilic properties / A.T. Gubaidullin , V.A. Mamedov, I.A. Litvinov // Arkivok. 2004. - Vol. 7. - P. 80-94.
91. Negwer M. Organic-chemical drugs and their synonyms Text] / M. Negwer, H-G. Scharnow. Weinheim-New York-Singapoure-Toronto: WILEY-VCH, 2001. - Vol. 1-6. -ISBN 3-527-30247-6.
92. Singh K. A highly region- and chemoselective addition of carbon nucleophiles to pyrimidinones. A new route to C4 elaborated Biginelli compounds Text] / K. Singh, D. Arora, S. Singh // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 1349-1352.
93. Yamomoto K. Oxidative dehydrogenation of dihydropyrimidinones and dihydropyrimidines Text] / K, Yamomoto, Y.G. Chen, F.G. Buono // Org. Lett. 2005 -Vol. 7, №21.-P. 4673-4676.
94. Kang F.-A. Efficient conversion of Biginelli 3,4-dihydropyrimidin-2(lH0-one to pyrimidines via PyBroP-mediated coupling Text] / F.-A. Kang, J. Kodah, Q. Guan, X. Li, W.V. Murray // J.Org. Chem. 2005 - Vol. 70. - P. 1957-1960.
95. Dallinger D. High-throughput synthesis of N3-acylated dihydropyrimidines combining microwave-assisted synthesis and scavenging techniques Text] / D. Dallinger, N. Yu, C.O. Kappe // Org. Lett. 2003. - Vol. 5, № 8. - P. 1205-1208.
96. Стид Дж.В. Супрамолекулярная химия Текст] / Дж.В. Стид, Дж.Л. Этвуд; пер. с англ. Москва: Академкнига, 2007. - Т. 1,2. - 1600 экз. - ISBN 978-5-94628-303-8.
97. Кауе Р.Т. Novel heterocyclic analogues of the HIV-1 protease inhibitor, ritonavir Text] / Р.Т. Кауе, M.A. Musa, A.T. Nichinda, X.W. Nocanda // Synth. Commun. 2004. -Vol. 34, № 14. - P. 2575-2589.
98. Chakraborty D.P. Structure of Mesuagin. A new 4-phenylcoumarin Text] / D.P. Chakraborty, D. Chatterji // J. Org. Chem. 1969. - Vol. 34, № 12. - P. 3784-3786.
99. Lacy A. Characterization a novel anti-cancer coumarin derivative Text] / A. Lacy, R. О'Kennedy // Curr. Pharm. Des. 2004. - Vol. 10. - P. 3797-3811.
100. Chen S. Biochemical and biological characterization of a novel anti-aromatase coumarin derivative Text] / S. Chen, M. Cho, K. Karlsberg, D. Zhou, Y.C. Yuan // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279, № 46. - P. 48071-48078.
101. Brun M.P. A very short route to enantiomerically pure coumarin-bearing fluorescent amino acids Text] / M.P. Brun, L. Bischoff, C. Garbay // Angew. Chem., INt. Ed. 2004. -Vol. 43.-P. 3432-3436.
102. Мамедов В.А. Дихлорацетилароилметаны. Конкуренция реакций Кляйзена и Дарзана Текст] / В А. Мамедов, ЕА. Бердников, J1.B. Мустакимова, Я А. Левин // Журн. Общ. Хим. 1998. - Т. 68, № 7. - С. 1198-1201.
103. Мамедов В.А. Дихлорметилароилметаны в качестве двууглеродных синтонов в реакции Биджинелли Текст] / В.А. Мамедов, Л.В. Мустакимова, А.Т. Губайдуллин, C.B. Вдовина, И.А. Литвинов, B.C. Резник//ХГС-2006. -№ д. с. 1414-1418.
104. Вдовина C.B. (Дихлорацетил)ароилметаны в реакции Биджинелли Текст] / C.B. Вдовина, Е.В. Миронова, Л.В. Мустакимова, В.А. Мамедов // Тез. докл. IX Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Москва. - 2006. - С. 101.
105. Mironova E.V. Crystal and molecular structure of 4,5,6-trisubstituted perhydro-pyrimidin-2-one derivatives Text] / E.V. Mironova, A.T. Gubaidullin, I.A. Litvinov, S.V. Vdovina, V.A. Mamedov // Acta Crystallogr. Sect. A. 2007. - Vol. 63. - P. 208.
106. Венкатараман К. Химия синтетических красителей Текст] / К. Венкатараман; пер. с англ. Ленинград: Химия, 1956-1977. - Т. 1-6 (в пер).
107. Гордон П. Органическая химия красителей Текст] / П. Гордон, П. Грегори; пер. с англ. Москва: Мир, 1987. - 344 с (в пер).
108. Степанов Б.И. Введение в химию и технологию органических красителей Текст] / Б.И. Степанов. 2-е изд., перераб. - Москва: Химия, 1977. - 488 с.
109. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии Текст] / Вейганд-Хильгетаг. Под ред. H.H. Суворова; пер. с 3-го немец, изд. Л.В. Коваленко, A.A. Заликиной Москва: Химия, 1968. - 944 с. (в пер).
110. Friebolin H. Basic one- and two-dimesional NMR spectroscopy Text] / H. Friebolin -2-ed; transi, by Becconsall J. -Weinheim: VCH, 1993. 368 pp. - ISBN 3-527-29059-1.
111. Galeazzi E. Improved synthesis of imidazole-2-carboxaldehyde, imidazole-2-carboxylic acid, and ethyl imidazole-2-carboxylate Text] / E. Galeazzi, A. Guzman, J.L. Nava // J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60, № 4. - P. 1090-1092.
112. Yurugi S. Studies on the syntheses of N-heterocyclic compounds. V. 2-aryl-5,8-dichloropyrimido4,5-d]pyridazine [Text] / S. Yurugi, M. Hieda, T. Fushimi, Y. Kawamatsu, H. Sugihara, M. Tomimoto // Chem. Pharm. Bull. 1972. - Vol. 20, № 7. - 1513-1521.
113. Battesti P. Recherches sur des pyrazolo-pyridazines et pyrimido-pyridazines. VII. Syhthèse et étude de derives de la pyrimidopyridazine Text] / P. Battesti, O. Battesti, M. Sélim//Bull. Soc. Chim.Franc. 1976.-№9-10.-P. 1549-1551.
114. Moneam M.I.A. Synthesis and reactions of novel pyrimido4,5-c]pyridazine and s-triazolo[3,,4':2,3]pyrimido[4,5-c]pyridazine derivatives [Text] / M.I.A. Moneam // Monatshefte für Chemie. 2004. - Vol. 135. - P. 45-53.
115. Гордон А. Спутник химика Текст] / А. Гордон, Р. Форд; пер. с англ. E.JI. Розенберг. Москва: Мир, 1976. - 541 с (в пер).
116. Straver L.H. MolEN. Structure determination system Text] / L.H. Straver, A.J. Schierbeek. -Netherlands: Nonius B.V. Delft, 1994. Vol. 1,2.
117. Altomare A. SIR. A computer program for the automatic solution of crystal structures Text] / A. Altomare, G. Cascarano, С. Giacovazzo, D. Viterbo // Acta Cryst. 1991. - Vol. A47, № 4. - P. 744-748.
118. Sheldrick G.M. SHELX-97. Programs for crystal structure analysis (Release 97-2) Text] / G.M. Sheldrick. Germany: University of Gottingen, 1997. - Vol. 1, 2.
119. Farrugia L.J. WinGX 1.64.05 An integrated system of Windows programs for the solution, refinement and analysis of single crystal X-ray diffraction data Text] / L.J. Farrugia II J. Appl. Crystal. 1999. - Vol. 32. - P. 837-838.
120. Bruker M86-E01078 APEX2. User Manual. Version 2. USA (Madison, Wisconsin): Brulcer AXS, 2006.
121. Sheldrick G.M. SHELXTL. Structure Determination Software Suite Text] / G.M. Sheldrick. USA (Madison, Wisconsin): Bruker AXS, 2000. - Vol. 6, 12.
122. Spek A.L. PLATON for Windows Version 98 Text] / A.L. Spek // Acta Cryst. -1990. Vol. 46, № 1. - P. 34-41.132
