Реакция Биджинелли в ряду амидов ацетилуксусной кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

004611903 ОШ

Замараева Татьяна Михайловна

РЕАКЦИЯ БИДЖИНЕЛЛИ В РЯДУ АМИДОВ АЦЕТИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 8 ОКТ 2010

Пермь-2010

004611903

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: Гсйн Владимир Леонидович

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Масливец Андрей Николаевич,

доктор химических наук, профессор, Пермский государственный университет

Машевская Ирина Владимировна

доктор химических наук, профессор, ФГОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия имени Д.Н. Прянишникова»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет

имени Н.Г. Чернышевского»

Защита состоится 8 октября 2010 г. в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королёва, 3

Факс (342) 237-82-62, e-mail: itch-uro-ran@yandex.ru С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять на адрес ИТХ УрО РАН, в диссертационный совет Д 004.016.01.

Автореферат разослан 8 сентября 2010 г.

Автореферат размещён на сайте ИТХ УрО РАН www.itch.perm.ru 8 сентября 2010 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Горбунов А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Многокомпонентные реакции являются современным

методом получения биологически активных соединений. Одним из примеров таких реакций является известная реакция построеш!я пиримидинового цикла - реакция Биджннелли. Продукты реакции Биджннелли привлекают внимание исследователей как класс органических веществ с широким спектром биологической активности и как высокоэффективные ключевые соединения для модификации уже существующих биологически активных матриц. Согласно литературным данным к настоящему времени среди веществ данного класса найдены вещества, проявляющие антистафилококковую, противовирусную, противотуберкулезную, противогрибковую, антигипертензивную, антиаритмическую активности, выделен новый класс в медицине - блокаторы кальциевых каналов. Принимая во внимание значительный практический интерес к указанным гетероциклическим соединениям, следует отметить, что в данной реакции в качестве (3-дикарбонильного соединения в основном применяют ацетоуксусный эфир и его простейшие производные. Использование Ы-алкил(арил) амидов ацетилуксусной кислоты в трехкомпонентной реакции Биджннелли практически не рассматривалось в литературе. Поэтому, представляло интерес изучить взаимодействие амидов ацетоуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и мочевины. Исследовать какое влияние на протекание трехкомпонентной реакции окажет замена мочевины на тиомочевину, аминоазолы, а также замена альдегида на формил-поданд.

Цель работы. Целью данного исследования является изучение возможности использования Ы-замещенных амидов ацетилуксусной кислоты в реакции Биджннелли, что открывает перспективы синтеза соединений пиримидинового ряда и конденсированных гетероциклических систем, содержащих в своем составе амидную группу.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить трехкомпонентную реакцию М-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты, ароматических альдегидов с мочевиной и тиомочевиной.

2. На основе трехкомпонентной реакции 1Ч-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты, ароматических альдегидов с 1\ГН2,М1-гетеро циклами исследовать возможность образования конденсированных систем из гетероциклов.

3. Провести анализ результатов исследований противомикробной активности синтезированных соединений в сравнении с препаратами эталонами с целью выявления взаимосвязи «структура - антимикробное действие». ,

Научная новизна работы. Впервые изучено взаимодействие "К-арил(алклл)амидон ацетилуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и мочевины(тиомочевины). Подробно исследована реакция трехкомпонентной конденсации аминоазолов с ароматическими альдегидами и амидами ацетилуксусной кислоты. Осуществлен синтез ранее неизвестных гетероциклических систем производных амидов 4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидина, 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,6-тетрагидропиримидина, бензимидазоло-1,4-дигидропиримидина.

Проведен анализ данных по противомикробной активности вновь синтезированных соединений в сравнении с препаратами эталонами и установлены некоторые закономерности взаимосвязи «структура-антимикробное действие».

Практическая ценность. Предложены простые и удобные однореакторные методы синтеза Ы,6-диарил-4-метил-2-оксо(тиоксо)- и Ы,Ы-диэтил-4-метил-2-оксо(тиоксо)-6-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов, Ы,7-диарил-5-метил- и 7-арил-КЫ-диметил(диэтил)-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов, Ы,7-диарил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-о]пиримидин-6-карбоксамидов, 2-амино-7-арил-5-метил-Ы-2-метилфенил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов, 4-арил-2-метил-Ы-2,4-диметилфенил-бензимидазоло-1,4-дигидропиримидто-З-карбоксамидов, К6-диарил-4-метил-2-тиоксо-3-фенил-1,6-

дигидропиримидин-5-карбоксамидов, подандов функционализированных фрагментами 4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидина и 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,6-тетрагидропиримидина, которые могут быть использованы как препаративные при синтезе новых биологически активных соединений.

В процессе работы синтезировано 112 неописанных в литературе соединений, 53 из них было изучено на наличие противомикробной активности.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 15 работ: 4 статьи в центральной печати, 3 статьи в научно-практическом журнале Вестник ПГФА, 8 тезисов-докладов на конференциях различного уровня.

Апробация. Материалы исследований доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА (Пермь, 2007); Российской научно-практической конференции ПГФА, проводимой в рамках 14-ой международной выставки «Медицина и здоровье» (Пермь, 2008); на конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008); научно-практической конференции «Фармация из века в век» (СПб., 2008); «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009); молодежной научно-практической школы-конференции «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009); на V международной

конференции по органической химии для молодых ученых «Вклад университетского образования в органическую химию» (СПб., 2009).

Структура н объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 108 страниц машинописного текста состоит из введения, 4 глав, выводов, библиографического списка, включающего 94 наименования работ отечественных и зарубежных авторов. Работа содержит 16 таблиц. Глава первая посвящена обзору литературы по синтезу, химическим свойствам и биологической активности производных дигидропиримидина. Во второй и третьей главах обсуждаются результаты собственных исследований. Четвертая глава содержит результаты противомикробной активности полученных соединений.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность доценту, к.х.н. Ворониной Э.В. (Пермская государственная фармацевтическая академия) за проведение исследований по противомикробной активности, Федоровой О.В. (Институт органического синтеза Уральского отделения Российской академии наук, г. Екатеринбург) за предоставление исходного компонента (формил-поданда) для реакции.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1. Синтез, свойства н биологическая активность продуктов реакции Биджннелли

В главе приводятся обобщенные данные литературы по способам синтеза, химическим превращениям и биологической активности производных дигидропиримидина.

Глава 2. Реакция Биджннелли в ряду амидов ацетилуксусной кислоты

В главе представлены результаты собственных исследований по изучению возможности использования N-замещенных амидов ацетилуксусной кислоты в реакции Биджннелли, рассмотрена вероятность образования конденсированных систем из гетероциклов на основе трехкомпонентной реакции Ы-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты, ароматических альдегидов с НН^^Н-гетероциклами.

2.1 Синтез !Ч,6-диарил-'1-мет11л-2-оксо-1,2,3,б-тетрагидропнр|1М11дш1-5-

карбоксамидов

Синтез Ы,6-диарил-4-метил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов проводился по реакции трехкомпонентной конденсации ацетоацетанилидов, мочевины и ароматических альдегидов, взятых в эквимолярном соотношении в отсутствии растворителя без катализатора при температуре 120-150°С в течение 5-7 мин.

Вероятно, на первой стадии происходит присоединение мочевины к ароматическому альдегиду с образованием аминокарбинола с последующей его

дегидратацией. Па второй стадии предполагается взаимодействие ароматического амида ацетилуксусной кислоты с М-бензальмочевиной с образованием незамкнутого уреида, который в последствии циклизуется до целевого продукта (I а-х).

I: Я = Н, 1*'= Н (а), 4-К02 (б), 4-С1 (в), 3-Н02 (г), 2-С1 (д), 4-С(СН3)3 (е), 4->1(СНз)2 (ж), 4-Вг (з); К = 2-Мс, к' = Н (и), 3-Ш2 (к), 2-СН30 (л), 4-С1 (м); И = 2,4-(Ме)2, К = Н (н), 4-С1 (о), 2-Е (п), 3-Е (р), 3-Ш2 (с); И = 2-МеО, К* = Н (т), 4-С1 (у), 4-НО (ф), 2-СНзО (х).

Соединения (I а-х) представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в хлороформе, ДМФА, ДМСО, при нагревании - в этиловом спирте, ледяной уксусной кислоте, нерастворимые в воде.

В ИК спектрах соединений (I а-х) наблюдаются полосы, обусловленные валентными колебаниями амидных групп (1660-1680 см'1), полоса С=С в области 16001620 см"1, а также ЫН связей (3150-3200 см"').

Характерным для спектров ЯМР 'Н соединений (I а-х) является наличие наряду с сигналами ароматических протонов и связанных с ними групп синглета протонов группы СНз в области 1.79 - 2.21 м.д., дублета протона Н-6 в области 5.20 - 6.45 м.д. = 1.80 -2.48 Гц, два сигнала протона Н-3 в области 7.79 - 8.98 м.д. и дублета протона Н-1 7.057.84 м.д. = 1.80 - 2.48 Гц пиримидинового кольца, синглета протона группы N11 боковой цепи в области 8.74 - 10.08 м.д. Положение сигнала протона Н-1 было установлено в серии экспериментов с подавлением сигнала N11 протонов боковой цепи, в Н-1 и Н-3 положениях пиримидинового цикла.

Схема 1

13'

I а-х (47-92 %)

В масс-спектре соединения (I н) присутствуют пик молекулярного иона с m/z (!„„,„, %) 335 [М]+ (14.55), пики фрагментных ионов с т/г 121 [(CH3)2C6H3NH]+(100.00), [Ph] + m/z 77 (46.25), подтверждающие данную структуру.

2.2 Синтез N,6-днарнл-4-мет11л-2-тноксо-1,2,3,6-тстрагидрогш[)нм11Днн-5-

Было установлено, что сплавление смеси Ы-ариламидов ацетилуксусной кислоты, ароматического альдегида и тиомочевины при температуре 120-150°С в течение 5-7 мин приводит к образованию Ы,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов (II а-ф).

Выявлено, что время протекания реакции меньше, а выходы продуктов реакции выше по сравнению с классическим методом Биджинелли: 20-30 % целевого продукта образуется при длительном (2-3 суток) перемешивании реагентов в ЕЮН в присутствии НС1, либо их кипячение в течение 3-4 ч. Достаточно высокие выходы соединений (II а-ф), по-видимому, объясняются малой реакционноспособностью амидной группы, что исключает возможность протекания побочных реакций.

II: R=H R'=H (а), 3-N02 (б), 4-С1 (в), 2-С1 (г), К'СбН4=2-пиридил (д), 4-С2Н, (е); R=2-CH3 R'=H (ж), 4-СНзО (з), 4-НО-З-С2Н5О (и), 3-F (к); R=2,4-(CH3)j R'=H (л), 4-СН30 (м), 4-НО-З-С2Н5О (н), 4-С(СН3)з (о), 4-С2Н50 (п), 3-НО (р), 4,3-(СН30)2 (с), 2,5-(СН30)2 (т); R=4-Cl R'=H (у), 4-ОН (ф)

Структура синтезированных соединений II а-ф подтверждена методами ИК, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, масс-спектрометрии.

В спектре ЯМР 13С соединения (II в) проявляются сигналы атомов углерода мегильной группы при 16.40 м.д., СН группы - 54.49 м.д., амидной группы при 164.74 м.д., С2 при 174.28 м.д., ароматических колец при 119.74 — 138.81 м.д.

В масс-спектре соединения (II л) присутствуют пик молекулярного иона с m/z (!„т„ %) 351 [Aif, пики фрагментных ионов 231 [A/-(CH3)2C6H3NHf (2.48), 121 [(CH3)2C6H3NH2]+(I0O.OO), 77 [Ph]+(19.83), подтверждающие данную структуру.

карбоксамидоо

Схема 2

11 а-ф (39-89 %)

На выход образующихся соединений (На-ф) оказывает влияние характер заместителя: повышение электроноакцепторных свойств, как в амиде, так и альдегиде способствует увеличению выхода целевых соединений.

В спектрах ЯМР *Н соединений ряда I и II наблюдается два сигнала протона Н-3, что показывает возможность существования соединений в двух таутомерных формах (А, В) и обусловлено наличием двух близко расположенных сигналов протонов групп ОН (БН) и ЫН.

Схема 3

2.3 Сннтез ¡Ч,!Ч-дщтнл-4-метил-2-оксо(тиоксо)-6-феи11л-1,2,3,6-тетрагидропир|1мид11н-5-карбоксамидов

Было обнаружено, что сплавление при более высокой температуре 150 -170°С без растворителя в течение 10-15 млн ЧМ-днтгиламида ацетилуксусной кислоты, мочевины (тиомочевины) и бензальдегида, приводит к образованию К,Ы-днэтмл-4-метил-2-оксо(тиоксо)-6-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов (III а,б).

Схема 4 III а,б

X = О (а) (74%), S (б) (67%)

В спектрах ЯМР 'Н полученных соединений присутствуют наряду с сигналами ароматических протонов синглет протонов группы СНз в области 1.61 - 1.67 м.д., дублет протона Н-6 в области 4.94 -4.97 м.д., два сигнала протона Н-3 в области 8.26-9.65 м.д. и дублет протона группы Н-1 8.11 - 8.92 м.д. пиримидинового кольца. В спектрах

соединений проявляются мультиилеты протонов групп (О ЬСН?ЬМСО в области 0.75-0.76 м.д. и (СНзСНз^ЫСО в области 3.09-3.14 м.д.

2.4 Синтез \6-д11ар|1л-4-метил-2-тноксо-3-фст1:1-1/|-д1п ндропиримнднн-З-карбоксамндов

С целью изучения влияния заместителя в тиомочевине на протекание исследуемой реакции было впервые изучено взаимодействие фенилтиомочевины с ароматическими альдегидами и 2-метил(2,4-диметил)ацетоацетанилидом. Реакция проводилась при выдерживание смеси реагентов при 160-180 °С в течение 20-30 минут.

Полученные соединения представляют собой желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМСО, уксусной кислоте, нерастворимые в воде.

Схема 5

Я = 2,4-(СНз)г, Ш = 4-Ы02 (а) (42%); Я = 2-СНз, 111 = 4-С1 (б) (54%) Характерным для спектров ЯМР 'Н соединений (IV а,б) является присутствие помимо сигналов ароматических протонов и связанных с ними групп, синглета группы СН3-4 в области 1.87 - 1.88 м.д., дублета протона №1-1 в области 8.20 - 9.70 м.д., дублета протона СН-6 в области 5.37 - 5.40 м.д., сигнала N14 группы боковой цепи в области 9.08 -9.86 м.д. Расщепление сигналов протонов в 1 и 6 положениях пиримидинового цикла свидетельствует о том, что структура В не образуется.

Понижение выходов продуктов реакции (IV а,б) по сравнению с (II а-ф), вероятно, связано с затруднениями при циклизации, возникающих из-за присутствия фенильного заместителя в фенилтиомочевине.

2.5 Синтез М,7-диар11Л-5-мет11л-4,7-дип1дротстра10л011,5-«|п11рнмид1ш-6-карбоксамидов

Нами впервые было обнаружено, что в исследуемой реакции Биджинелли в качестве изостеров мочевины могут выступать аминоазолы. Как показали проведенные исследования при выдерживании в отсутствии растворителя при температуре 120-150°С в течение 5-15 мин ацетоацетаншшдов со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола моногидрата образуются М,7-диарил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамиды (V а-я).

По-видимому, на первой стадии реакции образуется непредельное соединение А, с которым взаимодействует 5-аминотетразол с образованием соединений структуры В (V ая). Изомерная структура С не образуется в следствие меньшей термодинамической устойчивости 1,2-дигидропроизводныхпо сравнению с 1,4-дигидропроизводными.

V: Й= Н 1*1= Н(а), 4-С1 (б), 2-Ш2 (в), 3-Ш2(г), 2-С1(д), 4-НО-З-СНзО (е), 3-И (ж), 4-Р (з), 2,4-СЬ (и); И= 2-СНз 1*1= Н (к), 4-НО (л), 4-Р (м), 2-¥ (н), 2,4-СЬ (о), 4-С1 (п), 4-НО-З-СНзО (р), 2-С1 (с); 2,4-(СНзЬ Иг= Н (т), 4-И (у), 2,4-С12 (ф), 2-С1 (х), 4-НО-З-СНзО (ц), 4-С1 (ч); И=2-СНзО 1*1= Н (ш), 4-НО-З-СНзО (щ), 4-СНзО (ы); Я= 4-С11*1= Н (э), 4-Ш2 (ю), 4-НО (я).

В спектрах ЯМР 'Н N,7 -диарил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов кроме сигналов ароматических протонов и связанных с ароматическим кольцом групп наблюдается синглет протонов группы СН3 в области 1.73-2.25 м.д.,

Схема 6

В

V а-я

синглет протона группы СН в области 6.62-6.98 м.д., два синглета протонов групп N11 в области 8.84-9.42 м.д. и 10.46-10.81 м.д.

В спектре ЯМР |3С соединения (V ю) присутствуют химические сдвиги атомов углерода амидной группы при 164.01 м.д., метальной группы при 17.48 м.д., СН группы -58.74 м.д., С4" при 149.12 м.д., а также группа линий ароматических сигналов при 121.25147.66 м.д.

В масс-спектре соединения (V л) присутствуют пики фрагментных ионов с m/z 228 [A/-CH3C6H4NHCO]+, 120 [CH;C(lH4CO|\ 77 [Ph]+, что полностью подтверждает предполагаемую структуру.

2.6 Синтез 7-арил-!Ч,!\-днметил(д11Этнл)-5-метнл-4,7-д||гидротетра1оло| 1,5-а|п11р11м11днн-6-карб0ксам11д011

Установлено, что в результате трехкомпонеитной реакции с участием N,N-диметил(диэтил)амидов ацетилуксусной кислоты, ароматических альдегидов, 5-аминотетразола образуются 7-арил-Ы,Ы-диметил(диэтил)-5-метил-4,7-

дигидротетразоло[1,5-й]пиримидин-6-карбокса.миды (VI а,б, VII а-р).

VI: R'=CH3, R=H (а) (21 %), 3-N02 (б) (30 %)

VII: R'=C2H5, R= Н (а), 4-С1 (б), 3-F (в), 4-С2Н5 (г), 4-СН(СН3)2 (д), 4-СООСН3 (е), 4-СН3 (ж), 4-F (з), 3-СНзО (и), КС6Н4=3-пиридил (к), 4-СН30 (л), 4-N02 (м), 4-Вг (и), 3-NOí (о), 2-СН30 (п), 2-N02 (р) (40-71%)

В спектрах ЯМР *Н соединений (VI а,б) и (VII а-р) кроме сигналов ароматических протонов наблюдается синглет протонов группы СНз в области 1.75-1.92 м.д., синглет протона группы СН в области 6.26-6.66 м.д., синглет протона группы NH в области 10.3010.68 м.д. В спектрах соединений (VI а, б) проявляются сигналы протонов групп (CHVbNCO в виде синглета в области 2.70 м.д., в спектрах соединений (VII а-р) -мультиплеты протонов групп (CH3CH?)jNCO в области 0.75-0.91 м.д. и (СН3СН2)2ЫСО в области 3.03-3.15 м.д.

Схема 7

О

VI а,б

VII а-р

В масс-спектре соединения (VI б) присутствуют пики фрагментных ионов с m/z: 301 [Л/-СО]+, 260 [Л/-СОМ(Ме)2Г, 285 [A/-N(Me)2]+, 77 [Phf, что подтверждает данную

Данные масс-спектра соединения (VII а) соответствуют структуре соединения, о чем свидетельствуют молекулярный ион с т/: (1ат„, %) 312 [Щ* (6.52), а также пики фрагментных ионов 72 [(СИзСН^М]' (100.00), 212 [М-(СН3СН2)2НСО]+ (45.65), 284 [М-СО]+ (6.52), что соответствует предполагаемой структуре.

2.7 Синтез ¡Ч,7-днарнл-5-метил-4)7-диг11дро-1,2,4-триазоло[1,5-а1ш1р11мидин-6-

Ближайшим структурным аналогом 5-аминотетразола и изостером мочевины является 3-ашшо-1,2,4-триазол.

Нами было показано, что сплавление при 120-150°С N-ариламидов ацетоуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и 3-амино-1,2,4-триазола в течение 5-10 мин приводит к образованию К,7-диарил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов (VIII а-н). В отличие от 5-аминотетразола, З-амино-1,2,4-триазол имеет два неравноценных атома азота в положении 2 и 4 гетероцикла, что позволяет рассматривать два наиболее вероятностных продукта реакции. Однако, более основный и нуклеофильный характер атома азота в положении 2 гетероцикла, по-видимому, обуславливает протекание реакции в направлении преимущественно образования структуры А.

структуру.

карбоксамидов

Схема 8

VIII а-н (62-86 %)

VIII: R=H, R,=3-N02 (a), 2-CH30 (6); R=2-CH3, Ri=HO (в), 3-N02 (r), R=2,4-(CIIjj2 R,= 2-CHjO (д), 4-N02 (e), 3-N02 (ж), 4-С(СН3)э (з), 4-C2H50 (и), 4-HO (к), R= 4-Cl Ri=2-CH30 (л), 3-N02 (m), H (h)

Спектры ЯМР 'н синтезировашых соединений VIII а-н аналогичны спектрам соединений V а-я. В отличие от последних в них присутствует сигнал СН в положении 2 при 7.50 м.д.

В масс-спектре соединения (VIII и) присутствуют пики фрагмснтных ионов т/: (1от№ %): 135 [М-(СН3)2СбН3ШСО-С:Н5ОС<,Н4]+ (100.00), 121 [(CH3)2C6H3NH]+ (3.68), 77 [Ph]+(7.35), 256 [W-(CH3)2C6H3NHCO]+(30.15), подтверждающие данную структуру.

2.8 Сннтез 2-ам11110-7-ар11л-5-мет11л-1\'-2-мет11лфеннл-4,7-диП1др0-1,2,4-трназоло[1,5-а]т|р||мндш1-6-карбоксамидов

Введение второй аминогруппы в молекулу 3-амино-1,2,4-триазола повышает нуклеофильность данного реагента и исключает возможность образования изомерных продуктов. Это подтверждается проведением реакции 2-метилацетоацетанилида с ароматическим альдегидом и 3,5-диамино-1,2,4-триазолом в отсутствии растворителя при температуре 150-170°С в течение 5-7 мин, приводящей к образованию 2-амино-7-арил-5-метил-М-2-метилфенил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов (IX а, б).

Соединения (IX а,б) представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, нерастворимые в воде, бензоле, толуоле.

В спектрах ЯМР 'Н полученных соединений проявляются помимо сигналов ароматических протонов и связанных с ароматическим кольцом групп, синглет протонов СНз группы в области 1.73 - 1.90 м.д., два синглета групп №7 в области 8.90- 9.11 м.д. и 9.65 - 9.93 м.д., протоны группы ЫН2 прописываются в области 7.53 - 7.57 м.д. совместно с ароматическими протонами, о чем свидетельствует интегральная интенсивность.

Схема 9

NH2

IX а,б

R,=H (a), 3-N02 (б)

В масс-спектре соединения (IX а) наблюдаются пики фрагментных ионов с m/z (1,т„, %): 150 tW-abCbH4NHCO-Ph]+ (100.00), 77 [Phf (9.56), 212 [M-CH3C6H4NHCO-NH2]+ (3.68), 227 [A/-CI IiCfJ UNI ICO]\ подтверждающие образование данной структуры.

С целью получения конденсированных бензогетероциклических систем нами была изучена трехкомпонентная реакция 2,4-диметилацетоацетанилида с ароматическим альдегидом и 2-аминобензимидазолом.

Мы установили, что сплавление эквимолярных количеств указанных реагентов при 130-150°С в отсутствие растворителя в течение 8-10 мин приводит к образованию 4-арил-2-метил-Ы-2,4-диметилфенил-бензимидазоло[1,2-я]-1,4-дигидропиримидино-3-карбоксамидов (X а,б).

В масс-спектре соединения (X а) присутствуют пики фрагментных ионов с m/z (/„„„, %): 261 [А/-(СЩЬСйНзЫНСО] (37.23), 184 [A/-(CH3)2C6H3NHCO-Ph] (100.00), 77 [Ph] (8.03), подтверждающие данную структуру.

2.10 Синтез подандов функционализированных фрагментами 4,7-дигидротетразоло[1,5-а|пиримидина « 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,6-тетрагидропиримиднна

Нами исследована возможность использования в качестве альдегидного компонента в исследуемой реакции Биджинелли формил-поданда.

Установлено, что сплавлеиие при более высокой температуре 170-180°С 2-метилацетоацетанилида, формил-поданда и мочевины (тиомочевины, 5-аминотетразола моногидрата) в мольном соотношении 2:1:2 приводит к образованию подандов функционализированных фрагментами 4,7-дигидротетразоло[1,5-а]гшримидина (XIII) и 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,6-тетрагидропиримидина (XI, XII).

2.9 Синтез 4-ар11л-2-метил-^2,4-дииет11лфенил-бе1Пимндазоло[1,2-а]-1,4-дигидропиримидино-З-карбоксамидов

Схема 10

X а, б

Ri = Н (а) (78%), 3-N02 (б) (82%)

Выделенные продукты представляют собой желтоватые кристаллические вещества растворимые в ДМФА, ДМСО, хлороформе, при нагревании в этаноле, ацетонитриле, нерастворимые в воде.

Структура полученных соединений установлена на основании данных ЯМР 'Н спектроскопии.

Схема 11

н

н 1XHJL1 R

Н Н

XI(XII)

41%(36%)

XIII

64%

Глава 3. Экспериментальная часть

В третьей главе приведены методы синтеза полученных соединений, результаты спектральных методов анализа, указана используемая хроматографическая система для ТСХ, с помощью которой определялась чистота полученных соединений.

Глава 4. Биологическая часть

Синтезированные вещества исследовались на противомикробную активность. Исследования проводились на кафедре микробиологии с курсом гигиены и экологии Пермской государственной фармацевтической академии доцентом, к.х.н. Ворониной Э.В. под руководством зав. кафедрой проф., д.ф.н. Одеговой Т.Ф.

4.1 Протнвомикробная активность

Противомикробная активность была исследована у 53 соединений. Для всех исследуемых соединений были определены МПК в отношении фармакопейных штаммов: Гр + S. aureus А ТСС 6538 - Р,Гр- Е. Coli АТСС 25922.

Бактериостатический эффект исследуемых соединений сравнивали с действием диоксидина и хлорамина Б, чьи установленные значения МПК находятся в пределах 62,51000 мкг/мл в отношении указанных штаммов. Все испытанные соединения показали наличие антимикробной активности.

Анализ результатов исследований показал, что из соединений ряда Ы,6-диарил-4-метил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов наибольшую активность проявили соединения I к, I н, I т, I у, минимальная подавляющая концентрация (МПК) которых составила 500 мкг/мл в отношении St.aureus и E.coli. Установлено, что наличие в молекуле остатков 2,4-диметилацетоацетанилида и о-ацетоацетанизида увеличивает антибактериальную активность.

К,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиды также показали наличие антимикробной активности. Наибольшую активность проявили соединения II г, II л, II ф. Их МПК составила 500 мкг/мл в отношении обоих штаммов.

Среди исследуемых соединений ряда Ы,7-диарил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов соединение V о показало наибольшую противомикробную активность, его МПК составила 250 мкг/мл в отношении St.aureus и E.coli.

В ряду 7-арил-Ы,К-диэтил-5-метал-4,7-дигидротетразо ло[ 1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов выявлены вещества, проявляющие антимикробное действие только в отношении St.aureus (VII б, VII в, VII е, VII з, VII и). Их МПК составила 500 мкг/мл.

При введении в качестве альдегидного компонента формил-поданда наблюдается увеличение противомикробной активности в отношении обоих штаммов. В присутствие циклической системы тетразоло[1,5-а]пиримидина наблюдается увеличение активности в 4 раза по отношению к кишечной палочке.

В результате проведенных исследований найдены соединения, обладающие противомикробной активностью близкой к эффектам эталонных растворов (диоксидин, хлорамин Б), что свидетельствует о перспективности поиска среди синтезированного ряда соединений веществ с выраженной противомикробной активностью.

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучено взаимодействие N-ариламидов ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами и мочевиной, приводящее к образованию N,6-диарил-4-метил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов.

2. Обнаружено, что трехкомпонентная реакция N-ариламидов ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами и тиомочевиной, протекает легче и с высокими выходами, чем в случае использования эфиров ацетилуксусной кислоты,

с образованием М,6-диарил-4-метил-2-тноксо-1,2,3,6-тетрагидропнримидин-5-карбоксамидов, аналогичным образом протекает реакция с фенилтиомочевиной.

3. Показано, что Ы,Ы-диэтнл-4-метил-2-оксо(тноксо)-6-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиды образуются в результате взаимодействия Ы,Ы-диэтиламида ацетилуксусной кислоты, бензальдегида и мочевины (тиомочев1шы).

4. Установлено, что в исследуемой реакции Биджинелли в качестве изостеров мочевины могут выступать аминоазолы, так трехкомпонентная реакция ацетоацетанилидов со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола моногидрата протекает с образованием Ы,7-диарил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-д]пиримидин-6-карбоксамидов.

5. При использовании в качестве аминогетероцикла в аналогичных реакциях 3-амино-1,2,4-триазола и 3,5-диамино-1,2,4-триазола образуются Ы,7-диарил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамиды и 2-амино-7-арил-5-метил-К-2-метилфенил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамиды; использование 2-аминобензимидазола приводит к образованию гетероциклической системы бензимидазоло-1,4-дигидропиримидина.

6. Установлено, что участие в исследуемой реакции Биджинелли формил-поданда в качестве альдегидного компонента приводит к образованию подандов функционализированных фрагментами 4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидина и 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,6-тетрагидропиримидина.

7. В результате исследований противомикробной активности 53-х соединений обнаружены вещества с противомикробной активностью, сравнимой с хлорамином Б и диоксидином.

Основное содержанке диссертации опубликовано п следующих работах:

1. Синтез М,М-диметил(диэтил)-7-арил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-6-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева. A.A. Зорина [и др.] // Журн. органич. химии. - 2009. - Т.45, вып. 6. - С. 954-955.

2. Синтез М,6-диарил-4-метил-2-тиоксо- 1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева, A.A. Зорина [и др.] // Журн. органич. химии. - 2009. - Т.45, вып. 10. - С. 1591 - 1592.

3. Синтез и противомикробная активность Ы,7-диарил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов /В.Л. Гейн, Т.М. Замараева. A.A. Курбатова [и др.) //Хим.-фарм. журн. -2010. -Т. 44, X» 7. - С. 27 - 29.

4. Трёхкомпонентный синтез Ы,6-диарил-4-метил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева. A.A. Курбатова [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. -2010. -№ 7. - С. 1058 - 1061.

5. Замараева, Т.М. Синтез N, 6-диарил-2-оксо-4-мстил-1,2,3,6-тетр агидропирими/шн-5-карбоксамидов / Т.М. Замараева. В.Л, Гейн // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии: науч. - практ. журн. - Пермь, 2009. -№ 5. - С. 92-93.

6. Замараева, Т.М. Синтез 2-метоксифенил-7-арил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-л]пиримидин-6-карбоксамидов / Т.М. Замараева, О.В. Белая, В.Л. Гейн // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии: науч.-практ. журн. - Пермь, 2009.-№5.-С. 94-95.

7. Замараева, Т.М. Трёхкомпонентный синтез Ы,М-диэтил-6-арил-4-метил-2-тиоксо(оксо)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / Т.М. Замараева. В.Л. Гейн // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии: науч.-практ. журн, - Пермь, 2010,-№6.-С. 82- 83.

8. Синтез Ы,Ы-диэтил-7-арил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов / Т.М. Ковина. A.A. Зорина, Е.Б. Левандовская [и др.] // Синтез новых биологически активных соединений: материалы Рос. науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию ПГФА. - Пермь, 2007. - С. 51 -53.

9. Синтез и противомикробная активность 1Ч-замещенных-7-арил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Ковина, A.A. Зорина [и др.] // Материалы конф. «Фармация и общественное здоровье» -Екатеринбург, 2008. - С. 67 - 68.

10. Синтез и противомикробная активность 2,4-диметил(4-хлор)фенил-7-арил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов / Т.М. Замараева, A.A. Зорина, В.Л. Гейн // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: материалы Рос. науч.-практ. конф. ПГФА, проводимой в рамках 14-ой междунар. выставки «Медицина и здоровье». - Пермь, 2008. - С. 253 -255.

11. Синтез Ы-фенил(2-метилфенил)-7-арил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева. A.A. Зорина [и др.] // Фармация из века в век: труды науч.-практ. конф. - СПб., 2008. - С. 65-66.

12. Синтез Ы,6-диарил-2-оксо-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов /Т.М. Замараева, A.A. Зорина, В.Л. Гейн [и др.] // Фармация и общественное здоровье: материалы ежегод. конф. - Екатеринбург, 2009. - С. 101- 102.

13. Синтез М,7-диарил-5-метил-4,7-дигидротриазоло[1,5-а]пиримидин-б-карбохсамидов / В.Л. Гейм, Т.М. Замараева. A.A. Курбатова [и др.] // Химия поликарбошшьных соедцнешш: материалы регион, науч.-практ. молодеж. шк.-конф. -Пермь, 2009. - С. 26.

14. Получе1ше производных ииримидинотетразолов / В.Л. Гейн, Т.М. Замараева. A.A. Курбатова [и др.] // Современные проблемы науки и образования : материалы 69-й ежегод. конф. студен, науч. о-ва Кубан. гос. мед. ун-та. - 2008. - С. 54-56.

15. Замараева. Т.М. Модификация классического синтеза Биджинелли // Молодежная наука Прикамья-2010 : сб. материалов конф. -Пермь, 2010.

Подписано в печать 07.09.2010 Формат 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 100 экз. Усл. печ. л 1,19 Заказ № 179/2010.

Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел./факс. 8-901-266-59-37, (342)282-57-92

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОДУКТОВ РЕАКЦИИ БИДЖИНЕЛЛИ (Обзор литературы).

1.1 Синтез производных дигидропиримидина одностадийной реакцией Биджинелли.

1.2 Химические свойства производных дигидропиримидина.

1.2.1 Реакция алкшшрования.

1.2.2 Реакция ацетилирования.

1.2.3 Реакция циклизации.

1.3 Биологическая активность продуктов реакции Биджинелли.

ГЛАВА 2. РЕАКЦИЯ БИДЖИНЕЛЛИ В РЯДУ АМИДОВ АЦЕТИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ.

2.1 Синтез 1М,6-диарил-4-метил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов.

2.2 Синтез М,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин

5-карбоксамидо в.

2.3 Синтез Ы,Ы-диэтил-4-метил-2-оксо(тиоксо)- 6-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов.

2.4 Синтез М,6-диарил-4-метил-3-фенил-2-тиоксо-1,6-дигидропиримид ин-5 -карбоксами дов.

2.5 Синтез К,7-диарил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин

6-карбоксамидо в.

2.6 Синтез 7-арил-Н1Ч-диметил(диэтил)-5-метил-4,7-дигидротетразоло [ 1,5 -а] пиримидин-6-карбоксамидов.

2.7 Синтез Н,7-диарил-5-метил-4,7-дигидротриазоло[1,5-я]пиримидин-6-карбоксамидов.

2.8 Синтез 2-амино-7-арил-5-метил-№2-метилфенил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[ 1,5-я]пиримидин-6-карбоксамидов.

2.9 Синтез 4-арил-2-метил-Ы-2,4-диметилфенил-бензимидазоло-1,4дигидропиримидино-3-карбоксамидов.

2.10 Синтез подандов функционализированных фрагментами

4,7-дигидротетразо ло [1,5 -а] пиримидина и 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,6тетрагидропиримидина.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

4.1 Противомикробная активность.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Многокомпонентные реакции являются современным методом получения биологически активных соединений. Одним из примеров таких реакций является известная реакция построения пиримидинового цикла - реакция Биджинелли. Продукты реакции Биджинелли привлекают внимание исследователей как класс органических веществ с широким спектром биологической активности и как высокоэффективные ключевые соединения для модификации уже существующих биологически активных матриц. Согласно литературным данным к настоящему времени среди веществ данного класса найдены вещества, проявляющие антистафилококковую, противовирусную, противотуберкулезную, противогрибковую, антигипертензивную, антиаритмическую активности, выделен новый класс в медицине — блокаторы кальциевых каналов. Принимая во внимание значительный практический интерес к указанным гетероциклическим соединениям, следует отметить, что в данной реакции в качестве (З-дикарбонильного соединения в основном применяют ацетоуксусный эфир и его простейшие производные. Использование Ы-алкил(арил)амидов ацетилуксусной кислоты в трехкомпонентной реакции Биджинелли практически не рассматривалось в литературе. Поэтому, представляло интерес изучить взаимодействие амидов ацетоуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и мочевины. Исследовать какое влияние на протекание трехкомпонентной реакции окажет замена мочевины на тиомочевину, аминоазолы, а также замена альдегида на формил-поданд.

Цель работы. Целью данного исследования является изучение возможности использования >Т-замещенных амидов ацетилуксусной кислоты в реакции Биджинелли, что открывает перспективы синтеза соединений пиримидинового ряда и конденсированных гетероциклических систем, содержащих в своем составе амидную группу.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить трехкомпонентную реакцию К-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты, ароматических альдегидов с мочевиной и тиомочевиной.

2. На основе трехкомпонентной реакции 1Ч-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты, ароматических альдегидов с КН2,МН-гетероциклами исследовать возможность образования конденсированных систем из гетероциклов.

3. Провести анализ результатов исследований противомикробной активности синтезированных соединений в сравнении с препаратами' эталонами с целью выявления взаимосвязи «структура - антимикробное действие».

Научная новизна работы. Впервые изучено взаимодействие № арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и мочевины(тиомочевины). Подробно исследована реакция трехкомпонентной конденсации аминоазолов с ароматическими альдегидами и амидами ацетилуксусной кислоты. Осуществлен синтез ранее неизвестных гетероциклических систем производных амидов 4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидина, 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидина, 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,6-тетрагидропиримидина, бензимидазоло-1,4-дигидропиримидина.

На основании ИК, ЯМР !Н, масс-спектров установлена структура полученных соединений.

Проведен анализ данных по противомикробной активности вновь синтезированных соединений в сравнении с препаратами эталонами и установлены некоторые закономерности взаимосвязи «структура-антимикробное действие».

Практическая ценность. Предложены простые и удобные однореакторные методы синтеза М,6-диарил-4-метил-2-оксо(тиоксо)- и диэтил-4-метил-2-оксо(тиоксо)-6-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов, Т<Г,7-диарил-5-метил- и 7-арил-^К-диметил(диэтил)-5-метил-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-я]пиримидин-6-карбоксамидов, М,7-диарил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидин-6-карбоксамидов, 2-амино-7-арил-5-метил->1-2-метилфенил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[ 1,5-<я]пиримидин-6-карбоксамидов, 4-арил-2-метил-Ы-2,4-диметилфенилбензимидазоло-1,4-дигидропиримидино-З-карбоксамидов, 1Ч,6-диарил-4-метил-3-фенил-2-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамидов, подандов функционализированных фрагментами 4,7-дигидротетразоло[1,5-<я]пиримидина и 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,6-тетрагидропиримидина, которые могут быть использованы как препаративные при синтезе новых биологически активных соединений.

В процессе работы синтезировано 112 неописанных в литературе соединений, 53 из них было изучено на наличие противомикробной активности.

Апробация работы. Материалы исследований доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА (Пермь, 2007); Российской научно-практической конференции ПГФА, проводимой в рамках 14-ой международной выставки «Медицина и здоровье» (Пермь, 2008); на конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008); научно-практической конференции «Фармация из века в век» (СПб., 2008); «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009); молодежной научно-практической школы-конференции «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009); на V международной конференции по органической химии для молодых ученых «Вклад университетского образования в органическую химию» (СПб., 2009). г

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 15 работ: 4 статьи в центральной печати, 3 статьи в научно-практическом журнале Вестник ПГФА, 8 тезисов-докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 108 страниц машинописного текста состоит из введения, 4 глав, выводов, библиографического списка, включающего 94 наименования работ отечественных и зарубежных авторов. Работа содержит 16 таблиц. Глава первая посвящена обзору литературы по синтезу, химическим свойствам и биологической активности производных дигидропиримидина. Во второй и третьей главах обсуждаются результаты собственных исследований. Четвертая глава содержит результаты противомикробной активности полученных соединений.

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучено взаимодействие 1Ч-ариламидов ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами и мочевиной, приводящее к образованию 1Ч,6-диарил-4-метил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов.

2. Обнаружено, что трехкомпонентная реакция 1М-ариламидов ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами и тиомочевиной, протекает легче и с высокими выходами, чем в случае использования эфиров ацетилуксусной кислоты, с образованием N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов, аналогичным образом протекает реакция с фенилтиомочевиной.

3. Показано, что Ы,1<1-диэтил-4-метил-2-оксо(тиоксо)-6-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиды образуются в результате взаимодействия 1Ч,Н-диэтиламида ацетилуксусной . кислоты, бензальдегида и мочевины (тиомочевины).

4. Установлено, что в исследуемой реакции Биджинелли в качестве изостеров мочевины могут выступать аминоазолы, так трехкомпонентная реакция ацетоацетанилидов со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола моногидрата протекает с образованием Н7-диарил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-6-карбоксамидов.

5. При использовании в качестве аминогетероцикла в аналогичных реакциях 3-амино-1,2,4-триазола и 3,5-диамино-1,2,4-триазола образуются ]Ч,7-диарил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-<я]пиримидин-6-карбоксамиды и 2-амино-7-арил-5-метил-Ы-2-метил ф ени л-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло [ 1,5 -<я] пиримидин-6-карбоксамиды; использование 2-аминобензимидазола приводит к образованию гетероциклической системы бензимидазоло-1,4-дигидропиримидина.

6. Установлено, что участие в исследуемой реакции Биджинелли формил-поданда в качестве альдегидного компонента приводит к образованию подандов функционализированных фрагментами 4,7-дигидротетразол о [1,5-а] пиримидина и 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,6-тетрагидропиримидина.

7. В результате исследований противомикробной активности 53-х соединений обнаружены вещества с противомикробной активностью, сравнимой с хлорамином Б и диоксидином.

1. Вдовина, С.В. Новые возможности классической реакции Биджинелли / С.В. Вдовина, В.А. Мамедов // Успехи химии. 2008. — Т. 77, вып. 12. -С. 1091 -1128.

2. Kappe, С.О. The Biginelli Reaction // Multicomponent Reactions. 2005. -P. 95- 120.

3. Kappe, С.О. A Reexamination of the Mechanism of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. Support for an N-Acyliminium Ion Intermediate // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62, № 21. - P. 7201 - 7204.

4. Kappe, С.О. Synthesis and Aromatization of Dihydropyrimidines Structurally Related to Calcium Channel Modulators of the Nifedipine-Type // Heterocycles. 1997. - Vol. 45, № 10. - P. 1967 - 1978.

5. Folkers, K. Researches on Pyrimidines. CXXXVI. The Mechanism of Formation of Tetrahydropyrimidines by the Biginelli Reaction' / K. Folkers, T.B. Johnson // J. Am. Chem. Soc. 1933. - Vol. 55, № 9. - P. 3781 -3791.

6. Sweet, F.S. Synthesis of 3,4-dihydro-2(lH)pyrimidinones and the mechanism of the Biginelli reaction / F.S. Sweet, J.D. Fissekis // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95, № 26. - P. 8741 - 8749.

7. Mabry, J. Studies on the Biginelli reaction: a mild and selective route to 3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones via enamine intermediates / J. Mabry, B. Ganem // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47, № 1. - P. 55 - 56.

8. Abdel-Fattah, A.A.A. Expedient Synthesis of Biginelli-Type Dihydropyrimidinones Using a-(Benzotriazolyl)alkyl Urea Derivatives // Synthesis. 2003. - № 15. - P. 2358 - 2362.

9. A Green Approach to the Synthesis of 2,3-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones by Uronium Hydrogensulfate under Solvent-free Conditions / P. Salehi, M.

10. Dabiri, M.A. Zolfigol et al. // Heterocycles. 2005. - Vol. 65, № 5. - P. 1177-1181.

11. Kappe, C.O. Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis new tricks from an old dog // Acc. Chem. Res. 2000. -Vol. 33, № 12. - P. 879-888.

12. Kappe, C.O. Polyphosphate Ester-Mediated Synthesis of Dihydropyrimidines. Improved Conditions for the Biginelli Reaction / C.O. Kappe, S.F. Falsone // Synlett. 1998, № 7. - P. 718 - 720.

13. X-Ray Structure, Conformational Analysis, Enantioseparation, and Determination of Absolute Configuration of the Mitotic Kinesin Eg5 Inhibitor Monastrol / C.O. Kappe, O.V. Shishkin, G. Uray et al. // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56, № 13. - P. 1859 - 1862.

14. A revision of the Biginelli reaction under solid acid catalysis. Solvent-free synthesis of dihydropyrimidines over montmorillonite KSF / F. Bigi, S. Carloni, B. Frullanti et al. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40, №17. - P. 3465-3468.

15. An Efficient Synthesis of 5-Alkoxycarbonyl-4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones Catalyzed by KSF Montmorillonite / H. Lin, J. Ding, X. Chen et al. // Molecules. 2000. - Vol. 5. - P. 1240 - 1243.

16. An efficient, high yield protocol for the one-pot synthesis of dihydropyrimidin-2(lH)-ones catalyzed by iodine / R.S. Bhosale, S.V. Bhosale, Sh.V. Bhosale et al. // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45, № 49. -P. 9111 -9113.

17. Srinivas, K.V.N.S. Iodine Catalyzed One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones and Thiones: A Simple and Efficient

18. Procedure for the Biginelli Reaction / K.V.N.S. Srinivas, B. Das // Synthesis. -2004. № 13. - P. 2091 - 2093.

19. Antoniotti, S. Bismuth (III) tris(trifluoro-methanesulfonate) // Synlett. -2003. № 10. - P. 1566 - 1567.

20. Varala, R. Bismuth Triflate Catalyzed One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones: An Improved Protocol for the Biginelli Reaction / R. Varala, M.M. Alam, S.R. Adapa // Synlett. 2003. - № 1. - P. 67 - 70.

21. Peng, J. Ionic liquids catalyzed Biginelli reaction under solvent-free conditions / J. Peng, Y. Deng // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42, № 34. -P. 5917-5919.

22. Пергалогенобораты, -фосфаты и -алюминаты алкиламинов и алкилимидазолов как катализаторы реакции Биджинелли / Е.С. Путилова, Г.В. Крышталь, Г.М. Жданкина и др. // Журн. органич. химии. 2005. - Т. 41, №4. - С. 524-528.

23. Lu, J.I. Iron(III)-Catalyzed Synthesis of Dihydropyrimidinones. Improved Conditions for the Biginelli Reaction / J.I. Lu, H. Ma // Synlett. 2000. -№ l.-p. 63-64.

24. Lu, J.I. Catalysis of the Biginelli Reaction by Ferric and Nickel Chloride Hexahydrates. One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones / J.I. Lu, Y. Bai // Synthesis. 2002. - № 4. - P. 466 - 470.

25. Synthesis of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-thiones derivatives as potential calcium channel blockers / I.S. Zorkun, S. Sarac, S. Celebi et al. // Bioorg. Med. Chem. 2006. - №14. - P. 8582 - 8589.

26. Jenner, G. Effect of high pressure on Biginelli reactions. Steric hindrance and mechanistic considerations // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45, № 32. -P. 6195-6198.

27. Stadler, A. Automated library generation using sequential microwave-assisted chemistry. Application toward the Biginelli multicomponent condensation / A. Stadler, C.O. Kappe // J. Comb. Chem. 2001. - Vol. 3, №6.-P. 624-630.

28. LiClO^Catalyzed One-Pot Synthesis of Dihydropyrimidinones: An Improved Protocol for Biginelli Reaction / J.S. Yadav, B.V.S. Reddy, R. Srinivas et al. // Synthesis. 2001. - № 9. - P. 1341 - 1345.

29. Kappe, C.O. Microwave-Assisted High-Speed Parallel Synthesis of 4-Aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones using a Solventless Biginelli Condensation Protocol / C.O. Kappe, D. Kumar, R.S. Varma // Synthesis. -1999.-№ 10.-P. 1799-1803.

30. Новые катализаторы реакции Биджинелли / Ф. Макаев, Е. Стынгач, В. Мунтяну и др. // Журн. органич. химии. — 2007. Т. 43, вып. 10. - С. 1518-1520.

31. Indium(III) bromide-catalyzed preparation of dihydropyrimidinones: improved protocol conditions for the Biginelli reaction / N.-Y. Fu, Y.-F. Yuan, Z. Cao et al. // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58, № 24. - P. 4801 -4807

32. Huang, Y. Highly Enantioseletive Biginelli Reaction Using a New Chiral Ytterbium Catalyst: Asymmetric Synthesis of Dihydropyrimidines / Y. Huang, F. Yang, C. Zhu // J. Am. Chem. Soc. 2005. - Vol. 127, № 47. - P. 16386- 16387 »

33. Ramalinga, K. Bismuth(III)-Catalyzed Synthesis of Dihydropyrimidinones: Improved Protocol Conditions for the Biginelli Reaction / K. Ramalinga, P. Vijayalakshmi, T.N.B. Kaimal // Synlett. 2001. - № 6. - P. 863 - 865.

34. Paraskar, A.S. Cu(OTf)2: a reusable catalyst for high-yield synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones / A.S. Paraskar, G.K. Dewkar, A. Sudalai // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44, № 16. - P. 3305 - 3308.

35. Maiti, G. One-pot synthesis of dihydropyrimidinones catalysed by lithium bromide: an improved procedure for the Biginelli reaction / G. Maiti, P. Kundu, C. Guin // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44, № 13. - P. 2757 -2758.

36. Valverde, M.G. Solid-Phase Synthesis of Dihydropyrimidones via N-Acyliminium Ion-Based a-Ureidoalkylations / M.G. Valverde, D. Dallinger, C.O. Kappe // Synlett. 2001. - № 6. - P. 741 - 744.

37. Кидван, M. Использование микроволнового облучения в синтезе производных дигидропиримидинов / М. Кидван, Р.Мохан, С. Саксена // Изв. Акад. наук. Сер. хим. 2003. - С. 2323.

38. Lengar, A. Tunable Carbon-Carbon and Carbon-Sulfur Cross-Coupling of Boronic Acids with 3,4-Dihydropyrimidine-2-thiones / A. Lengar, C.O. Kappe. // Org. Lett. 2004. - Vol. 6, № 5. - P. 771 - 774.

39. Desai, B. Microwave-assisted solution phase synthesis of dihydropyrimidine C5 amides and esters / B. Desai, D. Dallinger, C.O. Kappe // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62, № 19. - P. 4651 - 4664.

40. Improved syntheses of some ethyl-4-aryl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-one / thione-5-carboxylates by micro ware irradiation / R. Gupta, A.K. Gupta, S. Paul et al. // Indian J. Chem. 34B. 1995. - P. 151 - 152.

41. Путилова, E.C. Использование высоких давлений и ионных жидкостей в синтезе производных 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-она : дис.канд. хим. наук : 02.00.03. -М., 2005. 96 с. : 61 06-2/5

42. Сонохимический синтез соединений Биджинелли / М.С. Жидовинова, О.В. Федорова, Г.Л. Русинов и др. // Изв. Акад. наук. Сер. хим. 2003. -№11.-С. 2389-2390.

43. B.А. Мамедов // Журн. органич. химии. 2008. - Т. 44, вып. 4. - С. 638 -640.

44. Вдовина, С.В. Многокомпонентные реакции диэтилизофталоилдиацетата и изофталоилди-у,у-дихлорацетона в синтезе 1,3-бис(гетарил)бензолов : автореф. дис. . канд. хим. наук : 02.00.03. Казань, 2008. - 19 С.

45. Синтез и антиаритмическое действие 4-арил-5-нитро-6-фенил-3,4-дигидро-2(1Н)-пиримидинонов / В.Ф. Седова, Т.В. Воевода, Т.Г. Толстикова и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, вып. 6. - С. 4.

46. Дихлорацетилароилметаны в качестве двууглеродных синтонов в реакции Биджинелли / В.А. Мамедов, JI.B. Мустакимова, А.Т. Губайдуллин и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2006. - № 9.1. C. 1414-1417. =

47. Elliott, М.С. Studies towards the total synthesis of Batzelladine A: synthesis of a model pyrrolol,2-c.pyrimidine / M.C. Elliott, M.S.,. Eong // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43, № 50. - P. 9191 - 9194.

48. Трехкомпонентная реакция 2-аминобензотиазола с метиленактивными карбонильными соединениями и альдегидами / А.А. Павленко, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов и др. // Химия гетероцикл. соединений. -2005.-№5.-С. 796-797.

49. Аминоазолы в трехкомпонентном синтезе 7-замещенных 5-метил-6-этоксикарбонил-4,7-дигидроазоло1,5-а.пиримидинов / О.В. Федорова, М.С. Жидовинова, Г.Л. Русинов [и др.] // Изв. Акад. наук. Сер. хим. -2003.-№8.-С. 1677.

50. Тонких, Н.Н. Многокомпонентный синтез 2,5-диоксо- и 5-оксо-2-тио-4-арил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохиназолинов / Н.Н. Тонких, А. Старков, М.В. Петрова // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - № 1. - С. 48 -51.

51. Дзвинчук, И.Б. 2-Фенацилбензотиазол в реакции Биджинелли / И.Б. Дзвинчук, Т.В. Макитрук, М.О. Лозинский // Химия гетероцикл. соединений. 2002. - № 8. - С. 1141 - 1148.

52. Дзвинчук, И.Б. 2-Ацилметил-1Н-бензимидазолы в реакции Биджинелли / И.Б. Дзвинчук, Т.В. Макитрук, М.О. Лозинский // Химия гетероцикл. соединений. 2003. - № 4. - С. 536 — 541.

53. Курбанова, М.М. Синтез производных пиримидинонов на основе трет-Ъутил карбамида // Журн. органич. химии. 2008. - Т. 44, вып. 10. -С. 1583- 1584.

54. Элементзамещенные пропинали в реакции Биджинелли / В.В. Новокшонов, И.А. Новокшонова, И.А. Ушаков и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2006. - № 11. - С. 1734 - 1736.

55. Федорова, О.В. Новые подходы, к синтезу гетероциклических подандов и краун-эфиров // Новые направления в химии гетероциклических соединений: Материалы междунар. конф. -Кисловодск, 2009. С. 179.

56. Multicomponent sonochemical synthesis of podands / M.S. Zhidovinova, O.V. Fedorova, G.L. Rusinov et al. // Molecular Diversity. -2003. Vol. 6. -P. 323-326.

57. Новый Cu-катализируемый трех-компонентный one-pot синтез 1,4-дигидропиримидинон(тион)-содержащих подандов в условиях микроволнового промотирования // Тез. докл. VIII Молодеж. шк. -конф. по органич. химии. Казань, 2005. - С. 207.

58. Новый метод синтеза замещенных триазолодигидропиримидинов / М.С. Жидовинова, И.Г. Овчинникова, О.В. Федорова // Тез. докл. Молодежной научной школы по органической химии. — Новосибирск. -2001.-С. 110

59. Жидовинова, М.С. Трехкомпонентный синтез дигидропиримидинов и подандов на их основе : автореф. дис. .канд. хим. наук : 02.00.03. -Екатеринбург, 2005. 24 с.

60. Синтез метиловых эфиров 6-арил-5-ароил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновых кислот / В.Л. Гейн, И.В. Крылова, Е.П. Цыплякова и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2009. - № 7. -С. 1046-1049.

61. Синтез 7-арил-6-ацил-5-карбокси(метоксикарбонил)- 4,7-дигидротетразоло1,5-я.пиримидинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова [и-др.], // Журн. органич. химии. 2007. - Т.43, вып. 9. - С. 1386-1390.

62. Цыплякова, Е.П. Синтез биологически активных соединений на основе реакции оксалильных производных метилкетонов со смесью ароматического альдегида и аминосодержащего ЫН гетероцикла : автореф. дис. . канд. фарм. наук : 15.00.02. - Пермь, 2004. - 21 с.

63. Синтез и противомикробная активность метил 7-арил(гетерил)-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло1,5-а.пиримидин-5-карбоксилатов / В.Л. Гейн, В.В. Мишунин, Е.П. Цыплякова [и др.] // Хим.-фарм. журн. -2009. № 12. - Т. 43. - С. 46 - 48.

64. Трифторметилзамещенные ди- и тетрагидроазоло-пиримидины / С.М. Десенко, Е.С. Гладков, В.Г. Ненайденко и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - № 1. - С. 71 - 76.

65. Курбанова, М.М. Синтез бициклических тиазолопиримидинов из 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-тионов // Журн. органич. химии. 2006. - Т. 42, вып. 12.-С. 1878-1879.

66. Колосов, M.A. 3-N-Ацилирование 6-метил-4-фенил-5-этоксикарбонил-3,4-дигидропиримидин-2-она в среде карбоновая кислота-SOCb / М.А. Колосов, В.Д. Орлов // Химия гетероцикл. соединений. 2005.'- № 2. -С. 292-293.

67. Повстяной, М.В. Применение диаминов в реакции циклизации тетрагидро-6-галогенметилпиримидин-2-онов / М.В. Повстяной, В.М. Повстяной, И.А. Лебедева // Материалы междунар. конф. Кисловодск, 2009.-С. 409.

68. Гейн, В.Л. Синтез 4-арил-3-бензоил-2-метоксикарбонил-1,4-дигидропиримидо1,2-Ь.триазолов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова // Химия гетероцикл. соединений. 2003. - № 6. - С. 949 -950.

69. Kappe, C.O. 4-Aryldihydropyrimidines via the Biginelli Condensation: Aza-Analogs of Nifedipine-Type Calcium Channel Modulators // Molecules. 1998.-Vol.3.-P. 1-9.

70. Wipf, P. A solid phase protocol of the biginelli dihydropyrimidine synthesis suitable for combinatorial chemistry / P. Wipf, A. Cunningham // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36, № 43. - P. 7819 - 7822.

71. Kulkarni, M.G. Zeolite catalyzed solvent-free one-pot synthesis of dihydropyrimidin-2(lH)ones A practical synthesis of Monastrol / M.G. Kulkarni, S.W. Chavhan, M.P. Shinde // Beilstein J. of Organic Chemistry. -2009.-Vol. 5, №4.-P.

72. Sharma, P. Synthesis and QSAR studies of pyrimido4,5pyrimidine-2,5-dione derivatives as potential antimicrobial agents / P. Sharma, N. Rane, V.K. Gurram // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. -Vol. 14, № 16. - P. 4185 -4190.

73. Производные дигидропиримидинон(тион)ов как эффективные антимикробные препараты / А.В. Заманова, М:М. Курбанова, В.М. Фарзалиев // Химия и хим. технология. 2010. - Т. 53, № 4. - С. 111113.

74. Antibacterial and antifungal activity of acyclic and macrocyclic uracil derivatives with quaternized nitrogen atoms in spacers / V.E. Semenov, A.D. Voloshina, E.M. Toroptzova et al. // Eur. J. Med. Chem. 2006. - Vol. 41, №9.-P. 1093 - 1103.

75. Kappe, C.O. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type literature survey / Eur. J. Med. Chem. 2000. -Vol. 35. - P. 1043 - 1052.

76. Синтез новых производных пурина, птеридина и других пиримидинов / Е. Abdel-Latif, Н.М. Mustafa, Н.А. Etmane et al. // Журн. органич. химии. 2007. - Т. 43, вып. 3. - С. 443 - 449.

77. Pharmacologic profile of the dihydropyrimidine calcium channel blockers SQ 32,547 and SQ 32,926 correction of SQ 32,946. / G.J. Grover, S. Dzwonczyk, D.M. McMulltn [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. -Vol: 26.-P. 289-294.

78. Dihydropyrimidine calcium channel blockers. Basic 3-substituted-4-aryl-l,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid esters. Potent antihypertensive agents / G.C. Rovnyak, K.S. Alwal, A. Hedberg et al. // J. Med. Chem. -1992. Vol. 35, № 17. - P. 3254 - 3263.

79. Calcium Entry Blockers and Activators: Conformational and Structural Determinants of Dihydropyrimidine Calcium Channel Modulators / G.C. Rovnyak, S.D. Kimball, B. Beyer et al. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38, № l.-p. 119-129.

80. Dihydropyrimidinones a new class of anti-Staphylococcal antibiotics / M. Brands, R. Endermann, R. Gahlmann et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2003.-Vol. 13, №2.-P. 241 -245.

81. Design and Synthesis of Novel aia-Adrenoceptor-Selective Antagonists. Structure-Activity Relationship in Dihydropyrimidinones / D. Nagarathnam, S.W. Miao, B. Lagu et al. // J. Med. Chem. 1999. - Vol. 42, № 23. - P. 4764 - 4777.

82. Антиаритмическая активность производных 4,6-диарил-5-нитродигидропиримидин-2-она и их влияние на артериальное давление крыс / А.О. Брызгалов, М.П. Долгих, И.В. Сорокина и др. // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. 2006. - № 1. - С. 45 - 47.

83. In Vitro and in Vivo Evaluation of Dihydropyrimidinone C-5 Amides as Potent and Selective aia-Receptor Antagonists for the Treatment of Bening

84. Prostatic Hyperplasia / J.C. Barrow, P.G. Nantermet, H.G. Selnick et al. // J. Med. Chem. 2003. - Vol. 43, № 14. - P. 2703 - 2718.