Использование высокого давления и ионных жидкостей в синтезе 3,4-дигидропиримидин-2(1H)-(-тионов) тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВЕДЕНИЕ.

1. Синтез и свойства 3,4-дигидроииримидин-2(///)-онов (-тионов) (литературный обзор).

1.1.Методы синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(///)-онов (-тионов).

1.1.1. Методы, включающие построение гетероцикла из ациклических соединений.

1.1.1.1. Трехкомпонентная конденсация альдегидов, р-дикарбонильных соединений и производных мочевины (тиомочевины) (реакция Биджииелли).

1.1.2. Методы, основанные на введении и трансформации функциональных групп в производных пиримидинона.

1.1.2.1. Взаимодействие производных 2-алкокси- и 2-алкилтио-1,6-дигидроииримидинов с электрофильными реагентами.

1.1.2.2. Дегидратация 4-гидрокси-4-Ягтетрагидропиримидин-2(7Я)-онов (-тионов).

1.2. Свойства 3,4-дигидропиримидин- 2(/#)-онов.

1.2.1. Физико-химические свойства.

1.2.2. Химические свойства.

1.2.2.1. Дегидрирование и окисление.

1.2.2.3. Алкилирование и ацилирование.

1.2.2.4. Прочие реакции.

1.2.3. Биологическая активность.

В последние годы заметно активизировались исследования, направленные на разработку эффективных методов синтеза производных 3,4-дигидропиримидин-2(///)-она (-тиона) и изучение их биологической активности. Среди соединений этого ряда были обнаружены вещества, обладающие различными видами фармакологической активности: гипотензивной, антивирусной, антибактериальной, седативной, противоопухолевой, а также вещества, являющиеся селективными антагонистами а.\а адренорецепторов. Некоторые соединения в настоящее время проходят клинические испытания как противораковые средства и средства для лечения СПИДа.

Простым и удобным методом синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(///)-онов (-тионов) является конденсация альдегидов с Р-дикарбонильными соединениями и производными мочевины (тиомочевины) (реакция Биджинелли). Несмотря на большое число публикаций, посвященных этой реакции, разработка новых, более эффективных способов ее проведения остается актуальной задачей. Можно было предположить, что интенсифицировать реакцию Биджинелли и улучшить ее экологические характеристики позволит применение высокого давления и катализ ионными жидкостями. Высокое давление должно обеспечить повышение выхода продуктов и селективности реакции при низких температурах. Катализ ионными жидкостями позволяет исключить использование токсичных органических растворителей.

В условиях высокого давления реакция Биджинелли ранее не проводилась. Первые сообщения об использовании ионных жидкостей в качестве катализаторов в синтезе 3,4-дигидроииримидин-2(///)-онов (-тионов) появились совсем недавно, причем не проводилось сравнительного изучения каталитической активности различных типов солей. В реакцию не вовлекались фторсодержащие Р-дикарбонильные соединения и производные изомочевины.

Задачами диссертационной работы явились: 1) изучение реакции Биджинелли иод действием высокого давления (до 8.5 кбар) в гомогенных условиях и в условиях фазового перехода (кристаллизации) растворителя. 2) изучение катализируемых ионными жидкостями двух- и трехкомпонентных реакций альдегидов, p-дикарбонильных соединений и производных мочевины тиомочевины) в отсутствие органического растворителя и синтез на их основе производных 3,4-дигидропиримидин-2(///)-она (-тиона) различного строения.

В ходе исследования было установлено, что проведение реакции бензальдегида с метилацетоацетатом и мочевиной при давлении 8.5 кбар позволяет повысить выход 6-метил-5-метоксикарбонил-4-фенил-3,4-дигидропиримидин-2(///)-она на 40-60% по сравнению с соответствующей реакции при атмосферном давлении. Определены значения AV* и ДЕ* реакции. Показано, что скорость реакции кратковременно возрастает в точке кристаллизации растворителя.

Изучена каталитическая активность солей алкиламинов и алкилимидазолов, содержащих анионы BF4\ PF6", А1СЦ", А12С17", в реакции Биджинелли в расплаве исходных соединений. Па основе реакции синтезирован ряд производных 3,4-дигидропиримидин-2(/#)-она (-тиона) и 4-гидрокси-4-фторалкилтетрагидропирнми-дин-2(///)-она (-тиона) — возможных биологически активных веществ.

Изучена катализируемая системой тетрафторборат 1-бутил-З-метилимидазолия - ацетат пиперидиния конденсация альдегидов с эфирами ацетоуксусной кислоты и ацетилацетоном в отсутствие органического растворителя. Установлено, что конденсация арилиденовых производных р-дикарбонильных соединений с О-метилизомочевипой в ионной жидкости -тетрафторборате 1-бутил-З-метилимидазолия, приводит к образованию производных 2-метоксидигидропиримидина - полупродуктов в синтезе 3-замещенных 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-онов.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов и списка цитируемой литературы. В литературном обзоре обобщены литературные данные о методах синтеза и свойствах 3,4-дигидропиримидин-2(///)-онов (-тионов). Вторая глава содержит обсуждение результатов проведенных исследований. В третьей главе описаны методики выполненных экспериментов и характеристики впервые полученных соединений.

1.3. Заключение

Как видно из литературного обзора, производные 3,4-дигидрониримидин-2(///)-она (-тиона) представляют несомненный интерес как биологически активные вещества, обладающие широким спектром терапевтического действия. Наиболее простым и удобным методом синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(///)-онов (-тионов) является трехкомпонентная конденсация Р-дикарбонильных соединений с альдегидами и производными мочевины (тиомочевины) (реакция Биджинелли). Несмотря на большое число публикаций, в которых описаны результаты изучения синтетических возможностей и механизма этой реакции, разработка новых эффективных способов ее проведения по-прежнему остается актуальной задачей. Широкие возможности открывает, на наш взгляд, проведение реакции Биджинелли под действием высокого давления и в условиях катализа «ионными жидкостями». Применение высокого (до 8.5 кбар) давления может позволить получать продукты конденсации с высоким выходом и селективностью при более низких температурах, используя отрицательное значение объема активации этой реакции и процессы, протекающие в точке фазового перехода растворителя. Применение в качестве катализаторов солей азотистых оснований с фторсодержащими анионами, принадлежащих к «ионным жидкостям», открывает путь к разработке экологически безопасных способов проведения конденсации Биджинелли, не требующих использования органического растворителя.

Следует отметить, что реакция Биджинелли в условиях высокого давления ранее не изучалась. После публикации полученных нами результатов [74], были опубликованы данные исследователей из университета им. Луиса Пастера (Франция), подтверждающие интенсифицирующее влияние высокого давления напроцесс конденсации [76].

Сведения об использовании «ионных жидкостей» в реакции Биджинелли носят фрагментарный характер [20, 22]. Не проводилось сравнительного изучения каталитического действия различных типов ионных жидкостей. Между тем, катализ реакции Биджинелли ионными жидкостями представляется весьма перспективным, поскольку позволяет не только отказаться от использования органического растворителя, но и свести к минимуму количество вводимого в процесс катализатора. Кроме того, «ионные жидкости» могут оказаться полезными при разработке альтернативных методов синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(7/У)-онов (-тионов), в том числе на основе реакции Этвала [87].

Таким образом, целями настоящей работы явились:

1. Изучение реакции Биджинелли под действием высокого давления (до 8.5 кбар) в гомогенных условиях и в условиях фазового перехода (кристаллизации) растворителя.

2. Разработка удобных методов синтеза 3,4-дигидропиримидии-2(///)-она (-тиона) на основе катализируемых ионными жидкостями реакций альдегидов, (3-дикарбонильных соединений и производных мочевины (тиомочевины) в отсутствие органического растворителя. '

2. Синтез производных 3,4-дигидропиримидин-2(///)-она (-тиона) в условиях высокого давления и под действием каталитических систем на основе ионных жидкостей, (обсуждение результатов)

2.1 Синтез 6-метил-5-метоксикарбонил-4-фенил-3,4-дигидрониримидин-2(///)-она из бензальдегида, метилацетоацетата и мочевины в условиях высокого давления.

74,114, 1151

Влияние высокого давления на конденсацию Биджинелли исследовалось на примере реакции бензальдегида (1а) с метилацетоацетатом (2а) и мочевиной (За), приводящей к образованию 6-метил-5-метоксикарбонил-4-фенил-3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-она (4а) (Схема 1).

Схема 1 О

Ph

PhCHO la) н,с н,с.

H?N yj

4NH

H3C

2 a)

3 a)

N H

4 a)

2.1.1. Определение кинетических и термодинамических параметров реакции.

Эксперименты проводились на установке типа «поршень-цилиндр», которая позволяла проводить реакции при давлениях 0.001-8.5 кбар и температурах до 200°С (подробная схема установки описана в экспериментальной части). Установка калибровалась по температуре и давлению. В диссертации приводятся скорректированные значения этих величин.

Мы попытались определить кинетические и термодинамические параметры реакции в ряде систем, различающихся типом растворителя и катализатора. В качестве реакционных сред были использованы растворители, способные кристаллизоваться в диапазоне температур 20-50°С в условиях эксперимента, такие как диоксан (Тпл 50°С при 10 кбар), толуол (Тд1 20°С, 10 кбар), уксусная кислота (Тпд 16°С, 0.001 кбар; Та1 20°С, 0.4 кбар), а также растворители, температуры плавления которых заметно ниже комнатной даже при давлении 10 кбар (CH2CI2, СН3ОН) (см. таблицу VIII литературного обзора). Катализаторами служили трифторуксусная кислота (рКа = 0.23), уксусная кислота (рКа = 4.75) и нитрат мочевины (рКа = 0.1) [116]. Следует отметить, что нитрат мочевины ранее не использовался в качестве катализатора реакции Биджинелли. Применение этого катализатора позволяло более точно контролировать величину рН при проведении эксперимента.

Концентрация катализатора выбиралась таким образом, чтобы обеспечить оптимальную скорость процесса для кинетических измерений.

При изучении реакции в системе СН3ОН - CF3CO2H нам не удалось получить воспроизводимые результаты, пригодные для определения кинетических и термодинамических параметров процесса.

Более надежные результаты, допускающие возможность их количественной интерпретации, были получены в системе метанол - нитрат мочевины. Мольное соотношение компонентов: бензальдегид (1а)/метилацетоацетат (2а) /мочевина (За)/ метанол составляло 1/1/1/10, содержание нитрата мочевины - 2 мол%. Нами были экспериментально определены выходы продукта конденсации (4а) при температурах 20°С и 50°С в диапазоне давлений 0.001 - 8.5 кбар. Реакции проводились в сопоставимых условиях при температуре 20°С в течение 24 ч, при температуре 50°С - в течение 2 ч. Выход продукта (4а) определяли гравиметрически.

Как мы и предполагали, выход продукта конденсации заметно возрастает с ростом давления. Так, при 20°С повышение давления от 1 бар до 8,5 кбар приводит к увеличению выхода гетероцикла (4а) с 5% до 49%, а при 50°С - с 10% до 70% (Таблица 1).

1. Biginelli P., Gazz. Chim. Ital., 1893, 23, 360-365.

2. Yadav J.S., Reddy B.V.S., Reddy K.B., Raj K.S., Prasad A.R., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 1939-1941.

3. Jin Т., Zhang S., Li Т., Synthetic Commun., 2002, 32, 1847-1851.

4. Folkers K., Harwood H.J., and Jonson T.B., J. Am. Chem. Soc., 1932, 54, 37513754.

5. Rani V.R., Srinivas N., Kishan M. R., Kulkarni S.J., Radhavan K.V., Green Chem., 2001, 3,305-306.

6. Rehani R., Shah A. C., Indian J. Chem., 1994, 33B, 775-778.

7. Ranu B.C., Hajra A., Jana U., J. Org. Chem., 2000, 65, 6270-6272.

8. Kappe C.O., Falsone S.F., Synlett, 1998, 718-719.

9. Bussolari J.C., McDonnell P.A., J. Org. Chem., 2000, 65, 6777-6779.

10. Kappe C.O., Falsone S.F., Fabian W.M.F., Belaj F., Heterocycles, 1999, 55, 7779.

11. Reddy Ch. V., Mahesh M, Raju P. V. K., Babu T. R., Reddy V. V. N., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2657-2659.

12. Saloutin V.I., Bugart Ya.V., Kuzueva O.G., Kappe C.O., Chupakhin O.N., J. Fluorine Chem., 2000, 103, 17-23.

13. Gangadasu В., Palaniappan S., Rao V.J., Synlett, 2004, 7, 1285-1287.

14. Sabitha G., Reddy G. S. К. K., Reddy К. В., Yadav J.S., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 6497-6499.

15. Salehi, H., Guo, Q.-X., Synthetic Commun., 2004, 34, 171-179.

16. Dandia A., Saha M., Taneja II., J. Fluorine Chem., 1998, 90, 17-21.

17. Fu N.-Y., Yuan Y.-F., Cao Z., Wang S.-W., Wang J.-T., Peppe C., Tetrahedron, 2002, 58, 4801-4807.

18. Paraskar A.S., Dewkar G.K., Sudalai A., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3305-3308.

19. Ma Y., Qian C., Wang L., Yang M., J. Org. Chem., 2000, 65, 3864-3868.

20. Bahekar S.S., Kotkhakar S.A., Shinde D.B., Mendeleev Commun., 2004, 5, 210212.

21. Gohain M., Prajapati D., Sandhu J.S., Synlett, 2004, 235-238.

22. Peng J., Deng Y., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 5917-5919.

23. Shailaja M., Manjula A., Vittal Rao В., Parvathi H., Synthetic Commun., 2004, 34, 1559-1564.

24. Bose S.D., Fatima L., Mereyala H.B., J. Org. Chem., 2003, 68, 587-590.

25. Fan X., Zhang X., Zhang Y., J. Chem. Research, 2002, S, 436-438.

26. Lu J., Ma H., Synlett, 2000, 63-64.

27. Li J., Bai Y., Syntesis, 2002, 466-468.

28. Salehi P., Dabiri M., Zolfigol M.A., Fard M.A.B., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2889-2891.

29. Lu L., Bai Y., Wang Z., Yang В., Ma II., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 90759078.

30. Ни E.H., Silder D.R., Dolling U.-H., J. Org. Chem., 1998, 63, 3454-3457.

31. Tu S., Fang F., Miao C., Jiang H., Feng Y., Shi D., Wang X., Tetrahedron Lett., 2003, 44,6153-6155.

32. Sabitha, G.; Kiran Kumar Reddy, G.S.; Reddy, K.B.; Yadav, J.S., Synlett, 2003, 858-860.

33. Vara R„ Alam M.M., Adapa S.R., Synlett, 2003, 67-70.

34. Ramalinda K., Vijayalakshmi P., Kaimal T.N.B., Synlett, 2001, 863-868.

35. Yadav J. S., Reddy B.V.S., Srinivas R., Venugopal C., Ramaliangam Т., Syntesis, 2001, 1341-1345.

36. Maiti G., Kundu P., Guin C., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2757-2758.

37. Kumar K.A., Kasthuraiah M., Reddy C. S., Reddy C. D., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7873-7875.

38. Tu S., Fang F., Miao C., Jiang H„ Feng Y., Shi D., Wang X., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 6153-6157.

39. Sun, Q., Wang Y., Ge Z., Cheng Т., Li R., Syntesis, 2004, 1047-1051.

40. Khodaei M.M., Khosropour A.R., Beygzadeh M., Synthetic Commun., 2004, 9, 1551-1557.

41. Shaabani A., Bazgir A., Teimouri F., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 857-859.

42. Reddy K.R., Reddy Ch. V., Mahesh M., Raju P.V.K., Reddy V. V. N., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 8173-8175.

43. Bigi F., Carloni S., Frullanti В., Maggi R., Sartori G., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3465-3468.44.