Трехкомпонентный синтез дигидропиримидинов и подандов на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЖИДОВИНОВА Мария Сергеевна

ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ ДИГИДРОПИРИМИДИНОВ И ПОДАНДОВ НА ИХ ОСНОВЕ

Специальность 02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург- 2005

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений Института органического синтеза Уральского отделения РАН (г. Екатеринбург)

Научный руководитель:

кандидат химических наук, с.н.с. Геннадий Леонидович Русинов

Научный консультант:

кандидат химических наук, с.н.с. Федорова Ольга Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, в.н.с. Федорова Ольга Анатольевна

доктор химических наук, профессор Бакулев Василий Алексеевич

Ведущая организация:

Институт технической химии УрО РАН

Зашита состоится « 5 » декабря 2005 года в 15 часов на заседании Диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском государственном техническом университете по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург, К-2, Уральский государственный технический университет. Ученому секретарю Диссертационного совета института, тел. (343)3754574.

Автореферат разослан « 5 » ноября 2005 года Ученый секретарь

Диссертационного совета, к.х.н.

Т.А. Поспелова

№4!

Актуальность проблемы. Создание лекарственных препаратов, обеспечивающих не только специфичность взаимодействия «рецептор-субстрат», но и адресную доставку является одной из важных задач органической и медицинской химии. При этом поиск новых лекарственных препаратов в настоящее время эффективно ведется на уровне целенаправленного синтеза субстратов с использованием подходов комбинаторной химии, в частности, однореакторных методов. Одним из таких методов является трехкомпонентная реакция Биджинелли, позволяющая получать дигидропиримидиновые аналоги нифедипина, известные как модуляторы кальциевых каналов, обладающие кардиотропным действием. Известны производные пиримидинов, обладающие противотуберкулезной, противоопухолевой и другими видами биологической активности. Тем не менее, остается нерешенной проблема доставки фармакофора к рецептору. В этой связи особое внимание привлекают краун-эфиры, и особенно их нециклические аналоги (поданды), способные легко проникать через биологические мембраны. Комбинация в одной молекуле дигидропиримидинового и полиэфирного фрагментов может привести к новому классу биологически активных соединений, обладающих транспортной функцией, а также к комплексообразователям органических молекул, например, аминокислот или коротких пептидов. Однако методы синтеза гетероциклсодержащих подандов ограничиваются, в основном, сочетанием готового гетероцикла с оксиэтиленовым фрагментом. Методы, позволяющие формировать азагетероцикл непосредственно на полиэфирной матрице, практически отсутствуют.

Цель исследования. Разработка однореакторных методов синтеза подандов, содержащих дигидро(азоло)пиримидиновые фрагменты. Оптимизация трехкомпонентных реакций синтеза замещенных дигидро(азоло)пиримидииов. Исследование рецепторных свойств и биологической активности новых соединений.

Научная новизна. Впервые с использованием методологии многокомпонентных реакций нолучены дигидро(азоло)пиримидиновые поданды, что является новым подходом к синтезу гетероциклсодержащих подандов.

Разработан новый сонохимический метод синтеза замещенных дигидропиримидинонов (соединений Биджинелли). Показано, что ультразвуковое

Выражаю искреннюю благодарность академику Олегу Николаевичу Чулахииу за постоянное внимание, ценные советы и консультации по этой работе.

воздействие на порядок сокращает время реакции, увеличивает выход целевого продукта. Метод успешно перенесен на синтез дигидропиримидиновых подандов.

Проведены исследования по влиянию микроволнового воздействия на процесс образования дигидропиримидиновых подандов и показана его высокая эффективность при использовании в качестве катализатора дигидрата хлорида меди в отсутствие растворителя. В сравнении с обычным нагреванием наблюдается сокращение времени реакции с 30 часов до нескольких минут, а также в 1.5 раза повышаются выходы целевых подандов.

Подробно исследована реакция трехкомпонентной конденсации аминоазолов с замещенными альдегидами и ацетоуксусным эфиром и установлено, что в зависимости от продолжительности нагревания, ее продуктами являются 7-К-6-этоксикарбонил-5-метил-5-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины, обычно редко выделяемые, замещенные 7-11-6-этоксикарбонил-5-метил-4,7-дигидроазоло[ 1,5-а] пиримидины, а также изомеры положения 5-К-6-этоксикарбонил-7-метил-5,8-дигидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидины. Сонохимическое воздействие приводит к регио- и стереоселективному формированию 7-замещенных (58,611,78)-6-этокси-карбонил-5-метил-5-гидрокси-4,5,6,7-тстрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов. 11оказано, что сонохимическая активация является доминирующим фактором для региоселективного синтеза 5,8-дигидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидиновою поданда.

Впервые в качестве катализаторов трехкомпонентных конденсаций замещенных дигидропиримидинов использованы нанопорошки оксидов меди, а также гидрогели оксидов элементов. Показано, что введение гидрогеля оксида титана в реакцию гетероароматизации замещенных дигидропиримидинов значительно повышает селективность процесса.

Практическая значимость. Предложены простые и удобные методы синтеза дигидропиримидиновых подандов, среди которых найдены эффективные кальциевые ионофоры, а также соединения способные транспортировать некоторые аминокислоты через модельные липофильные мембраны.

Разработаны представляющие интерес для комбинаторной химии экспрессный сонохимический метод синтеза соединений Биджинелли, а также новый однореакторный метод синтеза 5,6,7-замещенных 4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинов и ранее труднодоступных 5,8-дигидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов. Предложен

региоспецифичный сонохимический метод синтеза (5S,6R,7S)-6-3T0KCHKap60HH.T-5-метил-5-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов.

Разработаны методы окислительной гстероаромат изации дигидро-(азоло)пиримидинов с использованием гидрогеля TÍO2 в качестве катализатора.

С использованием расчетных методов среди синтезированных соединений обнаружены потенциальные противоопухолевые, антиВИЧ, психотропные препараты, причем благоприятность прогноза возрастает при переходе от дигадропиримидинов к соответствующим подандам. Среди замещенных дигидро(азоло)пиримидинов и подандов на их основе обнаружены соединения с выраженным противовирусным действием (черная оспа, грипп). Найдены вещества, сочетающие высокую противотуберкулезную активность и специфичность с низкой юксичностью. Четыре соединения рекомендованы для расширенных испытаний, два из них уже проявили значшельный терапевтический эффект при лечении туберкулеза лабораторных животных (мыши) и представляют интерес для практической медицины.

Публикации и апробация. По теме диссертационной работы опубликовано 19 работ: 6 статей, из них 3 в реферируемых журналах; 13 тезисов докладов конференций различных уровней. Материалы исследований доложены и обсуждены на I Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000); Молодежных школах по органической химии (Екатеринбург, 2000,2004; Иркутск, 2000; Новосибирск, 2001; Казань, 2005); XI Всероссийской научной студенческой конференции (Екатеринбург, 2001); IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 2002); II International Symposium of Supramolecular Architectures II (Казань, 2002); II International Conference on Multi Component Reactions, Combinatorial and Related Chemistry (Genova, Italy, 2003); XVI Уральской конференции по спектроскопии (Екатеринбург, 2003); II International Conference "Highly-Organized Catalytic Systems (Moscow, Russia, 2004); X Belgian Organic Synthesis Simposium (Louvain-la-Neuve, Belgium, 2004). Основные результаты диссертации доложены в виде устного доклада на II Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry (Novgorod the Great, 2002).

Структура работы. Диссертационная работа общим объемом 133 страницы состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам введения в поданды азотсодержащих гетероциклов и методам синтеза производных дигидропиримидинового

и дигидроазолопиримидинового ряда, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов. Список литературы включает 178 ссылок, диссертация содержит 22 таблицы и 14 рисунков.

Работа выполнена при поддержке Российского Фонда фундаментальных исследований (проекты 00-03-32789-а, 02-03-32332а, 04-03-96011); Президиума РАН (проект «Сорбенты и катализаторы с применением нанокристаллических металлов и их оксидов»); фонда МН'ГЦ (проект №708); Президента РФ (Программа поддержки ведущих научных школ, грант H1I1 1766.2003.3); «Fund for Scientific Research-Flanders», «Research Fund of the University of Leuven» (Belgium); Korea Atomic Energy Research Institute (contract 05/3K «New catalysts on the basis of copper nanooxides in synthesis of cardiotropic drugs as an analogue of nifedipine»).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Известные методы получения М-гетероциклсодержащих подандов представляют собой многостадийные процессы. Методология многокомпонентных реакций позволяет формировать гетероциклы непосредственно на полиэфирной матрице в одну стадию.

1, Изучение трехкомпонентной реакции Биджинелли и синтез подандов, содержащих фрагменты 3,4-дигидропнримидин-2-(Ш)-она и 3,4-днгндропиримидин-2-(1Я)-тиона

Впервые для синтеза подандов с дигидропиримидиновыми фрагментами использована методология многокомпонентного синтеза. По реакции Биджинелли взаимодействием формил-подандов 1а-в с ацетоуксусным эфиром и (тио)мочевиной при кипячении в этаноле (катализатор НС1) получены поданды 2а-в и За-в:

пМ

Ц, Е10Н/НС1 / I 1

^ Л

„ о-/ Ь>„ У"0® ЕЮ.С^Х

ЭЧ оЧ Vo e'°>cnAN Н hn-V"^'

M, М/ "/ Т Г 1 У За, 26%

м. n^s s^-^M. 36,25%

Н За-в н Зв, 19%

1а, 2* п = 0; 16,26 n = 1; 1в, 2в п = 2 Схема 1

Использование многокомпонентных процессов существенно расширяет синтетические возможности химии дигидропиримидиновых подандов, поскольку позволят вводш ь оксиэтиленовый фрагмент в различные положения азиновой системы. Так, использование уреидо-подандов 4а,б в реакции Биджинелли в качестве 1ЧН-активного компонента позволило получить дигидропиримидиноновые поданды 5а,б и 6а,б, представляющие особый интерес как отдаленные аналоги М-нуклеозидов (Схема2).

В ходе работы показано, что введение таких объемных субстратов, как оксиэтиленовый фрагмент в реакцию Биджинелли приводит к существенному снижению скорости реакции (до 30 ч) и к снижению выходов целевых продуктов до 1945 %. Кроме того, с ростом длины оксиэтиленового фрагмента заметно усложняется процесс очистки целевых подандов.

" . _ " Ч У

О 4а,б О

'•о + !"•

>° °Ч

\ вено ясно ) >=о о=<

оон/ио, Т

н к

5 И =■ Ме: «, 42%; 6,3»%

6 Н - РЪ: а, 51%; б, 4$%

4а, 5а, 6а п=0, 46, 5а, 6а п=1

Схема 2

Строение и индивидуальность всех синтезированных подандов однозначно подтверждены результатами элементного анализа, данными *Н, 13С ЯМР, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии.

В процессе синтеза в симметричной молекуле дигидропиримидинового поданда образуются два идентично замещенных хиральных центра, что теоретически должно привести к образованию трех стереоизомеров. В спектрах 'Н ЯМР технических продуктов синтезированных подандов обнаружено удвоение сигналов основных групп, что связано с образованием двух изомеров, названных нами А и В, которые отличаются химическими сдвигами проюнов С(4)Н, Щ1)Нн ЩЗ)Н(РясЛ).

1

£ •г

1

I

~т—I—I—I—I—I—г~

—|—I—I—1—I—I—I—I—г б

Рис.1. Спектр 'Н ЯМР смеси изомеров 2б(А) и 2б(В) в СОС13

Для соединения 2в изомеры А и В были разделены с помощью дробной перекристаллизации и хроматографии. По-видимому, один из них является мезо-формой, а второй смесью в,в и ЯД стереоизомеров. Как видно из таблицы 1 изомеры 2в(А) и 2в(В) имеют различные физико-химические характеристики.

Таблица 1. Характеристики изомеров 2в(А) и 2в(В)

Химические сдвиги протонов в СОС13, м.д., КССВ, Гц Растворимость Тпл., °С

Н-М(1), с Н-К(З), уш.с. Н-С(4), д

2в(А) 8.28 7.39 5.74 7=2.3 хор.р. в СНСЬ, спиртах, ДМФА 232-234

2в(В) 7.90 7.36 5.77 7=2.4 хор.р. в ДМФА; н.р. в СНС1-), спиртах 180-182

Изомеры А хуже растворимы в органических растворителях и легко отделяются от изомеров В, поэтому остальные подаиды были выделены и идентифицированы в виде высокоплавкого изомера А.

1.1. Влияние сонохимической активации на синтез подандов, содержащих фрагменты 3,4-дигидропиримидин-2-(Ш)-она и 3,4-дигидропиримкдин-2-(Ш)-тиона

Известно, что многие органические реакции под действием ультразвукового облучения протекают с высокой эффективностью, как в гомогенных, так и в гетерогенных системах. Поскольку синтез целевых дигидропиримидиновых подандов при кипячении в этаноле приводит к относительно невысоким выходам, нами впервые использован метод сонохимического активирования исследуемых реакций. Предложенная методология изначально была изучена на реакции синтеза эфиров 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты - модельных соединениях Биджинелли. Процесс активации вели при прямом введении излучателя ультразвукового диспергатора в реакционную смесь (частота 22 кГц, мощность 80 Вт). Температура гомогенной реакционной смеси не превышала 50-60'С. После завершения реакции в большинстве случаев целевые продукты выпадают при охлаждении реакционной смеси до комнатной температуры.

Нами впервые показано, что реакция Биджинелли гладко протекает при ультразвуковом воздействии (метод I) и позволяет получать аналитически чистые продукты Биджинелли за 5 мин с выходами близкими к количественным. Напротив, классический вариант этой реакции (метод И: кипячение исходных компонентов в этаноле, 3 часа) приводит лишь к 50-78% выходу целевых дигидропиримидинонов при использовании ароматических альдегидов и менее 40% в случае I еч ероциклических и алифатических альдегидов, а также для тиомочевин. Разработанный нами метод применим для ароматических, алифатических, а,р-незамещенных и гетероароматических альдегидов, а также тиомочевины:

0 0 X Е'Оняа

"■¡АА-чЛ*^ «АЛ

2 2 н

8я-л, Х-О 9й1, Х=Б

Схема 3

Таблица 2. Синтез эфиров 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидроииримидин-5-карбоновой кислоты под воздействием ультразвукового облучения и при обычном нагревании

№ R Выход, % № R Выход, %

метод I метод 11 метод I метол II

8а Me 93 68 8к 2-СН3-2-тиенил 79 64

86 Ph 95 78 8л 4-NH2-Ph 73 47

8в 2-N02-Ph 95 73 9а Me 68 45

8г 2-OEt-Ph 81 65 96 Ph 85 49

8д 2-0(CHj), СНз-4-d-Ph 80 59 9в 2-NQz-Ph 77 42

8е CH=CH-Ph 86 60 9г 2-OEt-Ph 76 45

8ж 2-тиенил 90 61 9д 2-тиенил 70 38

8з 2-пироллил 93 65 9е 2-пиридил 69 40

8и 2-пиридил 92 68

Применение сонохимической активации, в синтезе дигидропиримидиновых подандов 2, 3, 5 и 6 оказалось еще более эффективным, нам удалось уменьшить время реакций с 30 часов до 10 минут, а выход целевых продуктов увеличить в 1.5 раза Обнаружено повышение стереоселективности процесса, что выражается в преимущественном образовании высокоплавкого изомера А.

1.2. Влияние микроволнового излучения на синтез подандов с фрагментами 3,4-дигидропиримидин-2-(Ш)-она и 3,4-дигидропиримидин-2-(1#)-тиона"

В настоящее время известны работы, посвященные микроволновой активации

реакции Биджинелли. Нами подходы микроволнового синтеза были успешно

применены для получения подандов 2-3 с фрагментами дигидропиримидинона(тиона).

Оптимизация условий была проведена на примере синтеза поданда 26 (Табл. 3). В ходе

исследования установлено, что рассматриваемая реакция протекает более эффективно

при атмосферном давлении в отсутствие растворителя. При этом показано, что в

сравнении с соляной кислотой СиС12 2НгО, как мягкая кислота Льюиса, является более

эффективным катализатором. Целевой продукт образуется за 30 минут при 120°С с

выходом 61%, в то время как при проведении этой реакции без микроволновой

активации с использованием того же набора параметров (время, температура,

катализатор СиС122Н20, количество исходных компонентов), поданд 26 был получен

лишь с 20 % выходом. Это указывает на существование специфического нетеплового

Исследования проводили в микроволновых химических реакторах СЕМ-Discover и ProLabo, Католический университет г Левей, Бельгия, Парижский Южный университет, Франция

и

микроволнового эффекта. Разработанная методика с использованием микроволновой активации позволила повысить выход подандов 2а, 2в, За-в в сравнении с обычным нагреванием, до 28-68%.

Таблица 3. Сравнение между обычным нагреванием (А) и микроволновым облучением (М\У) в синтезе подандов 2

№ Метод Раство- Катализатор Время Температура Мощность Выход

ритель [мас%] (мин) (°С) (Вт) (%)

26 MW ЕЮН HCl [1.01 30 120 80 И

MW ЕЮН HCl ri.oi 90 120 80 16

MW ЕЮН CuCt2.2H20 fO.Oll 30 120 80 14

MW ЕЮН CuCl2.2H20 [0.011 90 120 80 25

А ЕЮН HCl fl.0] 1800 78 35

MW - HCl [1.01 30 120 300 9

А - HCl [1.01 30 120 0

MW - CuCl2.2HzO [0.011 30 120 300 61

А - CuCl2.2H20 [0.01] 30 120 20

2а MW - CuCl2.2H20 [0.01] 30 120 300 68

2в MW - CUC12.2H20 [0.01] 30 120 300 45

За MW - CUCI2.2H20 [0.01] 30 120 300 40

36 MW - cua2.2H2o [o.oi] 30 120 300 39

3» MW - CUC12.2H20 [0.01] 30 120 300 28

2. Трехкомпонентный синтез [1,5-а]-азолоаннелированных дигидропиримидинов

Нами впервые было установлено, что в исследуемой реакции Биджинелли в качестве изостеров мочевины могут выступать аминоазолы: аминотриазол и аминотетразол. Это позволило разработать однореакторный метод синтеза замещенных 7-К-6-этоксикарбонил-5-метил-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинов с узловым атомом азота. Показана применимость метода для алифатических, ароматических и гетероароматических альдегидов, что позволило получить ряд новых соединений (Схема 4). Было найдено, что формирование азолодигидропиримидинового ядра, в сравнении с дигидропиримидиновым (реакция Биджинелли), требует более жестких условий (кипячение в течение 7-8 ч) и проходит менее однозначно (Схема 5).

R

ЕЮ.СХ R-CHO I

+ „T_fl Е,он/на Е,0>суЧ_й

М.Л нг*\'х 7-8ч'Д Me N n'X

н

lOa-м, Х=СН lla-r,X=N

Схема 4

Таблица 3. Синтез 7-К-6-этоксикарбонил-5-метил-4,7-дигидроазоло-[1,5-а]пиримидинов 10,11

№ R Выход, № R Выход,

соединения % соединения %

10а Н 65 Юн З-Ру 69

106 Me 52 Юк 2-Ру 62

10в Ph 56 Юл 4-SMe-Ph 58

Юг 2-NOrPh 56 Юм 3,5-OMe-4-OH-Ph 40

Юд 2-OEt-Ph 63 11а Ph 68

10е CH=CH-Ph 70 116 2-N02-Ph 61

10ж 4-Py 67 11в 4-Py 59

Юз 2-тиенил 52 Иг 2-Py 57

Детальное изучение процесса формирования 7-К-6-этоксикарбонил-5-метил-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов 10 позволило нам определить ключевые интермедиаты реакции (Схема 5). Оказалось, что в первые 20-30 минут нагревания в реакционной смеси образуются необычно устойчивые 7-К-6-этоксикарбонил-5-метил-5-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины 12, которые были выделены нами и идентифицированы с помощью спектроскопии 'Н, "С ЯМР, а также экспериментов COSY и NOESY ('Н, 13С). В спектрах 'Н ЯМР неочищенных продуктов 12 наблюдаются следовые количества 5-К-6-этоксикарбонил-7-метил-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов 13. Реакция замыкания тетрагидро-пиримидинового цикла 12 идет стереоселсктивно: в спектрах 'Н ЯМР наблюдаются сигналы лишь двух из возможных диастереомеров в соотношении 96 : 4. Эти результаты хорошо согласуются с теоретическими расчетами*, согласно которым мажорный изомер является S,R,S изомером, а минорный - S,S,S. Величина КССВ 7-СН и 6-СН Jm = 11.611.7 Гц, типичная для констант 7аа типа, указывает на экваториальное расположение (гет)арильного и этоксикарбонильного заместителей в молекуле мажорного изомера.

Очевидно, что элиминирование молекулы воды в [1,5-а]-интермедиатах 12 приводит к образованию целевого продукта 10 (Схема 5). Аналогичное превращение [4,3-а]-интермедиатов 13 должно приводить к 5-К-6-этоксикарбонил-7-метил-5,8-дигидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинам 14 - изомерам положения соединений 10. Действительно, данные изомеры 14 образуются в ходе реакции. Согласно спектрам 'Н ЯМР реакционная смесь через 2-3 часа нагревания содержит изомеры 14 и 10 в

* Расчеты выполнены в ЧелГУ к х н Барташевнч ЕВ и с н.с , к.х.н Потемкиным В.А

соотношении - 1:1, которое является функцией времени и температуры. Более длительное кипячение приводит к трансформации [4,3-а]-изомеров в [1,5-а]-изомеры по классической перегруппировке Димрота.

EtO.Ci

EtOH/HCI

1 * '!0 — Me о II,N N

Trim—

Me H 12а-м H I0«-M

t п-кя Динрот«

_^H ElOjC

WO-f^^N-" H.O*

Схема 5

Смесь изомеров 10в и 14в исследована методом спектроскопии 'Н и 13С ЯМР, включая двумерные эксперименты HSQC, НМВС и NOESY. Химические сдвиги свободного углеродного атома триазольного цикла смещены в спектрах 13С ЯМР в слабое поле на 11 м.д в изомере 10в в сравнении с изомером 14в. Сигнал С-2 для соединения 10в наблюдается в области 8 150 м.д. ('jCH = 207 Гц), а сигнал атома С-1 изомера 14в при 139 м.д. ('jCH = 213 Гц). Подтверждение региоориентации триазольного цикла в изомерах 10в и 14в получено с помощью экспериментов 2D NOESY. Для изомера 14в наблюдаются кросс-пики между протоном Н-7 и Н-1 протоном триазольного кольца, а также между протоном Н-7 и Н°"° протоном. Для протона Н-2 изомера 10в подобного явления не наблюдается. Кроме того, структура изомера 10в подтверждена методом РСА (Рис.2).

Рис. 2. Структура и образование димера соединения 10в

Нам удалось выделить изомер 14в, разделив смесь изомеров с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (Табл.4)

Таблица 4. Характеристики изомеров 10в и 14в

Изомер Кь гексан.этанол 8:1 Хим. сдвиги (ДМСО-в4), м.д. Масса молекул, иона т "с * Ш1> v

С(7)Н, с С(2/1)Н, с NH, уш.с

Me^f/V Н 10в 0.31 6.27 7.65 10.81 284 (100%) 192-194

Me^N N Н 14в 0.15 6.36 8.15 10.79 284 (100%) 115-117

При исследовании процесса синтеза 7-11-6-этоксикарбонил-5-метил-4,7-дигидро-тетразоло[],5-а]пиримидинов 11 не удалось зафиксировать образование соответствующих 7-К-6-этоксикарбонил-5-метил-5-гидрокси-4,5 Д7-тетрагидротетразоло[ 1,5-а]пири-мидинов. Даже при осуществлении реакции при комнатной температуре наряду с непрореагировавшим исходным аминотетразолом были выделены конечные продукты 11, структура которых подтверждена методом РСА (Рис.3).

Рис. 3. Структура и образование димера соединения 11а

При использовании 3-аминопиразола в реакции конденсации с ацетоуксусным эфиром и замещенными альдегидами вместо ожидаемого 4,7-дигидропиразоло[1,5-а] пиримидина 18а был получен 7-фенил-6-этоксикарбонил-5-метил-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиридин 186 (Схема 6), структура которого однозначно подтверждена с помощью спектроскопии 'Н, 13С ЯМР и экспериментов COSY и NOESY ('Н, ,3С).

18а 186

Схема 6

2.1. Влияние соиохимической и микроволновой активации на синтез [1,5-а]-азолоаннелированных дигндропиримидинов

Мы применили сонохимическое и микроволновое излучение в синтезе азолоаннелированных дигндропиримидинов 10 и 11. Было установлено, что сонохимическая обработка смеси 3-амино-1,2,4-триазола, ацетоуксусного эфира и соответствующего альдегида приводит к регио- и стереоселсктивному формированию 7-замещенных (58,6К,78)-б-этоксикарбонил-5-метил-5-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-гриазоло[1,5-а]гшримидинов 12, с выходом 75-85% за 10 минут. При переходе к 5-аминотетразолу реакция протекает гладко с образованием целевых 7-Я-6-этоксикарбоЕ1ил-5-метил-4,7-ди1 идро-тетразоло[1,5-а]пиримидинов 11.

На примере синтеза дшидролиримидина 10в было показано, что микроволновая активация значительно ускоряет все стадии трехкомпонентной коденсации и приводит к формированию целевого продукта 10в за 30 минут при 120°С и 250\У с выходом (68 %). Присутствия интермедиата 12в не было обнаружено. Реакционная смесь после 15 минут облучения содержала 5% [4,3-а]-изомера 14в, исходя из спектров 'Н ЯМР.

Гаким образом, используя обычное нагревание, сонохимическую или микроволновую активацию, из одних и тех же реагентов в зависимости от задачи можно направленно синтезировать 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины 10, его предшественники 5-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидротриазоло[1,5-а]пиримидины 12, или изомеры положения 5,8-дигидро-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиримидины 14.

2.2. Синтез подандов функцнонализированных фрагментами 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 4,7-дигндро-1,2,4-тетразоло[1,5-а]пиримидина

Нагревание формил-поданда 16, ацетоуксусного эфира и 3-амино-1,2,4-триазола сопровождается образованием интермедиатов с фрагментами 5-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 5,8-дигидро-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиримидина (аналогичных соединениям 12 и 14), наряду с целевым подандом 19.

В случае сонохимической активации обнаружено отличие в поведении формил-поданда в исследуемой реакции - наблюдается селективное формирование 5,8-дигидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинового (поданд 21), а не 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло (1,5-а]пиримидинового цикла.

В спектрах тетразолопиримидинового поданда 20 сигналы 5-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидротетразоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента отсутствуют.

г-оо ^ ^

+ О^н ИОН/НС

04

а

II—О

о>( >-о м«" Н

Ьв МО н,ц-%'х

ыошна д «» )»

ио.с^^А.__^л. О.Е1 во,

П и у 1

м,' ¡А'" м.

20(60%)

АГо^

о-

^Лпг- НТГ"Г I АЛ-1* %А„Л

и

21 (58%)

Схема 7

.со,&

3. Использование наноструктурных оксидов медн и гидрогелей оксидов элементов в качестве новых катализаторов многокомпонентных конденсаций

Впервые показано, что оксиды меди, а также гидрогели оксидов элементов (81, Ъх, Тт), отличающиеся высокоразвитой поверхностью, могут выступать в качестве катализаторов многокомпонентных конденсаций.

Применение нанопорошков оксидов меди или гидрогелей оксидов элементов (Б!, 2т, П), в реакции Биджинелли позволило получить аналитически чистые целевые эфиры 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты без использования соляной кислоты, приводящей к побочным продуктам. Лучшие результаты получены при использовании Си2О СиО (0.7:0.3, мольн.) и гидрогеля оксида титана (Таблица 5).

Таблица 5. Оптимизация условий синтеза модельного дигидропиримидина 96

Катализатор, [экв.] Температура, °С Время, час Выход, %

ТЮ2 -гидрогель, содержание твердой фазы в 1 мл геля - 0,0512 г, [0.5] 78 3 40

ТЮ2 0,7 Н20, [0.51 78 3 60

ТЮ2 0,7 Н20, [0.51 78 72 84

ТЮ2 0,7 Н20, [1.01 78 72 63

ТЮ2 0,7 Н20, [0.251 78 72 36

При исследовании влияния гидрогелей 8Ю2, ТЮ2 и 7Ю2 на процесс трехкомпонептной конденсации 3-амино-1,2,4-триазола, бензальдегида и ацетоуксусног о эфира, наибольшую активность проявил диоксид титана (Таблица 6). В этом случае выход целевого 5-метил-6-карбэтокси-7-фенил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пири-мидина 10в достигает 51%, при этом не требуется дополнительной очистки целевого продукта.

Таблица 6. Оптимизация условий синтеза 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидина 10в

Катализатор, Температура, Время, Продукт, Выход,

[2 экв] "С час 10в/12в %

8Ю2 20 24 12в 41

2Ю2(ШОз) 2 Н20 20 24 12в 46

гЮ2(Н803)2Н20 78 7 10в / 12в 32/16

гю2 шо, 20 24 12в 50

тю2 20 24 12в 57

ТЮ2 78 7 10в / 12в 51/21

4. Окислительная гетероароматизация замещенных дигидро(азоло)пирнмидинов*

Исследована окислительная гетероароматизация некоторых синтезированных замещенных дигидропиримидинов. Показано, что соединение 10в устойчиво к воздействию таких окислителей как кислород воздуха и ионы Си2*. Применение бромсукцинимида, брома или перекисных реагентов: Н202, СНЭС03Н приводит к трансформации некоторых заместителей дигидропиримидинового цикла либо его деструкции (Схема 8). Проведение реакции в присутствии перманганата калия приводит к сложной смеси продуктов, некоторые из которых нам удалось идентифицировать. Наряду с целевым триазолопиримидином 25 обнаружены продукты гидролиза сложной

Работа выполнена совместно с группой каталитического окисления ИОС УрО РАН (не В Г Харчук, м.нс А Б Шишмаков)

эфирной группы 26 и его дальнейшей этерификации метанолом 27 В технических продуктах найдены дикислота 28 и анизол 29. Введение в эту реакцию гидрогеля ТЮ2 приводит к значительному повышению селективности процесса гетероароматизации. Гидрогель регулирует глубину процесса окисления, полностью предотвращает реакцию образования анизола 29, значительно снижает выход продуктов гидролиза.

«o'TS'A mo-^f^N-N

вrjiNxN> -jw о 'ív мЛл?

Ме^ N N н

ею- у M(3S%)

I Г Me .N. | f « ,ph

Vr KMnO, 'То'ГЬ МеАЛ/

25 (70%) 26 (15%)

23 (52%)

MeOH

Е.о Т- у- Г 7 \> + "" Г т Ч)

МеА^* Ме^К^ НООС^^

25(40%) 27 26(20%) 28 29

Схема 8

С использованием окислительной системы СЮ^гидрогель ТЮ2 осуществлена

гстероароматизация дигидротриазолопиримидина 10и, дигидротетразолопиримидина 11а и дигидропиримидинона 86:

F.lO.r^ , „

| J-J СЮ. 50"С

A гидрогель ТЮ„ ^J

Н MeOH Me^^N N

,0" 30(55%)

10,С---ü ECO.C^J!

В 5 сю.юс к у М Т ?

M.ANAN-N г.др.гсльТЮ,, м«^^" МеЛ/Ч

Н MeOH

Ч» 31 (20%)

Fb Ph

сю, г

мЛйА0 г..^™,, мЛ,Ло

88 32 (40%)

Схема 9

5. Исследование рецепториых свойств синтезированных дигидропиримидинсодержащих ли1 аидов

5.1. Жидкостная экстракция и транспорт катионов металлов

Изучение комплексообразующей способности подандов 26 и 66 методом экстракции пикратов катионов металлов из водной фазы в органическую показало, что они слабо экстрагируют катионы Са2+, Mg2+и К+.

При исследовании мембранотропных свойств было обнаружено преимущество подандов 26 и 66 в транспорте катионов кальция и Ь-фенилаланина по сравнению с модельным соединением 86 (Табл. 7), чго указывает на особую роль оксиэтиленового фрагмента в транспортных процессах. Другим, не менее важным фактором является наличие способных к внутримолекулярному водородному связыванию групп, осуществляющих закрытие и открытие молекулярной полости в процессе транспорта Показана высокая эффективность поданда 2в в транспорте О-ссрина и Ь-глутаминовой кислоты.

Таблица 7. Мембранотропные свойства дигидропиримидиновых подандов

№ соединения Транспортируемая частица (скорость переноса, 107 моль ч"1)

86 Са(Н)(10,4) L-фенилаланин (4,8)

2б(А) Са(И) (13,3) L-фенилаланин (13,5)

6б(А) Са(Н)(21,7) L-фенилаланин (12,0)

2в(А) Са(П) (18,4) D-серин (33,47) L-глутаминовая кислота (33,83)

5.2. Исследование координационных свойств дигидропиримидиновых подандов*

Сопоставление ИК спектров кристаллических образцов подандов 2а-в и модельного соединения 86 показало, что наличие и длина оксиэтиленового фрагмента влияег на характер внутри- и межмолекулярных водородных связей, а также на таутомерные превращения исследуемых соединений. В ИК спектрах соединения 26 содержатся четкие спектральные признаки гидроксипиримидиновой таутомерной

* Работа выполнена совместно с группой ИК- и УФ-спектроскопии ИОС УрО РАН (к х н OB Корякова)

формы интенсивная полоса 1558 см'1 (C=N) и широкое поглощение в области 3500-2700 см"' характерное для OII-группы, участвующей в сильном водородном связывании. Стабилизацию гидроксипиримидииового таутомера 26 можно объяснить параллельным расположением дигидропиримидиновых колец, которое создает условия для реализации сильной ВМВС между водородом гидроксильной группы и карбонилом сложноэфирного фрагмента В пользу этого заключения свидетельствует наличие единственной полосы поглощения С—О группы, смещенной на 80 см"1 в низкочастотную область в сравнении с модельным соединением (1725 см'1).

Сравнение ИК-спектра лиганда 26 с ИК-спектром его кальциевого комплекса в твердом виде показало, что гидроксипиримидиновая таутомерная форма лиганда, имеющая псевдоциклическую структуру, создает благоприятные условия для вхождения катиона кальция. В спектре кристаллического комплекса с кальцием наблюдается перераспределение интенсивностей и уширение полос в области поглощения С-О-С, за счет небольшого изменения валентных углов и, следовательно, конформации оксиэтиленового фрагмента. Кроме этого наблюдается смещение полосы деформационных колебаний NH-связей до 1281см1 по сравнению с полосой, наблюдаемой в спектре соответствующего лиганда (1287см1), а также понижение частоты амидной группы NH до 3309см"1.

6. Прогноз биологической активности полученных соединений с использованием квантово-химических расчетов*

С использованием расчетных 3D-QSAR методов сделан прогноз биологической активности синтезированных соединений, среди которых выявлены вещества с потенциальной анальгезирующей, анестезирующей, противоопухолевой, антиВИЧ, психотропной и прогестогенной активностью. Необходимо подчеркнуть, что благоприятность прогноза усиливается при переходе от малых молекул к подандам. Показано, что синтезированные замещенные дигидропиримидины (в том числе поданды) являются потенциальными ингибиторами фермента дигидрофолатредуктазы (DHFR) микобактерии туберкулеза, чем можно объяснить высокую туберкулостатическую активность новых соединений. В отличие от малых молекул поданды участвуют в л-л взаимодействии с липофильными ароматическими

* Расчеты выполнены в ЧелГУ к х н ЕВ Барташевич, к х н М А Гришнной иснс.кхн ВА Потемкиным

фрагментами (РИе) связывающего сайта ОНИ*, что связано с особенностями конформационного поведения подандов.

7. Исследование фармакологических свойств полученных соединений

Исследованы противовирусная активность и цитотоксичность ряда синтезированных соединений (НПО «Вектор» - черная оспа; Институт гриппа, С-Петербург - грипп). Найдены вещества с выраженной противовирусной активностью. Цитотоксичность (СО50) большинства соединений составляет 25-250 мкг/мл.

Свердловским областным НПО фтизиопульмонологии Министерства Здравоохранения РФ (д.м.н. Мордовской, к.м.н. Зуева), а также Уральским НИИ фтизиопульмонологии (к.б.н. М.А.Кравченко), была исследована туберкулостатическая и антибактериальная активность большинства синтезированных соединений. Для 7 из 25 соединений эта активность составляет 0,75-6,25 мкг/мл. Найдены вещества, отличающиеся при высокой активности и специфичности к микобактериям туберкулеза, незначительной токсичностью (1Х>5о=4000-5000 мг/кг). Два соединения проявили значительный терапевтический эффект при лечении туберкулеза лабораторных животных и рекомендованы для дальнейших предклинических испытаний.

ВЫВОДЫ

1) Впервые осуществлен трехкомпонентный синтез дигидропиримидиновых подандов в классических условиях реакции Биджинелли, при этом сонохимическая или микроволновая активация процесса значительно сокращает время конденсации, кроме того, ультразвуковое воздействие положительно влияет на стереоселекгивность реакций. Разработан сонохимический метод синтеза эфиров 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты.

2) Предложен однореакторный метод синтеза 5-метил-6-карбэтокси-7-11-4,7-дигидро-азоло[1,5-а]пиримидинов и соответствующих подандов путем трехкомпонентной конденсации аминоазола, ацетоуксусного эфира и замещенного альдегида. Показано, что из одних и тех же реагентов, в зависимости от условий реакции (обычное нагревание, сонохимическая, микроволновая активация, катализ гелями) можно направленно синтезировать 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины и 5,8-дигидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидины, либо 5-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидины.

J) Разработаны методы гетероароматизацин замещенных днгидропиримидинов в присутствии гидрогеля ТЮ2 как катализатора.

4) Среди синтезированных дигидропиримидиновых подандов найдены эффективные кальциевые ионофоры, и переносчики некоторых аминокислот через модельную мембрану.

5) Найдены ингибиторы DHFR, сочетающие высокую активность и специфичность в отношении микобактерии туберкулеза с низкой токсичностью. Выявлены потенциальные противотуберкулезные препараты, представляющие интерес для практической медицины.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

Статьи:

1. Синтез и исследование мембраноактивных противотуберкулезных препаратов. / О В. Федорова, ГЛ. Русинов, МА. Гришина, В А. Потемкин, И.Г Овчинникова, В А Попова, М.С. Жидовинова, О.Н. Чупахин. // В книге «Химия и технологии органических веществ». Екатеринбург, УрО РАН.- 2002.- с. 321-340.

2. Multicomponent sonochemical synthesis of podands J M.S. Zhidovinova, O.V Fedorova, G.L. Rusinov, I.G. Ovchinnikova. // Molecular Diversity.- 2003.- V. 6.- p. 323-326.

3. Аминоазолы в трехкомпонентном синтезе 7-замещенных 6-карбэтокси-5-метил-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинов. IМ С Жидовинова, О.В. Федорова, ГЛ. Русинов, И.Г. Овчинникова. // Изв. АН сер.хим,- 2003,- № 8,- с. 1677-1678.

4. Сонохимический синтез соединений Биджинелли. / О В Федорова, МС Жидовинова, Г.Л. Русинов, И.Г. Овчинникова // Изв. АН сер.хим,- 2003.- № 11.- с. 2389-2390.

5. Новый подход к синтезу азинсодержащих ггодаидов. / МС. Жидовинова, ИГ Овчинникова, М.С. Валова, О.В. Федорова, Г.Л Русинов, ОН. Чупахин. - Сб. статей «Достижения в органическом синтезе»,- Екатеринбург, УрО РАН.- 2003.- с 11-М.

Тезисы докладов:

6. МС Жидовинова, И.Г Овчинникова Синтез и исследования дигидропиримидиновых подандов. // Тез. докл. Молодежной научной школы «Байкальские чтенпя-2000».- Иркутск.- 2000.- с. 117.

7. OB Федорова, Г Л Русинов, ИГ Овчинникова, МС Жидовинова. Реакция Биджинслли в сишезе нециклических аналогов краун-эфиров (подандов). // Тез. докл. 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти АН. Коста - Суздаль.- 2000.- с. 396.

8. МС Жидовинова, ИГ Овчинникова, ОБ. Федорова, Г Л Русинов Новый метод синтеза 5,6,7-замещенных триазолодигидропиримидинов. // Тез. докл. Молодежной научной школы по органической химии - Новосибирск - 2001,- с. 110.

9. ОБ Федорова, МС Жидовинова, И.Г Овчинникова, МС Валова, ГЛ. Русинов Сонохимический синтез замещенных 4-1?-1,4-дигидропиримидин-2-тионов // Тез. докл 4-ой Международной конференции по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские вегречи» - С-Петербург.- 2002,-с. 320.

10. O.V. Fedorova, G. L.Rusinov, М. S. Zhidovinova, I.G. Ovchinnikova, O.N. Chupakhin Multicomponent reactions in the synthesis of dihydropyrimidine podands. // Abstracts of the Second International Symposium of Supramolecular Architectures.- Kazan.- 2002.- p. 154.

11. M.S. Zhidovinova, I.G. Ovchinnikova, O.V. Fedorova, M.S. Valova, G.L. Rusinov, O.N. Chupakhin. Three-component reactions in the combinatorial synthesis of azines. // Abstracts of the Second Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry.- Novgorod the Great.- 2002,- p. 53.

12 MS Zhidovinova, OV Fedorova, G.L Rusinov, IG. Ovchinnikova. Multicomponent sonochemical synthesis of podands // Second International Conference on Multicomponent reactions, combinatorial and related chemistry.- Italy, Genova.- 2003.-p. 115.

13. OB. Корякова, О.В Федорова, Н.Н Некрасова, МС Жидовинова, Г Л Русинов ИК спектроскопическое исследование дигидропиримидиновых подандов. // Тез. докл. XVI Уральской конференции по спектроскопии.- Екатеринбург.- 2003,- с. 183-184.

14. МС Жидовинова, О.В Федорова, ГЛ. Русинов, Л.А. Петров. Гидрогели диоксидов элементов - новые катализаторы мультикомпонентного синтеза азолодш идропиримидинов. // Тез. докл. VII Молодежной школы-конференции по органической химии, Екатеринбург,- 2004.- с. 294.

15. M.S. Zhidovinova, O.V. Fedorova, G.L. Rusinov, V.G. Kharchuk, А.Я. Shishmakov, L.A. Petrov. Role of dioxide hydrogels in multicomponent synthesis of azolodihydropyrimidines. // Abstracts of the Second International Conference "Highly-Organi7ed Catalytic Systems.- Moscow, Russia.- 2004,- p. 205.

16. M.S. Zhidovinova, O.V. Fedorova, G.L Rusinov, V.G. Kharchuk, L.A. Petrov. Titanium dioxide hydrogel-catalysed synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(l#)-ones. // Abstracts of the lO"1 Belgian Organic Synthesis Simposium.- Belgium, Louvain-la-Neuve.- 2004,- p. 76.

17. В.Г. Харчук, Л А. Петров, А Б. Шиишаков, О.В. Корякова, О. В. Федорова, М.С. Жидовинова, Г.Л. Русинов, А.Е. Ермаков, М.А. Уймин, А А. Мысик, В.В Выходец Нанокристаллические оксиды меди как катализаторы реакций органического синтеза. // Тез. докл. Международной конференции, посвященной 60-летию создания института физической химии российской академии наук «Физико-химические основы новейших технологий XXI века».- Москва,- 2005,- с 362.

18 МС Жидовинова, О В Федорова, Г Л Русинов, Е. Van der Eycken, A. Loupy Новый Cu-катализирусмый трех-компонентный one-pot синтез 1,4-дигидропиримидинон(тион)-содержащих подандов в условиях микроволнового промотирования. // Тез. докл. VIII Молодежной школы-конференции по органической химии, Казань.- 2005.- с. 207.

Подписано в печать 3110 2005 г Формат 60x84/16. Бумага типографская № 1 Усл.пл. 1.5 Тираж 130. Заказ № 70

Размножено с готового оригинал-макета в типографии УрО РАН. 620219, г. Екатеринбург, ГСП-169, ул С.Ковалевской, 18

921 00

РНБ Русский фонд

2006-4 19641

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. МОДИФИКАЦИЯ ОТКРЫТОЦЕПНЫХ ЛИГАНДОВ (ПОДАНДОВ) АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ГЕТЕРОЦИКЛАМИ. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОПИРИМИДИНОВОГО И ДИГИДРОАЗОЛО ПИРИМИ-ДИНОВОГО РЯДА (аналитический обзор литературы).

1.1. Методы синтеза и свойства N-гетероциклсодержащих подандов.

1.1.1. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп в поданде. Реакция Вильямсона.

1.1.2. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп в N-гетероцикле.

1.1.3. Нуклеофильное присоединение (образование С-С связи).

1.1.4. Реакции конденсации.

1.1.5. Реакция переэтерификации.

1.1.6. Примеры реакций, приводящих к формированию гетероцикла на полиэфирной матрице.

1.2. Методы синтеза производных дигидропиримидинового и дигидроазоло-пиримидинового ряда.

1.2.1 Синтез производных 1,4- дигидропиримидина.

1.2.1.1. Трехкомпонентная реакция Биджинелли в синтезе замещенных

3,4- дигидропиримидин-2(1#)-онов.

1.2.2. Синтез дигидроазолопиримидинов с узловым атомом азота.

1.2.2.1. Реакции аминоазолов с 1,3 -бифункциональными соединениями.

1.2.2.2. Циклоконденсация аминоазолов с а,р-непредельными карбонильными соединениями.

1.2.2.3. Альтернативные методы синтеза дигидроазолопиримидинов.

Глава 2. ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ ДИГИДРОПИРИМИДИНОВ И ПОДАНДОВ НА ИХ ОСНОВЕ.

2.1. Изучение трехкомпонентной реакции Биджинелли и синтез подандов, содержащих фрагменты 3,4-дигидропиримидин-2-(1Я)-она и 3,4дигидропиримидин-2-(1#)-тиона.

2.1.1. Влияние сонохимической активации на синтез подандов, содержащих фрагменты 3,4-дигидропиримидин-2-( 1 //)-оиа и 3,4-дигидропиримидин-2-(1//)-тиона.

2.1.2. Влияние микроволнового излучения на синтез подандов с фрагментами 3,4-дигидропиримидин-2-(1Я)-она или 3,4-дигидропири-мидин-2-( 1Я)-тиона.

2.2. Трехкомпонентный синтез [1,5-а]-азолоаннелированных дигидроииримидинов.

2.2.1. Влияние сонохимического и микроволнового активирования на синтез [1,5-а]-азолоаннелированных дигидропиримидинов.

2.2.2. Синтез подандов функционализированных фрагментами 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 4,7-дигидро-1,2,4-тетразоло[1,5-а]пиримидина.

2.3. Использование наноструктурных оксидов меди и гидрогелей оксидов элементов в качестве новых катализаторов многокомпонентных конденсаций.

2.4. Окислительная гетероароматизация замещенных дигидро-(азоло)пиримидинов.

2.5. Исследование рецепторных свойств синтезированных дигидропиримидинсодержащих лигандов.

2.5.1. Жидкостная экстракция и транспорт катионов металлов.

2.5.2. Исследование координационных свойств дигидропиримидиновых подандов методом ИК-спектроскопии.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

4.1. Прогноз биологической активности полученных соединений с использованием квантово-химических расчетов.

4.2. Исследование фармакологических свойств полученных соединений.

4.2.1. Изучение антимикобактериального действия.

4.2.2. Данные испытаний противовирусного действия.

ВЫВОДЫ.

БЛАГОДАРНОСТИ.

Создание лекарственных препаратов, обеспечивающих не только специфичность взаимодействия «рецептор-субстрат», но и адресную доставку, является одной из важных задач органической и медицинской химии. При этом поиск новых лекарственных препаратов в настоящее время эффективно ведется на уровне целенаправленного синтеза субстратов с использованием подходов комбинаторной химии, в частности, однореакторных методов. Одним из таких методов является трехкомпонентная реакция Биджинелли, позволяющая получать дигидропиримидиновые аналоги нифедипина, известные модуляторы кальциевых каналов, обладающие кардиотропным действием. Замещенные пиримидины обладают противотуберкулезной, противоопухолевой и другими видами биологической активности. Тем не менее, остается нерешенной проблема доставки фармакофора к рецептору. В этой связи особое внимание привлекают краун-эфиры, и особенно их нециклические аналоги (поданды), способные легко проникать через биологические мембраны. Комбинация в одной молекуле дигидропиримидинового и полиэфирного фрагментов может привести к новому классу биологически активных соединений, обладающих транспортной функцией, а также к комплексообразователям органических молекул, например, аминокислот или коротких пептидов. Однако методы синтеза гетероциклсодержащих подандов ограничиваются, в основном, сочетанием готового гетероцикла с оксиэтиленовым фрагментом. Методы, позволяющие формировать азагетероцикл непосредственно на полиэфирной матрице, практически отсутствуют.

В связи с этим, в работе были поставлены следующие основные цели:

• разработка однореакторных методов синтеза подандов, содержащих дигидро(азоло)пиримидиновые фрагменты

• оптимизация трехкомпонентных реакций синтеза замещенных дигидро(азоло)пиримидинов исследование рецепторных и фармакологических свойств новых соединений

Диссертационная работа состоит из четырех глав и приложения. В первой главе приведен аналитический обзор данных по методам введения в поданды азотсодержащих гетероциклов и методам синтеза производных дигидропиримидинового и дигидроазолопиримидинового ряда. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит описание экспериментальных методик. В четвертой главе приведены данные биологических испытаний некоторых синтезированных соединений. Приложение содержит результаты рентгено-структурного анализа.

Работа выполнена при поддержке Российского Фонда фундаментальных исследований (проекты 00-03-32789-а, 02-03-32332а, 04-03-96011); Президиума РАН (проект «Сорбенты и катализаторы с применением нанокристаллических металлов и их оксидов»); фонда МНТЦ (проект №708); Президента РФ (Программа поддержки ведущих научных школ, фант НШ 1766.2003.3); «Fund for Scientific Research-Flanders», «Research Fund of the University of Leuven» (Belgium); Korea Atomic Energy Research Institute (contract 05/3K «New catalysts on the basis of copper nanooxides in synthesis of cardiotropic drugs as an analogue of nifedipine»).

108 ВЫВОДЫ

1) Впервые осуществлен трехкомпонентный синтез дигидропиримидиновых подандов в классических условиях реакции Биджинелли, при этом сонохимическая или микроволновая активация процесса значительно сокращает время конденсации, кроме того, ультразвуковое воздействие положительно влияет на стереоселективность реакций. Разработан сонохимический метод синтеза эфиров 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты.

2) Предложен однореакторный метод синтеза 5-метил-6-карбэтокси-7-11-4,7-дигидро-азоло[1,5-а]пиримидинов и соответствующих подандов путем трехкомпонентной конденсации аминоазола, ацетоуксусного эфира и замещенного альдегида. Показано, что из одних и тех же реагентов, в зависимости от условий реакции (обычное нагревание, сонохимическая, микроволновая активация, катализ гелями) можно направленно синтезировать 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины и 5,8-дигидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидины, либо 5-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины.

3) Разработаны методы гетероароматизации замещенных дигидропиримидинов в присутствии гидрогеля ТЮ2 как катализатора.

4) Среди синтезированных дигидропиримидиновых подандов найдены эффективные кальциевые ионофоры, и переносчики некоторых аминокислот через модельную мембрану.

5) Найдены ингибиторы DHFR, сочетающие высокую активность и специфичность в отношении микобактерии туберкулеза с низкой токсичностью. Выявлены потенциальные противотуберкулезные препараты, представляющие интерес для практической медицины.

Выражаю искреннюю благодарность и признательность научным руководителям Геннадию Леонидовичу Русинову и Ольге Васильевне Федоровой, а также Олегу Николаевичу Чупахину за постоянное внимание и ценные советы сотруднику лаборатории ГС ИОС УрО РАН м.н.с. И.Г. Овчинниковой за помощь в синтезе отдельных соединений и обсуждении результатов исследовательским группам: спектроскопии ЯМР (к.х.н. М.И. Кодессу, Е.Г. Маточкиной, М.А. Ежиковой, ЦКП «Урал-ЯМР»), элементного анализа ИОС УрО РАН (к.х.н. JI Н. Баженовой, вед.инж. Л.М. Сомовой, вед.инж. И.В. Щур), ИК- и УФ-спектроскопии (к.х.н. О.В. Коряковой, асп. М.С. Валовой).

С»Н»С*9 к.х.н. В.А. Потемкину, к.х.н. М.А. Гришиной и к.х.н. Е.Б. Барташевич (Челябинский государственный университет) за проведение квантово-химических расчетов и анализ полученных данных к.б.н. М.А. Кравченко (НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ, г. Екатеринбург), а также д.м.н. Мордовскому и к.м.н. Зуевой (Свердловский областной НПО фтизиопульмонологии МЗ РФ) за исследование туберкулостатической и антибактериальной активности соединений лаборатории ретровирусов НИИ молекулярной биологии (Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор», г. Кольцове, Новосибирская обл.) под руководством д.м.н., проф. А.Г. Покровского за испытание противовирусного действия и цитотоксичности соединений. институт гриппа (г. С.-Петербург) за испытание противовирусного действия и цитотоксичности соединений. проф. Э. Ван-дер-Эйкену (Католический университет г.Левен, Бельгия) и проф. А. Лупи (Парижский Южный университет, Франция) за возможность проведения микроволновых исследований.

Заключение

Сведения, представленные в литературном обзоре, показывают, что азагетероциклсодержащие поданды являются чрезвычайно перспективным, но мало изученным классом соединений. В основе известных методов их синтеза в большинстве случаев лежат многостадийные процессы, включающие последовательное формирование гетероцикла и последующее его сочетание с полиэфиром.

Трехкомпонентный синтез Биджинелли представляет собой оптимальный метод, позволяющий вводить нужные фрагменты в различные положения фармакологически привлекательной дигидропиримидиновой системы.

Поэтому настоящая работа посвящена разработке методологии многокомпонентного однореакторного синтеза дигидропиримидиновых подандов.

Глава 2. ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЙ СШ1ТО ДИГИДРОПИРИМИДИНОВ И

ПОДЛНДОВ НА ИХ ОСНОВЕ

Для достижения цели работы нами были намечены следующие задачи:

• Синтез подандов содержащих фрагменты замещенных 3,4-дигидро-пиримидин-2-она(тиона). Изучение влияния объемного оксиэтиленового заместителя на протекание процесса.

• Получение 4,7-дигидро-азоло[1,5-а]пиримидиновых систем, с использованием трехкомпонентной реакции конденсации. Синтез соответствующих подандов.

• Исследование рецепторных свойств и биологической активности новых соединений.

2.1. Изучение трехкомпонентной реакции Биджинелли и синтез подандов, содержащих фрагменты 3,4-дигидропиримидин-2-(Ш)-она и 3,4-дигидропиримидин-2-(Ш)-тиона

Наиболее широко используемым методом синтеза функционализированных 3,4-дигидропиримидин-2-(Ш)-онов и 3,4-дигидропиримидин-2-(1//)-тионов в настоящее время является трехкомпонентная реакция Биджинелли, представляющая несомненный интерес за счет простоты однореакторного и одностадийного синтеза. В данной работе в качестве карбонильной компоненты в реакцию были введены формил-поданды 1а-в, отличающиеся длиной оксиэтиленового фрагмента. Наличие двух альдегидных групп в исходных подандах позволило предположить, что реакция пойдет по обеим группам аналогичным образом, однако может быть осложнена за счет присутствия объемного оксиэтиленового фрагмента. Действительно, при кипячении исходных 1а-в с ацетоуксусным эфиром и мочевиной в этаноле, содержащем эквимолярное количество концентрированной НС1, наблюдался невысокий выход целевых продуктов 2а-в при существенном снижении скорости реакции до 30 часов в отличие от 3 часов в классическом варианте реакции Биджинелли:

К^-о о

- ^ CO,Et н ¥ нт

Me N"4) О^ТЧ' 'Me

Н Н

12 Me Me

2а, 45% 26,30% la, 2а n = 0; 16, 26 п = 1; 1в, 2в п = 2 2в, 27%

Схема 2.1

При использовании тиомочевины также были выделены дигидропиримидинтионовые поданды За-в, однако, с еще более низким выходом. Отмечено, что также как и для дигидропиримидиноновых подандов 2а-в, процесс очистки продуктов За-в усложняется с ростом длины оксиэтиленового фрагмента. la, За n = 0; 16,36 n = 1; 1в, Зв n = 2 Зв, 19%

Схема 2.2

Строение и индивидуальность синтезированных подандов были

1 1 ^ однозначно подтверждены с помощью данных Н, С ЯМР, ИК -спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. Формирование дигидропиримидинового цикла в молекуле целевых продуктов фиксировали по присутствию в спектрах двух дублетов, относящихся к спин-спиновому взаимодействию протонов С(4)Н и N(3)H, а также по наличию сигналов, характерных для остальных функциональных групп (Таблица 2.1).

1. Doler В. М. Molecular recognition: Receptors for Cationic guests; in comprehensive supramolecular chemistry // Pergamon Press: New York-1996.- Vol.1.- P.267-313.

2. Shivanyuk A., Friese J. C., Rebek J. Anion dependent molecular recognition of cations // Tetrahedron.- 2003.- Vol. 59.- P. 7067-7070.

3. Cram D. J., Cram J. M. Container Molecules and Their Guests // Royal Society of Chemistry: Cambridge, 1994.

4. Prassanna de Silva A., Gunaratne H.Q.N., Gunnlaugsson Th., Huxley A.J.M., McCoy C.P., Rademacher J.T., Rice Т.Е. Signaling recognition events with fluorescent sensors and switchers // Chem.Rev.- 1997.- Vol.97.- P.1515-1566.

5. Vogtle F., Weber E. Komplexchemie von Molekulen mit hidrophilen und lipophilen Hohlciumen und Psevdohohlraumen // Angew. Chem. Int. Ed-1979. V.18.- P.753-761.

6. Itsikson N.A., Rusinov G.L., Beresnev D.G., Chupakhin O.N. Modification of macrocyclic compounds by azaheterocycles // Heterocycles.- 2003.- Vol.61.-P.593-637.

7. Kumar S., Saini R., Singh H. Synthetic ionophores. Part 7. Synthesis and ionophore character of uracil based podands // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 — 1992.-№15.- P. 2011-2015.

8. Kalinin A.A., Isaykina O.G., Mamedov V.A. Podands with the functional terminal quinoxaline fragments // Book of abstracts of the second international symposium "Molecular design and synthesis of supramolecular architectures".- Kazan, 2002.- P. 80.

9. Акопян T.P., Пароникян Е.Г. Химия краун-эфиров. Синтез новых краун-эфиров, содержащих пиридазиновое кольцо //ХГС.- 1997.- №12.- С.1693-1695.

10. Kyu-Sung Jeong, Young Lag Cho, Seung Yup Pyun. Podand ionophores capable of forming cation-binding cavitiesthrough intramolecular interactions between the terminal groups // Tetrahedron Lett.- 1995.- Vol.36.- № 16.- P. 2827-2830.

11. Овчинникова И.Г, Федорова O.B, Русинов Г.Л, Зуева М.Н., Мордовской Г.Г. Синтез и антибактериальная активность N-алкилпиридиниевых подандов //Хим.-фарм. журнал.--2003.- Т.37.- №11.-С. 17-19.

12. Воронин В.В, Уломский Е.Н. бмс-Гетарилалканы на основе 6-нитро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидин-7-онов // Тезисы докладов молод, науч. школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии».-Новосибирск, 2001.- С.81.

13. Tummler В, Maass G, Weber Е, Wehner W., Vogtle F. Open-chain polyethers. Influence of aromatic donor endgroups on thermodynamics and kinetics of alkali metal ion complex formation // J. Am. Chem. Soc. 1979. -Vol.101. - P. 2588-2598.

14. Tummler B, Maass G, Weber E., Wehner W, Vogtle F. Noncyclic crown-type polyethers, pyridinophane cryptands, end their alkali metal ion complexes: synthesis, complex stability, and kinetics // J. Am. Chem. Soc. — 1979. Vol. 99. - P. 4683-4690.

15. Hiratani K, Aiba S, Nakagawa T. NMR-spectroscopic behavior of the complexes of some polyethylene glycol derivatives with alkali ions // Chem. Lett.- 1980.- №5.- P.477-480.

16. Rabhofer W., Muller W. M., Vogtle F. Nichtcyclische kronenether-artige ester und ihr metallion komplexe // Chem. Ber.- 1979.- 112.-P.2095-2119.

17. Collado D., Perez-Inestrosa E., Suau R., Desvergne J.-P., Bouas-Laurent H. Bis(isoquinoline N-oxide) picers as a new type of metal cation dual channel fluorosensor // Org. Lett.- 2002.- Vol.4.- № 5.- P. 855-858.

18. Martinez-Diaz M.V., de Mendoza J., Torres T. Synthesis of optically active macrocycles containing two 1,2,4-triazole subunits // Synthesis 1994.- №10.-P.1091-1095.

19. Kwon, Il-Chun; Koh, Young Kook; Choi, Jun-Hyeak; Kim, Hong-Seok. Synthesis of thiazole-containing polyethers // J. Heterocycl. Chem.- 1996.-Vol.33.- №6.- P. 1883-1886.

20. Месропян Э.Г., Амбарцумян Г.Б., Авертисян A.A. Синтез новых производных 2-меркаптобензо.тиазола // ЖОрХ.- 1998.- Т.34.- №3.-С.462-465.

21. Никитина Т.В., Кожевников Д.Н., Русинов B.JI., Чупахин О.Н. Поданды на основе 1,2,4-триазина // Вестник УГТУ-УПИ, серия химическая.-2003.- С. 79-81.

22. Федорова О.В., Русинов Г.Л., Мордовской В.Г., Зуева М.Н., Кравченко М.А., Овчинникова И.Г., Чупахин О.Н. Синтез и туберкулостатическая активность подандов с фторхинолоновым фрагментом // Хим.-фарм. журнал.- 1997.- Т.31.- №7.- С. 21-23.

23. О.В. Федорова, Г.Л. Русинов, Г.Г. Мордовской, М.Н. Зуева, М.А. Кравченко, И.Г. Овчинникова, О.Н. Чупахин. Синтез и туберкулостатическая активность подандов с фторхинолоновым фрагментом //Хим.-фарм. журнал.- 1997.- № 7.- С 21-23.

24. Ahmad A.R., Mehta L.K., Parrick J. Synthesis of some substituted quinoxalines and poly cyclic system containing the quinoxaline nucleus // J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1.- 1996.- P.2443-2449.

25. Fierros М., Rodriguez-Franco М. I., Navarro P., Conde S. Regioselective enzyme-catalyzed synthesis of pyrazole-containing podands // Heterocycles.-1993.- Vol.36.- №9.- P. 2019-34.

26. Itsikson N.A., Beresnev D.G., Rusinov G.L., Chupakhin O.N. Acid-promoted direct C-C coupling of 1,3-diazines and 1,2,4-triazines with aryl-containing macrocyclic compounds and their open-chain analogues // ARKIVOC.- 2004.-№12.- P. 6-13.

27. Чупахин О.Н., Русинов ГЛ., Ициксон Н.А., Береснев Д.Г., Федорова О.В., Овчинникова И.Г. Новые 1,2,4-триазинсодержащие поданды: синтез и свойства // Изв. АН, сер. Хим.- 2004.- №10.- С. 2210-2215.

28. Жидовинова М.С., Овчинникова И.Г., Плеханов П.В. Поданды на основе фенолов новые нуклеофилы в реакциях с триазолопиримидинами // Тезисы докладов X всероссийской студенческой научной конференции.-Екатеринбург, 2000.- С. 147.

29. Попова В.А., Цивадзе А. Ю., Подгорная И. В., Пятова Е. Н., Копытин А.В., Еганова Л.В. Синтез и свойства подандов с 4-антипирил-иминометиновыми группами // Изв. АН, сер. Хим.- 1990.- №9.- С. 20992102.

30. Семеновых В.И., Овчинникова И.Г., Саттарова В.В. ИК-спектро-скопическое исследование замещенных тетразинов и их комплексов // Тезисы докладов X всероссийской студенческой научной конференции.-Екатеринбург, 2000.- С. 164-165.

31. Потемкин В.А., Гришина М.А., Федорова О.В., Русинов Г.Л., Овчинникова И.Г., Ишметова Р.И. Теоретическое исследование противотуберкулезной активности мембранотропных подандов // Хгш. -фарм. журнал.--2003.- Т.37.-№9.- С. 17-21.

32. Rodriguez-Franco M.I., San Lorenzo P., Martinez A., Navarro P. Selective dopamine receptors: synthesis, complexing properties and molecular modelling studies of new podands derived from 4-hydroxy-l#-pyrazole // Tetrahedron.- 1999.- №9.- P.2763-2772.

33. Fierros M., Conde, S., Martinez A., Navarro P., Rodriguez-Franco M.I. Regioselective Mucor miehei lipase catalyzed synthesis of podands containing a l,3-bis(l#-pyrazol-l-yl)propane unit // Tetrahedron- 1995.- Vol. 51.- №8.-P. 2417-2426.

34. Pirondini L., Bonifazi D., Menozzi E., Wegelius E., Rissanes K., Massera Ch., Dalcanele E. Synthesis and coordination chemistry of lower rim cavitand ligands I I Eur. J. Org. Chem.- 2001.- P. 2311-2320.

35. Arrowsmith J., Jennings Sh.A., Langnel D.A.F., Wheelhouse R.T., Stevens M.F.G. Antitumor imidazotetrazines. Part 39. Synthesis of fr/s(imidazotetrazines) with saturated spacer group // J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1.- 2000.- №24.- P.4432-4438.

36. Molina P., Tarraga A., Diaz I., Espinosa A., Gaspar C. Preparation of a novel type of ligand incorporating two or three 1,3,4-thiadiazole units // Heterocycles.- 1993.- Vol.36.- №6.- P. 1263-1278.

37. Katritzky A. R., Belyakov S. A., Denisko О. V., Maran U., Dalai N. S. New podands with terminal chromogenic moieties derived from formazans // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2: Physical Organic Chemistry.- 1998.- №3.- P. 611-616.

38. Kappe С. O. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type. A literature Survey II Eur J. Med. Chem.- 2000.- Vol.35.- P. 1043-1052.

39. Grover G.J.; Dzwonczyk, S.; McMullen D.M.; Normandin D.E.; Parha C. S.; Sleph P.G.; Moreland S. Pharmacologic profile of the dihydropyrimidine calcium channel blockers SQ 32,547 and SQ 32,926 // J.Cardiovasc. Pharmacol. 1995.- Vol. 26.- P. 289-294.

40. Novikov M. S., Ozerov A. A, Sim O. G., Buckheit R. W. Synthesis and anti-HIV-1 activity of 2-2-(3,5-dimethylphenoxy)-ethylthio.pyrimidin-4(3#)-ones // Chem. Heterocyc. Compounds.- 2004.- Vol. 40.-№. 1.- P.

41. Tsuda Nobunao. Triazolopyrimidine derivative // ПатЛпония JP63107983, 1988-05-12, YOSHITOMI PHARMACEUT IND LTD, Appl.JP19870242287 19870925 (C07D487/04).

42. Русинов B.JL, Пиличева Т.П., Чупахин O.H, Ковалев Г.В, Комина Е.Р. Сердечно-сосудистая активность нитропроизводных азоло1,5-а. пиримидина//Хим.-фарм. журнал 1986.- Т.20.- №8.- С.947-952.

43. Yamaji Teizo. Novel triazolopyrimidine derivative and production thereof // Пат.Япония JP62273980, 1987-11-28, TEIJIN AGURO CHEM KK, Appl. JP19860117644 19860523, (C07D487/04).

44. Selleri S., Bruni F, Costagli C., Martini. Azolopyrimidines // Bioorg. Med. Chem.- 1999. -Vol.7.- P. 2705-2711.

45. Petoecz L, Reiter J, Budai Z, Gacsalyi I, Gigler G, Gyertyan I, Rivo E, Trinka P., Reiter Nee Esses K. Novel triazolo-pyrimidine derivatives // Пат.США US5064826, 1991-11-12, Appl. US19900487412 19900302, (C07D495/14).

46. Dukes M. Certain s-triazolol,5-a.pyrimidines // Пат.США US3689488, 1972-09-05, ICI LTD, Appl. USD3689488 19690814, (C07D57/18).

47. Кеннер Г, Тодд А. Пиримидин и его производные // В сб. "Гетероциклические соединения" под ред. Эльдерфильда И.Л., Издатинлит: Москва.-1961.- Т.VI.- С. 195-267.

48. Общая органическая химия // Под ред. акад. Кочеткова Н.К, Химия: Москва. -1985.- Т.8.- С. 121-127.

49. Biginelli, P. Aldehyde-urea derivatives of aceto- and oxaloacetic acids // Gazz. Chim. Ital.-1893.- Vol. 23.- P. 360-413.

50. Folkers K., Johnson Т., В. Researches on pyrimidines. Synthesis of 2-keto-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines // JAm.Chem.Soc.-1932.-Vo\.54.~ P.3751-3758.

51. Folkers K., Johnson Т. B. The mechanism of formation of tetrahydropyrimidines by the Biginelli reaction // JAm.Chem.Soc. -1933.-Vol.55.- P.3781-3791.

52. Sweet, F., Fissekis, J.D. On the syntesis of 3,4-dihydro-2-(l//)-pyrimidinones and the mechanism of the Biginelli reaction // JAm.Chem.Soc.-1973.-Vo\.95.~ P.8741-8749.

53. O.C. Kappe. A reexamination of the mechanism of the Biginelli dihydro-pyrimidine synthesis. Support for an N-acyliminium ion intermediate Ц J.Org. Chem.- 1997.- Vol.62.- №21.- P.7201-7204.

54. Petersen, H. Synthesis of Cyclic Ureas by alfa-ureidoalkilation // Synthesis -1973.- P. 243-292.

55. Atwal K.S., O'Reilly B.C., Gougoutas J.Z., Malley M. F. Synthesis of substituted l,2,3,4-Tetrahydro-6-Methyl-2-thio-5-pyrimidinecarboxylic acid esters II Heterocycles.- 1987.- Vol.26.- P. 1189-1192.

56. Atwal K.S, Rovnyak G.C., O'Reilly B.C., Schwartz J. Synthesis of selectivity functionalized 2-Hetero-l,4-dihydropyrimidines // J.Org.Chem.-1989.-Vol.54.- P. 5898-5907.

57. Kappe C.O., Wagner U.G. Synthesis and reactions of Biginelli-compounds. Part II. Nitration of 6-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidine-carboxylates // Heterocycles .-1989.- Vol. 29.- № 4.- P. 761-769.

58. Карре С.О., Uray G., Roschger P., Lindner W., Kratky C., Keller W. Facile preparation and reslution of a stable 5-dihydropyrimidinecarboxylic acid // Tetrahedron.- 1992.- Vol.48.- P.5473-5480.

59. Vishnevsky S.G., Boldyreva L. K., Romanenko E. A., Remennikov G.Ya. 4-Aryl-5-(2-pyrimidinyl)-l,4-dihydropyridines, -1,4-dihydropyrimidines, and -1,2,3,4-tetrahydropyrimidines // Khim.Geterotsikl.Soedinenii.- 1994,- Vol.5.-P. 679-685.

60. Kleidernigg O.P., Карре C.O. Separation of enentiomers of 4-aryldihydropyrimidines by direct enenantioselective HPLC. A critical comparison of chiral stationary phases // Tetrahedron: Asymmetry.- 1997.-Vol.8.- №12.- P. 2057-2067.

61. Studer A., Jeger P., Wipf., Curran D.P. Fluorous synthesis: fluorous protocols for the Ugi and Biginelli multicomponent condensations // J.Org.Chem.1997.- Vol.62.- P.2917-2924.

62. Kappe C.O. Dipolar cycloaddition reaction of dihydropyrimidine-fused mesomeric betaines. An approach toward conformationally restricted dihydropyrimidine derivatives II J.Org.Chem 1997.- Vol.62.- P. 3109-3118.

63. Kappe C.O. 4-Aryldihydropyrimidinones via the Biginelli condensation: aza-analogs of nifedipine-type calcium channel modulators // Molecules.- 1998.-Vol.3.- P.l-9.

64. Shutalev, A.D.; Kishko E.A., Sivova , N. V., Kuznetsov A.Yu. A new synthesis of 5-acyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-thiones/ones // Molecules.1998.- Vol.3.- P.100-106.

65. Kappe C.O.Falsone S.F., Fabian W.M.F., Belaj F. Isolation, conformation analysis and X-ray structure determination of a trifluoromethylstabilized hexahydropyrimidine as an intermediate in the Biginelli reaction // Heterocycles.-1999.-Vol.51.- P. 77-84.

66. Singh K., Singh J., Deb P.K., Singh H. An expedient protocol of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis using carbonyl equivalents // Tetrahedron1999.- Vol.55.- P. 12873-12880.

67. Saloutin V.I., Burgart Ya.V., Kuzueva O.G., Kappe C.O., Chupakhin O.N. Biginelli condensation of fluorinated 3-oxo esters and 1,3-diketones // J. Fluorine Chem.- 2000.- Vol.103.- P.17-23.

68. Kappe C.O. Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. New tricks from an old dog //Acc. Chem.Res.-2000.-Vol.33.-P.879-888.

69. Bussolari J.C., McDonnell P.A. A new substrate for the Biginelli cyclocondensation: direct preparation of 5-unsubstituted 3,4-dihydropyrimidin-2(li/)-ones from a P-keto carboxylic acid // J.Org.Chem-2000.- Vol.65.- P. 6777-6779.

70. Schnell В., Krenn W., Faber K., Kappe C.O. Synthesis of reactions of Biginelli-compounds. Part 23. Chemoenzymatic synthesis of enantiomerically pure 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(l#)-ones // J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1.-2000.- P. 4382-4389.

71. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Прядеина M.B., Каппе С.О., Салоутин В.И. Фторсодержащие 1,3-дикарбонильные соединения в синтезе производных пиримидина // ЖОрХ.-2001.- Т.37.-Вып.6.- С.915-926.

72. Dondoni A., Massi A., Sabbatini S. Towards the synthesis of C-glycosylated dihydropyrimidine libraries via the tree-component Biginelli reaction. A novel approach to artificial nucleosides // Tetrahedron Lett- 2001.-Vol.42.- P. 4495-4497.

73. Abelman M. M., Smith S. C., James D. R. Cyclic ketones and substituted (3-keto acids as alternative substrates for novel Biginelli-like scaffold syntheses // Tetrahedron Lett.- 2003.- Vol.44.- P. 4559-4562.

74. Mohan К. C., Ravikumar K., Shetty M. M., Velmurugan D. Crystal and molecular structures of 4-aryl-l,4-dihydropyrimidines: Novel calcium channel antagonists HZ. Kristallographie.- 2003.- Vol.218.- №1.- P. 46-55.

75. Shaabani A., Bazgir A., Bijanzadeh H. R. A reexamination of Biginelli-like multicomponent condensation reaction: One-pot regioselective synthesis of spiro heterobicyclic rings // Molecular Diversity.- 2004.- Vol.8.- P.141-145.

76. Kappe O.C., Roschger, P. Synthesis and reactions of Biginelli compounds II J. Heterocycl. Chem.- 1989.- Vol.26.- P.55-64.

77. Kappe O.C. 100 Years of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis // Tetragedron. -1993.- Vol.49.- P. 6937-6963.

78. O'Reilly B.C., Atwal K.S; Synthesis of substituted l,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid esters: the Biginelli condensation revisited // Heterocycles.-1987.- Vol.26.- P. 1185-1188.

79. Schutalev A.D., Kishko E.A., Sivova N., Kuznetsov A. Y. A new synthesis of 5-acyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-thiones(ones) // Molecules- 1998-Vol.3.- P.100-106.

80. Kidwai M., Saxena S., Mohan R., Venkataramanan R. A novel one pot synthesis of nitrogen containing heterocycles: an alternate methodology to the Biginelli and Hantzsch reactions // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I.- 2002.-Vol.16.- P. 1845-1846.

81. Ни Е.Н., Sfdler D.R., Dolling U.-H. Unprecedented catalytic three component one-pot condensation reaction: an efficient synthesis of 5-alkoxycarbonyl-4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lfl)-ones // J.Org.Chem.-1998.- Vol.63.- P. 3454-3457.

82. Peng J., Deng Y. Ionic liquids catalysed Biginelli reaction under solvent-free conditions // Tetrahedron Lett. -2001.- Vol.42.- P.5917-5919.

83. Lu J., Ma H. Iron(III)-Catalyzed synthesis of dihydropyrimidinones. Improved conditions for the Biginelli reaction. Synlett, 2000,1, 63-64.

84. Lu J., Bai Y., Wang Z. One-pot synthesis of 3,4-dhydropyrimidin-2(LF/)-ones using lanthanum chloride as a catalyst // Tetrahedron Lett. 2000.-V.41.-P.9075-9078.

85. Ma Y., Qian C., Wang L., Yang M. Lanthanide triflate catalysed Biginelli reaction. One-pot synthesis of dihydropyrimidinones under solvent-free conditions II J. Org. Chem.- 2000.- Vol. 65.- P.3864-3868.

86. Qi Sun, Yi-iang Wang, Ze-mei Ge, Tie-ming Cheng, Run-tao Li. A highly efficient solvent-free synthesis of dihydropyrimidinones catalyzed by zinc chloride II Synthesis.- 2004.- №7.- P.1047-1051.

87. Ghosh R., Maiti S., Chakraborty A. In(OTf)3-catalysed one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-ones // J. Molec. Cat. A: Chemical.- 2004.-Vol.217.- P. 47-50.

88. Paraskar A.S, Denkar G.K, Sudalai A. Cu(OTf)2: a reusable catalyst for high-yield synthesis of 3?4-dihydropyrimidin-2(li/)-ones // Tetrahedron Lett.- 2003.- Vol. 44.- P. 3305-3308.

89. Shaabani A, Bazgir A., Teimouri F. Ammonium chloride-catalyzed one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(l//)-ones under solvent-free conditions // Tetrahedron Lett.- 2003.- Vol.44.- P. 857-859.

90. Shutalev A.D, Sivova N.V. Synthesis of 4-alkyl-substituted 1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-ones by the Biginelli reaction // Khim. Geterotsikl. Soedin.- 1998.- P. 979-982.

91. Zavyalov S.I, Kulikova L. B. Trimethylchlorosilane-DMFA, a new system for the Biginelli reaction // Хим.-фарм. журн- 1992.- P.1655-1659.

92. Brindaban C. R, Alakananda H, Suvendu S. D. A practical and green approach towards synthesis of dihydropyrimidinones without any solvent or catalyst // Org. Process Research & Development.- 2002.- Vol. 6.- P. 817818

93. Kappe C.O, Falsone S.F. Polyphospate ester-mediated synthesis of dihydropyrimidinones. Improved conditions for the Biginelli reaction // Synlett.- 1998.- P. 718-720.

94. Bigi F, Carloni S, Frullanti B, Maggi R, Sartori G. A revision of the Biginelli reaction under solid acid catalysis. Solvent-free synthesis of dihydropyrimidines over montmorillonite KSF // Tetrahedron Lett.- 1999.-Vol.40.- P. 3465-3468.

95. Kappe C.O. Highly versatile solid-phase synthesis of biofunctional 4-aryl-3,4-dihydropyrimidines using resin-bound isothiourea building blocks and multidirectional resin cleavage // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000.-Vol. 10.-P.49-51.

96. Xia Min, Wang Yan-Guang. Soluble polymer-supported synthesis of Biginelli compounds // Tetrahedron Lett.- 2002.- Vol. 43.- P. 7703-7705.

97. Lusch M. J., Tallarico J. A. Demonstration of the feasibility of a direct solid-phase split-pool Biginelli synthesis of 3,4-Dihydropyrimidinones // Org. Lett.-2004.- Vol. 6.- №19.- P. 735-741.

98. Loupy A., Petit A., Hamelin J., Texier-Boullet F., Jacquault P., Mathe D. New solvent-free organic synthesis using focused microwaves // Synthesis.-1998.- Vol.9.- P.1213-1234.

99. Stadler A., Pichler S., Horeis G., Kappe С. O. Microwave-enhanced reactions under open and closed vessel conditions. A case study // Tetrahedron 2002.-Vol.58.- №16.- P. 3177-3183.

100. Kappe С. O. Controlled Microwave Heating in Modern Organic Synthesis // Angew. Chem. Int. Ed.- 2004.- Vol. 43.- P.6250 -6284.

101. Dandia A., Saha M., Taneja H. Synthesis of fluorinated ethyl 4-aryl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-one/thione-5-carboxylatea under microwave // J. Fluor. Chem.-1998.- Vol.90.- P.17-21.

102. Stadler A., Kappe С. O. Automated Library Generation Using Sequential Microwave-Assisted Chemistry. Application toward the Biginelli Multicomponent Condensation // J. Comb. Chem.- 2001.- Vol.3.- №6.- P. 624-630.

103. Kappe C.O., Kumar D., Varma R.S. Microwave-assisted high-speed parallel synthesis of 3,4-dhydropyrimidin-2(l£/)-ones using a solventless Biginelli condensation protocol II Synthesis.- 1999.- P.1799-1803.

104. Stefani H.A., Gatti P. M. 3,4-dhydropyrimidin-2(l//)-ones: fast synthesis under microwave irradiation in solvent free conditions // Synth. Commun. -2000.- Vol. 30.- P. 2165-2173.

105. Stadler A., Kappe C.O. Microwave-mediated Biginelli reactions revisited. On the nature of rate and Yield enhancements II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 12000.- P.1363-1368.

106. Stadler A., Kappe C.O. The effect of microwave irradiation on carbodiimide-mediated esterifications on solid support // Tetrahedron.Lett. -2001.- Vol.57.-P.3915-3920.

107. Kaur В., Kumar В., Kaur J. Microwave-assisted synthesis of substituted 1,4-dihydropyrimidines as potent calcium channel blockers // Chem. Environmental Research.- 2002.- Vol.11.- № 3.- P.203-205.

108. Foroughifar N., Mobinikhaledi A., Fathinejadjirandehi H. Microwave assisted synthesis of some pyrimidine derivatives using polyphosphate ester (PPE) in ceramic bath // Phosphorus, Sulfur, and Silicon.- 2003.- Vol.178.- P.1241-1246

109. Choudhary V.R., Tillu V.H., Narkhede V.S., Borate H.B., Wakharkar R.D. Microwave assisted solvent-free synthesis of dihydropyrimidinones by Biginelli reaction over Si-MCM-41 supported FeCl3 catalyst // Catalysis Comm.- 2003.- Vol.4.- P.449-453.

110. Bose A. K., Pednekar S., Ganguly S. N., Chakraborty G., Manhas M. S. A simplified green chemistry approach to the Biginelli reaction using Grindstone Chemistry // Tetrahedron Lett.- 2004.- Vol. 45.- P.8351-8353.

111. Mukut Gohain, Dipak Prajapati, Jagir S. Sandhu. A novel Cu-catalysed three-component one-pot synthesis of dihydropyrimidin-2(l//)-ones using microwaves under solvent-free conditions // Synlett.- 2004.- № 2.- P. 235-238.

112. Hazarkhani H., Karimi B. iV-Bromosuccinimide as an almost neutral catalyst for efficient synthesis of dihydropyrimidinones under microwave irradiation // Synthesis.- 2004.- №8.- P.1239-1242.

113. Kardos N., Luche J.-L. Sonochemistry of carbohydrate compounds // Carbohydrate research.-2001.- Vol. 332.- №2.- P. 115-131.

114. Cintas P., Luche J.-L. Green chemistry. The sonochemical approach // Green chem.- 1999.- Vol.1.-№3.- P. 115-125.

115. Yadav J.S, Reddy B.V.S, Srinivas R, Venugoral C, Ramalingam T. LiClO-catalysed one-pot synthesis of dihydropyrimidinones: an improved protocol for Biginelli reaction // Synthesis.- 2001.- Vol. 9.- P. 1341-1345.

116. Федорова О.В, Жидовинова М.С, Русинов Г.Л, Овчинникова И.Г. Сонохимический синтез соединений Биджинелли // Изв. АН, сер.Хим-2003.-№ 11.-с. 2389-2390.

117. Ji-Tai Li, Jun-Fen Han, Jin-Hui Yang, Tong-Shuang Li. An efficient synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-ones catalyzed by NH2S03H under ultrasound irradiation // Ultrasonics Sonochemistry.- 2003.- Vol.10.- P.119-122

118. Btillow C, Haas K. // Chem.Ber.- 1909.- J. 42.- P. 4638.

119. Allen C.F.H, Beilfuss H.R., Burness D.M, Reynolds G.A, Tinker J.F., Van Allan J.A. The structure of certain polyazaindenes. II. The product from ethyl acetoacetate and 3-amino-l,2,4-triazoIe // J.Org.Chem-1959.- Vol. 25.- P. 787-793. .

120. Allen C.F.H, Beilfuss H.R, Burness D.M, Reynolds G.A, Tinker J.F, Van Allan J.A. The structure of certain polyazaindenes. IV. Compounds from p-ketoacetals and 3-methoxyvinylketones // J.Org.Chem.-1959.~ Vol. 24.-P.796-801.

121. Левин Я.А, Федотова А.П, Ракова Н.Ф, Савичева Г.А, Кухтин В.А. Конденсированные гетероциклы. II. Конденсация 5-алкил-3-амино-1,2,4триазолов с ацетоуксусным эфиром // ЖОХ.- 1963.- Т.ЗЗ.- №4,- Р. 13091314.

122. Reimlinger Н, Jacquier R, Daunis J. Weitere synthesen von 7-oxo-7,8-dihydro-s-triazolo4,3-a.pyrimidinen // Chem. Ber-1911.- J.104.- P. 27022708.

123. Reiter J., Pongo L., Dvortsak P. On triazoles XI. Structure elucidation of isomeric 1,2,4-triazolopyrimidinones // Tetragedron.- 1987.- Vol.43.-P.2497-2504.

124. Бабичев Ф.С., Ковтуиеико B.A. Методы синтеза конденсированных 1,2,4-триазолов // ХГС.- 1977.- №2.-С. 147-164.

125. Fischer G. l,2,4-Triazolol,5-a.pyrimidines // Adv. Het. Chem.- 1993.-Vol.57.- P. 81-138.

126. Левин Я.А., Гулькина H.A., Кухтин B.A., Конденсированные гетероциклы. III. Конденсация 3-амино-1,2,4-триазола с некоторыми кетокарбоновыми эфирами IIЖОХ.- 1963.-T.33.-№8.- Р. 2673-2677.

127. Левин Я.А., Кухтин В.А., Конденсированные гетероциклы. IV. Конденсация 3-амино-1,2,4-триазолов с диацето- и дипропионитрилами II ЖОХ.- 1963.- Т.ЗЗ.- №8.- Р. 2678-2682.

128. Кост А.А. Синтез конденсированных систем на основе гетероциклических соединений, соднржащих амидиновый фрагмент, с бифункциональными реагентами II ХГС.- 1980.- №9.- С. 1200-1216.

129. Десенко С.М. Дигидроазолопиримидины с узловым атомом азота: синтез, реакции, таутомерия П ХГС .- 1995.- №2.- С. 147-159.

130. Липсон В.В., Десенко С.М., Орлов В.Д., Шишкин О.В., Широбокова М.Г., Черненко В.Н., Зиновьева Л.И. Циклоконденсация З-амино-1,2,4-триазолов с эфирами коричных кислот и ароматическими непредельными кетонами II ХГС 2000.- №11.- С. 1542-1549.

131. Орлов В.Д., Десенко С.М., Потехин К.А., Стручков Ю.Т. Циклоконденсация а,Р-непредельных кетонов с 3-амино-1,2,4-триазолом II ХГС.- 1988.- №2.- С. 229-233.

132. Десенко С.М., Гладков., Комыхов С.А., Шишкин О.В., Орлов В.Д. Частично гидрированные ароматические замещенные тетразоло1,5-а. пиримидина ИХГС.- 2001.- №6.- С. 811-818.

133. Орлов В.Д., Десенко С.М., Потехин К. А., Стручков Ю.Т. Арилзамещенные 6,7-дигидропиразоло1,5-а.пиримидина // ХГС.- 1988.-№7.- С.962-965.

134. Орлов В.Д., Десенко С.М., Потехин К. А., Стручков Ю.Т. Конденсация халконов с ди- и триамино-1,2,4-триазолами // ХГС.- 1990.- №7.- С.938-941.

135. Десенко С.М., Орлов В.Д., Гетманский Н.В. Синтез и окисление ароматических замещенных 6,7-дигидроазолопиримидинов // ХГС-1993.-№4.- С.481-483.

136. Десенко С.М., Орлов В.Д., Гетманский Н.В., Шишкин О.В., Линдеман С.В., Стручков Ю.Т. Ароматические замещенные 1,2,4-триазоло1,5-а. пиримидина // Докл. АН СССР.- 1992.- Т.324.- №4.- С. 801-804.

137. Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Нитроазины. Новосибирск: Наука, 1991.285 с.

138. Русинов В.Л., Постовский И .Я., Петров А.Ю., Сидоров Е.О., Азев Ю.А. Синтез и исследование ковалентной сольватации в нитроазолопиримидинах II ХГС.- 1981.- №11.- С. 1554-1556

139. Русинов В.Л., Тумашев А.А., Пиличева Т.П., Крякунов М.В., Чупахин О.Н. Нитроазины 10. Присоединение многоатомных фенолов к 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинам IIХГС 1989.- №6.-С.811-816.

140. Русинов В.Л., Пиличева Т.П., Мясников А.В., Клюев Н.А., Чупахин О.Н. Прямое введение остатков азолоазина в резорцин // ХГС.- 1986.- №8.-С.1137-1138.

141. Пиличева Т.П., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Нитроазины 6. Прямое введение остатков индолов в 6-нитроазоло1,5-а.пиримидины И ХГС.-1986.-№11.- С.1544-1549.

142. Пиличева Т.П., Русинов В.Л., Мясников А.В., Денисова А.Б., Александров Г.Г., Чупахин О.Н. Нитроазины. XXI. Прямое присоединение циклических Р-дикетонов к нитроазолоазинам // ЖОрХ-1993.- Т.29.-С.622.

143. Русинов В.Л., Пиличева Т.П., Тумашев А.А., Чупахин О.Н. Трансформация пиримидинового цикла в 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинах одностадийный синтез азолиламино-производных нитропиридина // ХГС- 1987.-№6.- С.857.

144. Русинов В.Л., Пиличева Т.П., Тумашев А.А., Александров Г.Г., Сидоров Е.О., Карпин И.В., Чупахин О.Н. Нитроазины.11. О строении продуктов трансформации 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов под действием циануксусного эфира// JOT7.-1990.-№12.-C.1632-1637.

145. Чупахин О.Н., Русинов В.Л., Тумашев А.А., Пиличева Т.П., Сидоров Е.О., Карпин И.В. Нитроазины. 12. Взаимодействие 6-нитроазоло1,5-а. пиримидинов с производными ацетонитрила // ХГС.-1991.-WZ.-С256-261

146. Терентьев П.Б., Станкявичюс Ю.А. Масс-спектрометрический анализ биологически активных азотистых оснований // Вильнюс: Мокслас, 1987.- 280 с.

147. Зенкевич И.Г., Иоффе Б.В. Интерпретация масс-спектров органических соединений // Л.: Химия, 1986.-176 с.

148. Kobuke Y., Katsumi Н., Hanji К., Horiguchi К. Macrocyclic ligands composed of tetrahydrofuran for selective transport of monovalent cations through liquid membrane II J. Am. Chem. Soc.- 1976.- Vol.98.- P. 7414-7419.

149. Васильев В.Н. Микобактериозы и микозы легких // Медицина и физкультура. 1971.-С.377-379.

150. Sheldrick, G. М. SHELXTL-Plus. Programm for the Solution and refinement of crystal structures. Bruker analytical X-ray systems // Madison, WI 1998.