Хемо- и стереоселективность реакций Ганча и Биджинелли в присутствии наноразмерных оксидов металлов и кремния

Титова, Юлия Алексеевна

Хемо- и стереоселективность реакций Ганча и Биджинелли в присутствии наноразмерных оксидов металлов и кремния тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Титова, Юлия Алексеевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Хемо- и стереоселективность реакций Ганча и Биджинелли в присутствии наноразмерных оксидов металлов и кремния»

Автореферат диссертации на тему "Хемо- и стереоселективность реакций Ганча и Биджинелли в присутствии наноразмерных оксидов металлов и кремния"

На правах рукописи

Титова Юлия Алексеевна

ХЕМО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОСТЬ РЕАКЦИЙ ГАНЧА И БИДЖИНЕЛЛИ В

ПРИСУТСТВИИ НАПОР АЗ МЕРНЫХ ОКСИДОВ МЕТАЛЛОВ И КРЕМНИЯ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 Я НОЯ 2013

Екатеринбург - 2013

005541513

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук

Научный руководитель: Федорова Ольга Васильевна

кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Официальные оппоненты: Ким Дмитрий Гымнанович

доктор химических наук, профессор ФГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный университет» (национальный исследовательский университет), г. Челябинск, заведующий кафедрой органической химии

Миронов Максим Анатольевич

кандидат химических наук, ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина», г. Екатеринбург, доцент кафедры технологии органического синтеза

Ведущая организация: ФГБУН Институт органической и физической

химии им. А. Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук, г. Казань

Защита состоится «16» декабря 2013 г. в 15.00 на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 на базе ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н.Ельцина» по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина».

Автореферат разослан » ноября 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Т.А. Поспелова

Актуальность работы. Мультикомпонентные реакции Ганча и Биджинелли привлекают большой интерес химиков-синтетиков, так как позволяют получать биологически активные 4-арилзамещенные дигидропиридины и дигидропиримидины из доступных реагентов. Лекарственные препараты на основе этих соединений обладают кардиотропным, противовирусным, противотуберкулезным действием и успешно применяются в медицинской практике.

Существуют две важные задачи при синтезе продуктов реакций Ганча и Биджинелли. Во-первых, это разработка высокоселективных однореакторных методов синтеза нифедипина и его аналогов, поскольку существующие методики предлагают либо постадийный метод синтеза, либо использование дорогих нерегенерируемых катализаторов и жестких условий. Во-вторых, получение энантиомерночистых 4-арилзамещенных дигидропиридинов и дигидропиримидинов, так как биологическая активность их энантиомеров различна.

Из литературы было известно, что оксиды металлов и кремния за счет развитой удельной поверхности и наличия активных центров различной природы и силы позволяют регулировать скорость и направление протекания химических реакций. Однако они были мало исследованы в отношении мультикомпонентных реакций. К началу настоящей работы имелась единственная публикация по использованию массивного оксида алюминия в синтезе рацемического дигидропиримидинона. Наноразмерные оксиды (нанооксиды) совершенно не использовались в реакциях Ганча и Биджинелли (в том числе асимметрических).

Таким образом, разработка каталитической системы на основе нанооксидов металлов и кремния, позволяющей влиять на хемо- и стереоселективность реакций Ганча и Биджинелли, является актуальной и перспективной задачей.

Целью работы являлось изучение влияния наноразмерных оксидов металлов и кремния на хемо- и стереоселективность реакций получения 4-арилзамещенных дигидропиридинов и дигидропиримидинов.

Научная новизна. Впервые показано, что нанооксиды металлов повышают хемоселективность реакций Ганча, Кневенагеля и Биджинелли, что обусловлено активацией исходных реагентов, а также интермедиатов исследуемых реакций на активных центрах поверхности нанооксидов. Выявлена особенность протекания реакции Биджинелли в присутствии нанооксидов: в зависимости от температуры реакционной среды наряду с общепринятым путем (через А^-ацилиминиевый ион), реакция протекает и по карбокатионному пути.

Впервые показано, что наноразмерные оксиды металлов и кремния являются инструментом, влияющим на стереокаталитическую активность хиральных индукторов в реакциях Ганча и Биджинелли. Причем степень влияния, помимо структуры хирального индуктора, зависит от природы и порядка загрузки нанооксида.

Практическая значимость. Разработаны новые методы синтеза лекарственных препаратов: нифедипин с выходом 87% (однореакторный метод), нитрендипин рацемат с выходом 96 - 98% (общепринятый постадийный метод); халконов - интермедиатов синтеза нитрендипина и фелодипина с выходом 94 - 96%. От известных методик их отличают мягкие условия реакции, а также высокий выход и простота выделения продукта. При этом катализатор может быть использован многократно без потери активности. Применение нанооксида алюминия позволило получить нитрендипин с выходом 61% четырехкомпонентным методом, который ранее для несимметричных 4-арилзамещенных дигидропиридинов не использовался.

Разработан подход к неописанному ранее стереоселективному синтезу нитрендипина. Найдены гетерогенные катализаторы (наноразмерные SÍOj-TÍOí, Si02-Zr02) одновременно увеличивающие хемо- и стереоселективность реакции Биджинелли (на примере этилового эфира 6-метил-4-фенил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты - модельного соединения в ряду дигидропиримидиновых лекарственных препаратов). Совместное использование наноразмерного оксида Si02-Ti02 и трифторацетата (2£,4Л)-4-гидроксипролил-(5)-1-фенилэтиламина позволило одновременно увеличить выход на 63% (до 92%) и энантиомерный избыток (ее) реакции на 27% (до 66%). При использовании Si02-Zr02 достигнуто максимальное увеличение ее до 72%.

Проведенное систематическое исследование может служить основой для усовершенствования технологий получения кардиотропных препаратов: нифедипин, нитрендипин рацемат, фелодипин, а также разработки методов асимметрического синтеза лекарственных препаратов из класса замещенных дигидропиридинов и дигидропиримидинов.

Апробация работы и публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 4 статьи в научных журналах, 2 статьи в сборниках, 12 тезисов докладов. Материалы исследований доложены и обсуждены на Молодежных конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2008; Иваново, 2009); Ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009); IV International Conference on Multi Component Reactions and related chemistry (Ekaterinburg, 2009); VIII International Conference on Mechanisms of Catalytic Reactions (Novosibirsk, 2009); II Всероссийской

школе-конференции молодых ученых «Функциональные наноматериалы в катализе и энергетике» (Екатеринбург, 2010); International symposium on Advanced Sciences in Organic Synthesis (Ukraine, Crimea, 2010); Второй международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); V International Conference on Multi-Component Reactions and related chemistry (Hangzhou, China, 2011); III International research and practice conference "European Science and Technology" (Munich, Germany, 2012); IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с Молодежной научной школой по органической химии (Уфа, 2013); 10th Congress on catalysis applied to fine chemicals (Turku, Finland, 2013),

Работа выполнена при финансовой поддержке УрО РАН (№ 12-П-234-2003), РФФИ (гранты № 12-03-90039Бел_а, 10-03-90026-Бел_а, 12-03-31614_мол_а, 13-03-12188-офи_м), ведущей научной школы (грант № НШ-5505.2012.3), а также Корейского исследовательского института атомной энергии (контракт 01/06).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 148 страниц состоит из введения, литературного обзора, исследований автора, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Работа содержит 210 ссылок на литературные источники, 20 таблиц и 26 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы цели исследования, показана научная новизна и практическая значимость работы.

В литературном обзоре (глава 1) проведен анализ имеющихся сведений по применению (нано)оксидов металлов в качестве катализаторов тонкого органического синтеза. Рассмотрена их роль в механизмах описанных реакций.

Глава 2. Результаты и обсуждение 2.1 Характеристика ианоразмерных оксидов металлов и элементов В качестве катализаторов в реакциях Ганча и Бнджинелли были исследованы следующие наноразмерные оксиды металлов и элементов (далее «нанооксиды»): СиО, А1203, MgO, NiO, Ti02, Zr02, Si02, Ti02-Si02, Zr02-Si02. Данные оксиды выбраны на основании литературного обзора как наиболее известные и перспективные гетерогенные катализаторы различных органических реакций (в частности реакций с участием карбонильных соединений). Ожидалось, что при переходе к двойным нанооксидам Si02-Ti02, Si02-Zr02 появление связей типа Ti-O-Si, Zr-O-Si, может обеспечить более высокую электроно-акцепторную способность атомов металла (элемента) и, как следствие, более высокую каталитическую активность нанооксида.

Нанооксиды СиО, А1203, N¡0 синтезированы газофазным методом в лаборатории прикладного магнетизма Института физики металлов УрО РАН. Размер частиц (с!ч) исследуемых нанооксидов лежит в интервале 40-80 нм, удельная поверхность (8уд) составляет 20 - 70 м2/г. Нанооксиды ТЮ2-8Ю2, №^0, ТЮ2, (с1ч = 20-60 нм, 8Уд = 300 — 650 м2/г) синтезированы золь-гель методом на кафедре химии, технологии электрохимических производств и материалов электронной техники факультета химической технологии и техники Белорусского технологического университета. Нанооксиды ЪгОг, 2Ю2-5Ю2 (ёч = 20-50 нм, 8уд = 25 м2/г), содержащие адсорбированные на поверхности ионы СГ ~ 4 аг%, синтезированы золь-гель методом в лаборатории физико-химических методов исследования дисперсных систем химического факультета Южно-Уральского государственного университета.

Исследование ИК-спектров одинарных и двойных нанооксидов' (СиО, А1203,1^0, ТЮ2, ТЮ2-ЗЮ2) показало, что, так же как и в массивных оксидах2, активными центрами их поверхности являются атомы металла (элемента), окруженные атомами кислорода (уЭ-О), свободные гидроксильные группы (уОН), молекулы координированной воды (уОН, 5Н20), а также атомы кислорода карбоксильных групп гидроксикарбоната металла (элемента) (чЮ-С-О), который образуется при адсорбции углекислого газа из воздуха.

Таблица 1. Данные ИК-спектров наноразмерных оксидов (см"')

Нанооксмд v Э-0 5 H20 v OH v O-C-O

A1203 720 1640-1620 3460 1450

CuO 598 1630 3400 1470

MgO 635 1643 3614 1486

Ti02 860 1638 3266 1436

Ti02-Si02 1040, 795, 440 1634 3220, 940 1435

Zr02-Si02 970 1633 3365 1380, 1550

Si02 440, 2072 1630 3413, 3745 1393, 1454

При этом Льюисовскими кислотными центрами являются положительно заряженные атомы металла (элемента), а Бренстедовскими кислотными центрами атомы водорода ОН-групп. Бренстедовские основные центры представлены атомами кислорода нанооксида и карбоксильных групп.

2.2 Изучение реакции Ганча в условиях гетерогенного катализа 2.2.1 Оптимизация метода получения продуктов Ганча Исследование реакции Ганча было начато с получения нифедипина 4в и некоторых

1 Работа выполнена совместно с н.с., к.х.н. Коряковой О.В. и н.с. Харчук В.Г. Автор выражает благодарность за сотрудничество.

2 Davydov A. A. Molecular spectroscopy of oxide catalyst surfaces, Wiley, England, 2003.

его аналогов 4а-4д в отсутствии органического растворителя в соответствии с требованиями «зеленой химии» (схема 1).

Показано, что использование ароматических альдегидов и 25%-ого водного раствора аммиака в качестве реагента, катализатора и растворителя приводит к невысоким выходам целевых продуктов (20-57%). Следовательно, имеется необходимость оптимизации условий реакции. Показано, что увеличение температуры смещает равновесие в сторону образования целевых продуктов реакции (табл.2, № 1-3).

Схема 1

4:Я=Р11, К, = Я2 = Ме(а);

К Я= РЬ, Я] = Я2 = Е1 (б);

.,СО,К, I

К,02С^гС0Л о-ЖЬРЬ, Я, = К2 = Ме (в);

70°С Я= о-ИОгРЬ, Я, = Я2 = Е1 (г);

.«-ШгРЬ, Я, = Я2 = Ме (д);

11=л<-М02Р11, Я, = Я2 = ЕС (е);

лсК02РЬ, Я, = СНз, = Е1 (ж)

С другой стороны, при температурах выше 70°С в качестве побочного продукта в реакционной смеси образуется циклогексанон 5 (схема 2).

Схема 2

ясно 1

1ЧН3-Н20 3

N Н

4а-ж

И.ОХ

ясно

70-90°С

и,огс

но

н,с

со2к,

№ Температура, °С, Нанооксид, 10 мол % Порядок загрузки реагентов* Соотношение реагентов (альдегид : АУЭ : аммиак) Выход, %

1 25 Без н/о Обычный 1 2:1 17

2 45 Без н/о Обычный 1 2:1 28

3 70 Без н/о Обычный 1 2:1 57

4 45 АЬОз массивный Обычный 1 2:1 24

5 45 АЬОз Обычный 1 2:1 57

6 45 Г^О Обычный 1 2:1 10

7 45 Без н/о Измененный 1 2:1 32

8 45 АЬОз Измененный 1 2:1 42

9 45 Без н/о Измененный 1 2:2 24

10 45 АЬОз Измененный 1 2:2 32

11 45 Без н/о Измененный 1 3:2 53

12 45 АЬО, Измененный 1 3:2 87

♦Порядок загрузки реагентов: обычный - альдегид смешивали с эфиром ацетоуксусной кислоты, затем добавляли аммиак; измененный - эфир ацетоуксусной кислоты смешивали с аммиаком, затем через 30 мин добавляли альдегид.

При проведении синтеза в присутствии наноразмерного А1203 выход целевого продукта 4в существенно возрастает (табл.2, № 5). Изменение общепринятого порядка загрузки реагентов (см. сноску к таблице 2) смещает равновесие в сторону образования целевого продукта реакции (табл.2, № 7,8), а также способствует уменьшению количества побочных продуктов в реакционной массе.

Показано, что избыток как аммиака, так и эфира Р-кетокислоты приводит к увеличению выхода целевого продукта более чем в 2 раза. Наилучший результат достигнут при одновременном избытке аммиака и эфира р-кетокислоты (табл.2, № 12).

При четырехкомпонентном синтезе нитрендипина 4ж в аналогичных условиях (45°С, А1203 наноразмерный) выход продукта составил 61%, тогда как в отсутствие нанооксида алюминия реакция сопровождалась образованием большого количества побочных продуктов, а выход целевого продукта по данным ЯМР'Н спектроскопии составлял только 4%. Методики четырехкомпонентного синтеза нитрендипина в литературе не описаны.

Для выяснения причин ускорения реакции Ганча в присутствии нанооксидов были исследованы процессы сорбции реагентов и некоторых интермедиатов этой реакции на поверхности массивных и наноразмерных оксидов алюминия и меди методом ИК спектроскопии4.

При сорбции орто- и л<е/иа-нитробензальдегидов на массивном оксиде алюминия (соотношение сорбент : сорбат = 3 : 1) в ИК спектрах наблюдались полосы колебаний групп, относящихся к исходным альдегидам, но изменение соотношения сорбент : сорбат до 9 : 1 приводило к появлению полос поглощения, относящихся только к сорбированным альдегидам. В то же время на поверхности нанооксида алюминия при соотношении сорбент : сорбат = 3:1 происходила полная сорбция указанных альдегидов. Полученные результаты можно объяснить увеличением сорбционной способности наноразмерного оксида металла по сравнению с массивным образцом.

Показано, что сорбция бензальдегидов на поверхности нанооксидов осуществляется путем координации атомов кислорода карбонильной группы бензальдегида на атомах металла (рис.1). На это указывает смещение полос валентных колебаний карбонильной группы бензальдегидов и полосы колебаний связи М-0 в низкочастотную область на 100 см"' и более. При этом предполагается увеличение

4 Работа выполнена совместно с н.с., к.х.н. Коряковой О.В. и м.н.с. Валовой М.С. Автор выражает благодарность за сотрудничество.

положительного заряда на атоме углерода карбонильной группы бензальдегида, что может приводить к его активации.

Аналогичная активация реакционных центров при сорбции продемонстрирована также для ацетоуксусного эфира, аммиака и интермедиатов реакции - халкона 6 и енамина 7 (рис. 2а,б).

сорбированный на нанооксиде меди, 3 - нанооксид меди.

а - халкона 6,6- енамина 7.

2.2.2 Оптимизация условий получения ключевых интермедиатов реакции Ганча

Было проведено исследование влияния наноразмерных оксидов металлов на синтез бензилиденовых интермедиатов ба-в (реакция Кневенагеля, схема 3).

Установлено, что в условиях гетерогенного катализа основным побочным продуктом данной реакции является циклогексанон 5а-в (выход до 46% в зависимости от условий реакции).

Был проведен синтез халкона 6а с нанооксидами СиО, А1203, N¡0, М§0. Для сравнения исследованы каталитические свойства массивных оксидов алюминия и магния. Установлено, что наноразмерные оксиды металлов являются более эффективными катализаторами реакции Кневенагеля по сравнению с массивными оксидами. Лучший результат показал нанооксид алюминия (выход продукта 89%). Обнаружилось, что в его присутствии всегда в избытке образуется 7-изомер халкона 6а, который был выделен и охарактеризован методами РСА и ЯМР'Н спектроскопии.

Схема 3

ГШ,

"■•Г"'

сон н,сЛо

// \к «АС

6а-в

5а-в

5, 6: К=3-Ы02; К,=Е1 (а); Я=2,3-С1, (б); К=2-Ы02, К,=/-Ви (в) ¡: Катализатор:морфолин, пиридин, анабазин, СН3СООН, НС1; Нанооксид: СиО, А1203, N¡0, N/^0, ТЮ2-8Ю2; Растворитель: СН3СЫ, СН30Н, СН2С12, С6Н6, Н20, ДМФА, ТГФ; Температура: 20-60°С; Продолжительность: 20-40 ч.

Таблица 3. Характеристичные сигналы протонов соединений 5а, 6а

Соединение Сигналы протонов 5, м.д.

-СН7-СН, -СНз-СН, -СН- -Ме

5а 3.83, 3.94 м 0.87, 0.98 т С(2) 4.19 д, С(3) 4.08 т, С(4) 3.53 д, С(6) 2.44, 3.03 д 1.33 с

6а 4.30 к 7-изомер 1.23 т £-изомер 1.30 т 2-изомер 7.99 с ¿■-изомер 7.80 с 2-изомер 2.49 с £-изомер 2.40 с

Также исследовано влияние растворителя, катализатора, температуры и времени протекания процесса (см. схему 3) на синтез халкона 6а. Оптимальными условиями для его получения (выход 96%) являются: катализаторы - морфолин (10 мол %), нанооксид алюминия (10 мол %), температура реакции 40°С, растворитель - ацетонитрил, продолжительность нагревания 20 часов.

На примере получения халкона 6а была исследована возможность рециклизации наноразмерного оксида алюминия. По завершении реакции нанооксид был выделен из реакционной массы центрифугированием, промыт органическими растворителями и высушен, после чего вновь использован в качестве катализатора реакции Кневенагеля. Дополнительной активации нанооксида не проводилось. Анализ ЯМР 'Н спектров реакционных смесей показал, что выходы продукта 6а после первого, второго и третьего раза использования нанооксида составили 89%, 84% и 89%, соответственно.

Была исследована возможность получения в аналогичных условиях соединений 66 и 6в - ключевых интермедиатов в синтезе лекарственных препаратов фелодипин и нисолдипин. Оказалось, что при проведении реакций в описанных выше условиях уже при температуре 40°С в качестве доминирующего продукта с выходом 75-85% образуется соответствующий циклогексанон 56,в. Снижение температуры процесса до 22-25°С позволило в случае соединения 66 достичь высокой селективности процесса, так как в ЯМР 'Н спектрах реакционной массы наблюдались сигналы только целевого халкона 66 (препаративный выход 94%). При этом соотношение Е и 2- изомеров составляет 1.0:2.4. В случае же соединения 6в при температуре процесса 22-25°С удалось выделить целевой халкон с выходом 53%. По данным ЯМР 'Н спектроскопии реакционная масса на ряду с целевым халконом содержит 5% циклогексанона и исходные реагенты. Соотношение Е и 2- изомеров составило 1.0:3.8. При увеличении продолжительности реакции выход продукта не изменился.

Таким образом, нами показано, что нанооксид алюминия является эффективным катализатором реакции Кневенагеля, что, в свою очередь, еще раз подтверждает его способность увеличивать хемоселективность синтеза Ганча.

2.2.3 Изучение влияния нанооксндов металлов на стереоселективность

синтеза Ганча

Так как публикации по асимметрическому синтезу Ганча практически отсутствуют, был проведен литературный обзор по аналогичным реакциям (Биджинелли, Михаэля, Маиниха и др.). Выделены следующие перспективные типы хиральных индукторов: производные Д-хишша, производные ¿-пролина, производные бинафтил гидрофосфата. Важно отметить, что по литературным данным высокую каталитическую активность в реакции Биджинелли и родственных процессах проявляют только сложно модифицированные производные вышеперечисленных соединений. Сами же О-хшши. ¿-пролин и 1,Г-бинафтил-2,2'-диил-гидрофосфат без каких-либо добавок дают или очень низкий энантиомерный избыток, или совсем не влияют на стереоселективность вышеперечисленных реакций.

Как было показано выше, нанооксиды увеличивают хемоселективность синтеза Ганча. Поэтому следующим шагом стало изучение влияния нанооксидов на стереоселективность реакции получения нитрендипина 4ж в присутствии хиральных индукторов.

Так как асимметрический центр молекулы нитрендипина формируется при взаимодействии халкона 6а и енамина 7, то, для исключения образования побочных

продуктов 4д,е и облегчения анализа соотношения энантиомеров, стереоселективный синтез выполнялся двухкомпопентно (схема 4, условия реакции см. табл. 5). Однако даже при двухкомпонеитном методе синтеза 4ж наблюдалось образование гомологов 4д,е, что можно объяснить частичным превращением халкона 6а и енамина 7 в исходные р-кетоэфиры. Для начала в качестве хиральных индукторов были выбраны коммерчески доступные: О-хинин, О-цинхонидин и ¿-пролин. Их использоваЕше без нанооксида не повлияло на стереоселективность реакции Ганча. Однако в присутствии наноразмерного оксида металла О-хинин и О-цинхонидин увеличили соотношение между энантиомерами в пользу (5)-изомера до 14% (таблица 5).

Схема 4

-N0, ,N0,

СО,С2Н. Н3СО;С

.\о,

ОМе

Н3С N11; 7

4ж (5)-энантиомер

N0,

Н.СО,<

СО,СИ,

N0,

4Д гомологи 4е

Таблица 4. Характеристичные сигналы протонов соединений 6а, 7 и 4 д-ж

Соединение Сигналы протонов 5, м.д.

-СН- -Ме -КГН -Ш,

6а Z-^^ юмep 7.99 с £-изомер 7.80 с 2-изомер 2.49 с £-изомер 2.40 с - -

7 4.30 с 1.81 с - 6.99 уш. с, 7.71 уш. с

4е 4.99 с 2.29 с 9.08 с -

4д 4.97 с 2.28 с 9.00 с -

4ж 4.98 с 2.29 с 9.04 с -

Далее была проведена простейшая модис шкация лучших индукторов

синтезированы соли О-хянша и £>-цинхонидина с различными кислотами: ахиральными и хиральными (схема 5).

Их использование в качестве хиральных индукторов позволило увеличить энантиомерный избыток в синтезе нитрендипина 4ж более чем на 30%. Следует отметить, что хиральные индукторы на основе хинина (в особенности соли 15а,г) проявили высокую хемоселективность, так как в их присутствии практически

отсутствовали симметричные гомологи нитрендипина 4д,е. Например, в присутствии соли хинина с никотиновой кислотой 15г и А1203 выход нитрендипина составил 98%.

Схема 5

С1

15 О-Хинин (КОМ с)

16 О-Цинхонидин (И= Н)

ТГФ, 70 "С

ЕЮН / Н,0, 20 "С

17 К = ОМе, И, = РЬ

18 И = ОМе, Я, =АтЬг 19К = Н, Я, = Р11

20 Я = Н, Я, = АпЛг

Соли 15, 16 с хиралыюй кислотой: ¿-винная кислота (а) О-винная кислота (б) ¿-аспарагиновая кислота (в)

Соли 15, 16 с ахиральиой кислотой: никотиновая кислота (г) аминоуксусная кислота (д) .м-иитробензойиая кислота (с) серная кислота (ж)

В итоге исследовано большое количество комбинаций нанооксидов и хиральных индукторов при использовании различных растворителей и температур. Лучшие результаты представлены в таблице 5. Энергичное перемешивание оказалось чрезвычайно важным фактором, влияющим на стереоселективность.

Соотношение энантиомеров определяли методом ВЭЖХ (тандемная система5 из двух колонок ахиральной «иСКгоэрЬег» для разделения гомологов и хиральной «СЫга1рак АО» для разделения энантиомеров, гексан-изопропиловый спирт, 19:1). Абсолютную конфигурацию энантиомеров соединения 4ж определяли путем сравнения величины оптического вращения раствора кристалла 5-энантиомера с литературными данными. При проведении синтеза 4ж в присутствии ¿-винной кислоты и нанооксида меди призмы 5-энантиомера были отделены от иглообразных кристаллов смеси энантиомеров.

Лучшим катализатором для стереоселективного синтеза Ганча оказался наноразмерный А1203, а лучшим хиральным индуктором - замещенный £>-цинхонидин 19. Стоит отметить, что наноразмерный в сочетании с £)-хинином и его солями

показал прекрасную хемоселективность (табл. 5, № 1,3). Учитывая мягкие условия синтеза, подобные каталитические системы можно рекомендовать для практического применения.

5 Тандемная система разработана к.х.н.. с.н.с. Гришаковым А.Н. под руководством д.х.н., проф., зав. лаб. Краснова В.П. (лаборатория асимметрического синтеза ИОС УрО РАН). Автор выражает благодарность за сотрудничество.

Таблица 5. Лучшие результаты энантиоселективного синтеза соединения 4ж

№ Нанооксид, 10 мол % Хиральный индуктор, 10 мол % Растворитель/ 1, °С Выход*, % Ее, %

1 М80 15 ДМФА / 20 95 7®

2 МйО 16 Метанол / 50 22 14®

3 М§0 15г ДМФА / 20 98 11®

4 N^0 15ж ДМФА / -20 63 18®

5 Без н/о 19 Ацетонитрил /20 40 7®

6 МЙО 19 Ацетонитрил /20 50 28®

7 А1203 19 ДМФА / 20 43 33®

8 А12Оз 19 Ацетонитрил /20 56 37ф

* Выход по данным спектров ЯМР 'Н

Таким образом, £>-хинин, Д-цинхонидин, а также их простейшие производные в присутствии наноразмерных оксидов алюминия или магния приобретают стереокаталитическую активность в синтезе Ганча.

2.3 Изучение реакции Биджинелли в условиях гетерогенного катализа 2.3.1 Влияние ианооксидов на хемоселективность реакции Биджинелли Для изучения влияния нанооксидов на стереоселективность реакции Биджинелли (схема 6), в качестве подготовительного шага требовалось исследовать влияние нанооксидов на хемоселективность данной реакции.

Схема 6

нанооксида, мы изучили синтез рацемического дигидропиримидинона 21 на различных нанооксидах. Полученные результаты приведены в таблице 6. В ней содержатся также данные о сравнительной каталитической активности наноразмерных и массивных оксидов.

Выход целевого продукта 21 на массивных оксидах в 1,5—1,7 раза меньше, чем па наноразмерных (табл. 6, № 6,7 и № 9,10). Отмечено, что в условиях гетерогенного катализа реакция Биджинелли замедляется в сравнении с классическим катализом кислотой (табл. 2, № 2,4). Однако увеличение времени проведения реакции до 15-20 ч позволяет получить продукт 21 с 87 % выходом. Лучшие результаты получены при использовании наноразмерного А120з, при этом достигается и более высокая селективность (табл. 6, № 6).

Таблица 6. Влияние природы катализатора на выход рацемического

дигидропиримидинона 21 в EtOH при 70°С

№ Катализатор, 10 мол % Время, ч Выход, %

1 - 10 32

2 HCl 3 78

3 HCl 10 86

4 А120з 3 31

5 А120з 8 55

6 А12Оз 20 87

7 CuO 15 65

8 Ti02 20 74

9 А12Оз массивный 20 50

10 CuO массивный 20 43

Анализ спектров ЯМР 'Н реакционных масс показал, что среди продуктов реакции, катализируемой HCl, обнаруживается 5-10% неидентифицированных примесей, которые в присутствии нанооксидов не образуются.

2.3.2 Исследование путей протекания реакции Биджинелли в присутствии

нанооксидов

Необычная стабилизация некоторых интермедиатов реакции в условиях гетерогенного катализа позволила нам путем анализа спектров ЯМР 'Н реакционных масс исследовать возможные пути протекания реакции Биджинелли в присутствии нанооксидов.

В литературе описаны два возможных маршрута реакции Биджинелли (схема 7). Первый «карбокатионный механизм» через енон 6г был предложен в работе6. Затем Каппе7 методом ЯМР доказал прохождение реакции Биджинелли через ДГ-ацилиминиевый ионный интермедиат 24.

Анализ ЯМР 'Н спектров реакционных масс (таблица 7) показал, что присутствие нанооксида металла инициирует оба пути, так как в спектрах уже через 20-30 мин присутствуют сигналы как халкона 6г, так и 26 (результат взаимодействия ДГ-ацилиминиевого иона 24 с мочевиной). Однако дальнейший путь превращения интермедиатов в продукт существенно зависит от температуры реакционной среды. Так, при нагревании реакционной среды енон 6г способен взаимодействовать с мочевиной с образованием продукта 21, хотя скорость данного взаимодействия, по-видимому, значительно ниже скорости взаимодействия N-ацилиминиевого ионного интермедиата 24 с ацетоуксусным эфиром. При комнатной температуре, что предпочтительнее для стереоселективного синтеза, образования дигидропиримидинона 21 по

6 F. Sweet, J. Fissekis. J.Amer.Chem.Soc. 1973, 95, 8741-8749.

1 C.O. Kappe. J. Org. Chem. 1997, 62, 7201-7204.

карбокатионному пути не наблюдается. Енон 6г накапливается в реакционной массе в качестве побочного продукта, значительно снижая тем самым хемоселективность реакции. Поэтому в дальнейшей работе был изменен порядок прибавления реагентов. В синтезах, обобщенных в таблицах 8-11, первоначально смешивали альдегид, мочевину, хиральный индуктор, нанооксид, а затем через 30 мин добавляли ацетоуксусный эфир. Кроме того, в ЯМР 'Н спектрах реакционных смесей реакции Биджинелли были обнаружены сигналы протонов дигидропиридина 46 (см. схему 1), т.е. в условиях гетерогенного катализа реакция Биджинелли сопровождается реакцией Ганча.

Схема 7

Таблица 7. Характеристичные сигналы протонов соединений 6г, 21, 22, 26 __в спектрах ЯМР 'Н в ДМСО-с16_

Соединение Сигналы протонов 8, м.д.

-СН- -Ме -ЫН -ЫН2

6г 2-изомер 7.80 с £-изомер 7.64 с .2-изомер 2.45 с £-изомер 2.35 с - -

21 5.14 д 2.25 с 7.75 с, 9.21 с

22 - - 5.42 уш. с

26 6.12т - 6.71 д 5.67 уш.с

По литературным данным реакция Биджинелли, проводившаяся в условиях микроволнового облучения на силикагеле, приводила к образованию преимущественно продуктов реакции Ганча. Авторы объяснили этот факт разложением мочевины до аммиака под влиянием микроволнового облучения. Наши результаты позволяют предположить, что протекание реакции Ганча обусловлено не столько воздействием

микроволнового облучения, сколько свойствами поверхности гетерогенного катализатора. При использовании в качестве катализатора оксида титана, увеличение его концентрации в реакционной смеси (с 10 до 100 мол %) приводило к росту выхода дигидропиридина 46 (продукта реакции Ганча) со следовых количеств до 52%.

Адсорбцию компонентов реакции Биджинелли на нанооксидах меди и алюминия изучали методом ИК спектроскопии. Координация бензальдегида с поверхностью нанооксида металла, приводящая к его активации, описана в пункте 2.2.1. Предполагаемый способ координации мочевины и ацетоуксусного эфира представлен на рисунке 3.

■чА/ "хсх" } И — ? *

\ -о : о о о ооо

V \ II /

. С :

М М / \/

но-м—о о—м-он

Рнс.З. Взаимодействие мочевины и ацетоуксусного эфира с наиооксидом 2.3.3 Изучение влияния наноразмерных оксидов металлов на стереоселективность

синтеза Биджинелли

В присутствии «простых» коммерчески доступных хиральных индукторов Исходя из анализа литературы, первоначально в качестве хиральных индукторов были исследованы £>-хинин, О-цинхонидин, ¿-цинхонин, ¿-пролин и ¿-винная кислота. Данные хиральные индукторы сами по себе не повлияли на стереоселективность реакции Биджинелли. Однако совместное использование нанооксида и хирального индуктора позволило изменить в некоторых экспериментах соотношение между энантиомерами более чем на 20% в пользу (ф-изомера. Лучшие результаты представлены в таблице 8.

При использовании в качестве хирального индуктора ¿-пролина, образования соединения 46 (продукта реакции Ганча) не наблюдается. Если хиральным индуктором является сульфат хинина, образуются следовые количества соединения 46 (по данным спектров ЯМР 'Н). В большинстве спектров ЯМР 'Н реакционных смесей, помимо сигналов протонов интермедиатов 6 и 26, присутствуют только сигналы целевого продукта 21. Это свидетельствует о высокой хемоселективности процесса в присутствии нанооксида и хирального индуктора.

Таблица 8. Лучшие результаты энантиоселективного синтеза соединения 21

№ Наноразмерный оксид, 10 мол % Хиральный индуктор, 10 мол % Растворитель Выход*, % Ее, %

1 А12Оз Сульфат хинина15ж МеОН 56 18 №

2 N¡0 Сульфат хинина15ж МеОН 53 22 (Б)

3 №0 ¿-пролин МеОН 72 15(5)

4 МдО ¿-пролин МеОН 62 17 (Б)

5 МйО ¿-пролин нго 57 23(5)

Соотношение энантиомеров определяли методом ВЭЖХ (УМС-Раск, СЫга1-ЫЕА-Я, СН3СЫ-Н20, 35:65). Абсолютную конфигурацию энантиомеров соединения 21 определяли с использованием литературных данных.

Методом ИК спектроскопии показано, что при сорбции на поверхность нанооксида 1-пролин теряет цвиттер-ионную форму, поскольку исчезает поглощение в области 2700-2300 см'1 и полоса поглощения 1563 см"1, ответственная за колебания связанной ЫН -группы. Карбоксильная группа взаимодействует с атомом металла на поверхности нанооксида, поскольку в спектрах сорбатов появляется полоса поглощения 1621 см"1, характерная для карбоксилатов металлов.

Исходя из полученных нами и литературных данных, мы предположили переходное состояние в асимметрической реакции Биджинелли в присутствии ¿-пролина и нанооксида, приводящее к образованию преимущественно (5)-энантиомера (рис. 4).

Во-первых, при сорбции ¿-пролина на нанооксид происходит разрушение цвиттер-ионной структуры, следовательно, становится возможным образование хирального интермедиата с молекулой ацетоуксусного эфира. Возможна дополнительная активация атома азота пирролидинового цикла хирального индуктора протонами Бренстедовских кислотных центров поверхности нанооксида. Во-вторых, в структуре ¿-пролина отсутствуют заместители, способные создать необходимые пространственные затруднения для

НО"^

^ ^

Рис. 4. Возможное переходное состояние в асимметрической реакции Биджинелли в присутствии ¿-пролина и нанооксида

асимметрического протекания реакции. Добавление нанооксида частично компенсирует их отсутствие, координируя интермедиа™ реакции на активных центрах поверхности (рис. 4). Именно этим мы объясняем появление энантиомерного избытка в реакции Биджинелли при добавлении нанооксида к неактивному 1-пролину.

Таким образом, некоторые нанооксиды способны значительно повышать хемо-, а в присутствии простых коммерчески доступных хиральных индукторов и энантиоселективность реакции Биджинелли. Однако, для получения более высоких значений ее необходима целенаправленная модификация хиральных индукторов.

В присутствии производного 4-гидроксипролина В качестве более перспективного хирального индуктора было выбрано производное 4-гидроксипролина 27, имеющее, помимо координирующей гидрокси-группы, объемный фенильный заместитель, создающий дополнительные пространственные затруднения для асимметрического протекания реакции. При проведении реакции Биджинелли (в гомофазном варианте) соединение 27 (в виде соли с трифторуксусной кислотой) позволяет достичь ее 39%8. Добавление нанооксида позволило повысить стереокаталитическую активность соединения 279 в реакции Биджинелли и достичь значений ее 64-68% (табл. 9, № 5 и 9).

Таблица 9. Результаты стереоселективного синтеза соединения 21

(10 мол % 27, ТГФ, 20 °С, 45 ч). ио-..(К) О СИ,

27 *СК3СООН

Показано, что энантиомерный избыток реакции в условиях гетерогенного катализа зависит от природы нанооксида и растворителя, соотношения нанооксида и хирального индуктора, температуры, продолжительности реакции, а также от порядка прибавления реагентов. Лучший результат получен для наноразмерного оксида Si02 и двойного оксида Zr02-Si02 (табл. 9, № 5 и 9). Интересный факт был отмечен при оценке влияния размеров частиц оксидов на результат реакции. Массивные оксиды в меньшей степени повышают хемоселективность реакции в сравнении с нанооксидами, однако по влиянию

" XinJ., Chang L„ Hou Z. at al. Chem. Eur. J. 2008, 14, 3177-3181.

9 Производное 4-гидроксипролина синтезировано к.х.н., с.н.с. Вигоровым А.Ю. под руководством д.х.н., проф., зав. лаб. Краснова В.П. (лаборатория асимметрического синтеза ИОС УрО РАН). Автор выражает благодарность за сотрудничество.

№ Нанооксид, 10 мол % Выход, % Ее, %

1 Без н/о 29 39 (R)

2 ai2O3 44 60(7?;

3 AI2O3 массивный 33 59(1у

4 тю2 37 54 (R)

5 Si02 59 64(К)

6 S1O2 массивный 45 60 (R)

7 Zr02 5 -

8 Ti02-Si02, ШТЮ2 = 40% 23 39(71)

9 Zr02-Si02, <oZr02 = 50% 39 68(R)

на стереоселективность могут давать сравнимые результаты (табл. 9, № 2 и 3, 5 и 6). Это указывает на то, что роль нанооксида в процессах хемо- и стереоселективного синтеза различна. По-видимому, хиральный индуктор в отличии от реагентов и интермедиатов реакции не взаимодействует непосредственно с поверхностью нанооксида. В пользу этого свидетельствует отсутствие заметных изменений в ИК спектре соединения 27, сорбированного на поверхность нанооксида.

Для максимально возможного увеличения энантиомерного избытка реакции без привлечения дополнительных сокатализаторов была проведена оптимизация условий синтеза дигидропиримидинона 21 в присутствии каталитической системы «гЮ2-8Ю2-соединение 27» (таблица 10).

Таблица 10. Оптимизация стереоселективного синтеза 21 в присутствии _каталитической системы «2Ю2-5Ю2- соединение 27»

№ Н/о : 27, мол % Температура, "С Продолжительность, ч Растворитель Выход, % Ее, %

1 10' : 10 20 45 ТГФ 39 68 (Я)

2 10': 10 66 45 ТГФ 98 59 (Ю

3 10' : 50 20 45 ТГФ 98 52 (Ю

4 50' : 10 20 45 ТГФ 40 69 (Ю

5 10' : 10 20 120 ТГФ 98 60(7?;

6 102: 10 20 45 ТГФ 39 70 (7?;

7 10' : 10 20 45 ТГФ 44 11 (Ю

8 102: 10 20 45 ТГФ сухой 33 49 (7?;

9 102: 10 20 45 ТГФ-Н20(1:1) 12 8(7?;

Нанооксид добавляется с альдегидом и мочевиной; Нанооксид добавляется с АУЭ, ' Нанооксид добавляется через 60 мин после АУЭ

Как видно из таблицы 10, увеличение температуры, продолжительности реакции и количества хирального индуктора приводит к резкому увеличению выхода продукта 21, смещая при этом равновесие реакции в сторону образования рацемата (табл. 10, № 2,3,5). Интересный факт был выявлен при замене тетрагидрофурана квалификации «химически чистый» на безводный. Присутствие некоторого количества молекул воды в растворителе положительно влияет на стереоселективность реакции (табл. 10, № 1,8). По-видимому, молекулы активированной воды дают дополнительные активные центры при их сорбции на поверхность нанооксидов. Однако избыток воды в реакционной среде отрицательно сказывается как на хемо-, так и на стереоселективности реакции (табл. 10, № 9). Небольшого увеличения значений ее удалось достичь при загрузке нанооксида с последним из реагентов или через 1 ч после загрузки всех реагентов реакции (табл. 10, № 6,7). Этот факт также косвенно подтверждает отсутствие прямого

контакта хирального индуктора 27 с поверхностью нанооксида. При большей отсрочке загрузки нанооксида дальнейшего увеличения значения ее не наблюдалось. Более наглядно влияние порядка загрузки нанооксида продемонстрировано для ТЮ2-8Ю2 (таблица 11). Активация поверхности нанооксидов молекулами воды подтверждается и для двойного оксида ТЮ2-ЗЮ2 (табл. 11, № 2 и 3). Добавление 'П02-ЗЮ2 после всех реагентов дает увеличение энантиомерного избытка на 27% (табл. 11, № I и 2).

Таблица 11. Оптимизация стереоселективного синтеза 21 в присутствии каталитической системы «ТЮ2-8Ю2 - соединение 27»

№ Растворитель Порядок добавления нанооксида Выход, % Ее, %

1 ТГФ А 23 39 (Я)

2 ТГФ Б 92 66 (К)

3 ТГФ сухой Б 30 46 (Я)

О.

^—

он.

11 /

о еоой \

о о

Рис. 5. Возможное переходное состояние в асимметрической реакции Биджинелли в присутствии индуктора 27 и нанооксида

АУЭ

Этот факт может быть объяснен способом координации участников реакции на поверхности нанооксида. Предположительно координация УУ-ацилиминиевого интермедиата 24, имеющего прохиральный центр, на поверхности нанооксида пространственно предпочтительнее для стереоселективного прохождения реакции, нежели координация всех участников реакции по отдельности (рис. 5).

Кроме того, уменьшается вероятность блокирования кето-группы ацетоуксусного эфира, участвующей в образовании ключевого хирального интермедиата, активными центрами поверхности нанооксида.

Мы предполагаем, что ключевой ролью нанооксида является создание

дополнительных стерических затруднений в переходном состоянии асимметрической реакции, что благоприятствует образованию в результате реакции (Я)-энантиомера соединения 21. Сопоставимое влияние наноразмерных и некоторых массивных оксидов на стереоселективность реакции Биджинелли подтверждает отсутствие ведущей роли поверхности в ключевой стадии асимметрической реакции - образовании хирального интермедиата между 27 и ацетоуксусным эфиром. Возможно, протоны Бренстедовских кислотных центров на

м.

поверхности нанооксида дополнительно активируют иминный фрагмент енамина и атом азота пирролидинового цикла хиралъного индуктора.

Таким образом, нанооксиды металлов и кремния способны положительно влиять на хемо- и стереоселективность реакции Биджинелли, что может быть использовано для разработки методов синтеза новых лекарственных препаратов, а также для разработки новых технологий получения известных лекарственных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что изученные наноразмерные оксиды металлов положительно влияют на хемоселективность реакций Ганча, Кневенагеля и Биджинелли, что обусловлено активацией исходных реагентов, а также интермедиатов исследуемых реакций на активных центрах поверхности нанооксидов.

2. С использованием нанооксида алюминия разработаны новые методы синтеза кардиотропных препаратов: нифедипин с выходом 87%, нитрендипин рацемат -четырехкомпонентный метод с выходом 61% и постадийный общепринятый метод с выходом 96 - 98%, а также халконов — интермедиатов синтеза нитрендипина, фелодипина и нисолдипина с выходом 53-96%. В отличие от известных, метод характеризуется высокими выходами целевых продуктов, мягкими условиями и возможностью многократного использования катализатора.

3. Впервые показано, что наноразмерные оксиды магния и алюминия способны повышать эффективность хиральных индукторов в реакции Ганча. Совместное их использование с производными О-цинхонидина позволило разработать подходы к неописанному ранее в литературе стереоселективному синтезу нитрендипина.

4. Методом спектроскопии ЯМР'Н установлено, что в условиях катализа нанооксидами, реакция Биджинелли наряду с общепринятым путем (через Лг-ацилиминиевый ион) протекает и через образование халкона, при этом возможно образование продуктов реакции Ганча.

5. Впервые показано, что наноразмерные оксиды А1203, ТЮ2, 8Ю2, ТЮ2-8Ю2, Ег02-8Ю2 являются эффективными сокатализаторами в асимметрической реакции Биджинелли, проводимой в присутствии трифторацетата (25,4Л)-4-гидроксипролил-(5)-1-фенилэтиламина. Лучшее одновременное влияние на хемо- и стереоселективность синтеза этилового эфира 6-метил-4-фенил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты показал двойной нанооксид ТЮ2-8Ю2 (выход 92%, ее 66%). Наибольшее увеличение энантиомерного избытка с 39 до 72% в пользу (Я)-энантиомера получено в присутствии двойного нанооксида 2г02-5Ю2.

Основное содержание работы отражено в следующих публикациях:

Статьи, опубликованные в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК

1. Федорова, О.В. Каталитическое действие наноразмерных оксидов металлов на реакцию Ганча [Текст] / О.В. Федорова, О.В. Корякова, М.С. Валова, И.Г, Овчинникова, Ю.А. Титова, Г.Л. Русинов, В.Н. Чарушин. // Кинетика и катализ. - 2010,- Т. 51. № 4. - С. 590-596.

2. Федорова, О.В. Исследование каталитического действия наноразмерных оксидов металлов на реакцию Биджинелли [Текст] / О.В. Федорова, М.С. Валова, Ю.А. Титова, И.Г. Овчинникова, А.Н. Гришаков, М.А. Уймин, A.A. Мысик, А.Е. Ермаков, Г.Л. Русинов, В.Н. Чарушин // Кинетика и катализ. - 2011.- Т. 52. № 2. - С. 234-241.

3. Титова, Ю.А. Каталитическое действие наноразмерных оксидов металлов на реакцию Кневенагеля [Текст] / Ю.А. Титова, О.В. Федорова, И.Г. Овчинникова, Г.Л. Русинов, В.Н. Чарушин. // Журнал прикладной химии. - 2012. - Т. 85. №4. -С. 641-645.

4. Shibasaki, М. Catalysis and multi-component reactions [Text] / M. Shibasaki, M. Yus, S. Bremner, E. Comer, G. Shore, S. Morin, M.G Organ, Erik Van der Eycken, E. Merkul, D. Dorsch, Th. J J Müller, S.V. Ryabukhin, E.N. Ostapchuk, A.S Plaskon, D. M. Volochnyuk, A.N. Shivanyuk, A.A. Tolmachev, H. Sheibani, M. Babaie, S. Behzadi, M. Dabiri, M.Bahramnejad, S.Bashiribod, R. Hekmatshoar, S. Sadjadi, M. Khorasani, A.I. Polyakov, V.A. Eryomina, L.A. Medvedeva, N.I. Tihonova, A.V. Listratova, L.G. Voskressensky, Z. Esfandiarpoor, J.A. Titova, O.V. Fedorova, I.G. Ovchinnikova, M.S. Valova, O.V. Koryakova, G.L. Rusinov, V.N. Charushin. // Adv. Exp. Med. Biol. -2011. - V. 699. - PP. 1-29.

Другие публикации

5. Федорова, О.В. Разработка селективных и энантиоселективных процессов получения кардиотропных препаратов нифедипинового ряда [Текст] / О.В. Федорова, Ю.А. Титова, М.С. Валова, С.С. Жидовинов, И.Г. Овчинникова, Г.Л. Русинов. // В кн. «Региональный конкурс РФФИ «УРАЛ», Свердловская область, Результаты научных работ, полученные за 2008 год». Екатеринбург. - 2009. - С. 161-162.

6. Титова, Ю.А. Изучение влияния наноразмерных оксидов металлов на регио- и стереоселективность реакции Ганча [Текст] / Ю.А. Титова, М.С. Валова, О.В. Корякова, И.Г. Овчинникова, О.В. Федорова, Г.Л. Русинов, В.Н. Чарушин.// В кн. «Актуальные проблемы органического синтеза и анализа». - Екатеринбург. - 2010. - С. 108-116.

7. Титова, Ю.А. Разработка регио- и етереоселекгивных методов синтеза нифедипина и его аналогов [Текст] / Ю.А. Титова, И.Г. Овчинникова, О.В. Федорова, Г.Л. Русинов // Материалы XI молодежной конференции по органической химии. Екатеринбург.- 2008. - С. 201 - 203.

8. Титова Ю.А. Разработка новых методов синтеза и анализа кардиотропных препаратов нифедипинового ряда [Текст] / Ю.А. Титова, О.В. Федорова, И.Г. Овчинникова, А.Н. Гришаков, Г.Л. Русинов, В.Н. Чарушин // Тезисы докладов ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье». - Екатеринбург. - 2009. -С. 117-119.

9. Titova, J.A. Research of nanosized metal oxide action on regio- and stereoselectivity of the multicomponent Hantzsch reaction [Text] / J.A. Titova, O.V. Fedorova, I.G. Ovchinnikova, M.S. Valova, O.V. Koryakova, G.L. Rusinov, V.N. Charushin // Abstracts of the IV International Conference on Multi Component Reactions and related chemistry. -Ekaterinburg. - 2009. - PS 44.

10.Titova, J.A. Research of the mechanism of nanosized metal oxide action on regio- and stereoselectivity of the Hantzsch reaction [Text] / J.A. Titova, O.V. Fedorova, I.G.

Ovchinnikova, M.S. Valova, O.V. Koryakova, G.L. Rusinov, V.N. Charushin // Abstracts of the VIII International Conference on Mechanisms of Catalytic Reactions. - Novosibirsk. -2009. - PP-I-95.

11. Валова, M.C. Изучение механизма каталитического действия наноразмерных оксидов методами ИК-спектроскопии [Текст] / М.С. Валова., Ю.А. Титова, О.В. Корякова, И.Г. Овчинникова, О.В. Федорова, Г.Л. Русинов // Тезисы докладов II Всероссийской школы-конференции молодых ученых «Функциональные наноматериалы в катализе и энергетике». - Екатеринбург. - 2010. - С. 97-98.

12. Титова, Ю.А. Новые возможности гетерогенного катализа реакции Биджинелли [Текст] / Ю.А. Титова, М.С. Валова, С.С. Жидовинов, И.Г. Овчинникова, О.В. Федорова, Г.Л. Русинов // Материалы XII молодежной конференции по органической химии. -Иваново. - 2009. - С. 169-170.

П.Титова, Ю.А. Исследование влияния нанооксидов Ti02-Si02 на региоселективность мультикомпонентных реакций [Текст] / Ю.А. Титова, О.В. Федорова, Г.Л. Русинов, В.Н. Чарушин, О.А. Алисиенок, А.С. Лавицкая, А.Н. Мурашкевич // Abstracts of the International symposium on Advanced Sciences in Organic Synthesis. - Miskhor, Crimea. - 2010. - C. 203.

14. Федорова, О.В. Новые подходы к регио- и стереоселективному синтезу замещенных дигидропиридинов и дигидропиримидинов [Текст] / О.В. Федорова, Ю.А. Титова, С.С. Жидовинов, Г.Л. Русинов, В.Н. Чарушин // Материалы второй международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Железноводск. - 201 I. - С. 245.

15.Titova, J. Effects of nanosized metal oxides on regio- and stereo-features for the synthesis of dihydroazolopyrimidines [Text] / J. Titova, S. Zhidovinov, O. Fedorova, G. Rusinov, O. Alisiyonok, A. Lavitskaya, A. Murashkevich, I. Zharsky, V. Charushin // Abstracts of the V International Conference on Multi-Component Reactions and related chemistry. - Hangzhou, China. - 2011. - P 36.

16. Titova, Yu.A. Research of nanosized metal oxide action on stereoselectivity of the Biginelly reaction [Text] / Yu.A. Titova, O.V. Fedorova, A.Yu. Vigorov, V.P. Krasnov, G.L. Rusinov. // Materials of the III International research and practice conference "European Science and Technology". - Munich. - 2012. - Vol. I. - P. 82-85.

17. Титова, Ю.А. Наноразмерные оксиды металлов и элементов - новые катализаторы асимметрического синтеза дигидропиримидинов [Текст] / Ю.А. Титова, АЛО. Вигоров, О.В. Федорова, А.Н. Мурашкевич, Г.Л. Русинов, В.П. Краснов, В.Н. Чарушин // Материалы IX всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии. - Уфа. - 2013. - С. 297-298.

18. Titova, Yu. Studying of nanosized metal oxide action on stereoselectivity of the Biginelly reaction [Text] / Yu. Titova, O. Fedorova, O. Zabelina, G. Rusinov, A. Vigorov, V. Krasnov. V. Charushin // Materials of the 10lh Congress on catalysis applied to fine chemicals. -Turku, Finland. -2013,- P 33.

Автор выражает глубокую признательность и благодарность:

- директору ИОС УрО РАН, академику Чарушину В.И. и к.х.н. Русиноеу Г.Л. за внимание и содействие в выполнении работы;

- к.х.н. Федоровой О.В. за руководство и поддержку при выполнении и написании работы;

- к.х.н. Овчинниковой И.Г. за ценные советы и консультации, а также за участие в обсуждении результатов;

- к.х.н. Вигорову А.Ю., д.х.н., профессору Краснову В.П. за плодотворное сотрудничество;

- к.х.н. Гришакову А.Н., к.х.н. Забелиной О.Н., Топоровой М.С. за проведение ВЭЖХ исследований;

- к.х.н. Коряковой О.В. и Валовой М.С. за проведение ИК исследований;

- к.х.н. Кодессу М.И., Ежиковой М.А., Маточкиной Е.Г., к.х.н. Баженовой Л.Н., Щур И.В., Сомовой Л.М. за проведение физико-химических исследований;

- к.х.н. Слепухину П.А. за проведение рентгено-структурных исследований;

- д.ф.-м.н. Ермакову А.Е., к.ф.-м.н. Уймину М.А., д.т.н. Мурашкевич А.И. и к.х.н. Кривцову КВ. за предоставленные образцы нанооксидов;

- к.ф.-м.н. Дружинину A.B. за техническую поддержку;

- сотрудникам лаборатории гетероциклических соединений ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН за ценные советы и дискуссии по работе.

Подписано в печать 13.11.2013 Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 1.3 Заказ № 4926. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ООО "Издательство УМЦ УПИ" г. Екатеринбург, ул. Гагарина 35а, оф.2 Тел.: (343)362-91-16,362-91-17

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Титова, Юлия Алексеевна, Екатеринбург

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук

На правах рукописи

04201454730

Титова Юлия Алексеевна

Хемо- и стереоселективность реакций Ганча и Биджинелли в присутствии наноразмерных оксидов металлов и кремния

02.00.03 — Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель кандидат химических наук, с.н.с. Федорова О.В.

Екатеринбург -2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.............................................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ...........................................................................................................................................5

Глава 1. Оксиды металлов — катализаторы органических реакций (аналитический обзор литературы)......................................................................................8

1.1. Реакции окисления и восстановления..............................................................9

1.2. Реакции С-алкилирования...................................................................................................14

1.3. Реакции конденсации.......................................................................................15

1.3.1. Конденсация Кневенагеля...........................................................................15

1.3.2. Альдольная конденсация..............................................................................18

1.3.3. Получение бис(индолил)метана и его производных................................20

1.3.4. Получение бипиридинов..............................................................................21

1.3.5. Реакция Фриделя-Крафтса...........................................................................22

1.3.6. Реакция Пехмана...........................................................................................24

1.3.7. Конденсация аминов с альдегидами...........................................................25

1.4. Реакции УУ-формилирования, #-ацилирования и ТУ-алкилирования............26

1.5. Реакция Тищенко..............................................................................................28

1.6. Мультикомпонентные реакции.......................................................................28

1.6.1. Синтез ацетамидо- и аминокетонов............................................................28

1.6.2. Реакция Манниха..........................................................................................30

1.6.3. Синтез пропаргиламинов.............................................................................31

1.6.4. Синтез 4Н-пиранов.......................................................................................32

1.6.5. Получение имидазолов................................................................................35

1.6.6. Получение триазолов...................................................................................36

1.6.7. Синтез пиридазинов.....................................................................................37

1.6.8. Синтез дигидропиримидинов.....................................................................38

1.6.9. Синтез дигидропиридинов. Реакция Ганча...............................................42

1.7. Существующие катализаторы реакций Ганча и Биджинелли................44

Глава 2. Исследование хемо- и стереоселективности реакций Ганча и Биджинелли в присутствии наноразмерных оксидов металлов и кремния50

2.1. Характеристика наноразмерных оксидов металлов и элементов..............50

2.2. Исследование хемоселективности реакции Ганча в присутствии наноразмерных оксидов металлов..........................................................................53

2.2.1. Исследование поведения реагентов и интермедиатов реакции Ганча на поверхности наноразмерных оксидов металлов.................................................58

2.3. Оптимизация условий получения ключевых интермедиатов реакции Ганча (реакция Кневенагеля).............................................................................................68

2.4. Изучение влияния наноразмерных оксидов металлов на стереоселективность синтеза Ганча.....................................................................76

2.5. Исследование хемоселективности реакции Биджинелли в присутствии наноразмерных оксидов металлов..........................................................................82

2.5.1. Исследование поведения интермедиатов реакции Биджинелли на поверхности нанооксидов металлов.....................................................................84

2.5.2. Исследование путей протекания реакции Биджинелли в присутствии нанооксидов............................................................................................................85

2.6. Изучение влияния наноразмерных оксидов металлов на стереоселективность синтеза Биджинелли............................................................89

Глава 3. Экспериментальная часть................................... .......................................................98

ВЫВОДЫ...........................................................................................................................................122

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................................................................123

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

вэжх высокоэффективная жидкостная хроматография

дмсо диметилсульфоксид

ДМФА диметилформамид

ик инфракрасный

н/о нанооксид

РСА рентгено-структурный анализ

ТГФ тетрагидрофуран

УФ ультрафиолетовый

ЯМР ядерный магнитный резонанс

ее энантиомерный избыток

Мультикомпонентные реакции Ганча и Биджинелли привлекают большой интерес химиков-синтетиков, так как позволяют получать биологически активные 4-арилзамещенные дигидропиридины и дигидропиримидины из доступных реагентов. Лекарственные препараты на основе этих соединений обладают кардиотропным, противовирусным, противотуберкулезным действием и успешно применяются в медицинской практике.

дигидропиримидинов, так как биологическая активность их энантиомеров различна.

Научная новизна. Впервые показано, что нанооксиды металлов повышают хемоселективность реакций Ганча, Кневенагеля и Биджинелли, что обусловлено активацией исходных реагентов, а также интермедиатов исследуемых реакций на активных центрах поверхности нанооксидов. Выявлена особенность протекания реакции Биджинелли в присутствии нанооксидов: в зависимости от температуры реакционной среды наряду с общепринятым механизмом (через тУ-ацилиминиевый ион), реакция протекает и по карбокатионному механизму.

Практическая значимость. Разработаны новые методы синтеза лекарственных препаратов: нифедипин с выходом 87% (однореакторный метод), нитрендипин рацемат с выходом 96 - 98% (общепринятый постадийный метод); халконов - интермедиатов синтеза нитрендипина и фелодипина с выходом 94 -96%. От известных методик их отличают мягкие условия реакции, а также высокий выход и простота выделения продукта. При этом катализатор может быть использован многократно без потери активности. Применение нанооксида алюминия позволило получить нитрендипин с выходом 61% четырехкомпонентным методом, который ранее для несимметричных 4-арилзамещенных дигидропиридинов не использовался.

Разработан подход к неописанному ранее стереоселективному синтезу нитрендипина. Найдены гетерогенные катализаторы (наноразмерные БЮг-ТЮг, БЮз^Юг) одновременно увеличивающие хемо- и стереоселективность реакции Биджинелли (на примере этилового эфира 6-метил-4-фенил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты - модельного соединения в ряду дигидропиримидиновых лекарственных препаратов). Совместное использование наноразмерного оксида 8Ю2-ТЮ2 и трифторацетата (25,,4^)-4-гидроксипролил-(5')-1-фенилэтиламина позволило одновременно увеличить выход на 63% (до 92%) и

энантиомерный избыток (ее) реакции на 27% (до 66%). При использовании 8Ю2-гЮ2 достигнуто максимальное увеличение ее до 72%.

Диссертация выполнена при финансовой поддержке УрО РАН (№ 12-П-234-2003), РФФИ (гранты № 12-03-90039-Бел_а, 10-03-90026-Бел_а, 12-03-31614_мол_а, 13-03-12188-офи_м), ведущей научной школы (грант № НШ-5505.2012.3), а также Корейского исследовательского института атомной энергии (контракт 01/06).

Глава 1. Оксиды металлов - катализаторы органических реакций (аналитический обзор литературы)

В современной органической химии подавляющее большинство химических реакций являются каталитическими. При этом преимущества гетерогенных катализаторов по сравнению с гомогенными очевидны. Во-первых, легкое выделение твердого катализатора из реакционной смеси простой фильтрацией или центрифугированием значительно упрощает технологию синтеза и сокращает затраты времени. Во-вторых, гетерогенный катализатор после регенерации может быть использован многократно. В-третьих, стоимость большинства гетерогенных катализаторов относительно низкая, что делает процессы с их использованием экономически привлекательными. В связи с этим, приемы гетерогенного катализа прочно вошли в современный органический синтез и в настоящее время интенсивно изучаются и совершенствуются как одно из перспективных и практически значимых направлений органической химии.

Оксиды металлов являются важным классом гетерогенных катализаторов из-за их высокой прочности, экологичности, простоты в эксплуатации, легкодоступности, низкой стоимости. Они способны повышать хемоселективность различных химических реакций. При этом они способны как сами катализировать реакцию, так и быть носителем для гомогенного катализатора.

Для предсказания активности катализатора в той или иной реакции, а также правильного понимания механизма реакции, происходящей на поверхности катализатора, необходимо знать природу его поверхности. Оксиды металлов считаются универсальными катализаторами из-за наличия на их поверхности как основных, так и кислотных активных центров. Выделяют следующие типы активных центров: Лыоисовские кислотные центры Меп+; Лыоисовские основные центры, представленью кислородными атомами оксида и гидроксильными группами, а также ионными парами типа М"+-0"; Бренстедовские кислотные центры - это протоны гидроксильных групп гидроксикарбоната металла, который образуется при сорбции углекислого газа на поверхности оксида [1,2].

В последнее десятилетие все чаще встречаются работы с применением в качестве катализатора наноразмерных оксидов металлов. К настоящему времени надежно установлено, что перевод вещества в ультрадисперсное состояние приводит к изменению его физико-химических свойств, которое обусловлено наличием поверхностных эффектов. В ультрадисперсных системах поверхностные эффекты проявляются особенно ярко, так как доля поверхностных атомов в наночастицах составляет десятки процентов. Вследствие этого происходит изменение свойств ультрадисперсных систем по сравнению с таковыми массивных веществ [3,4].

Такие свойства тонкодисперсных нанооксидов элементов, как повышенная химическая стабильность, доступность активных центров поверхности во всем объеме реакционного пространства, способность реализовывать интенсивный тепло- и массообмен при отсутствии хрупкого разрушения, легкость отделения от продуктов реакции, возможность многократной регенерации позволяют создать высокоэффективные технологические процессы с их участием, соответствующие экологическим требованиям современного производства [5].

Следует отметить, что к настоящему времени выполнен большой объем исследований с использованием оксидов металлов в качестве катализаторов органического синтеза, однако эти результаты никак не систематизированы и не обобщены. Поэтому цель данного обзора - показать область распространения оксидных катализаторов в органическом синтезе, классифицировав все публикации по типам реакций, а также показать их весомый вклад в процессы оптимизации данных реакций и дальнейшую перспективу использования этих универсальных катализаторов в научных исследованиях и на практике. В обзоре представлены публикации по использованию индивидуальных, смешанных, модифицированных, а также наноразмерных оксидов металлов.

1.1 Реакции окисления и восстановления

В подавляющем большинстве оксиды металлов и смешанные оксиды металлов применяются в качестве катализаторов промышленно важных реакций, таких как реакция сдвига (конверсия монооксида углерода в присутствии

водяного пара до диоксида и водорода) [6-8], реакция полимеризации [9, 10], реакция Фишера-Тропша [11-17], получение кислот [18, 19], спиртов и их дегидрирование до формальдегида [20-24], ацетона [25], метилэтилкетона [26, 27], циклогексанона [28], реакции дегидрирования алкилароматических соединений [29-31], углеводородов [32-39] и др. [40, 41].

Однако в последнее время все чаще стали появляться публикации, посвященные использованию оксидов и наноразмерных оксидов металлов в качестве катализаторов тонкого органического синтеза.

Для понимания широты применения оксидов металлов кратко рассмотрим некоторые примеры реакций окисления и восстановления простых молекул (спиртов, кетонов, эфиров, предельных и непредельных углеводородов и т.д.)

Так, алкилароматические субстраты эффективно окисляются до кетонов в присутствии Мп02 [42] и УО [43] (Схема 1.1 на примере дифенилкетона 1.1).

Причем выход целевого продукта зависит от способа получения оксидов. Получать кетоны и альдегиды 1.3 из спиртов 1.2 также можно, используя молекулярный кислород в качестве окислителя и рутений, закрепленный на оксиде металла в качестве катализатора (Схема 1.2) [44]. Смешанный оксид М§-ЬаО оказался лучшим носителем в сравнении с ЬаО, ТЮ2, А1203, 8Ю2

благодаря своим сильноосновным свойствам, которые позволяют стабилизировать и активировать рутений на поверхности оксида (выход продукта 80-99% в зависимости от субстрата).

По мненшо польских авторов конверсия эфиров до кетонов в условиях гетерогенного катализа (Бл-Се-ШЮ) осуществляется посредством конденсации двух молекул эфира и образования Р-кетоэфирного интермедиата, который в свою

Схема 1.1

МО

1.1

очередь подвергается частичному соответствующего кетона [45].

термическому разложению до

ОН

1.2

Схема 1.2

Mg-LaO ->-

70-80 °С толуол, 02

R R

1.3 (80-99%)

Ru R2 = Ar, Alk, Het, H

Выступая не в качестве подложки, а в качестве самого катализатора, Mg-LaO эффективно окисляет лигнин до ароматических альдегидов в присутствии кислорода [24]. Эпоксидирование стирена до оксиранового кольца и далее до кетона осуществляется с помощью бутилгидропероксида на модифицированных оксидах MgO [46] и ВаО [47].

В ИОС УрО РАН Харчук В.Г. и сотр. исследовано окислительное дегидрирование 2,3,5-триметил-1,4-гидрохинона 1.4 как модели гидроксиарена (Схема 1.3) в присутствии стабильных гидрогелей Si02 [48, 49], Ti02 [49], Sn02 [49, 50], Zr02 [51].

Схема 1.3

[О], МА

ы3с

сн,

CIL

1.4 ОН

1.5 О

Введение диоксидов в вышеуказанную реакцию приводит к некоторому ингибированию окисления: начальная скорость расходования субстрата становится равной 0,24 моль-л^-ч"1, таковая без геля 0,26 моль-л"'-ч"1. Образование водородных связей между гидроксильными группами гидрохинона 1.4 и поверхностными гидроксильными группами или молекулами воды оксида предполагает уменьшение электронной плотности на ароматическом кольце и связанных с ним кислородных атомах гидроксильных групп и тем самым снижение скорости реакции электрофильного окисления.

Кроме того, в присутствии гидрогелей уменьшается самоторможение реакции, обычно имеющего место в результате связывания образующегося 2,3,5-триметал-1,4-бензохинона 5 с исходным гидрохиноном 1.4 в хингидрон.

Смешанный оксид ТЮ2-БЮ2 оказался эффективным катализатором селективного эпоксидирования олефинов, а также реакции окисления непредельных спиртов и кетонов алкилгидропероксидами [52]. Трансформация предельных длинноцепных спиртов (Се) до соответствующих альдегидов о�