Полифурил (арил) метанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

7-То

На правах рукописи

ПОЛИФУРИЛ(АРИЛ)МЕТАНЫ: НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА И ПРЕВРАЩЕНИЯ

02.00.03-органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

КРАСНОДАР-1998

Работа выполнена в Кубанском государственном технологическом университете

Научные руководители: доктор химических наук,

профессор В.Г. Кульневич,

кандидат химических наук? £.н.с. А.В. Бутан

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Л.И. Беленький;

доктор химических наук, профессор Н.В. Комаров

Ведущая организация: НИИ химии при Саратовском государст-

венном университете им. Н.Г. Чернышевского

Зашита состоится ] декабря 1998 года в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 063.40.02 при Кубанском государственном технологическом университете по адресу: 350006, г. Краснодар, ул. Красная, 135, ауд. 174.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КубГТУ по адресу: 350072 г. Краснодар, ул. Московская, 2.

Автореферат разослан «

30 » октября 1998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент

Н.Д. Кожина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Химия фурана является перспективным направлением современной органической химии. Это обусловлено тем, что фурановые соединения интересны в теоретическом и прикладном отношениях. Вещества, имеющие в своем составе фураиовый фрагмент, подвергаются различным превращешым и перспективны в качестве синтонов для получения веществ широкого спектра практического использования.

Важное место в ряду производных фурана занимают полифу-рил(арил)алканы. Эти вещества представляют интерес в производстве полимерных материалов, в химии красителей, копировальной технике.

Дифуршшетакы входят в состав компонентов, определяющих вкус и аромат жареного кофе, карамели, рома, лакрицы. Это обусловливает интерес к их использованию в пищевой промышленности. Некоторые производные дифурилметана обладают ярко выраженными инсектицидными и акарицидными свойствами, проявляют антимутагенную и туберкулостати-ческую активность. В ряде работ показано, что дифурилметаны могут быть спнтонами в синтезе различных гетероциклических соединений, таких как бензофураны, оксаазулены, карбазолы.

Учитывая большое значение полифурил(арил)алканов в теоретиче-;ком аспекте и широкие возможности их практического применения, ис-:ледования в области синтеза и превращении соединений этого класса яв-1яются весьма актуальными.

Диссертационная работа является разделом НИР КубГТУ по темам ».22.001 (госрегистрация № 01920016552, 1991-1995 г.г.) "Новые синтети-1еские методы получения фурановых соединений и продуктов трансфор-шции фуранового кольца как направление развития методологии тонкого »рганического синтеза, создания новых биологически активных соедине-шй и химических реактивов" и 2.13.004.1 (единый заказ-наряд на 1996.000 г.г., финансируемый из средств республиканского бюджета) «Реакции зуранов и их методология в направленных синтезах новых циклических и

алициклических полифункциональных соединений многоцелевого практического назначения».

Цель работы. Разработать новые методы синтеза симметричных ди-и трифурилметанов. Изучить реакции полифурил(арил)метанов в присутствии кислот, протекающие с отщеплением фуранового цикла. Исследовать возможности получения новых гетероциклических систем на основе 2-нит-роарилдифурилметанов. Среди синтезированных соединений провести поиск веществ с полезными свойствами и определить пути их практического использования.

Научная новизна. Предложен оригинальный метод получения симметричныхтрифурилметанов. Найдены новые условия синтеза симметричных дифурилметанов из 5-арилфурфуриловых спиртов. Изучены реакции, протекающие с отщеплением фуранового цикла. В результате восстановления 2-нитроарилдифурилметана получено производное индола; на основании выделенных промежуточных цродукгов предложен механизм протекающих превращений. Обнаружена перегруппировка 2-ацнламиноаркл-дифурилметанов в новую гетероциклическую систему - перхлорат индо-ло[2,3-/г]-1 -оксазуления. Впервые исследованы фотохимические превращения 2-нш|.ч)аршцшф>'ршшетаноз и выделены производные 4,9-дигидро-фуро[3,2-6]хинолнна.

Практическая значимость работы. Предложены удобные условия проведения синтезов симметричных да- и трифурилметанов, а также 2-нит-роарилдифурилметанов. Разработаны новые методы получения неизвестных ранее функциональных производных индола - перспективных синто-нов для получения биологически активных веществ.

Изучена бактерицидная активность 5-арилфурилдифурилметанов и симметричных трис(5-арилфурил)метанов. Установлено, что эти соединения обладают избирательной антибактериальной активностью в отношении грамположительных бактерий (золотистый стафилококк и кишечная палочка).

Апробация работы. Результаты выполненных исследований были доложены и обсуждены на Международной конференции молодых ученых «Органический синтез: история развития и современные тенденции» (Санкт-Петербург, 1994); на 5-м (Castä-Papiemiika, Slovak Republic, 1995), б-м (Brno, Czech Republic, 1996) и 7-м (Eger, Hungaiy, 1998) Симпозиумах по химии гетерощпслических соединений «Голубой Дунай»; Девятой Всероссийской конференции по химическим реактивам (Уфа - Краснодар, 1996); IV Международной конференции «Регуляторы роста и развития растений» (Москва, 1997); VIII Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998).

Публикации. По основному содержанию работы опубликовано 7 статей и 11 .тезисов докладов. Материалы диссертации представлены на 5 международных и 4 республиканских конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 4 рисунка и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы из 164 названий и приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Реакции разрыва C-Fur связи в ряду полифурил(арил)алканов

В ходе изучения реакций полифурилалканов обнаружено, что в ряде случаев в присутствии кислотных катализаторов протекают реакции, сопровождающиеся разрывом C-Fur связи.

Нами установлено, что кнпяче!те бензольного раствора 2,4-диме-токсифеннлдифуршшетана в присутствии каталитических количеств НСЮд приводит к образованию смеси, состоящей, по данным ГЖХ, из исходного соединения, трифурилметана и диметилового эфира резорцина. Предпола-

гаемый механизм протекающих в ходе реакции превращении приведен на схеме!.

Схема 1

ОМе

ОМс

ОМе

Известно, что перхлораты трис(5-метилфур-2-ил)- и бис(5-метилфур-2-ил)метилкарбения образуются в результате реакции гидридного перемещения между соответствующими фурил(арил)метанами и тритилперхлорг-том. Нами установлено, что реакции, сопровождающиеся разрывом С-Риг связи, ыогут иметь препаративное значение и использоваться для синтеза этих солей. Тек, взаимодействие 2-{5-метилфур-2-ил)-1,3-диоксолана с три-тилперхлоратом приводит к образованию перхлората трис(5-метилфур-2-ил)карбения практически с количественным выходом.

Ярким примером, иллюстрирующим лабильность С-Риг связи в по-лифурилалканах, является получение перхлората бис(5-метилфур-2-ил)ме-тилкарбеиия 9 в результате обработки гем-трифурилэтана 8 тритилперхло-ратом.

сн,

Тг+СЮ" - Той

Р

2. Сшггез симметричных трнфурилметанов конденсацией 5-11-армлфурфуролоп с этилекглшсолем

В ходе изучения влияния катализатора на селективность я направление реакции ацеталирования 5-метилфурфурола этилеигликолем установлено, что проведение конденсации с использованием менее кислого катализатора приводит к предпочтительному образованию диоксолана 5, тогда как применение более сильных кислот способствует формированию три-фуршшетана 4.

-С—

5

Найдено, что наиболее универсальным для этой реакции катализатором является иопобменная смола АтЬег1у$1 15: варьирование ее количества позволяет получать преимущественно продукт 4 или 5 (таблица 1).

Таблица 1 - Зависимость соотношения продуктов 4:5 ацеталирования 5-метилфурфурола этилеигликолем от катализатора

№ Катализатор Соотношение 4:5 (ГЖХ)

1 КУ-2 (10 % от массы 5-метилфурфурола) 5, следи 4

2 АтЬег1уз115 (10 % от массы 5-метялфурфурола) 1 :20

3 АтЬег1ув115 (50 % от массы 5-метилфурфурола) 4, следы 5

4 /з-Толуолсульфо кислота 1 :3

5 НСЮ4 -••3:1

6 В20 • ВР3 4, следы 5

. С учетом полученных результатов разработан новый удобный метод синтеза симметричных трифурилметанов 12 на основе 5-арилфурфуролов

10 конденсацией последних с этиленгликолем в присутствии катализатора АшЬег^ 15 (50 % от массы исходного альдегида).

Схема 2

р^ь; • С

X

10а-з

а X=<>N02, бр-N02, в т-ПОг, гр-Вг, д о-Вт, е т-1, ж т-СI, з р-СНз

Для подтверждения предложенного механизма нами были получены диоксоланы 11 о- и м-шпрофурфуролов, которые при кипячении в бензоле под действием кислых катализаторов подвергались самоконденсзщщ с образованием соответствующих трифурилметанов.

3. Превращение фурфуриловых спиртов в дифурнлалканы

Исследована самоконденсация фурилкарбинсшов в присутствии минеральных кислот и кислот Льюиса, проанализированы приведенные в литературе механизмы подобных превращений. При этом установлено, что фуриларилкарбинолы не подвергаются самоконденсации, поскольку даже при кипячении бензольных растворов этих соединений с такими кислотными катализаторами как хлорная кислота, соляная кислота, эфират трех-

фтористого бора, катеониты КУ-2 и ЛтЬег1уЕ1 15 в реакционной смеси не был обнаружен дифуриларилметан.

Схема 3

«Л

о

он

19а-а

н+ —х—«►

-«►

ОН К*

** I

н к»

V

> скола

По нашему мнению, этот факт определяется преимущественным образованием катиона К® (схема 3), обладающего лучшей делокализациен заряда и, следовательно, более стабильным по сравнению с катионом К5, Отмечено, что при проведении реакции в этаноле, в качестве основного продукта (выход ~ 40 %) выделен зфнр 20.

Способность фурилкарбинолов к самскондексащш под действием кислот была использована для синтеза симметричных дифурилметанов. Мы предложили простой и удобный способ получения бис(5-арилфур-2-ил)метанов обработкой растворов 5-арилфурфурнловых спиртоз в диокса-яе при комнатной температуре 70%-кой хлорной кислотой. При этом вы-1:оды дифуртишетзнов достигают 70...80 %.

4. Изучение ацидохромип а ряду дн- и трнфурилметапоз

Явление галохромии или ацидохромии - появление окраски при яаимодействии органических соединений с кислотами - известно уже дав-ю и изучалось преимущественно на примере арилкарбннолов и аромати-

-н2о

ческих галогенопроизводных метана. Возникновение цветности при растворении таких соединений в кислотах связывают с образованием карбока-тионов.

В результате изучения электронных спектров дифуриларилмстанов и трифурилалканов, а также спектров соответствующих им арилфурилкарби-нолов и перхлоратов дифурилкарбения в концентрированной НгБС^ нами были получены данные, которые, по нашему мнению, свидетельствуют о том, что при растворении в концентриров'анной серной кислоте полифури-лалканы расщепляются по углерод-углеродной связи, соединяющей центральный атом углерода с одним из фурановых колец.

где 24,27» X = Н; б X = СН3; в X = ОСН,; 24г X = ОН; д X = Вг; е X = N02;

4,28а К = Н; 8,286 Я = СН3,26а Я = Я1 = Н, б Я = Н, Л1 = СН3, в Я = Я" = СН3

При сопоставлении электронных спектров дифуриларилметанов 24а-в со спектрами соответствующих карбинолов 27а-в обнаруживается сходный характер светопоглощения.

Свидетельством в пользу расщепления утлерод-углеродной связи в трифурилалканах 4 и 8 при взаимодействии с серной кислотой является полное совпадение ктах электронных спектров соединений 4 и 8 и перхлоратов 28а,б.

При изучении спектров дифурилалканов 26а,б установлено, что кривые поглощения содержат два максимума в длинноволновой области, первый из которых имеет: значение Ятах 334 и 315 им, а второй 489 и 487 км

соответственно. Последние значения совпадают с А^х в спектрах дифу-рилметнлыюго 28а и геиг-дифурилэтильного 286 катионов. Появление этих полос поглощения можно ооъяснить реакцией гидридного перемещения (схема 4), ранее наблюдаемой для производных три- и диарилметаноз.

. Схема 4

к

И

^. ЧЧ» ^ЧЦО- *

-сад

К . * 2ВЦ1

Доказательством этому служит тот факт, что спектр 2,2-дифурил-пропана 26в, который не может вступать в реакцию гидридного перемещения, характеризуется только одной интенсивной полосой поглощения с Яшах " 329 нм.

5. Синтез 2-нитроарнлднфуршв{ета»юз и их превращения

5.1. Оптимизация синтеза 2-тггразрялдсгфурмлиетанов и природа побочных продуктсз

Для повышения выхода 2-нитроарилдифурилметанов 29а,б была поставлена задача оптимизации условий синтеза этих соединений на примерах конденсации 2-нитробензо- и б-шггровератрового альдегидов с сильва-ном. С этой целью были испытаны следующие системы (растворитель/катализатор): бензол / НС104, бензол 1 Мез51С1, диоксан / НСЮ4, диок-сан / Мез8Ю1. В результате установлено, что лучшие результаты достигаются при проведении реакции в диоксале при комнатной температуре и катализе НСЮ4. В этом случае выход продукта реакции достигает 70-75%.

Обнаружено, что проведение конденсации 6-шпровератрового альдегида и сильвана в бензоле в присутствии Ме^С] приводит к сложной смеси, в результате разделения которой методом препаративной жидкостной хроматографии наряду с целевым продуктом 296 и исходным альдегидом выделены соединения 30 я 31. Структура соединения 30 установлена на основании данных масс-спектрометрии и спектроскопии ПМР.

Для объяснения образования соединеншгЗО предложены два механизма. Согласно первому (схема 5) ключевым интермеди атом является катион К8, который в дальнейшем реагирует по метальной группе фураново-го цикла с исходным альдегидом по типу кротоновой конденсации, что ранее неоднократно наблюдалось в случае пирилиевых солей, содержащих метальную группу в положении 2 или 4.

Схема 5

ОБЛЬ,

Ы02

^ ОМе

К9

ыо2

\_/-ОМе ОМе

МеО"Ч^СНО °

33

11С1

-------* ¡1 Т г, ч.

н

{С

Возможен также альтернативный механизм образования соединения 30, подобный механизму реакции конденсации 2,5-диметилфурана с карбонильными соединениями. Предполагается, что в данном случае превращение протекает через таутомерную форму диалкилфурана (схема 6).

Схема 6

Соединению 31 по данным спектроскопии ПМР можно было приписать две структуры: 31 и 32.

« Л => Н; б Я ^ МеО

о,ы

МеО МеО

О

32

Для установления точного строения соединения 31 выполнен рентге-ноструктурный анализ его монокристалла. Вещество 31 оказалось производным 3-фурил-2,1-бензизоксазола, проекция пространственной модели которого представлена на рисунке 1.

Рисунок 1 - Проекция пространственной модели одной из независимых молекул 3-(5-метилфур-2-ил)-5,6-диметокси-2,1-бензизоксазола : (31)

5.2 Изучение восстановления 2-шпроариддифурилметанов. Механизм образовании 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутенил)индола

В целях расширения сферы применения орэто-замещенных арилди-фурилыетанов в синтезе гетсрощгкяов изучены продукта реакции восстановления 2-шлроарилдифурилметанов в различных условиях н превращения последних в производные индола.

При восстановлении 2-нитроарилдифурилметанов 29а,б цинковой пылью в метаноле в присутствии НО или МезБ^СЛ, а так же системой КН:МН2 * Н20 + Р<1/С + РеСЬ с довольно высокими выходами получены соответствующие анилины 34а,б. При использовании в качестве восстановителя 5пСЬ • 2Н20 наблюдается иная картина. Соединение 296, по-. прежнему, восстанавливается до анилина 346, тогда как соединение 29а в этих условиях превращается в непредельный кетон 35. Структура продукта 35, предложенная на основании спектральных данных (наличие в ИК спектре полос при V = 3320 и 1680 см"1, а в спектре ПМР - сигналов двух оле-финовых протонов в области 8,12 и 6,78 м. д. с КССВ равной 16 Гц), была

подтверждена рентгеноструктурным исследованием его монокристалла. Проекция пространственной модели молекулы соединения 35 представлена на рисунке 2.

Рисунок 2 - Проекция пространственных моделей и водородные связи молекул 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобут-1-енил)индола (35)

Первоначально мы предполагали, что превращение 29а —► 35 протекает через промежуточное образование гидроксиламина 36 с последующей атакой электрофильного атома азота по положению 2 фуранового цикла. Для проверки этой гипотезы восстановлением соединения 29а системой 2л

+ Ш4С1 или комплексными таолатами олова был синтезирован гидрокси-ламин 36. Оказалось, однако, что в присутствии кислотных катализаторов (НСЮ4, Ме38*С1, НС1, ВР3-ОВ2, АшЬег^ 15) соединение 36 не образует кетон 35. Только при использовании в качестве катализатора РеСЬ наблюдалось непосредственное образование продукта 35.

С другой стороны, установлено, что гидроксиламин 36, являясь крайне нестойким соединением, при хранении й при очистке методом колоночной хроматографии дает смесь соединений. Так, при попытке его очистки на колонке с адсорбентом АЬОз из сложной смеси разнообразных продуктов, образовавшихся в ходе элюирования, наряду с исходным соединением 36, были выделены и идентифицированы азоксипроизводное 37а и оксазин 38.

37*6 33 39

На основании данных спектра ПМР, масс-спекгрометрии и элементного анализа соединению 38 можно было приписать структуру 38 или 39. Однако, в ИК спектре этого соединения обнаружена только полоса поглощения при 3380 см"1, которая может свидетельствовать о наличии группы ОН, а отсутствие поглощения, характерного для карбонильной группы, также говорит в пользу оксазиноиндольной структуры 38.

При хранении растворов соединения 36 при комнатной температуре происходит постепенное накопление продукта 38. Кипячение гидроксила-мина 36 в толуоле ускоряет этот процесс. Указанные факт позволяют предположить, что образование оксазина 38 является, по-видимому, результатом окисления гидроксиламина 36 кислородом воздуха. Это подтверждается получением соединения 38 с выходом 80 % при окислении гидроксиламина бихроматом калия.

Предлагаемый механизм образования оксазинаЗЗ (схема 1) включае внутрнмолекулярную реакцию Дильса-Альдера между фурановым циклом и нитрозо-группон промежуточного шпрозосоединения 40 с последующим разрывом мостиковой эфирной связи в напряженном"аддукте.

Схема 7

N0.

Па основании этого механизма становится понятным превращение гидрокеиламина 36 в присутствии РеСЬ непосредственно в кетон 35. В данном случае РеСЬ прокотирует окисление исходного соединения 36 до оксазина 38, а образующийся в ходе реакций РеСЬ выступает в роли восстановителя последнего.

5.3 Сгпггез производных 2,4-дяметалиндоло|2,3-Ь1-1-0!ссазулешга

Ранее был описан синтез производных бензофурооксазуления из 2-гидроксиарилдифурилметанов. Учитывая некоторую аналогию в химических свойствах фенольной гадроксильной и ациламино-групп в ароматических соединениях, нами получены ацетиламииопроизводные 41а,б с целью презращения их в тетрациклическне производные индола.

Действительно, при взаимодействии этих соединений с тритилпер-хлоратом были синтезированы соли 42а,б, механизм образования которых, по-видимому, практически не отличается от аналогичного в случае производных бензофуро[2,3-Л]-1-оксазуления (схема 8)

Схема 8

Ас

Ао

42а Л = Н, б Я = ОСНз

В спектре ПМР соли 426, записанном в СИзСОСЮ при комнатной температуре, наблюдаются двойные наборы сигналов всех групп эквивалентных протонов (соотношение интенсивностей « 2:3), а в соответствующем спектре соединения 42а - уширение сигналов,"что свидетельствует о наличии двух конформеров, обусловленном замедленным вращением ацетильной группы.

5.4 Фотохимические превращения 2-нитроарилдифурнлметанов

Изучая химические свойства 2-нитроарилдифурилметанов 29а,б, мы рассмотрели также их фотохимические превращения.

Растворы 2-нитроарилдифурилметанов 29а,б в тетрагидрофуране при облучении ультрафиолетовой лампой иди при хранении на свету при комнатной температуре постепенно приобретают ярко-оранжевую окраску. В результате разделения полученных реакционных смесей методом колоночной хроматографии выделены исходные метаны 29а,б и небольшие количества производных дигидрофурохинолина 43а,б. Вероятный механизм превращения 29а,б —> 43а,б приведен ниже:

Схема 9

44$6 43а*

Ра - Ме. а Я' = а б й* » ОСН,

Нитроарилдифурилметаны 29а,б при облучении, вероятно, сначала превращаются в соединения 44а,б по известной схеме. Фотолиз 44 в дальнейшем приводит к отрыву возбужденной нитрозо-группой Р-протона од-

ного ю фурановых циклов. Результатом внутримолекулярной рекомбинации получающихся при этом радикалов является образование соединений 43. 2-Нитрозоарилдифурилметанолы 44а,б не обнаружены в реакциошюй смеси, что объясняется, по-видимому, их нестабильностью и склонностью к дальнейшим превращениям. Это предположение подтверждается заметным смолообразованием б ходе реакции.

0

6 Биологическая активность синтезированных соединений

Для выявления практической значимости синтезированные соединения испытаны на антимикробную активность.

С этой целью на Краснодарскую научно-исследовательскую ветеринарную станцию была переданы следующие соединения:

4Sa-x:

45 a R' = р-СООН; б о-СООН; в p-N02; г m-N02; д p-Br; е р-СН3; к: Н 12 в R" = m-N02; г р-Br, д t>-Br; е m-J; зк m-Cl; ip-CH}

В результате лабораторных испытаний бис(5-метилфур-2ил)5-арилфур-2-илметанов 45а-ж и симметричных трис(5-арилфур-2-ил)метанов 12в-з по выявлению их антибактериальной активности в отношении культур золотистого стафиллококка (Staphylococcus aureus 209Р) и кишечной палочки (Escherichia coli 1749) установлено, что тестируемые вещества обладают избирательными антимикробными свойствами а отношении Staphylococcus aureus, а соединения 45а-ж могут в дальнейшем рассматриваться в качестве перспективных антисептиков.

R

21' ВЫВОДЫ

1. Установлена лабильность С-Риг связи полифурил(арил)метанов лид действием кислот и электрофильных реагентов Рассмотрены реакции полифурилалканов, сопровождающиеся разрывом этой связи.

2. Изучено влияние кислотных катализаторов на направление и селективность реакции конденсации 5-Я-фурфуролов и этиленгликоля. Найдено, что в присутствии катионита АтЬге^ 15 в зависимости от его количества наряду с классическим продуктом ацеталирования - 2-(5-Я-фурил)-1,3-диоксоланом - можно синтезировать новые симметричные трис(5-Я-фурил)метаны. Предложен механизм реакции.

3. Разработан новый метод синтеза симметричных дифурилметанов на основе реакции самоконденсации арилфурфуриловых спиртов в присутствии НС104.

4. Рассмотрена ацидохромия в ряду да- и трифурилметанов; установлено, что при растворении в концентрированной серной кислоте поли-фурилалканы расщепляются по углерод-углеродной связи, соединяющей центральный атом углерода с одним из фурановых колец.

5. Найдены новые условия синтеза 2-нитроарилдифурилметанов конденсацией 2-нитробензальдегида и нитровератрового альдегидов с сильваном. Установлено, что использование в качестве катализатора триметилхлорсилана приводит к образованию побочных продуктов, основные из которых выделены и охарактеризованы.

6. Установлена возможность применения 2-нитроариддифурилметанов для получения азотсодержащих гетероциклических систем. Осуществлен синтез 3-(5-метилфур-2-ил>2-(3-оксобут-1-енил)1шдола. Предложенный механизм реакции подтвержден выделением промежуточных продуктов и встречными синтезами. . .

7. Реакцией ацетиламиноарилдифурилметанов с тритилперхлоратом получена новая гетероциклическая система - перхлорат 2,4-диметил-индоло[2,3-Л]-1-оксаазулеяия.

8. Рассмотрены фотохимические превращения 2-нитроарилдифу-рилметанов, приводящие к образованию производных дигидрофуро-хинолинов.

9. Установлена бактерицидная активность (5-арилфурил)дифурилме-таиов по отношению к грамположигельным бактериям (золотистый стафилококк и кишечная палочка).

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах: -

1. Стрюченко А.В:, Строганова ТА., Бутан А.В. Нетрадиционный подход к синтезу трифурилметановых структур У/ Междунар. конф. молодых ученых "Органический синтез: история развития и современные тенденции": Тез. докл. - Санкт-Петербург, 1994. - 4.2. - С. 163-164.

2. Abaev V.T., Butin AV., Stroganova Т.А., Gutoov À.V. Synthesis of 2-nitroaiyldifiirylmethanes and their transformation // 5a Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistiy: Proceedings. - Casta-Papiemicka, Slovak Republic, 1995. - P. 57.

3. Абаев B.T., Бутан A.B., Строганова T.A. Новый путь к 3-фурилиндолам // Межинст. Кол. "Химия азотистых гетероциклов": Тез. докл. - пос. Черноголовка, Моск. обл., 1995. - С. 26.

4. Абаев В.Т., Бутан А.В., Строганом Т.А. Необычная реакция нтрове-ратрового альдегида и сильвана // Межинст. Кол. "Химия азотистых гетероциклов": Тез. докл. - пос. Черноголовка, Моск. обл., 1995. - С. 129.

5. Бутан А.В., Абаев В.Т., Строганова Т.А Новый путь к 3-фурилиндолам У/ Химия гетероцикл. соедин. - 1995. - Ш 11. - С. 1578 - 1579.

6. Строганова Т.А., Бутан А.В., Абаев В.Т., Заводник В.Е. Полифу-рил(арил)алканы и их производные. 11. Оптимизация условий синтеза 2-нитроарилдифуршшетанов и природа побочных продуктов // Химия гетероцикл. соедин. - 1996. 2. -С. 168-174.

7. Бутин А.В., Строганова Т.А., Кульневич В.Г. Полифурнл(арил)алканы и их производные. 12. Реакции разрыва C-Fur связей в ряду полифу-рил(арил)алкапов // Химия гетероцикл. соедин. - 1996. - № 2. - С.175-179.

8. Бутин А.В., Строганова Т.А., Кульневич В.Г. Полифурил(арил)алканы и их производные. 14. Галохромия полифурил(арил)алканов // Химия ге-тероцикл. соедаш. -1996. - № 6, - С.738-741.

9. Butin А.V., Abaev V.T, Stroganova T.A. On the mechanism of indole derivative formation from 2-nitrophenyldifuryl-methane // 12th Symposium on Chemistry of Heterocyclic Compounds and 6th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry: Proceedings. - Brno, Czech Republic, 1996. - P. 23.

Ю.Бушн A.B., Строганова T.A., Абаев B.T., Гутнов А.В. Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений на основе арилднфурилмета-нов Н Карбонильные соединения в синтезе гетероццклов: Сборник науч. трудов. - Саратов, 1996. - С. 46.

11 .Бутан А.В., Строганова Т.А., Абаев В.Т., Кадиева М.Д. Синтез непредельных кетонов индольного и бензофуранового рядов - перспективных реагентов в органическом синтезе // 9 Всероссийская конференция по химическим реактивам. Тез. докл. - Уфа-Краснодар, 1996. - С. 16.

12.Строганова Т.А., Бутан А.В., Кульневич В.Г. О превращении фурфури-ловых спиртов в дифурилалканы // Межвуз. сб. Химия и технология фу-рановых соединений. - Краснодар. - 1997. - С. 21-26.

13.Ненько Н.И., Строганова Т.А., Бутин А.В., Кульневич В.Г. Синтез и ро-стрегулирующая активность 2-(5-метилфур-2-ил)-1,3-диоксолана // IV Международная конференция "Регуляторы роста и развития растений". -Москва. - 1997. - С. 67-68.

14.Butin АV., Abaev V.T., Stroganova Т.A., Gutnov A.V. o-Nitroarylbis(5-metliylfur-2-yl)methanes as versatile synthones for nitrogen-containing hetero-cycles synthesis // Molecules. - 1997. - Vol. 2, №4. - P. 62-68.

15.Бутан А.В., Строганова Т.А., Абаев В.Т., Заводник В.Е. Полнфу-рнл(арил)алканы и их производные. 15. Продукты восстановления 2-шпроарилдифурилметанов. Синтез производных индола // Химия гете-родикл. соедин. - 1997. - № 12. - С.1614-1621.

16.Butin А.V., Stroganova Т.А., Monakhov N.V., Sorotskaya L.N. Synthesis of novel difuryl- and trifuiylmethane dyes // 7th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry: Abstracts. - Eger, Hungary, 1998. - PO. 18.

17.Stroganova T.A., Butin A.V., Abaev V.T., Kul'nevich V.G. Photochemical transformation of 2-nitroaiyldiiurylmethanes // 7th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry: Abstracts. - Eger, Hungary, 1998. - P. 139.

1 в.Строганова T.A., Бутан A.B., Сороцкая JI.H., Терехов В.И., Кульневич В.Г. Синтез и бактерицидная активность (5-аридфурил)дифурил- и трис(5-арилфурил)метанов // Сборник науч. трудов «Химия для медицины и ветеринарии». - Саратов. - 1998. - С. 184.

КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИМ

УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

СТРОГАНОВА ТАТЬЯНА АРНОЛЬДОВНА

ПОЛИФУРИЛ(АРИЛ)МЕТАНЫ: НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА И

ПРЕВРАЩЕНИЯ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор В.Г. Кульневич; кандидат химических наук, ст. научн. сотр. A.B. Бутин

Краснодар 1998

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4

ВВЕДЕНИЕ 5

о _

1. АНАЛИТИЧЕСКИМ ОБЗОР 8

1.1. Методы синтеза полифурил(арил)алканов 8

1.1.1. Синтез на основе металлорганических соединений и 8 восстановлением спиртов и кетонов

1.1.2. Алкилирование фурановых соединений спиртами и дру- 9 гими соединениями

1.1.3. Конденсация производных фурана с карбонильными со- 12 единениями

1.1.4. Кислотнокатализируемая самоконденсация производных 17 фурана

1.2. Химические свойства полифурил(арил)метанов 19

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 33 2.1. Реакции разрыва С-Риг связи в ряду полифурил(арил)ал- 33

канов

2.1.1. Катализируемое кислотой превращение 2,4-диметокси- 33 фенилдифурилметана

2.1.2. Получение перхлоратов бис(5-метилфур-2ил)метил- и 35 трис(5-метилфур-2-ил)карбения

2.1.3. Синтез симметричных трифурилметанов конденсацией 37 5-11-фурфуролов с этиленгликолем

2.1.4. Превращение фурфуриловых спиртов в дифурилалканы 44

2.1.5. Изучение ацидохромии в ряду ди- и трифурилметанов 50

2.2. Синтез 2-нитроарилдифурилметанов и их превращения 57

2.2.1. Оптимизация синтеза 2-нитроарилдифурилметанов и 57 природа побочных продуктов

2.2.2. Изучение реакции восстановления 2-нитроарилдифурил- 65 метанов. Механизм образования 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобут-1 -енил)индола

2.2.3. Синтез производных 2,4-диметилиндоло[2,3-11]-1-окса- 74 азуления

2.2.4. Фотохимические превращения 2-нитроарилдифурилме- 77 танов

2.3. Биологическая активность синтезированных соединений 82

2.3.1. Синтез 5-арилфур-2-ил-бис(5-метилфур-2-ил)метанов 82

2.3.2. Антимикробная активность 86

2.3.3. Рострегулирующая активность 86 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 89

3.1. Методы синтеза и очистки исходных соединений 89

3.2. Методы анализа 89

3.2.1. Спектральные методы 89

3.2.2. Тонкослойная и жидкостная колоночная хроматография 90

3.2.3. Газожидкостная хроматография 90

3.2.4. Рентгеноструктурные исследования 90

3.3. Методики синтезов 91 ВЫВОДЫ 101 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 103 ПРИЛОЖЕНИЯ 121

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИК спектр - инфракрасный спектр поглощения

УФ спектр - ультрафиолетовый спектр поглощения

ЯМР (ПМР) - ядерный (протонный) магнитный резонанс

ГМДС - гексаметилдисилоксан

ТМС - тетраметилсилан

с - синглет

д - дублет

д.д - дублет дублетов

м - мультиплет

КССВ - константы спин-спинового взаимодействия

ТСХ - тонкослойная хроматография

ГЖХ - газожидкостная хроматография

РСА - рентгеноструктурный анализ

ТГФ - тетрагидрофуран

2,4-ДНФГ - 2,4-динитрофенилгидразин

ВВЕДЕНИЕ

Химия фурана является перспективным направлением развития современной органической химии. Это связано с тем, что его производные представляют интерес в научном плане из-за многообразия свойств фуранового цикла. Вещества, имеющие в своем составе фурановое кольцо, обладают также разнообразным спектром практического применения.

С другой стороны, интерес к химии фурана определяется возможностью синтеза соединений этого класса на основе фурфурола, который легко доступен из ежегодно возобновимого сырья - отходов сельскохозяйственного производства [1].

Не последнее место в ряду производных фурана занимают полифу-рил(арил)алканы. Эти вещества представляют интерес в производстве полимерных материалов [2-6], в химии красителей [7, 8], копировальной технике

[9].

Дифурилметаны входят в состав компонентов, определяющих вкус и аромат жареного кофе [10, 11], карамели [12, 13], рома [14], лакрицы [15]. Это обусловливает интерес к их использованию в пищевой промышленности. Некоторые производные дифурилметана обладают ярко выраженными инсектицидными [16-18] и акарицидными [18] свойствами, проявляют антимутагенную [19] и туберкулостатическую [20] активность. В ряде работ показано, что дифурилметаны могут быть синтонами в синтезе различных гетероциклических соединений, таких как бензофураны [21], оксаазулены [22], карба-золы [23].

Учитывая большое значение полифурил(арил)алканов в теоретическом аспекте и широкие возможности их практического применения, исследования

в области синтеза и превращений соединений этого класса представляют собой важную задачу.

Диссертационная работа является составной частью НИР КубГТУ по темам 2.22.001 (госрегистрация № 01920016552, 1991-1995 г.г.) "Новые синтетические методы получения фурановых соединений и продуктов трансформации фуранового кольца как направление развития методологии тонкого органического синтеза, создания новых биологически активных соединений и химических реактивов" и 2.13.004.1 (единый заказ-наряд на 1996-2000 г.г., финансируемый из средств республиканского бюджета) «Реакции фуранов и их методология в направленных синтезах новых циклических и алицикличе-ских полифункциональных соединений многоцелевого практического назначения».

Цель работы. Разработать новые методы синтеза симметричных ди- и трифурилметанов. Изучить реакции полифурил(арил)метанов в присутствии кислот, протекающие с отщеплением фуранового цикла. Исследовать возможности получения новых гетероциклических систем на основе 2-нитро-арилдифурилметанов. Среди синтезированных соединений провести поиск веществ с полезными свойствами и определить пути их практического использования.

Научная новизна. Предложен оригинальный метод получения симметричных трифурилметанов. Подобраны новые условия синтеза симметричных дифурилметанов из фурфуриловых спиртов. Изучен ряд реакций, протекающих с отщеплением фуранового цикла. В результате восстановления 2-нитроарилдифурилметана получено производное индола; на основании выделенных промежуточных продуктов предложен механизм протекающих превращений. Найдена перегруппировка 2-ациламиноарилдифурилметанов в новую гетероциклическую систему - перхлорат индоло [2,3 -/г]-1 -оксазуления.

Впервые исследованы фотохимические превращения 2-нитроарилдифурил-метанов и выделены производные 4,9-дигидрофуро[3,2-6]хинолина.

Практическая значимость работы. Предложены удобные условия проведения синтезов симметричных ди- и трифурилметанов, а также 2-нитро-арилдифурилметанов. Разработаны новые методы получения неизвестных ранее функциональных производных индола - перспективных синтонов для синтеза биологически активных веществ.

Изучена бактерицидная активность 5-арилфурилдифурилметанов и симметричных трис(5-арилфурил)метанов. Установлено, что эти соединения обладают избирательной антибактериальной активностью в отношении грам-положительных бактерий (золотистый стафилококк и кишечная палочка).

Установлено, что 2-(5-метилфур-2-ил)-1,3-диоксолан проявляет антистрессовую активность, повышая устойчивость растений к неблагоприятным условиям: засухе, засоленности почв.

1. АНАЛИТИЧЕСКИМ ОБЗОР

1.1. Методы синтеза полифурил(арил)алканов 1.1.1. Синтез на основе металлорганических соединений и восстановлением спиртов и кетонов

Полифурил(арил)алканы могут быть синтезированы различными методами. Одним из способов является синтез на основе металлорганических соединений. Так, фурилтиенилметан получен с выходом ~ 50% металлировани-ем тиофена бутиллитием с последующей реакцией с 2-хлорметилфураном

Гилманом и соавт. [25] описан синтез дифурилметана взаимодействием 2-хлормеркурфурана с фурфурилхлоридом в эфире. Выход продукта реакции составил 9,5%.

Описано получение дифурилметана реакцией фурилмагнийбромида и фурфурилхлорида с очень низким выходом [26] и фуриллитийкупрата с бромхлорметаном с выходом 14% [27].

Удобный способ синтеза дифурилметана реакцией фуриллития с фурфуролом с последующим восстановлением промежуточного карбинола системой ИаВН} - СБзСООН предложен в [27]. Авторы отмечают, что этот вариант является оптимальным для синтеза дифурилметана поскольку выход продукта реакции составляет 64% и сведены к минимуму нежелательные побочные реакции. Использование этой системы для получения дигетарилметанов восстановлением соответствующих спиртов с выходами 32 - 76% описано в [28]. Данные по восстановлению гетарил(арил)карбинолов другими реагентами приведены в [29, 30].

[24].

Получению дифурил- и фурилгетарилметанов восстановлением кетонов посвящены работы [26, 31-34]. Так, по данным [26] дифурилметан был синтезирован из дифурилкетона восстановлением последнего этилатом натрия. Взаимодействие пирролилфурилкетона с 1лА1Н4 приводит к образованию соответствующего пирролилфурилметана с выходом 40% [31]. Оптимизация этого метода, предложенная Клизи и соавт. [32], позволила значительно повысить выходы метана и довести их до 75%.

О

X = О, NH

Однако, основными недостатками перечисленных методов являются трудоемкость, низкие выходы продуктов реакции металлорганических соединений с производными фурана и труднодоступность фурил(гетарил)-карбинолов и фурил(гетарил)кетонов. Именно это обстоятельство способствовало поиску новых путей и подбору новых условий синтеза фурилалканов.

1.1.2. Алкилирование фурановых соединений спиртами и другими соединениями

Данные по алкилированию фурана фурилкарбинолами приведены в работах [35, 36]. Конденсация последних, катализируемая 20%-ной HCl, приводила к соответствующим дифурилалканам, выходы которых не превышали 22%.

R, R1 = Н, СН;

2,2-Дифурилпропаны синтезированы взаимодействием третичных спиртов - 2-(2-фурил)-2-пропанола или 2-(2,5-диметил-3-фурил)-2-пропанола - с 2-метилфураном в присутствии ВРз^О или НСЮ4. Выходы продуктов после очистки составили ~30% [37].

Алкилирование фурана спиртами использовано [38] для синтеза производных фурилдиарилметана. Установлено, что в бензоле в присутствии каталитических количеств НСЮ4 замещенные фураны реагируют с производными бензгидрола с образованием соответствующих фурилдиарилметанов с выходами 72 - 96%.

Использование ВРз^О в качестве катализатора реакции фурана с фурфуриловым спиртом [39] позволяло получить дифурилметан с выходом 16 - 28% при проведении реакции в СНгСЬ или без растворителя.

Шиманской и соавт. [40, 41] изучена конденсация фурфурилового спирта и фурана в присутствии сильнокислого сульфокатионита АшЬег1уз115. Выход дифурилметана составил 65%. По мнению авторов статьи, применение ионообменной смолы в Н4" - форме в качестве кислотного катализатора в процессах с участием ацидофобных гетероциклических соединений позволяет уменьшить смолообразование и повысить выход целевого продукта по сравнению с традиционными катализаторами.

Дифурилалканы с высокими выходами могут быть синтезированы в условиях кислотного катализа алкилированием 2-метилфурана алкенами: 2-метил-5-винилфураном или 2-изопропенил-5-метилфураном [42]. Продукты полимеризации алкенилфуранов в реакционной среде отсутствуют.

В ходе изучения промотируемой А1С1з реакции циклоприсоединения 2-замещенных фуранов с этилпропиолатом [43] в качестве минорных продуктов обнаружены 3,3-ди(5-11-фурил-2)пропионаты (Я = Ме - 0,7%; Я = РЬ - 7%). ССШ

е-

о

к

+

я

н

СН2С02Е1

Алкилирование 2-метилфурана и фурана простыми виниловыми эфи-рами [44, 45] в присутствии кислых катализаторов приводит к образованию 1,1-ди(5-метилфур-2-ил)этана и 1,1-дифурилэтана. Реакция изучалась на примере взаимодействия 2-метилфурана и фурана с винилбутиловым и винилфе-ниловым эфирами в присутствии серной и соляной кислот, хлористого алюминия, эфирата трехфтористого бора и бутанольного раствора хлорного железа. Установлено, что в случае сильвана и винилбутилового эфира выходы соответствующего дифурилметана находились в пределах 12 - 58% в зависимости от применяемого катализатора.

нх=сн-сж

+

// V

сн,

(Ж

+

лон

Обработкой тетрагидро-2-пропоксифурана комплексом 2-метилфуран / А1С1з в абсолютном этаноле в качестве основного продукта получен 4,4-бис(5-метилфур-2-ил)бутанол-1 [46].

ЛЗ ■

О

А1СЦ

+ ^-ОРг . ю ... - 5°(5

Е120 абс.

СНзСНзСНзОН

Авторы сообщают [47], что одним из продуктов реакции 1-этоксиизо-хромана с фураном, катализируемой ВРз^О, является 2-[ди(2-фурил)-метил]фенетиловый спирт (выход 15%).

+ О ВРз'ЕЧ°1

О

Для синтеза производного дифурилметана Мнджоян с сотр. [48] применили реакцию алкилирования 2-метилфуроата метиловым эфиром 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты в присутствии хлористого алюминия. При этом выход составил 51%.

н,соосЛ^снга + ^Чоосн, н.соос^Д^-соосн,

При катализируемом НСЮ4 (57-60%) алкилировании 3,5-диалкил-фуранов хлороформом в бензоле были получены соответствующие трифу-рилметаны, выходы которых составили 75-85% [49, 50].

Применение для алкилирования производных фурана, содержащих карбоксильную или сложноэфирную группу, а-хлорированных простых эфи-ров в присутствии Ъх\ [51] дало возможность синтезировать соответствующие дифурилалканы с выходами 30 - 60%.

1.1.3. Конденсация производных фурана с карбонильными соединениями

Синтез полифурилалканов конденсацией альдегидов и кетонов с фура-новыми соединениями в условиях кислотного катализа является наиболее общим и широко распространенным методом получения соединений этого класса.

к. Л* н+

К^ + X

к о о

г

Основным препятствием на пути синтеза полифурилалканов с применением кислых катализаторов является высокая ацидофобность фурана и его гомологов. Именно этим и объясняется использование в ранних исследованиях для проведения конденсации производных фурана, содержащих электро-ноакцепторные заместители, которые повышают устойчивость фуранового ядра к действию кислот [52-55].

Производные дифурилалканов были синтезированы конденсацией этилового и метилового эфиров пирослизевой кислоты с алифатическими [52-55] и ароматическими [55] альдегидами с использованием концентрированной серной кислоты в качестве катализатора и растворителя.

оси, + V ^ Н'СИЗф^ОСНЗ +

о п о о 0 Т 0 О

О к

По данным работы [55] при использовании алифатических альдегидов заместители К оказывают незначительное влияние на выходы продуктов конденсации, которые находятся в пределах 60 - 84%. В то же время, в ароматическом ряду существует прямая зависимость выходов от природы заместителя. Так, в случае реакции с незамещенным бензальдегидом выход дифурила-рилметана составил всего 6%, введение в бензольное кольцо электроноакцеп-торных заместителей (ЪЮг) позволило поднять выходы до 20 - 67% (в зависимости от положения заместителя). Авторы отмечают, что при использовании бензальдегидов с электронодонорными заместителями конденсация вообще не идет.

В более поздних работах [56-58] проведение процесса без применения растворителя при введении концентрированной серной кислоты в готовую

смесь сильвана и карбонильного соединения позволило получить полифури-лалканы с довольно высокими выходами - от 40 до 77%.

Глуховцевым и сотр. [59-61] разработаны методы синтеза симметричных и несимметричных оксопроизводных дифурилметанового ряда конденсацией фурановых соединений с алифатическими альдегидами и кетонами без растворителя в присутствии каталитических количеств 50%-ной H2SO4. Выходы симметричных дифурилалканов составили 25 - 60%, несимметричных -16 - 20%.

Браун и сотр. [36, 62] получали дифурилалканы с выходом 17 - 20% при проведении реакции фурана и ацетона или 3-пентанона в этаноле в присутствии 37%-ной HCl. Они установили, что одновременно протекает реакция поликонденсации, продуктами которой являются тримеры и циклические тет-рамеры - тетраоксакватерены.

Конденсации фурана и сильвана с альдегидами, хлорсодержащими альдегидами и кетонами и кетокислотами, катализируемые соляной кислотой, подробно изучены в работе [35]. Найдено, что продуктами взаимодействия фурановых соединений с альдегидами и кетонами являются соответствующие дифурилалканы, образующиеся с выходами от 11 до 63% (исключение - конденсация фурана с формальдегидом, где выход составил только 1,7%), а в реакциях с кетокислотами получаются дифурилзамещенные кислоты. Авторами

отмечено, что реакция фурана и сильвана с бензальдегидом и фурфуролом в этих условиях не идет.

Оригинальный способ синтеза диаминов дифурилметанового ряда, широко используемых в производстве пластических масс, предложен в [63, 64]. Конденсацию фурфуриламина и альдегидов проводят в соляной кислоте, которая в данном случае выступает в качестве катализатора и растворителя, а также дезактивирует аминогруппу, тем самым, предотвращая протекание нежелательных побочных реакций по аминогруппе. Выходы производных ди-фурилметана в зависимости от концентрации кислоты составили для формальдегида 20 - 30%, а для ацетальдегида - от 45 до 70% [63]. Проведение конденсации фурфуриламина с альдегидами и кетонами (в т.ч. и с бензальдегидом) в концентрированной соляной кислоте [64] позволило повысить выходы указанных соединений до 85 - 95%. Недостатком метода является проведение процесса без растворителя, что не позволяет