Электроокислительная функционализация 1,4-диметоксибензола азолами. Общие закономерности процесса и развитие методов электросинтеза тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

на правах рукописи

/¡Ьскм^-

ВАХОТИНА ТАТЬЯНА СЕРГЕЕВНА

Электроокислительная фуикционализация 1,4-диметоксибензола азолами. Общие закономерности процесса и развитие методов электросинтеза

(02.00.03- ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2006

Работа выполнена в лаборатории органического ээлектросинтеза Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Петросян Владимир Анушаванович

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Элинсон Михаил Николаевич

доктор химических наук Янилкин Виталий Васильевич

Ведущая организация: Казанский государственный

университет им. В.И. Ульянова-Ленина

Защита состоится "14 " апреля_ 2006 г. в 10 часов на заседании

специализированного Совета К002 222 01 по присуждению ученой степени кандидата наук в Институте органической химии им. Н. Д Зелинского РАН (119991. Москва. Ленинский проспект, 47, конференц-зал)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан "13 " марта 2006 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета К 002.222 01 при ИОХ РАН, дот ор химических наук

Родиновская Людмила Александровна

itoogft S7 62-

Актуальность темы. Реакции анодного замещения в ароматическом ряду являются одним из перспективных направлений развития органического электросинтеза Однако этот подход в основном использован, для функционализации аренов простейшими нуклеофилами, типа метоксилат, цианат или галогенид ионов. И лишь в конце 80-х годов в лаборатории «Органического электросинтеза» ИОХ РАН были успешно реализованы первые попытки электросинтеза N-арилазолов Эти вещества обнаружили широкий спектр прикладного использования, как противовоспалительные, антипсориазные, антиревматические и т.п агенты, что вызывало несомненный интерес Вместе с тем развитие методов синтеза N-арилазолов наталкивалось на известные ограничения, поскольку азотсодержащие гетероциклы являлись мало пригодными партнерами для обычных арилирующих реагентов

Для решения этой актуальной задачи мог оказаться перспективен так называемый "paired" электросишез. В основе этого развиваемою в лаборатории подхода, лежит взаимодействие нуклеофильяой и электрофильной частиц, одновременно генерируемых на электродах противоположной полярности в условиях бездиафрагменного электролиза. Не случайно поэтому, исследования в области электросинтеза N-арилазолов были в последние годы продолжены Настоящая работа является очередным этапом развития таких исследований и в основпом связана с изучением данных бездиафрагменного электролиза на Pt-электродах в среде MeCN и МеОН достаточно широкого круга азолов (пиразол, триазол, их замещённые, тетразол) в смеси с иора-диметоксибензолом. Выбор арена такого строения в качестве модельного субстрата заметно сокращал число возможных изомерных продуктов электролиза, присутствие которых существенно осложнило бы анализ реакционной смеси.

Дели работы. Разработка и совершенствование методов электросинтеза N-диметоксифенилазолов, выявление факторов определяющих выход целевых продуктов Развитие представлений о механизме, ключевых стадиях этого процесса, и экспериментальное обоснование его топких закономерностей. Сопоставление данных о закономерностях N-диметоксифенилирования азолов и специально полученных аналогичных сведений по ацстоксилированию, цианированию и нитрованию иара-диметоксибензола с тем, чтобы выявить общность механизмов этих реакций.

Научная новизна. Развит метод "paired" электросинтеза N-диметоксифенилазолов, приводящий к образованию продуктов о/чио-замещения [1-(азолил-1)-2,5-диметоксибензолы] (1) и продуктов иисо-бисприсоединения [1,4 метокси-1,4-азолилциклогекса-2,5-диены] (2) и определены условия роста селективности процесса, с преимущеовенным образованием ¡1j Обсужден и скорректирован механизм N-диметоксифенилирования азолов, экспериментально

РОС. НАЦИОНАЛЬНА!» БИБЛИОТЕКА С. Пета**

обоснованы е! о тонкие закономерности, объясняющие чисто химическое превращение продукта (2) в (1) по ходу элекгролиза, и определяющие выход и соотношение згих продуктов в конечной реакционной смеси. Впервые развиты представления:

- о ключевых и конкурирующих друг с другом стадиях этого процесса, связанных с орто-или илсо-взаимодействием промежуточного катиона 1,4-диметокси-1-(азолил-1)аренония и азольного нуклеофила.

- о принципиально важной роли кислых компонентов реакционной смеси, которые облегчают реализацию ключевых стадий процесса, электрофильно содействуя удалению необходимых функций.

Приведены новые данные о механизме анодного ацетоксилирования п-диметоксибензола и при сравнении этих и специально полученных аналогичных сведений по цианированию, нитрованию этого арена, а также Ы-диметоксифенилированию азолов, выявлена общность механизмов рассмотренных реакций анодного замещения.

Впервые развит метод непрямого электросинтеза И-диметоксифенилазолов, состоящий в элекгроокислении и-диметоксибензола в среде МеОН с получением хинондикеталя на первой стадии и взаимодействии этого дикеталя при нагревании с азолами с образованием продукта орто-замещения на второй.

Практическая ценность. Диссертационная работа имеет научно-практическую значимость. Прежде всего, это касается представляющих фундаментальный интерес данных о тонких закономерностях Ы-диметоксифенилирования азолов. Кроме того, развитые на модельном примере методы прямого и непрямого электросинтеза М-диметоксифенилазолов могут быть использованы при разработке электрохимических способов получения практически ценных М-арилазолов. Весьма полезной здесь может оказаться и полученная в работе детальная информация о механизме электросинтеза Ы-диметоксифенилазолов.

Апробация работы. Материалы диссертации явились составной частью тезисов докладов па XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), на I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005).

Публикации. По результатам диссертационной работы опубликованы: статей - 3, тезисов докладов в трудах конференций - 3.

Объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов Список цитируемой работы содержит 107 ссылок. Материал изложен на 96 страницах текста, включая 14 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О КЛЮЧЕВЫХ СТАДИЯХ К-ДИМЕТОКСИФЕНИЛИРОВАНИЯ АЗОЛОВ В МеСМ

Настоящая работа представляет очередной этап проводимых в лаборатории исследований по электросинтезу К-арилазолов и при постановке основывалась на уже известных данных о бездиафрагменном галъваностатическом электролизе смесей азол / 1,4-диметоксибензол (ДМБ) в среде МеСМ. К началу наших работ закономерности этого процесса можно бьшо описать схемой 1.

Схема 1

Важной стадией этого процесса является альтернативное unco- или орто-взаимодействие катион-радикала 1 с нуклеофилом, роль которого в основном выполняет неионизированная форма азолов. Она присутствует в виде комплексов Az-H«B, где В - основание, которым служат молекулы высокоосновных азолов или молекулы добавляемого в электролизусмый раствор коллидина (КЛ) В ряде случаев комплексы азол*КЛ окяэались достаючно попярны а с наиболее кислыми азолами представляли ионные пары, проявляющие высокую

нуклсофильность. Из схемы видно, что наряду с продуктами ортяо-замещения 6, образуются ранее не известные и отчичающиеся низкой стабильностью продукты мисо-бисприсоединсния 7 Счедует подчеркнуть, однако, что ряд выводов о механизме процесса носил чисто гипотетический характер. По этой причине одна из первоочередных задач настоящей работы, состояла в уточнении и экспериментальном обосновании основных стадий процесса, которые на схеме 1 заключены в прямоугольную рамку. В таблице 1 представлены азолы выбранные в качестве объектов исследования Исходя из значений рКа", все они были условно разделены на высокоосновные (рКа" < 0) и пизкоосновные (рКа11 >0).

Таблица 1

Исследованные азолы, коллидин и значения их рКа*'

«высокоосновные азолы» «низкоосновные азолы»

азол шифр РКа' рС азол шифр рк,1 рКа1 I

3,5-диметилпиразол дмп 15.0 4.1 3,5-диметил-4-нитропиразол дмнп 10.1 -0.5

пиразол п 14.2 2.5 4-нитропиразол нп 9.7 -2.0

1,2,4-триазол ТА 10.0 2.5 3,4-динитро-5-метилпиразол днмп -6.0

2,4,6-триметилпиридин (коллидин) 7.4 3-нитро-1,2,4-триазол НТА 6.0 -3.7

КЛ тетразол Т 4.9 -2.7

рКд'Г Аг' + НГ = АгН);рК,"( АгН + Н* = АгН/)

Из анализа, приведенною на схеме 1 механизма процесса, следует, что его ключевыми стадиями являются перегруппировка аренониевого катиона 4->5 (как предполагалось протекает внутримолекулярно через интермедиат 4а для высокоосновных и межмолекулярно через 4Ь для низкоосновных азолов) и конкурирующее с ней мясо-взаимодействие катиона 4 с азольным нуклеофилом 4-»7. Такое взаимодействие скорее всего должно быть обратимым- только при

этом условии продукт 7 мог (как это следовало из данных эксперимента) трансформироваться в 6 по ходу электролиза, через вероятную реализацию стадий 7—>4—>5—>6. Несомненный интерес, в этом отношении, представили данные (табл. 2) по влиянию добавок кислот или оснований на соотношение продуктов 6 и 7 в реакционной смеси.

Таблица 2

Влияние добавок кислот и оснований на состав продуктов электролиза смеси пиразол/ л-диметоксибензол

Выход, %

Исходная реакционная смесь (кол-во милимолей) Добавка (1.5 милимоля) ОМс ОМе 6 М<а *г А2^~0Ме 7

П/ДМБ (1.5 / 2.0) КЛ 38

3 28

МеСИ

СНзСООН 13 17

С1СН2СООН 25

Так, добавки в исходную реакционную смесь такого основания как КЛ, при электролизе П резко увеличили выход продукта илсо-бисприсоединения 7. Напротив, добавки уксусной кислоты понижают выход этого продукта, но увеличивают выход продукта орто-замещения 6. Добавки же более сильной хлоруксусной кислоты привели к образованию лишь одного продукта о/отго-замещения 6. Точно такой же эффект наблюдали и при проведении аналогичных электролизов, но с участием ДМП. Природу этих довольно неожиданных результатов можно объяснить (см схему 2), введя представление о том, что молекула кислоты И-П оказывает электрофильное содействие отщеплению азольного фрагмента от интермедиата Т. В результате чего превращение 4 о 7 становится обратимым, как это показано на схеме 2.

Схема 2

[Ж

(см схему 1)

Н

.Аг

МсО 5

МсО б

а

(см. схему I)

ОМе 4

Было отмечено также, что смесь конечных продуктов 7 и 6, полученная при электролите с участием Т (наиболее кислый из исследованных азолов см табл 1), легко трансформировалась в б уже при разделении смеси и даже при её хранении. Напротив, реализация превращения 7->6 в реакционной смеси после электролиза самого основного ДМП, требует добавления АсОН и перемешивании этой смеси при её нагревании Приведенные примеры - отнюдь не единичные свидетельства того, что состав конечной реакционной смеси зависит от кислотно-основных свойств как среды, так и самих азолов.

Все это побудило нас, отказаться от ранее принятой гипотезы (схема 1) о двух путях перегруппировки аренопиевых катионов 4: для высокоосновных (стадии 4->4а->5) и низкоосновных (стадии 4-*4Ь->5) азолов. Мы полагаем, что для всех азолов вне зависимости от их кислотно-основных свойств перегруппировка аренониевых катионов протекает необратимо по механизму киие-замещения, как это показано на схеме 2.

В развитие этих представлений был сделан вывод о том, что при реализации кию-замещения кислотные компоненты реакционной смеси А-Н способны оказывать элекгрофильное содействие отщеплению азольной функции из илсо-позиции интермедиата 4', как это представлено на схеме 3. Сопоставляя это с данными об электрофильном содействии оказываемом кислотными компонентами процессу трансформации 7-»4 (схема 2) можно прийти

к заключению решающей роли кислотного катализа в механизме М-диметоксифенилирования азолов.

Схема 3

В целом из вышеизложенных данных следует, что ключевыми стадиями механизма N-диметоксифенилирования азолов являются два конкурирующие друг с другом направления атаки азольного нуклеофила по unco- и орто-позициям аренониевого катиона 4. И если первая из этих реакций обратима за счет электрофильного содействия, которое оказывают кислотные компоненты реакционной смеси А-Н при отщеплении функционального заместителя от хинондикеталя 7, то вторая реакция необратима.

Схема 4

Всё это позволяет не только объяснить закономерности трансформации продукта 7 в 6 по ходу электролиза, но и по существу делает лишней стадию орто-атаки нуклеофилом катион

радикала ДМБ (стадии 1 -> 2 5) в механизме процесса (схема 1), который в свете вновь полученных данных может быть описан уже иной схемой 4.

2. ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОЕ 1Ч-Д ИМЕТОКСИФЕНИЛИРОВАНИЕ АЗОЛОВ В МеОН

Для получения дополни!ельной информации о стадиях, определяющих механизм Ы-арилирования азолов, несомненный интерес представляли данные по электролизу смеси азол /ДМБ в среде МеОН, поскольку в этих условиях в качестве нуклеофила кроме исходного азола выступают также молекулы МеОН. Анализ полученных данных (табл. 3) показан отсутствие в продуктах электролиза продукта 7 (схема 4) наряду с образованием иисо-бисприсоединения другого строения (9 и 10), что позволило описать механизм электросинтеза этих веществ схемой 5. Ключевым интермедиатом на этой схеме является не аренониевый катион 4, как в МеСЖ (схема 4), а аренониевый катион 8, взаимодействие которого с присутствующими в реакционной среде нуклеофилами, приводит к образованию продуктов орто-замещения б и ипсо-бисприсоединения 9 и 10..

Схема 5

"ч" 8'

! -МеОН

МеО

Ах

м«о>£ м^оМе

]

млХпм. МеО ом.

1Ш=АгН, АгН2+, АсОН

МеО ОМе

Установлено, что состав, природа и выход конечных продуктов электролиза сильно зависят от его условий и даже от способа обработки конечной реакционной смеси (см. табл 3) Анализ этих результатов позволил выявить ряд закономерностей важных для обоснования представленного на схеме 5 механизма процесса.

Таблица 3

Зависимость состава и выхода по току продуктов электролиза в МеОН смеси 1.5 моля азола на 1моль ДМБ от его условий (14,0 022 М Ви^СТС^, I = 50 шА, = 2Р на 1моль ДМБ).

Выход по току, %

опыт*' азол добавка Ь) рК,' ЦМс 0" 2Г

(б) (Ю) (9)

1 дмп КЛ, 0.5 15.0 5 13 43

2 п КЛ, 0.5 14.2 - - 54

3 ТА КЛ, 0.5 10.0 <2 38 21

4 ДМП АсОН, 1.5 15.0 11.5 13 -

5 а АсОН, 1.5 14.2 11.5 - -

6 ТА АсОН, 1.5 10.0 3 - -

7 HTA КЛ, 0.5 6.0 5 13 <2

8 ДНМП КЛ, 0.5 -6.0 4 13 <2

9 т КЛ, 0.5 4.9 20 38 <2

МеОН из реакционной смеси по окончании электролиза отгоняли при Т = 20°С. Ь) в молях на моль ДМБ

Например, из данных таблицы 3 следует, что содержание продукта ипсо-бисприсоединения 10 в конечной реакционной смеси зависит от нуклеофильности азольяой компоненты исходного раствора и для более нуклеофильных (см. раздел 1) комплексов HTA или Т с КЛ отношение продуктов 10:9 выше, чем для менее нуклеофильного комплекса ДМП*КЛ (ср опыты № 7, 9 с №1). С другой стороны следует отметить, что при электролизе систем азол / ДМБ / КЛ с участием самых кислых азолов HTA, ДНМП и Т образуются лишь следовые количества 9. (см. опыты №. № 7-9), а при электролизе высокоосновных азолов замена добавок КЛ в исходной реакционной смеси на добавки АсОН приводит к полному исчезновению соединения 9 из продуктов электролиза (ср. опыты №, № 1 -3 и 4-6).

В целом оказалось, что содержание в реакционной смеси продуктов ипсо-бисприсоединения 10 и o/wio-замещения 6 тем выше, а содержание хинондикеталя 9 тем ниже, чем большей кислотностью обладает электролизуемая реакционная смесь. Существенно, что

роль кислотной компоненты смеси очевидно выполняют не только специально добавленная ЛсОН или наиболее кислые (рК<6) исходные азолы, но и ониевые частицы, А7Н2* образующиеся в ходе анодных превращений реагентов Что, например, объясняет образование 6 в продуктах электролиза (без добавок АсОН) с участием наименее кислого ДМП

Эти результаты прямо подтверждают вывод (см. раздел 1), о роли кислотной компоненты реакционной смеси, заключающейся в осуществляемом ею кислотном катализе за счйт электрофильного содействия отщеплению азольной функции от продукта 10 или метокси -группы от продукта 9 (схема 5). Не случайно, поэтому наибольшим содержанием 9 в конечной реакционной смеси отличаются электролизы (опыты №, № 1-3) с участием наименее кислых азолов, не способных к эффективной реализации кислотного катализа.

Следует особо подчеркнуть, что данные о реализации кислотного катализа по существу являются экспериментальным обоснованием в заметной мере обратимого характера превращений 4 -> 7, 8-»9и8->10 (см схемы 4 и 5) для всех исследованных азолов

Таблица 4

Зависимость состава и выхода по току продуктов электролиза смеси 1.5 моля азола и 0.5 моля коллидина на 1 моль ДМБ в среде МеОН от способа обработки конечной реакционной смеси (Р1,0.022 М ВщНСЮ4.1 = 50 тА, С? = 2? на 1 моль ДМБ)

опыт азол рКа' обработка*' Выход по току, (%)

ОМе 0" А2 ПМе Cl(7) Jxi (Ю) ош 0 MIO^OXI

1 ДМП 15.0 а) 5 - 13 43

б) 57 - - -

2 п 14.2 а) - - - 54

б) 17.5 - - -

3 ТА 10.0 а) <2 - 38 21

б) 10 и - -

4 НТА 6.0 а) 5 - 13 <2

б) 18 - - -

5 ДНМ11 -6.0 а) 3 - 13 <2

б) 16 - - -

6 Т 4.9 а) 20 - 38 <2

б) 52 - - -

*' и) МеОН из конечной реакционной смеси отгоняли ори 20°С.

б) После отгона МеОН реакционную смесь нагревали в течение 5ч при 110°С.

В силу эгих причин возрастает роль третьего необратимого реакционного маршрута, приводящего к продукту opwo-замещения 6 через перегруппировку аренониевого катиона 8

5. Существенно, что в отличие от прежних представлений о механизме перегруппировки 4 ->• 5 (схема 1), рассмотренные выше дашгые позволяют заключить, в согласии с выводами раздела 1, что перегруппировка 8 -> 5 в среде МеОН, равно как превращение 4 -> 5 в среде MeCN, реализуются по механизму кине-замещения как для высоко-, так и низкоосновных азолов

Дополнительным подтверждением предложенного (схема 5) механизма N-арилирования азолов в среде МеОН явились данные по зависимости природы состава и выхода целевых продуктов от температуры обработки конечной реакционной массы (таблица 4)

Из приведённых в згой таблице данных видно, что нагревание реакционной массы после электролиза всегда приводит к уменьшению содержания (до полного исчезновения) в ней продуктов иясо-бисприсоединения 9 и 10 и одновременно к увеличению содержания продуктов ор/яо-замещения 6 Вполне очевидная причина такого эффекта заключается в том, что реализация кислотно катализируемых стадий отщепления метоксильной и азольной функций от структур 8', 9 и 10 (см схему 6) при повышений температуры облегчается.

3. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ N-ДИМЕТОКСИФЕНИЛИРОВАНИЯ АЗОЛОВ В АПРОТОННЫХ И ПРОТОННЫХ СРЕДАХ И ИХ СРАВНЕНИЕ С МЕХАНИЗМОМ РЕАКЦИЙ АНОДНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ АРЕНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ДРУГИХ НУКЛЕОФИЛОВ.

Резюмируя приведенные в разделах 1 и 2 результаты можно заключить, что закономерности процесса электрохимического получения N-диметоксифенилазолов в протонных (МеОН) и апротонных (MeCN) средах могут быть описаны общей схемой 6, где неионизированная форма азолов, являющаяся одним из нуклеофилов, обозначена символом Null. Другим нуклеофилом являются молекулы МеОН, используемого в качестве растворителя

В целом проведенные исследования показали, что ключевые стадии, представленных на схеме маршрутов 6а и Я), довольно близки, причем наряду с продуктом орто-замещения б реальными первичными продуктами электрохимического N-диметоксифенилирования азолов в указанных средах являются соединения 7, 9 и 10. К образованию этих соединений приводит ипсо-взаимодействие соответствующего нуклеофила с промежуточнообразующимися аренониевыми катионами 4 и 8. Принципиально важным стал экспериментально установленный факт, что реализуемая по ходу электролиза трансформация 4 > 7, 8 -> 5 ь S -> 1С г1(,^.г обратимо В свою очередь, это позволило заключить, что протекающая необратимо по

механизму кине-чамещения перегруппировка аренониевых катионов 4 и 8 реализуется через прто-атаку нуклеофилоч с отщеплением легкоуходящей функции из гшсо-положения катиона и вносит решающий вклад в образование продукта орто-замещения 6.

Схема 6

В связи с вышеизложенным заметим, что ранее закономерности анодного замещения в ароматическом ряду довольно активно исследовались, правда, на примере реакций с участием простейших нуклеофилов.

Схема 7

МеО N11 МеО^

О:

МеСГ^ N0 МеО" ^ОМе 7а,с 8а,Ь

где N11' а - азольный осток, Ь - СЫ, с - ОМе, <1 - ОАс

Мы обратили внимание на сходство строения продуктов окислительной функционализации ДМБ различными нуклеофилами (см. схему 7). На этой схеме суммированы данные по метоксилированию, цианированию, ацетоксилированию и азолированию ДМБ. В принципе такое сходство могло указывать на общность ключевых стадий механизма данных процессов. Хотя в первом приближении этот вывод согласуется с закономерностями анодного азолирования, цианирования, и метоксилирования ДМБ, однако он полностью противоречил сведениям о механизме его ацетоксилирования. Так, в отличие от других исследований в работе /Yoshida К., Shigi М., Kanbe Т., Fueno Т., J. Org Chem., 1975, 40, 3805/ постулируется, что образование 2,5-диметоксифенилацетата 6 - единственного продукта анодного ацетоксилирования ДМБ, протекает исключительно через opmo-атаку нуклеофила АсО", согласно нижеприведенной схеме 8:

Схема 8

ОМс ОМе

за 4й

Чтобы убедиться в справедливости этих выводов мы провели серию опытов по влиянию условий экспериментов на анодное ацетоксилирование ДМБ (см. табл. 5). Оказалось, что электролиз ДМБ в МеСК на фоне ВщКС104 с добавкой АсОН не дает продуктов ацетоксилирования (опыт 1). Вероятно, это связано с отсутствием на начальном этапе «затравки» ацетат иона, тогда как текущую концентрацию этого нуклеофила в процессе электролиза могло поддерживать катодное депротонирование АсОН. Так, при замене ВщЖЛОд на Е^ТТОАс и тех же остальных условиях электролиза, продукт ацетоксилирования 6(1 был получен уже с выходом 18% (опыт 2).

С другой стороны, если рассматривать схему 6Ь, как общий механизм анодной функционализации ДМБ в МеС!Ч, то наряду с продуктом 6(1 следовало ожидать образования продуктов илсо-бисацетоксилирования 1А. Однако даже максимально мягкие условия для

выделения этого малостабичьного продукта не привели к фиксации пусть следовых количеств 7(1. Вместе с тем, по описанным в литературе данным квантово-химических расчетов и данным ЭПР именно иисо-атака нуклеофила (схема 8, стадии 1—>2) должна быть наиболее выгодной. Этот вывод интересно сопоставить с тем, что для ацетоксклирования ДМБ наличия одного Е^КОАс недостаточно и для образования (И в исходной смеси наряду с ЕиТТОАс должна обязательно присутствовать АсОН (ср. опыты 2 и 3, а так же опыты 4 и 5).

При попытке объяснить все эти результаты мы исходили из допущения, что аренониевый катион 4<1, содержащий в ¡/«со положении группу АсО-, крайне неустойчив (по сравнению, например, с катионами, содержащими в иисо-положении Аг- или МеО-группы), причем скорость фрагментации 4ё обычно выше, чем скорость его взаимодействия с нуклеофилом.

Таблица 5

Анодное ацетоксилирование 1,4-диметоксибензола*' Влияние природы и состава среды на выход 2,5-диметоксифенилацетата (6<1)

Опыт Растворитель Соль (3 ммоля) АсОН Выход 6й, %

1 МеСК ВщЖ304 3 ммоля -

2 МеСЫ Е^ШАс 3 ммоля 18

3 МеСК ЕШОАс - -

4 МеОН Еь^ОАс - .ь>

5 МеОН Е^ОАс 3 ммоля 14.5Ь>

6 МеСМ / СН2С12 (1:2) ЕЦШАс - 20

7 МеСШСН2С12(1:2) ЕЦЖ)Ас 3 ммоля 40

8 МеОН/СН2С12 (1:2) ЕиМОАс - 5Ь)

9 МеОН / СН2С12 (1:2) ЕцШАс 3 ммоля 15е'

10 СН2С12 Е^ШАс 3 ммоля 56

*'и-элекгроды, О = 2Р на 1 моль 1; Т = 0.2 А; загрузка ДМБ 2ммаля ^Основным продуктом элестролиза был 1,1,4,4-тетраметоксициклогексадиен.

Мы полагаем, что в этом случае при реализации протекающей по механизму кине-замещения перегруппировки аренониевого катиона 4<1—>5й (схема 9), молекула АсОН, являясь

кислотным компонентом среды (ср. механизм Ы-диметоксифенилирования азолов раздел 1 схема 4 и раздел 2 схема 5), не только содействует отщеплению ацетокси группы, но одновременно облегчает орто-атаку ацетат иона за счет наведенной поляризации связей

Схема 9

В дальнейшем мы попытались увеличить выход М, за счет добавок в исходный раствор СНгСЬ. известного своей способностью эффективно стабилизировать катионные интермедиаты. В целом полученные результаты (см. опыты 5-10) согласуются с механизмом анодного ацетоксилирования ДМБ (см схему 9) и подтверждают стабилизирующее действие СН2С12 на интермедиаты типа 4й. Во всяком случае такой механизм позволяет объяснить эффект резкого увеличения выхода б при добавлении АсОН в реакционную смесь, содержащую ацетат-ионы (ср. опыты № 6 и 7, а также № 8 и 9). В целом эффективность ацетоксилирования ДМБ очевидно зависит факторов, влияющих на устойчивость и реакционную способность промежуточного аренониевого катиона 4<1. Можно заключить также, что развитые представления о закономерностях анодного ацетоксилирования ДМБ полностью согласуются с общим механизмом анодной функционализации ДМБ (см. схему 6Ь).

Проведенные нами далее исследования по цианированию и нитрованию ДМБ в МеСЫ в согласии с литературными данными привели к образованию анизонитрила и, соответственно, 2,5-димегоксифенилшггрита. Заметим, что в отличие от аниона АсСГ, СЫ~- и N02" -анионы окисляются легче, чем ДМБ, образуя соответствующие радикалы. Однако механизм гемолитического ароматического замещения при функционализации ДМБ этими нуклео^чтачи очевидно не реализуется. Известно, например, что электролиз смеси ЕиЫСМ / ДМБ при

потенциалах окисления цианат-аниона (Е - 0 5 В) не приводит к образованию продуктов цианирования ДМБ (очевидно радикал С№ недостаточно электрофилен для эффективной атаки ДМБ) Анизонитрил образовывался липп> при достаточно высоких потенциалах электролиза, при которых происходит окисление ДМБ (Е > 1.0 В).

Можно допустить, что в этом случае окисление ДМБ приводит образованию на поверхности электрода катион-радикала, способного перехватить цианид-анион, поставляемый к аноду из глубины раствора, а образующийся при этом радикал тут же окисляется до аренониевого катиона, согласно схеме:

Стабилизация аренониевого катиона, как это показано на схеме, происходит за счет отщепления метокси-группы с образованием анизонитрила с выходом 61%. Можно предположить, что близкий механизм может реализоваться и при нитровании ДМБ с той лишь разницей, что в этом случае стабилизация аренониевого катиона, происходит за счет предпочтительной миграции N02-, в соседнее положение. При этом не исключено что этот процесс, приводящий к образованию 2,5-диметоксифенилнитрита, реализуется через перегруппировку аренониевых катионов по механизму кмие-замещения, как это имеет место при электросинтезе Ы-диметоксифснилазолов (см. разделы! и 2).

Одним из наиболее перспективных путей развития электросинтеза является «paired» лектросинтез. По определению известного электрохимика Бейзера это процессы при реализации которых на обоих электродах протекают полезные, а не просто неизбежные реакции Мы полагали, что исследования по электрохимическому N-арилированию азолов могли стать хорошей основой для развития метода «paired» электросинтеза. Здесь в качестве наиболее вероя'1 ною рассматривался «one pot reaction» процесс, основанный на взаимодействии нуклеофильной и электрофильной частиц, одновременно генерируемых на электродах

4. "PAIRED'' ЭЛЕКТРОСИНТЕЗ N-ДИМЕТОКСИФЕНИЛАЗОЛОВ

И РАЗВИТИЕ МЕТОДА ИХ НЕПРЯМОГО ЭЛЕКТРОСИНТЕЗА

противоположной полярности в условиях бездиафрагменного электролиза. И если природа анодной реакции - электрогенерация катион-радикала ДМБ как электрофильной частицы, казалась вполне очевидной, то природа катодного процесса оставалась недостаточно ясна.

Действительно, согласно механизму N-диметоксифенилирования азолов рассмотренному первоначально, катодную реакцию связывали с депротонированием соответствующего азола Генерируемый таким путем гетероанион взаимодействовал затем как нуклеофил с катион-радикалом ДМБ, а образующийся при этом радикал должен был легко окисляться с выбросом протона, приводя к соответствующему продукту opmo-замещения. Однако достоверность таких представлений о реализации «paired» процесса поставили под сомнение данные, по которым электросинтез N-арилазолов мог быть осуществлен в условиях полностью исключавших присутствие азолат-аниона и, следовательно, в качестве нуклеофила мог выступать сам азол.

Схема 10

воСочв— реняциг AzH ^ 1/2 Hi . Az"

рЛН +е N N~ HN^

Г >1И —► ШН: + I ЯН Г NB" N

L

/рг\ r^NrHN /лЛОМс V.,H7-0Me + r NH- pi ->■ I N11+ MeO-ft • X

4« ~ ^ 4 V

MeO-4 >OMe

Схема 6b уЛОМ» дальнейшие p

4 V

В связи с этим предположили (см. раздел 1), что катодный процесс связан с депротонированием ониевых соединений (ВН*) - продуктов взаимодействия азолов или оснований типа КЛ с протонами, генерируемыми в результате анодных превращений реагентов (схема 10). Этот вывод был подтвержден вольтамперометрически: найдено, что в подкисленном МеСЫ восстановление протонированной формы азола происходит при потенциалах на -ЗООчВ менее отрицательных, чем восстановление его непротонированной формы. Отсюда следует, что при электролизе восстановление протон-..ровапных част «удет г^зи-хп-и^ * - ,

Таким образом, и в этом случае реализация «paired» процесса при электросинтезе N-диметоксифенилазолов не вызывает сомнений, поскольку позитивный вклад катодного процесса в сумму реакций, приводящих к обра званию целевого продукта, сохраняется. В сущности роль катодного процесса сводится к регенерации нуклеофила, как это показано на схеме 10.

В целом возможность реализация «paired» электросинтеза при получение N-диметоксифенилазолов представляет несомненный интерес (хотя для некоторых азолов выход целевых продуктов был невысок), поскольку использование в этих целях классических методов органического синтеза (типа реакции Ульмана) весьма затруднительно

Одним из важных следствий проведённых исследований является возможность получения продуктов орто-замещения 6 альтернативным методом. Так, до сих пор N-диметоксифенилазолы получали в условиях бездиафрагменного электролиза смеси азол / ДМБ, т.е. имел место прямой электрохимический синтез целевых продуктов. Изучение закономерностей этого процесса, в том числе, в среде МеОН (см. схему 11), позволило экспериментально обосновать гипотезу об обратимом характере стадии 8-»10 и выявить роль кислотной компоненты реакционной смеси, которая катализирует обратную реакцию 10—»8, а также превращение 8—>6 за счет электрофильного содействия отщеплению метокси-группы (азола) от интермедиатата 10' и. соответственно, метокси-группы от иетермедиатата 8'. Отмечено, что роль катализирующей компоненты реакционной смеси кроме добавок кислот могли выполнять ониевые соединения (Azlfc*) и наиболее кислые (рКа = < 6) азолы.

IRH = AzH. AzHj+, АсОН; j X ~ Az, MeO

МЛ ОМ«

М.О 6

Из этих закономерностей вытекала возможность получения целевых продуктов альтернативным методом, что было нами специально исследовано. Так, если последовательность чисто химических превращений 10->10'-»8->8,-»<> (схема 11) действительно имеет место, то для получения б методом непрямого электросинтеза достаточно

на первой стадии осуществить электросинтез бискеталя 10 путем электроокисления ДМБ в среде МеОН. То есть организовать процесс, как это показано на схеме 12

Схема 12

рАч МеОН, -2е,-2Н АгН

ПГ мл^ом«

ОМе 10 ОМе 6

1 %1Б1Лгохимйчсаия стлаия г химн<еская стддяя

Проведенные опыты подтвердили возможность реализации непрямого электросинтеза Н-диметоксифенилазолов. Так, бискеталь 10 был получен электролизом ДМБ в МеОН с выходом ~70%. Что касается второй стадии, то оказалось, что при нагревании (5ч, 110 °С) смеси бискеталя 10 с различными азолами (без растворителя) действительно образуется продукт орто-замещения 6 и, кроме того, продукт млсо-присоединения 10 (с Х=Аг, схема 11), который после дополнительного нагревания переходил в продукт 6.

Из данных таблицы 6 видно, что выход продуктов орто-замещения 6 при их получении методом непрямого электросинтеза оказался выше, чем при использовании прямого метода.

Таблица 6

Выход продуктов орто-замсщения 6 при проведении методов прямого и непрямого электросинтеза.

Азол Выход 6, %

Прямой метод Непрямой метод

3,5-диметилпиразол 63 72

3-нитротриазол 18 90

тетразол 52 73

В заключении отметим, что результаты, полученные при использовании метода непрямого электросинтеза >}-арилазолов, не только подтверждали вывод об обратимости стадии 8<-»10 (схема 11), но и явились его дополнительным экспериментальным обоснованием. Следует подчеркнуть также, что метод непрямого электросинтеза Ы-арилазолов имеет очевидные преимущества, поскольку, как уже отмечалось, выход продуктов 6 оказался гораздо выше, чем при использовании прямого метода

ВЫВОДЫ

1. Систематически исследовано влияние ряда параметров (кислотно-основные свойства исходных азолов, среды, природа растворителя) на взаимодействие азолов различного строения с 1,4-диметоксибензолом (ДМБ) в условиях бездиафрагменного, гальваностатического электролиза, приводящего к образованию продукгов о/юго-замещения [1-(азолил-1)-2,5-диметоксибензолы] (1) и малоустойчивых продуктов ипсо-бисприсоединения [1,4-метокси-1,4-азолилциклогекса-2,5-диены] (2) Найдены условия для повышения селективности процесса, приводящие к преимущественному образованию (1).

2. Обсужден и скорректирован механизм К-диметоксифенилирования азолов, экспериментально обоснованы его тонкие закономерности. Впервые показано, что:

а) в ходе исследуемого процесса реализуются две ключевые и конкурирующие друг с другом стадии, это- приводящее к продукту (1), необратимое орто-взаимодействие промежуточного катиона 1,4-диметокси-1-(азолил-1)аренония с азольным нуклеофилом (инициирует, протекающую по механизму кше-замещения, перегруппировку этого катиона); и, приводящее к протукту (2), обратимое мисс-взаимодействие аренониевого катиона с азольным нуклеофилом

б) для реализации процесса принципиально важна роль кислых компонентов реакционной смеси, которые катализируют удаление соответствующих функций' из ипсо-позиции аренониевого катиона, обеспечивая реализацию его перегруппировки, а также из ипсо-позиции молекулы продукта (2), обеспечивая обратимый характер его превращения в аренониевый катион.

в) первичное взаимодействие азольного нуклеофила с катион-радикалом ДМБ реализуется через иисо-атаку, атака же нуклеофила в орто-положение арена мало вероятна

г) установленные закономерности электросинтеза М-диметоксифепилазолов [см а), б), в)], обеспечивают чисто химическое превращение продукта (2) в (1), наблюдаемое в ходе электролиза, а также определяют выход и соотношение этих продуктов в конечной реакционной смеси.

3. Развиты новые представления о закономерностях анодного ацетоксилирования ДМБ и при сравнении этих и специально полученных нами аналогичных сведений по цианированию, нитрованию ДМБ, а также >1-диметоксифенилированию азолов, впервые установлена общность механизмов рассмотренных реакций анодного замещения.

4. Экспериментально обоснована важная роль катодной реакции, которая обеспечивает депротонирование ониевых интермедиатов (ШЧНг+), генерируемых в ходе анодных превращений реагентов. В результате чего происходит регенерация частиц, выполняющих в ходе электролиза функции нуклеофилов.

5. Отмеченная (см. пункт 2г) возможность чисто химического превращения продукта (2) в (1), было положено в основу разработки метода непрямого электросинтеза веществ типа (1). Суть этого вновьпредложенного метода состоит в электроокислении ДМП в среде МеОН с генерацией 1,1,4,4-тетраметоксициклогекса-2,5-диена на первой стадии и последующее чисто химическое взаимодействие полученного хинондикеталя с азолами - на второй стадии. Установлено, что эффективность получения продукта (1) непрямым методом существенно превышает эффективность прямого метода.,

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ:

1. В. А. Петросян, А. В. Бурасов, Т. С. Вахотина, «Электрохимическое Ы-арилирование азо.чое в МеОН при бездиафрагменном электролизе их смесей с 1,4-диметоксибензолом», Изв. АН, Сер. Хим., 2005,1166.

2. В. А. Петросян, Т. С. Вахотина, А. В. Бурасов, «Закономерности анодного ацетоксилирования 1 4-диметоксибензола в апротонных и протонных средах». Изв АН, Сер. Хим., 2005, 1534.

3. А В. Бурасов, Т С. Вахотина и В А. Петросян, «Непрямое электрохимическое М-диметоксифенилирование 3-нитро-1,2,4-триазола и тетразола». Электрохимия. 2005, 1014.

4. В. А. Петросян, В. А. Чаузов, А. В. Бурасов, Т.С. Вахотина, «Одностадийный электросинтез , К-арилазолов». XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Казань. 2003.

Тезисы докладов 2,170.

5. А. В. Бурасов, Т. С. Вахотина, В А. Петросян, «Закономерности Ы-арилирования азочов. Эпектрофилъное содействие перегруппировке аренониевых катионов», 1 Молодежная конференция ИОХ РАН. Тезисы докладов. Москва. 2005, 12.

6. Т. С. Вахотина, А. В. Бурасов, В. А Петросян, «Разработка метода непрямого № диметоксифенилирования азочов» 1 Молодежная конференция ИОХ РАН Тезисы докладов. Москва. 2005,20.

Принято к исполнению 10/03/2006 Заказ № 141

Исполнено 13/03/2006 Тираж. 100 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56 (495) 747-64-70 www autoreferat.ru

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. N-АРИЛАЗОЛЫ - ПРИМЕНЕНИЕ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА

Литературный обзор)

1.1. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ N-АРИЛАЗОЛОВ

1.2. ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ N-АРИЛАЗОЛОВ

1.3. ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ N-АРИЛАЗОЛОВ

1.4. ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОЕ АЗОЛИРОВАНИЕ И РОДСТВЕННЫЕ ПРОЦЕССЫ ЭЛЕКТРОФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ APEIIOB

Глава 2. N-ДИМЕТОКСИФЕНИЛИРОВАНИЕ АЗОЛОВ И ЗАКОНОМЕРНОСТИ ЭТОГО ПРОЦЕССА В АПРОТОННЫХ И ПРОТОННЫХ СРЕДАХ (Обсуждение результатов)

2.1. РАЗВИТИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О КЛЮЧЕВЫХ СТАДИЯХ N-ДИМЕТОКСИФЕНИЛИРОВАНИЯ АЗОЛОВ В MeCN

2.2. ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОЕ N-ДИМЕТОКСИФЕНИЛИРОВАНИЕ АЗОЛОВ В МеОН '

2.3. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ N-ДИМЕТОКСИФЕНИЛИРОВАНИЯ АЗОЛОВ В АПРОТОННЫХ И ПРОТОННЫХ СРЕДАХ И ИХ СРАВНЕНИЕ С МЕХАНИЗМОМ РЕАКЦИЙ АНОДНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ АРЕНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ДРУГИХ НУКЛЕОФИЛОВ

Глава 3. "PAIRED" ЭЛЕКТРОСИНТЕЗ N-ДИМЕТОКСИФЕНИЛАЗОЛОВ

И РАЗВИТИЕ МЕТОДА ИХ НЕПРЯМОГО ЭЛЕКТРОСИНТЕЗА

Глава 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Реакции анодного замещения в ароматическом ряду являются одним изперспективных направлений развития органического электросинтеза. Однако этот подходбыл использован, в основном, для функционализации арепов простейшими нуклеофилами,типа метоксилат, цианат или галогенид ионов. И лишь в конце 80-х годов в лаборатории«Органического электросинтеза» ИОХ при бездиафрагмепном электролизе смеси азол/аренбыли успешно реализованы нервые попытки одностадийного электросинтеза N-арилазолов.Эти соединения зарекомендовали себя как перспективный класс биологически активныхвеществ, обладающих широким спектром практического использования. Поэтому песлучайно, что в 2000г исследования в области электросинтеза N-арилазолов были вновьвозобновлены в нашей лаборатории.Заметим, что нри реализации нроцессов анодного замещения в качестве ареновнаиболее часто используют эфиры феполов. Эти соедипения легко окисляются и поэтомувесьма удобны для анодной генерации электрофильных частиц и их последующеговзаимодействия с присутствующими в растворе пуклеофилами. По этой причине в качествемодельного арена при электросинтезе N-арилазолов нами был выбран 1,4-диметоксибензол,который удобен еще и тем, что его анодная функционализация не сопровождаетсяобразованием изомерных продуктов.В ходе реализации пачатых в 2000г исследований по электросинтезу Nдиметоксифенилазолов, было впервые установлено, что этот процесс приводит к нолучепиюне только продуктов ор/?го-замеп;ения (а), но и гидролитически лабильных продуктов ипсобиснрисоединения (Ь). Эти результаты указывали на необходимость ревизии ранеепредложенного механизма процесса.в силу этих причин, осиовиой задачей настоящей работы стало развитие новыхпредставлений о механизме электрохимического N-арилирования азолов в условияхгальваностатического бездиафрагменного электролиза смеси азол / 1,4-диметоксибензол сэкспериментальным обоснованием ключевых стадии этого процесса, а также поиск иразработка новых подходов к получению N-арилазолов.5

выводы

1. Систематически исследовано влияние ряда параметров (кислотно-основные свойства исходных азолов, среды, природа растворителя) на взаимодействие азолов различного строения с 1,4-диметоксибензолом (ДМБ) в условиях бездиафрагменного, гальваностатического электролиза, приводящего к образованию продуктов оршо-замещения [1-(азолил-1)-2,5-диметоксибензолы] (1) и малоустойчивых продуктов ипсо-бисприсоединения [1,4-метокси-1,4-азолилциклогекса-2,5-диены] (2). Найдены условия для повышения селективности процесса, приводящие к преимущественному образованию (1).

2. Обсужден и скорректирован механизм М-диметоксифенилирования азолов, экспериментально обоснованы его тонкие закономерности. Впервые показано, что: а) в ходе исследуемого процесса реализуются две ключевые и конкурирующие друг с другом стадии, это: приводящее к продукту (1), необратимое орто-взаимодействие промежуточного катиона 1,4-диметокси-1-(азолил-1)аренония с азольным нуклеофилом (инициирует, протекающую по механизму /шне-замещения, перегруппировку этого катиона); и, приводящее к продукту (2), обратимое шгсо-взаимодействие аренониевого катиона с азольным нуклеофилом. б) для реализации процесса принципиально важна роль кислых компонентов реакционной смеси, которые катализируют удаление соответствующих функций: из ипсо-позиции аренониевого катиона, обеспечивая реализацию его перегруппировки, а также из ш/со-позиции молекулы продукта (2), обеспечивая обратимый характер его превращения в аренониевый катион. в) первичное взаимодействие азолыюго нуклеофила с катион-радикалом ДМБ реализуется через шгсо-атаку, атака же нуклеофила в орто-положение арена мало вероятна. г) установленные закономерности электросинтеза М-диметоксифенилазолов [см. а), б), в)], обеспечивают чисто химическое превращение продукта (2) в (1), наблюдаемое в ходе электролиза, а также определяют выход и соотношение этих продуктов в конечной реакционной смеси.

3. Развиты новые представления о закономерностях анодного ацетоксилирования ДМБ и при сравнении этих и специально полученных нами аналогичных сведений по цианированию, нитрованию ДМБ, а также М-диметоксифенилированию азолов, впервые установлена общность механизмов рассмотренных реакций анодного замещения.

4. Экспериментально обоснована важная роль катодной реакции, которая обеспечивает депротонирование ониевых интермедиатов (КМНг+), генерируемых в ходе анодных превращений реагентов. В результате чего происходит регенерация частиц, выполняющих в ходе электролиза функции нуклеофилов.

5. Отмеченная (см. пункт 2г) возможность чисто химического превращения продукта (2) в (1), была положена в основу разработки метода непрямого электросинтеза веществ типа (1). Суть этого вновь предложенного метода состоит в электроокислении ДМП в среде МеОН с генерацией 1,1,4,4-тетраметоксициклогекса-2,5-диена на первой стадии и последующее чисто химическое взаимодействие полученного хинондикеталя с азолами - на второй стадии. Установлено, что эффективность получения продукта (1) непрямым методом существенно превышает эффективность прямого метода.

1. Newberry R.A., Brit. Pat. 1 373 212, Chem. Abstr., 1975, 82,72987t.

2. Sircar I., Morrison G. C., Burke S. E, Skeean R., Weishaar R. E., J. Med. Chem., 1987, 30, 1724.

3. Bristol J. A, Sircar I., Moos W. H., Evans D. B„ Weishaar R. E., J. Med. Chem., 1984, 6, 35.

4. Sircar I., Duell B. L., Bobowski G., Bristol J. A, Weishaar R. E., Evans D. B., J. Med. Chem., 1985, 28, 1405.

5. Earl C. Q„ Linden J., Weglicki W. B. J., Cardiovasc. Pharmacol, 1986, 8, 864.

6. Weishaar R. E., Burrows, S. D., Kobylarz D. C., Quade M. M., Evans D. B., Biochem. Pharmacol., 1986,35,787.

7. Kathawala F. G., Trends in Medicinal Chemistry 88, Elsevier: New York, 1989, 709.

8. Wilkinson C. F., Hetnarski K„ Hicks L. J. Pest, Biochem. Physiol., 1974, 4, 299.

9. Bruno R., Montay G., In Taylor J. B., Ed. Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press: New York, 1991,5,71.

10. Hodges J., Hamby J., Blankley J., Drugs Future, 1992,17, 575.

11. Stabler S. R., Jahangir, Synth. Commun., 1994, 24, 123.

12. Shaitel S., Fridkin M., Biochemistry, 1970, 9, 5122.

13. Craig P. N., In Drayton C. J., Ed. Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press: New York, 1991,8,730.

14. Wiley, Encyclopedia of Chemical Technology, 2nd Edn, New York, 1963, 2, 332.

15. Bunnett J. F., Zahler R. E., Chem. Rev., 1951, 49, 273.

16. Lindley J., Tetrahedron, 1984, 40, 1433.

17. Mann C„ Hartwig J. F„ J. Am. Chem. Soc., 1998,120, 827.

18. Kuehne M. E., Kitagawa T„ J. Org. Chem., 1964, 29, 1270.

19. Seki K. I., Ohkura K., Matsuda K„ Terashima M„ Yanaoka Y., Chem. Pharm. Bull., 1988, 29, 4693.

20. Molina A., Vaquero J. J., Garcia Navio J. L., Alvarez-Builla J., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2673.

21. Kalinia V. N. Synthesis, 1992,413.

22. Finet J.-P., Chem. Rev., 1989, 89, 1457.

23. Pinhey T. J.,Aust. J. Chem., 1991, 44, 1353.

24. Klingsberg E., Synthesis, 1972, 475.

25. Hall J. H„ Dolan F. W„ J. Org. Chem., 1978,43,4608.

26. Петросян B.A., Ниязымбетов M. E., Певзнер M. С., Уграк Б. И., Изв. АН. СССР. Сер. хим.,1988, 1643.

27. Shono Т., Kashimura S., Nogusa Н., Chem. Lett., 1986,425.

28. Ниязымбетов М. Е., Михальченко JI. В., Петросян В. А., Всесоюз. конференция

29. Ароматическое нуклеофильноезамещение". Тез. докл. Новосибирск, 1989, 91.

30. Ни К., Niyazymbetov М. Е„ Evans D. Н., Tetrahedron Lett., 1995,36, 7027.

31. Чаузов В. А., Парчинский В. 3., Синелыцикова Е. В., Петросян В. А., Изв. АН. Сер. хим., 2001, 1215.

32. Чаузов В. А., Парчинский В. 3., Синелыцикова Е. В., Парфенов Н. Н., Петросян В. А., Изв. АН. Сер. хим., 2002, 917.

33. Чаузов В. А., Парчинский В. 3., Синелыцикова Е. В., Бурасов А. В., Уграк Б. И., Парфенов Н. Н., Петросян В. А., Изв. АН. Сер. хим., 2002, 1402.

34. Catalan J., Abbaud J. L. M., Elguero J., Adv. Heterocyclic Chem., 1987, 41, 250.

35. Реутов О. А., Курц A. JT., Бутии К. П., Органическая химия, ч. 2. МГУ, Москва, 1999, 624 .

36. Коуата К., Susuki Т., Tsutsumi S., Tetrahedron Lett., 1965, 627.

37. Parker V. D., Burgert В. E„ ibid., 1965,4065.

38. Koyama K., Susuki T., Tsutsumi S„ Tetrahedron, 1967, 23, 2675.

39. Susuki T., Koyama K., Omori A., Tsutsumi S., Bull. Chem. Soc. Japan, 1968, 41, 2663.

40. Tsutsumi S., Koyama K., Discuss. Faraday Soc., 1968,45, 247.

41. Yoshida К., Fueno T., Chem. Commun., 1970, 711.

42. Eberson L., Nilsson S., Discuss. Faraday Soc., 1968, 45, 242.

43. Andreades S., Zahnow E. W., J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 4181.

44. Yoshida K., Shigi M., Kanbe T., Fueno T., J. Org. Chem., 1975,40, 3805.

45. Weinberg N. L„ Marr D. H., Wu C. N. J. Amer. Chem. Soc., 1975,97, 1499.

46. Yoshida K., Shigi M., Fueno T., J. Org. Chem., 1975, 40, 63.

47. Voigt E. M., Reid C„ J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 3930.

48. Weinberg N. L„ Belleau В., Tetrahedron, 1973, 29, 279.

49. Margaretha P., Tissot P., Helvetica Chimica Acta, 1975, 58, 933-936.

50. Margaretha P., Tissot P., Org. Synth., 1977, 57, 92.

51. Nilsson A., Palmquist U., Pettersson T., Ronlan A., J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1978,1, 708.

52. Konz E., Pistorius R., Synthesis, 1979, 603.

53. Koyama К., Yoshida К., Tsutsumi S., Bull. Chem. Soc. Japan, 1966, 39, 516.

54. Parker V. D„ Acta Chem. Scand., 1970, 24, 3151.

55. Laurent A., Laurent E., Locher P., Electrochimica Acta, 1975, 20, 857.

56. Hahn R.C., Strack D. L., J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96, 4335.

57. Blackstock D. J., Cretney J. R., Fischer A., Hartshorn M. P., Richards K. E., Vaughan J., Wright G. J., Tetrahedron Lett., 1970, 2793.

58. Myhre P.C., J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 7921.

59. Петросян В. A., Чаузов В. A., Бурасов A. В., Вахотина Т. С.,. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы докладов. Казань. 2003, 170.

60. Бурасов А. В., Вахотина Т. С., Петросян В. А., / Молодежная конференция ИОХ РАН. Тезисы докладов. Москва. 2005, 12.

61. Петросян В. А., Бурасов А. В., Вахотина Т. С., Изв. АН. Сер. хим., 2005, 5, 1166.

62. Henton D. R., McCreery R. L„ Swenton J. S„ J. Org. Chem., 1980, 45, 369.

63. Groebel B.-T., Konz E., Millaner H„ Pistorius R., Synthesis, 1979, 605.

64. Петросян В. А., Вахотина Т. С., Бурасов А. В., Изв. АН. Сер. хим., 2005, 7, 1534.

65. Петросян В. А., Электрохимия, 2003,32, 1353.67. Ёсида К., «Электроокисление в органической химии», М.: Мир, 1987, 336. К. Yoshida, "Electrooxidation in Organic Chemistry". John Wiley & Sons, New York, 1984.

66. Phelps J.,. Santhanam K. S. V, Bard A. J., J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 1752.

67. Galley M. W., Hahn R. C., J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96,4337.

68. Вахотина Т. С., Бурасов А. В., Петросян В. А., / Молодеэ/сная конференция ИОХ РАН. Тезисы докладов. Москва. 2005, 20.

69. Бурасов А. В., Вахотина Т. С., Петросян В. А., Электрохимия. 2005, 8, 1024.

70. Байзер М., Электрохимия органических соединений, 1976, 1-731.

71. Петросян В.А., Изв. АН, Сер. Хим., 1995, 1411.

72. Dolson М. G., Swenton J. S., J. Am. Chem. Soc., 1981, 9, 2361-2371.

73. Carreno M., C., Ruano J. L.G., Mata J. M., Urbano A., Tetrahedron, 1991, 47, 605-614.

74. Carreno M., C., Ruano J. L.G., Mata J. M., Urbano A., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 4003-4006.

75. Riddick J. A., Bunger W. В., Organic Solvents, of «Techniques of Cemistry», 1971, 2.

76. Forcier G. A., Olver J. W„ ibid., 1965, 37, 1447.

77. Гордон А., Форд P., Спутник химика, 1976, 1-541.

78. Petit G., Bcssier J., J. Electroanal. Chem., 1971,31, 393.

79. Petit G„ Bessier J., J. Electroanal. Chem., 1972, 34, 489.

80. Tanaka, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 2428.

81. Huettel R., Chem. Ber., 1955, 88, 1577.

82. Birkofer F., Chem. Ber., 1971,104, 3062.

83. Birkhofer F., Chem. Ber., 1972,105,1759.

84. Austin, J. Chem. Soc., 1965, 1051.

85. Janssen et al., J. Org. Chem., 1973,38, 1777.

86. Huttel R., Buchele F., Jochum P., Chem. Ber., 1955, 88, 1377.

87. Kita Y., Tohma H., Hatanaka К., Takada T., Fujita S., Mitoh S., Sakumi H., Oka S., J. Amer. Chem. Soc., 1994,116, 3684.

88. Hargreaves et al., J. Appl. Chem., 1958, 8, 273.

89. Ballio A., Ann.Chim.(Rome), 1951, 41,421.

90. Percec J. Y., Hill D. H., J. Org. Chem., 1995, 60, 6895.

91. Pomeroy C., J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 6340.

92. Hauser V., J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 1224.

93. НеницескуК., Общая химия, 1968, 1-815.

94. Pocker, J. Amer. Chem. Soc., 1965, 87, 4760.

95. Райхард X., Растворители в органическом химии, 1973.

96. Zabrowsky D. L., Moormann A. E., Beck К. R„ Tetrahedron Lett., 1988, 29,4501-4504.

97. Butts С. P., Eberson L., Hartshorn M. P., Persson O., Acta Chem. Scand., 1997,51, 718-732.

98. Barton et al., J. Chem. Soc., 1971, 1206.

99. Rajamohan R., Indian J. Chem., 1973,11, 1076.

100. Belleau В., Weinberg N. L., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2525.

101. Swenton J. S., Bradin D., Gates B. D., J. Org. Chem., 1991, 56, 6156-6163.

102. Gautier E. C. L., Lewis N. J., McKillop A., Taylor R. J. K„ Synth. Commun., 1994, 24, 29893008.

103. Carreno M. C., Gonzalez M. P., Houk K. N., J. Org. Chem., 1997, 62, 9128-9137.