Элементный линейный эмпирический метод расчета констант ионизации органических соединений в водных растворах по молекулярным объемам тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Лысова, Светлана Сергеевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Санкт-Петербург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
□□3484783
На правах рукописи
ЛЫСОВА Светлана Сергеевна
ЭЛЕМЕНТНЫЙ ЛИНЕЙНЫЙ ЭМПИРИЧЕСКИЙ МЕТОД РАСЧЕТА КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ ПО МОЛЕКУЛЯРНЫМ ОБЪЕМАМ
02.00.03 - Органическая химия 02.00.04 - Физическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
2 С СОЯ 2009
Санкт-Петербург 2009
003484789
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»
Научные руководители: доктор химических наук, профессор
Целинский Игорь Васильевич
кандидат химических наук Зевацкий Юрий Эдуардович
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Москвин Андрей Вадимович
доктор химических наук, профессор Зарембо Виктор Иосифович
Ведущая организация: государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена», г. Санкт-Петербург
Защита состоится _/_ 2009 г. в /УЗР часов на заседании
совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.230.02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., д. 26.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета).
Отзывы на автореферат в одном экземпляре, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., д. 26, ГОУ БПО «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)», Ученый совет; тел. 494-93-75, факс 712-77-91, e-mail: dissovet@lti-gti.ru.
Автореферат разослан««» октября 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного советаД£12.230.02 к.х.н., доцент Н.Б. Соколова_
7е
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы: Кислотно-основные (протолитические) равновесия являются одним из самых распространенных типов реакций в химии и биологии. Многие химические, физико-химические и биологические свойства органических соединений тесно связаны с их способностью выступать в качестве кислоты или основания. Кислотно-основные свойства органических соединений характеризуются численным значением термодинамической константы протолитического равновесия рКа, которая входит в число параметров, определяющих ADMET профиль в биохимическом анализе. Основность и кислотность отражают термодинамическую стабильность соответствующих нейтральных и ионизованных форм, зависящую от их электронной и пространственной структуры. Таким образом, количественные характеристики протолитических равновесий органических соединений принципиально важны как для прогнозирования их реакционной способности, биологической активности, комплексообразующей способности, так и при структурных и термодинамических исследованиях. Кроме того, реакция протонирования (депротонирования) может служить моделью при исследовании более сложных реакций, протекающих по нуклеофильному или электрофильному механизму. Не менее важно прогнозирование значений констант кислотности (основности) для вновь синтезируемых или даже ещё не синтезированных молекул. Сложность задачи расчета термодинамических констант протолитических равновесий, даже ограничиваясь водными растворами, очевидна, так как наблюдается существенная зависимость кислотно-основных свойств от структуры молекулы и природы заместителя. Константы основности и кислотности соединений с одним и тем же протолитическим центром могут варьировать в пределах десяти и более логарифмических единиц.
Несмотря на то, что к настоящему времени опубликовано достаточно большое количество работ, посвященных предсказанию констант ионизации для различных классов органических соединений, предложить универсальный метод, лишенный недостатков и существенных ограничений в применении, пока никому не удалось.
Систематические измерения констант ионизации органических кислот проводятся с середины прошлого вяюя R настоящее время экспериментальные методики определения рКа продолжают совершенствоваться и модифицироваться. Вместе с тем, до сих пор встречаются соединения несложного строения, для которых экспериментальные данные по константам ионизации в водных растворах отсутствуют. Кроме того, в работах различных авторов, опубликованных даже после выхода рекомендаций IUP АС, значения констант для некоторых соединений существенно различаются. Это свидетельствует о том, что работа по измерению констант ионизации органических соединений ещё не завершена и требует продолжения.
Цель и задачи работы: применить элементный линейный эмпирический метод (ЭЛЭМ) для расчета значений рКа в водных растворах различных классов органических соединений, используя доступные экспериментальные данные об их молекулярных объемах, а также провести экспериментальную проверку достоверности теоретических предсказаний.
Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие принципиальные задачи:
• найти максимально большое число органических соединений различных классов (карбоновые кислоты, NH-кислоты, фенолы), для которых достоверно определены термодинамические константы ионизации в водных растворах при нормальных или близких к ним условиях, а также молекулярные объемы при сходных условиях;
• провести обработку полученных экспериментальных значений модифицированным методом наименьших квадратов для вычисления эмпирических коэффициентов, по значениям которых аналитически рассчитать значения рКа отобранных органических соединений;
• разбить все отобранные на первом этапе органические соединения на группы по принципу общности строения и протолитического центра для достижения максимальной погрешности расчетарКа ниже 10 %;
• рассчитать значения молекулярных объемов по значениям плотности чистого вещества, а также в водных растворах в пределе бесконечного разбавления для тех органических соединений, экспериментальные данные которых в литературе отсутствуют;
• провести расчеты значений рКа по известным значениям молекулярных объемов и эмпирических коэффициентов для тех органических соединений, которые не вошли в число первоначально отобранных;
• провести измерения термодинамических констант ионизации спектрофотометрическим методом тех органических соединений, значения рКа для которых были предсказаны на предыдущем этапе работы с целью сравнения с расчетными и уточнения значений эмпирических коэффициентов.
Научная новизна: состоит в обосновании применения ранее не использовавшегося метода (ЭЛЭМ) для расчета значений одного физико-химического параметра соединения по известным значениям другого физико-хлмическиш параметра. Б настоящей работе ЭЛЗМ применен к
ппрпрвгтяишо -îtiaupWMtî пW ппгангт*иргтгг.гу fvwтгтлеюитям 13 пглтте пг\ шаиоиттегк* шг
молекулярных объемов с учетом состава и строения молекулы.
Практическая значимость: с практической точки зрения, данный метод может быть полезен для предсказания кислотно-основных свойств новых еще не синтезированных либо мало изученных соединений. Это, в свою очередь, открывает широкие возможности для целенаправленного поиска новых веществ с заданными биохимическими свойствами. Кроме того, применение метода к расчету значений констант ионизации в водных растворах не ограничивается малым числом соединений в одной серии, для
которой найдены единые эмпирические коэффициенты. Это позволяет использовать исследованную методику для расчета констант ионизации в воде для соединений сложного строения.
Впервые спектрофотометрическим методом определены ранее не известные термодинамические константы ионизации двух фенолов и четырех анилинов. Впервые была использована модифицированная методика для определения ранее не известных значений относительной плотности двух малорастворимых в воде веществ, обладающих низкой смачиваемостью. Впервые были рассчитаны значения молекулярных объемов 20 органических соединений в водных растворах в пределе бесконечного разбавления. Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
• постановка цели и задач исследования;
• методика расчета значений констант ионизации органических соединений в водных растворах по экспериментальным значениям их молекулярных объемов с помощью ЭЛЭМ;
• результаты расчета 281 значения констант ионизации 274 органических соединений в водных растворах;
• измерения спектрофотометрическим методом термодинамических констант ионизации шести органических соединений в водных растворах;
• измерения двух значений молекулярных объемов по значениям плотности чистого вещества и двадцати значений молекулярных объемов в водных растворах (в пределе бесконечного разбавления) для 22 органических соединений;
• принцип объединения органических соединений в общую группу по наличию в строении их молекул элемента постоянной структуры.
Публикации: по материалам диссертации опубликовано 4 статьи в реферируемых журналах РАН и тезисы 2-х докладов в сборниках трудов Всероссийских и международных научных конференций.
Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений», посвященной 90-летию СПХФА (Санкт-Петербург, май 2009 г.); пятой международной конференции молодых ученых по органической химии «Inter YCOS-2009» (Санкт-Петербург, июнь 2009 г.); семнадцатой международной конференции по химической
_____ _______ _____ ТЛ . _____________елпплл /тл ллпл \
1срмидипамиис а .гиисии i ¿.\j\jy» (л.гигшь, июль zwv i.).
Структура и объем диссертации; Диссертация состоит из введения, литературного обзора, содержащего две части (экспериментальные и теоретические методы определения рКа); главы, где приведена методика и результаты расчетов; двух экспериментальных глаз, обсуждения результатов расчетов, выводов и списка литературы. Материал изложен на 106 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 6 графиков. 3 фотографии, 3 химические схемы и 52 математических уравнения. Список литературы включает 162 ссылки.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Методы определения значений констант ионизации органических соединений в водных растворах
В данной работе проанализированы опубликованные к настоящему времени работы по определению и расчету констант ионизации органических соединений в водных растворах с использованием многообразных подходов. Проведен сравнительный анализ преимуществ и недостатков методов, указаны границы их применимости. Также обсуждаются проблемы, связанные с точностью и достоверностью экспериментальных данных по константам ионизации органических соединений, измеренных разными методиками. Важно заметить, что встречающиеся в литературе несогласованные данные в обозримом будущем могут создать почву для появления трудностей в отборе констант, предназначенных для различных задач физической органической химии.
В настоящей работе рассмотрены новые современные и более быстрые экспресс-методы экспериментального определения констант ионизации органических соединений для биоскрининга, сочетающие в себе одновременное определение рКа и разделение смеси на компоненты, а также проведение анализа в режиме on-line.
Богатейший объем экспериментальных данных по значениям рКа органических соединений в водных растворах, накопленный к настоящему времени, открывает широкие возможности по анализу применимости теоретических моделей для расчета этих констант. На сегодняшний момент существует огромное количество методик, позволяющих оценить значение рКа при отсутствии образца исследуемого вещества и даже для гипотетических соединений. Это квантово-химические методы, методы корреляции структура-свойство, а также методы корреляционного анализа (КА), которые в последнее время самостоятельно для расчета рКа не используются. В некоторых случаях сг-константы используются в качестве дескрипторов в методах корреляции структура-свойство или в качестве поправок в квантово-химических методах.
2. Элементный линейный эмпирический метод расчета констант
ионизации органических соединений в водных растворах по их молекулярным объемам
В работе теоретическая методика ЭЛЭМ применена для расчета констант ионизации органических соединений в водных растворах. Выбор среды обусловлен в первую очередь тем, что в литературе имеется богатый экспериментальный материал по значениям констант в водных растворах.
Основной принцип ЭЛЭМ основывается на общепринятой парадигме, гласящей, что структура определяет свойство. Элементами структуры выбраны атомы, образующие молекулу соединения.
В общем случае данный подход позволяет устанавливать хорошие корреляции между отклонениями (5Х., дТ) двух измеряемых физико-химических величин Хех и от сумм атомных вкладов в эти величины в некотором ряду соединений следующим образом:
ЗУ = а-8Х + Ь (1)
= (2) I
^■ = ¥„-^7, (3)
/
где а и Ь - постоянные эмпирические коэффициенты, gi - количество г-ых атомов в молекуле соединения, ^ и У} - вклады /-го атома в соответствующий экспериментально определяемый молекулярный параметр.
а Ь
Рис.1 а - корреляция исходных молекулярных величин (Срв и ДН;), Ъ - корреляция сумм атомных величинС£&СрЕ1 и Х#ДН/), с - корреляция между отклонениями (6СР8 и <ЗН'), (1 -зависимость отклонений кспстапт ионизации органических соединений б водно™ растворе от отклонений энергий протонирования молекул в газовой фазе 5РА
Данные выражения можно проиллюстрировать графически на следующих примерах (рисунок 1). На графике (а) представлена экспериментальная зависимость изобарной теплоемкости в газообразном
состоянии Ср8 (Дж-моль*1-К'1) от стандартной энтальпии образования в жидком состоянии ДН' (кДж-моль"1). На представленной зависимости видно, что наличие выраженной корреляции между самими экспериментальными величинами Ср® и АН' вовсе не обязательно. Зависимость между суммами атомных вкладов в эти величины представлена на графике (Ь). На графике (с) изображена зависимость между отклонениями от соответствующих экспериментальных значений СР® и ДН', вычисленных по формулам (2) и (3). При расчете термодинамических величин, как видно на графике (с), наблюдалась хорошая корреляция. Однако в некоторых случаях (график с1), при расчете констант ионизации органических соединений в водном растворе (рКа) по константам протонирования молекул органических веществ в газовой фазе (РА) корреляция зависимости (обозначена квадратными символами) была недостаточно хороша. Уравнения (1) - (3) оптимизировали путем введения дополнительных коэффициентов Лх и А у, что позволило улучшить корреляцию зависимости (круговые символы на графике (1).
Оптимизация уравнений (1) - (3) на примере зависимости энергии протонирования молекулы (РА) с ее молекулярным объемом (Р"«) приводит к следующему соотношению:
РА = а- (Гех 8 К) + Ь + АГ% 8,РА, (4)
/ I
где Уех - экспериментальное значение молекулярного объема, который находили по значениям молекулярной массы и относительной плотности при 20 °С (или 25 °С) и нормальном давлении. К; - объем г-го атома, который рассчитывали по значениям ковалентных атомных радиусов. Количество г-ых атомов в молекуле обозначали через g¡. РА- экспериментальное значение энергии протонирования /-го атома в газовой фазе, а, Ъ, Ах, А у -коэффициенты, постоянные в рамках достаточно широких групп органических соединений, которые были получены путем минимизации сумм квадратов относительных расхождений между экспериментальными и расчетными значениями. К примеру, в одну группу удалось объединить все неароматические кислоты, спирты, кетоны, альдегиды и эфиры. Средняя относительная погрешность расчета значений РА в группе составила 2 %.
. Наличие хорошей корреляции энергий протонирования и объемов молекул органических веществ при обработке ЭЛЭМ свидетельствует о справедливости положений, высказанных Бейдером. Объем как характеристика электронного строения молекул имеет существенное значение при количественном описании основности. Это дало основание предположить, что применение ЭЛЭМ для установления связи констант ионизации органических соединений в водных растворах со значениями их молекулярных объемов приведет к хорошим результатам.
Применение элементного линейного эмпирического метода к расчету констант ионизации в водных растворах базируется на предположении о наличии однозначной (хотя и нелинейной) зависимости между константой ионизации и молекулярным объемом органического соединения:
рКа = а ■ 5Г + Ъ , (5)
где а и Ъ - постоянные эмпирические коэффициенты в рамках группы соединений, объединенных по принципу общности строения. В
ПЯПШЯТПНВЯРИЛШи гиицяр ЧТП ТЛЛПЭЧЬ'ЯАТГСТ П ТЛЧ итп ТИГЧ^П» л гг\лп"гттт:т
.1 ---------1------------- —J----— -----— — -----7 "" ------~ ~ ~* у;
содержит общий элемент молекулярной структуры, к которому принадлежит одинаковый центр протонирования либо депрогонирования.
(6)
(
где V - значение молекулярного объема органического соединения; gi -стехиометрический коэффициент г-го атома в брутто-формуле соединения; g' - стехиометрический коэффициент г'-го атома в брутто-формуле элемента постоянной структуры группы; - постоянный эмпирический коэффициент г'-го атома, включающий в себя линейную комбинацию значений атомного объема V,- и атомного вклада в величину константы ионизации.
Таким образом, для расчета констант ионизации в водных растворах в настоящей работе использовано упрощенное уравнение (4), так как разложение величины рКа на атомные составляющие учтено в уравнение (6):
Г \
+ (7)
рК1 = а
где pKj - константа ионизации j-го органического соединения в воде при 25 °С, Vj - значение его молекулярного объема; gy - стехиометрический коэффициент /-го атома в брутто-формуле этого соединения.
Эмпирические коэффициенты а, Ъ и X, находили путем минимизации суммы квадратов относительных отклонений расчетных значений pKj по формуле (7) от соответствующих им экспериментальных значений pKaexj всех соединений группы.
Базу по экспериментально определенным значениям констант ионизации органических соединений в водных растворах создавали по следующим принципам. Предпочтение отдавали тем работам, целью которых было нахождение термодинамических значений рКа. Исключали данные работ, в которых не были приведены условия проведения экспериментов, а также данные тех работ, методики которых не соответствовали требованиям IUP АС. Кроме того, рассматривали взаимную согласованность по экспериментальным значениям из разных источников.
В качестве величин молекулярного объема соединений использовали значения, рассчитанные по значениям молекулярной массы и относительной плотности при 20 °С (или 25 °С) и нормальном давлении.
Пересечение двух множеств по экспериментальным значениям рКа и молекулярного объема рассчитанного по формуле (S) составило 252 соединения, которые после статистической комбинаторной обработки были разделены на 11 групп.
Принцип разделения на группы первоначально основывался на общем реакционном центре. Таким образом, предварительно соединения разделили на три группы: карбоновые кислоты, фенолы и >М-кислоты. Однако при таком грубом разделении расчетные значения констант ионизации не обеспечивали достаточного согласования с экспериментальными данными. Поэтому предварительно сформированные группы органических соединений были далее подразделены по принципу общности строения. Принадлежность к окончательно сформированной группе определяется тем, что все соединения группы содержат общий элемент постоянной структуры (ЭПС), к которому принадлежит одинаковый центр протонирования либо депротонирования (рисунок 2).
Реакционный центр * - ОН; -N{12 (> Н3+); -СООН
ЭПС с -мета и -пара
заместителями *
н. „н
Я ?
ЭПС
для карбоновых кислот с заместителями в а-положении
ОН
ЭПС с -орто
заместителями *
\ -С^ ✓ С С
с А
ЭПС для производных пиридина
^ «С* С С
II I
ЭПС
для карбоновых кислот без заместителей в а-положении
н2 ОН
ЭПС для непредельных
алифатических карбоновых кислот
-I
ОН
ЭПС для аминов, амниоспнртов, алициклических аминов
—ын2
Рисунок 2. - Элемент постоянной структуры для фенолов, анилинов, бензойных кислот, производных пиридина, алифатических карбоновых кислот, аминов, аштоспиртов и алициклических аминов
Предварительные расчеты показали, что при таком разделении атомные вклады % одинаковых химических элементов, не относящихся к общему элементу структуры соединения, приблизительно равны. Это позволило избежать множества атомных эмпирических коэффициентов, сократив их число до 8, соответствующих элементам С, Н, N. О, Б, С1, Вг, I.
В. таблице I, приведены значения вычисленных эмпирических коэффициентов для всех выделенных 11 групп органических соединений.
По уравнению (7) с использованием коэффициентов (таблица 1) были рассчитаны значения рКа (рКь) для двадцати соединений, отсутствующие в литературе или не вошедитие в базу обрабатываемых экспериментальных значений по причинам, указанным выше. Результаты расчета приведены в таблице 2.
Таблица 1. - Группы, количество соединений в группе N. коэффициенты а, Ь и а также средние отклонения расчетных значений рКа,рКь и рКвн* от экспериментальных данных
Состав группы N Коэффи циенты Атомные коэффициенты^-, Ангстрем'' %
2-100 Ъ С н О N Б С1 Вг [
Фенолы с мета- и пара-заместителями 29 -2,388 12,95 -5,296 -16,81 4,943 31,44 -14,43 -28,15 -21,68 2,4
Фенолы с орто-заместителями 37 -1,670 1231 1,581 -21,49 28,99 79,98 28,68 23,79 15,86 2.9
Бензойные кислоты с мета-и пара- заместителями, бензольные карбоновые кислоты 26 -2,037 7,431 4,441 -15,78 -1,703 -3,034 -5,014 -18,88 -20,92 -32,48 3,1
Бензойные кислоты с орто-заместителями 16 4,094 -2.694 -1,440 -16,88 -15,88 -39,86 -30,56 -50,63 -53,77 -62,63 2,4
Анилины с мета- и пара-заместителями 20 -1,254 11,31 22,41 -16,90 -79,08 -137,3 -59,60 -92,84 -132,7 2Д
Анилины с орто-замеегителями 21 1,872 7,046 116,6 -76,31 -16,23 178,5 -36,56 -27,84 40,15 1,7
Предельные алифатические карбоновые кислоты с функциональными заместителями в ог-положении. 17 -2.475 4,198 27,68 -30,44 -8,186 -31,81 34,74 -15,56 -35,04 -49,88 2,4
Предельные алифатические карбоновые кислоты без функциональных заместителей в а-положениги 24 -1,691 5,997 40,077 5,471 35,134 5,226 0,9
Непредельные алифатические карбоновые кислоты 12 -7,975 10,39 13,72 -21,09 -0,664 1,5
Алифатические амины, аминоспирты и алипиклические амины 34 -2,069 11,04 16,71 -23,65 49,83 33,03 3,0
Соединения на основе пиридина 23 10,67 -8,629 -22,81 -1,755 0,059 -73,04 3,5
Таблица 2. - Расчетные значениярКа и рКь в воде при 25 °С для различных соединений.
Соединение САЭ№ о. г/см3 сК„ тзасчет
Фенолы с -мета и -пара заместителями
З-Бутилфенол 4074-43-5 0,974 10,55
4-вотор-Бутилфенол 4167-74-2 0,969 10,52
Фенолы с -орто заместителями
4-«^«-Бутнл-2,6-диметилфенол 879-97-0 0,959 11,31
1 1.ТТ1ПчитМ'/"» 1 Л А.тптттлпйв.тчч X щ 1 ^14111411--| X ^ШШ 1 О"! ПЛ п и ¿-/х^ 1 пъг, П 1Л и, и
5-йзопроши1-2-метилфенол 499-75-2 0,9772 ¡0,82
Фенил-2-гидроксибензоат 118-55-8 1,2614 7.89
2-Хлор-3,4-диметилфенол 10283-15-5 1,5538 10,14
Бутил-2-гидроксибензоат 2052-14-4 1,0728 9,06
Бензойные кислоты с -орто заместителями
З-Хлор-2-нитробензойная кислота 4771-47-5 1,566 2,43
5-Хлор-2-нитробензойная кислота 2516-95-2 1,593 2,29
Непредельные алифатические карбоновые кислоты
12-1 идрокск-9-окгадеценовая кислота ° 141-22-0 0,945 6,87
Октадека-9,12-диеновая кислотаа 60-33-3 0,9022 4,11
Анилины с -орто заместителями рКь расчет
2,3,4,6-Тетраметиланилина 488-71-1 0,978 9,09
2-Бром-4-метиланилин 583-68-6 1,51 10,88
2-Бром-5-метиланилин 53078-85-6 1,47 10,98
2,4,6-Триброманилин 147-82-0 ' 2,35 13,44
2-Метил-З -нитроанилин 603-83-8 1,378 13,97
2-Пропиланилин 1821-39-2 0,9602 9,40
2-Изопропиланилин 0,976 9,33
Анилины с -мета и -пара заместителями
Этил-3 -амин обензоат 582-33-2 1,171 10,36
Примечание. а соединения, для которых значения рКа (рКь) приводятся условно, так как концентрация их насыщенного раствора в воде при указанной температуре будет недостаточна для экспериментального определения традиционными методами.
3. Определение молекулярных объемов органических соединений
Молекулярный объем исследуемого соединения в данной работе рассчитывали по формуле (8):
ММ
где ММ- молекулярная масса вещества; р — относительная плотность чистого соединения, определенная при атмосферном давлении и температуре от 20 °С . до 25 °С; Na - постоянная Авогадро.
Теоретически можно показать, что константа ионизации кислоты (основания) по Бренстеду может быть связана с молекулярным объемом, который она (оно) занимает в растворе. Поэтому в качестве молекулярного объема первоначально использовали значения объема молекулы в пределе бесконечного разбавления в воде, рассчитывая его по формуле (9):
'' А-Л'А Р. У
где - значение молекулярного объема растворенного вещества в сйльноразбавленном растворе с массовой долей ч>, ММ - молекулярная масса растворенного вещества, - значение плотности растворителя при 20 °С(для воды /% = 0.998234 г/см3), с1 - коэффициент, который находили по экспериментальным значениям плотности сильноразбавленного раствора р. устанавливая зависимость вида/? =р5 + с1- и\
Определение молекулярного объема по измеренным значениям плотности
чистых соединений. Несмотря на то, что в литературе имеется несколько десятков тысяч экспериментальных значений относительной плотности органических соединений, для двух исследуемых в настоящей работе соединений, Ъ-трет-бутилфенола и 4-да/>еот-бутилфенола, никаких данных не обнаружено. Эти соединения малорастворимые в воде и к тому же обладают плохой смачиваемостью. Поэтому для установления их .относительной плотности стандартная методика была модифицирована.
Определение относительной плотности изучаемого объекта начинали с измерения относительной плотности выбранной для сравнения жидкости (с1ж), в которой исследуемое вещество не растворяется. В качестве такой жидкости использовали насыщенный раствор исследуемого соединения в воде, плотность которого измеряли с помощью ультразвукового плотномера ДА-500, с абсолютной погрешностью измерений ± 1-Ю"4 г/см3. Благодаря наличию встроенного термостата плотномер позволял проводить определение плотности образца при заданной температуре 20 °С.
Относительную плотность исследуемого порошкообразного твердого
вещества (р) определяли по формуле (10).
Р = (10)
где ёж — относительная плотность жидкости, Р - масса порошкообразного вещества, О - масса волюмометра, наполненного жидкостью, Р - масса волюмометра с порошкообразным веществом и жидкостью. На основании данной методики были измерены отсутствующие в литературе значения плотности следующих соединений (таблица 3).
Таблица 3. - Экспериментальные значения относительных плотностей
Вещество р (при 20°С), г/см3
3 -трет-Бутилфено л 0,9887
4-отргот-Бутилфенол 0,9507
Экспериментальное определение молекулярного объема вещества в
ПЛ^ПЛЯ плг\у1 >,7Г рлсгпяпрггг
Значения плотности сильноразбавленных водных растворов, с массовой долей вещества менее 2 %, измеряли с помощью ультразвукового плотномера ДА-500 при постоянной температуре 20°С. Для расчета молекулярного объема исследуемых соединений в разбавленных водных растворах по уравнению (9) определяли коэффициент <1. Для этого на основании полученных экспериментальных данных строили зависимость плотности сильноразбавленного водного раствора от массовой доли растворенного вещества откуда по углу наклона находили коэффициент <1. Пример
экспериментальной зависимости плотности водного раствора трихлоруксусной кислоты от ее массовой доли представлена на рисунке 3. 1.0020 г
0.9980 1--'-■-1-'
0 0.002 0.004 0.006 0.008 0.01 Массовая доля, №
Рисунок 3. - Зависимость плотности сильноразбавленного водного раствора трихлоруксусной кислоты от ее массовой доли
Таким образом были найдены значения молекулярных объемов в водных растворах в пределе бесконечного разведения для 20 органических соединений. В их число вошли 5 фенолов, 5 бензойных кислот и 10 производных уксусной кислоты.
3. Проверка результатов теоретических расчетов спектрофотометрическим методом
Для оценки точности предсказания значений рКа предложенным методом было решено экспериментально определить значения констант ионизации четырех соединений, для которых определены предсказанные значения (таблица 2), и двух соединений, для которых были экспериментально определены значения плотности (таблица 3). На выбор объектов исследования в значительной мере повлияла их доступность.
Выбор экспериментальной методики определен тем, что большинство взятых из литературы значений рКа определены спектрофотометрически. Определения констант ионизации проводили согласно общепринятой методике, для чего получали зависимости оптической плотности серии образцов с одной и той же концентрацией исследуемого соединения в буферных растворах с различной величиной рН на выбранной аналитической длине волны д.
Константы ионизации исследуемых веществ рассчитывали по результатам потенциометрических измерений рН и измерений УФ спектров, пользуясь формулами (11) - (14). Смешанную величину рКа для нейтральной кислоты типа (НА) находили по уравнению;
рКа=рН+\% , , (П)
и~"НА
где с1 - оптическая плотность анализируемого раствора при данном рН; с1А и йил - оптические плотности раствора, содержащего только форму А" или НА (аналогично для протонированного основания ВЬГ).
Г7пи «ОЛИЛТЛ оиотючпл тел» глтттттго» *ттлп»»лт» т/лилтпмтгт Е/* Т «и'ЧГйГГ'Т^'4. уь*** чухиш лиак'ЮПИЦ ¿Ш
смешанной константы рКа читывали поправку на активность. Согласно предельному закону Дебая-Хюккеля, в разбавленных водных растворах при ионной силе (/ < 0.01) коэффициент активности иона £ определяется уравнением:
^ = -^•77, (12)
где А - постоянная, для воды равна 0.505 при 25°С, 2,- - заряд иона, I - ионная сила раствора.
где с, - молярная концентрация иона. С учетом поправки на активность уравнение для расчета термодинамической величины рК/ одноосновной кислоты или однокислотного основания имеет вид:
рКта=рКа±\&]-= рКат Л--Л, (14)
где во втором равенстве знак плюс берется для кислот, а знак минус - для оснований.
Для определения рКа использовали соединения с массовой долей основного компонента 98-99%. Все соединения имели соответствующее качество и дополнительной очистки не требовали. Исходные растворы исследуемых соединений с концентрацией около 0.001-Ю.002 моль/л готовили растворением точных навесок в бидистиллированной воде.
Для приготовления рабочих растворов с различными значениями рН использовали первичные стандартные буферные растворы, которые получали из фиксанала по стандартной методике. Определение рКа 2-метил-З-нитроанилина проводили двумя способами. В первом случае использовали первичные буферные растворы, а во втором - рекомендуемые специально разработанные буферные составы с постоянной ионной силой (I = 0.01). После сравнительной оценки полученных результатов (I способ, рК/ -2.50±0.Си, II способ, рКат ~ 2.49^0.05) был сделан вывод о том, что для определения рКа в водных растворах всех анализируемых соединений, обладающих не очень сложным строением, возможно использование первичных буферных растворов. Необходимую кислотность среды создавали 0.1 М раствором соляной кислоты или свежеприготовленным 0.1 М раствором гидроксида натрия, полученным из фиксанала, используя стандарт титры. Ионную силу растворов поддерживали постоянной (1=0.01). Величины рН водных растворов регистрировали при помощи ионометра И-500, с использованием стеклянного электрода в паре с хлорсеребряным, заполненным водным насыщенным раствором КС1. Градуировку рН-
метрической системы проводили по стандартным водным буферным растворам. Измерения рН исследуемых растворов проводили при постоянной скорости перемешивания и температуре 25°С.
Спектры поглощения регистрировали на спектрофотометре СФ-2000 в диапазоне от 200 до 400 нм, используя кюветы с толщиной поглощающего слоя 1 см. В канал сравнения помещали аналогичную кювету с чистой бидистиллированной водой. Для каждого испытуемого соединения измерения оптической плотности проводили на одной аналитической длине волны, в 5-7 независимых экспериментах при одинаковых условиях. В качестве примера, на рисунке 4 представлены спектры поглощения 4-тяре/и-бутилфенола.
Длина волны, нм
Рисунок 4 - Электронные спектры поглощения 4-ирет-бугалфенола
Таблица 4 - Экспериментальные значения констант ионизации рКаЕХ фенолов и рАГ4ЕХ анилинов в воде при 25°С (I = 0,01), в сравнении с расчетными, а также их относительные погрешности е п
Соединения р, г/см3 рКа расчет fe %
Фенолы с -мета и -пара заместителями
З-трет-Ъутялфеяоя 10,06±0,03 0,974 10,64 5,8
4-треш-Бутилфенол 10,05±0,02 0,978 10,40 3,5
Соединения Р р, г/см3 рКь расчет fe %
Анилины с -мета и -пара заместителями
Этил-З-аминобензоат 10,38±0,01 1,171 10,36 0,2
Анилины с -орто заместителями
т_/1 • I.п—ГI -т<1 ттт> -т-> т . 1 Л f\1 i «1 1,-4 Л п ©о IV,оо Л С
2-И зоппопиланилин 9,59±0,03 0,976 9,33 2,7
2-Метил-З-нитроанилин 11,51±0,05 1,378 13,97 21,4
Полученные спектрофотометрическим методом термодинамические значения рКЕХ фенолов и рКьЕХ анилинов в воде при 25 °С и ионной силе I = 0.01, их относительные плотности, а также расчетные значения констант ионизации и относительные погрешности ^асчета приведены в таблице 4
Измеренные значения констант ионизации в водных растворах находятся в хорошем согласии с результатами расчета. В сравнении с экспериментальными результатами настоящей работы, расчетные значения имеют погрешность в пределах 5.8 %. Единственным исключением является рКь 2-метил-З-нитроанилина, для которого погрешность расчета составила 21%. Было предположено, что причиной существенной погрешности расчета значения рКь является неверное определение эмпирического атомного коэффициента, относящегося к азоту. Поэтому для группы анилинов с орто-заместителями путем добавления к этой группе еще трех соединений, с определенными в ходе работы значениями рКь, были уточнены атомные коэффициенты и внесены необходимые изменения (таблица 5), после чего обсуждаемая погрешность расчета снизилась до 15 %.
Таблица 5 - Уточненные эмпирические коэффициенты для анилинов с орто-заместителями
Состаз группы N Коэффициенты Эмпирические атомные вклады Х„ Ангстрем3 ¿ср, %
а-100 Ъ С Н О N Р С1 Вг
Анилины с орто-заместителями 24 3,446 4,697 51,33 -42,21 -9,323 76,15 -25,87 -22,42 -32,66 2,8
Таким образом, анализ полученных результатов свидетельствует о корректности использования соотношения (7) для расчета констант ионизации в воде органических соединений весьма различного строения.
Расчет значений рКа по формуле (7) можно проводить по значениям молекулярных объемов, полученных по формуле (8) и по формуле (9). Для сравнения корректности использования молекулярных объемов, полученных двумя путями провели расчет констант ионизации тех соединений, для которых известны оба значения. Расчет констант ионизации, при использовании молекулярного объема в пределе бесконечного разбавления в воде, дает чуть лучшую среднюю погрешность, чем в случае с молекулярным объёмом а отсутствие раствиршеля. Тем самым полученные результаты дают основание полагать, что для расчета констант ионизации органических соединений в водных растворах по ЭЛЭМ более корректно использовать молекулярный объем молекулы в пределе бесконечного разбавления в воде. Однако в настоящий момент, в силу более богатой экспериментальной базы по значениям плотностей чистых соединений при 20-25 °С (259 значений при известных значениях рКХ результаты расчета значений рКа элементным линейным эмпирическим методом в этом случае оказались точнее, чем по значениям молекулярных объемов в водных растворах (всего 20 значений при известных значенияхрКа).
выводы
1. С помощью элементного линейного эмпирического метода расчета констант ионизации в воде были определены 281 значение рКа для 274 органических соединений. В 264 случаях из 265 относительная погрешность расчета не превышает 10 % от экспериментально найденных значений.
2. Расчет по предложенной методике с использованием найденных эмпирических коэффициентов обладает достаточной достоверностью. Из двадцати предсказанных значений констант ионизации были определены экспериментально шесть значений, которые за исключением одного соединения (2-метил-З-нитроанилина) оказались в пределах 6%-ной относительной погрешности расчета.
3. Расчет эмпирических коэффициентов обладает свойством сходимости. Это означает, что при увеличении числа обрабатываемых значений рКа и молекулярных объемов органических соединений, относящихся к одной группе, максимальные погрешности расчета падают.
4. В отличие от традиционных методов корреляционного анализа, увеличение экспериментальной базы значений, обрабатываемых по элементному линейному эмпирическому методу, не приводит к ухудшению точности расчета значений констант ионизации.
5. Разделение органических соединений на группы по общности строения не вступает в противоречие с представлениями о строении и свойствах молекул. Бифункциональные соединения, значения рКа которых возможно рассчитать по коэффициентам разных групп, давали лучшие результаты, в той группе соединений, которой более соответствуют их химические свойства.
6. В силу более обширной экспериментальной базы значений плотности органических соединений в чистом состоянии расчет значений рКа по величинам молекулярных объемов, полученным из этой базы, оказался точнее, чем по молекулярным объемам соединений, рассчитанным в водных растворах в пределе бесконечного разбавления.
7. В результате проведенных исследований можно считать доказанным принцип разделения органических соединений по общности строения, с выделением общего элемента постоянной структуры. При расчете констант ионизации органических соединений в воде это позволило химическим элементам, расположенным вне элемента постоянной структуры молекулы, поставить в соответствие только один эмпирический коэффициент, зависящий от заряда ядра атома, что существенно упростило расчетные процедуры без ухудшения качества расчетов.
8. Применение ЭЛЭМ к расчету констант ионизации органических соединений в водных растворах позволяет рассчитывать с приемлемой точностью значения рКа для соединений самого разнообразного, в том числе сложного строения. Более того, используя известные методики расчета молекулярных объемов органических соединений, можно предсказывать
значения констант протолитических равновесий в водных растворах для еще не синтезированных веществ.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях
1) Зееацкий Ю.Э., Лысова С. С. Взаимосвязь молярного объема с энтальпией образования, поляризуемостью и потенциалом ионизации CHNO-содержащих органических веществ // ЖПХ. - 2006. - Т. 79, N. 6. - С. 978-985.
2) Лысова С.С., Зееацкий Ю.Э. Современные проблемы определения значений констант ионизации органических соединений в водных растворах // Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). - 2009. - N. 5(31). - С. 20-25.
3) Зееацкий Ю.Э., Лысова С. С. Эмпирический метод расчета значений констант ионизации в воде по молекулярному объему органических соединений И ЖОрХ. -2009. - Т. 45, N. 6. - С. 842-850.
4) Lysova S.S, Zevatsky Yu.E. Element linear empirical method of calculation of ionization constants of organic compounds in water solutions on molecular volumes // Abstr. Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (InterYCOS-2009) «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress»/ - Saint-Petersburg, June 22-25. - 2009. - P. 85-86.
5) Lysova S.S, Zevatsky Yu.E. Application of the element linear empirical method for calculation of ionization constants organic substances // Abstr. of the XVII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia (RCCT Kazan, June 29 - July 3,2009) - Vol. 1. - P. 53.
6) Лысова C.C., Зееацкий Ю.Э. Спектрофотометрическое определение значений констант ионизации некоторых органических соединений в водных растворах // ЖОХ. - 2009. - Т. 79, N.8 . - С. 1311-1313.
27.10.09 г. Зак. 244-70 РТПИК «Синтез» Московский пр., 26
ВВЕДЕНИЕ.
1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ.
1.1. МЕТОДЫ ИЗМЕРЕНИЯ КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ.
1.1.1. Современные экспресс-методы определения констант ионизации.
1.1.1.1. Капиллярный электрофорез.
1.1.1.2. Жидкостная хроматография.
1.1.1.3. Комбинированные методы.
1.1.2. Традиционные методы определения констант ионизации.
1.1.2.1. Потенциометрическое титрование.
1.1.2.2. Спектрофотометрический метод.
1.1.2.3. Кондуктометрический метод.
1.1.2.4. Метод ЯМР.
1.1.2.5. Метод растворимости.
1.2. МЕТОДЫ РАСЧЕТА КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ.
1.2.1 Методы «структура - свойства».
1.2.2 Квантово-химические методы.
1.2.3 Корреляционный анализ.
2. ЭЛЕМЕНТНЫЙ ЛИНЕЙНЫЙ ЭМПИРИЧЕСКИЙ МЕТОД РАСЧЕТА КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ ПО ИХ МОЛЕКУЛЯРНЫМ ОБЪЕМАМ.
2.1. РАСЧЕТ КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОМОЩЬЮ ЭЛЕМЕНТНОГО ЛИНЕЙНОГО ЭМПИРИЧЕСКОГО МЕТОДА.
2.1.1. Фенолы.
2.1.2. Бензойные кислоты.
2.1.3. Анилины.
2.1.4. Алифатические карбоновые кислоты.
2.1.5. Алифатические амины, аминоспирты и алициклические амины.
2.1.6. Производные пиридина.
3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ОБЪЕМОВ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНРШ.
3.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОГО ОБЪЕМА ПО ИЗМЕРЕННЫМ ЗНАЧЕНИЯМ ПЛОТНОСТИ ЧИСТЫХ СОЕДИНЕНИЙ.
3.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОГО ОБЪЕМА СОЕДИНЕНИЙ В РАЗБАВЛЕННЫХ ВОДНЫХ РАСТВОР АХ.
4. ПРОВЕРКА РЕЗУЛЬТАТОВ ТЕОРЕТИЧЕСКИХ РАСЧЕТОВ СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИМ МЕТОДОМ.
4.1. ПРИБОРЫ И МАТЕРИАЛЫ.
4.2. ПОДГОТОВКА РЕАГЕНТОВ.
4.3. МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ И ОБРАБОТКА
СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИХ ИЗМЕРЕНИЙ.
4.3.1. Методика проведения потенциометрических измерений.
4.3.2. Регистрация УФ спектров на спектрофотометре СФ-2000.
4.4. РАСЧЕТ ИОНИЗАЦИОННЫХ ОТНОШЕНИЙ И ТЕРМОДИНАМИЧЕКИХ КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ В ВОДЕ НЕКОТОРЫХ ФЕНОЛОВ И АНИЛИНОВ.
5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Актуальность темы: Кислотно-основные (протолитические) равновесия являются одним из самых распространенных типов реакций в химии и биологии. Многие химические, физико-химические и биологические свойства органических соединений тесно связаны с их способностью выступать в качестве кислоты или основания. Кислотно-основные свойства органических соединений характеризуются численным значением термодинамической константы протолитического равновесия рКа, которая входит в число параметров, определяющих ADMET профиль в биохимическом анализе. Основность и кислотность отражают термодинамическую стабильность соответствующих нейтральных и ионизованных форм, зависящую от их электронной и пространственной структуры. Таким образом, количественные характеристики протолитических равновесий органических соединений принципиально важны как для прогнозирования их реакционной способности, биологической активности, комплексообразующей способности, так и при структурных и термодинамических исследованиях. Кроме того, реакция протонирования (депротонирования) может служить моделью при исследовании более сложных реакций, протекающих по нуклеофильному или электрофильному механизму. Не менее важно прогнозирование значений констант кислотности (основности) для вновь синтезируемых или даже ещё не синтезированных молекул. Сложность задачи расчета термодинамических констант протолитических равновесий, даже ограничиваясь водными растворами, очевидна, так как наблюдается существенная зависимость кислотно-основных свойств от структуры молекулы и природы заместителя. Константы основности и кислотности соединений с одним и тем же протолитическим центром могут варьировать в пределах десяти и более логарифмических единиц.
Несмотря на то, что к настоящему времени опубликовано достаточно большое количество работ, посвященных предсказанию констант ионизации для различных классов органических соединений, предложить универсальный метод, лишенный недостатков и существенных ограничений в применении, пока никому не удалось.
Систематические измерения констант ионизации органических кислот проводятся с середины прошлого века. В настоящее время экспериментальные методики определения рКа продолжают совершенствоваться и модифицироваться. Вместе с тем, до сих пор встречаются соединения несложного строения, для которых экспериментальные данные по константам ионизации в водных растворах отсутствуют. Кроме того, в работах различных авторов, опубликованных даже после выхода рекомендаций IUPAC, значения констант для некоторых соединений существенно различаются. Это свидетельствует о том, что работа по измерению констант ионизации органических соединений ещё не завершена и требует продолжения.
Цель и задачи работы: применить элементный линейный эмпирический метод (ЭЛЭМ) для расчета значений рКа в водных растворах различных классов органических соединений, используя доступные экспериментальные данные об их молекулярных объемах, а также провести экспериментальную проверку достоверности теоретических предсказаний.
Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие принципиальные задачи:
• найти максимально большое число органических соединений различных классов (карбоновые кислоты, NH-кислоты, фенолы), для которых достоверно определены термодинамические константы ионизации в водных растворах при нормальных или близких к ним условиях, а также молекулярные объемы при сходных условиях;
• провести обработку полученных экспериментальных значений модифицированным методом наименьших квадратов для вычисления эмпирических коэффициентов, по значениям которых аналитически рассчитать значения рКа отобранных органических соединений;
• разбить все отобранные на первом этапе органические соединения на группы по принципу общности строения и протолитического центра для достижения максимальной погрешности расчета рКа ниже 10%;
• рассчитать значения молекулярных объемов по значениям плотности чистого вещества, а также в водных растворах в пределе бесконечного разбавления для тех органических соединений, экспериментальные данные которых в литературе отсутствуют;
• провести расчеты значений рКа по известным значениям молекулярных объемов и эмпирических коэффициентов для тех органических соединений, которые не вошли в число первоначально отобранных;
• провести измерения термодинамических констант ионизации спектрофотометрическим методом тех органических соединений, значения рКа для которых были предсказаны на предыдущем этапе работы с целью сравнения с расчетными и уточнения значений эмпирических коэффициентов.
Научная новизна: состоит в обосновании применения ранее не использовавшегося метода (ЭЛЭМ) для расчета значений одного физико-химического параметра соединения по известным значениям другого физико-химического параметра. В настоящей работе ЭЛЭМ применен к предсказанию значений рКа органических соединений в воде по значениям их молекулярных объемов с учетом состава и строения молекулы.
Практическая значимость: с практической точки зрения, данный метод может быть полезен для предсказания кислотно-основных свойств новых, еще не синтезированных либо мало изученных соединений. Это, в свою очередь, открывает широкие возможности для целенаправленного поиска новых веществ с заданными биохимическими свойствами. Кроме того, применение метода к расчету значений констант ионизации в водных растворах не ограничивается малым числом соединений в одной серии, для которой найдены единые эмпирические коэффициенты. Это позволяет использовать исследованную методику для расчета констант ионизации в воде для соединений сложного строения.
Впервые спектрофотометрическим методом определены ранее не известные термодинамические константы ионизации двух фенолов и четырех анилинов.
Впервые была использована модифицированная методика для определения ранее не известных значений относительной плотности двух малорастворимых в воде веществ, обладающих низкой смачиваемостью.
Впервые были рассчитаны значения молекулярных объемов 20 органических соединений в водных растворах в пределе бесконечного разбавления.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
• постановка цели и задач исследования;
• методика расчета значений констант ионизации органических соединений в водных растворах по экспериментальным значениям их молекулярных объемов с помощью ЭЛЭМ;
• результаты расчета 281 значения констант ионизации 274 органических соединений в водных растворах;
• измерения спектрофотометрическим методом термодинамических констант ионизации шести органических соединений в водных растворах;
• измерения двух значений молекулярных объемов по значениям плотности чистого вещества и двадцати значений молекулярных объемов в водных растворах (в пределе бесконечного разбавления) для 22 органических соединений;
• принцип объединения органических соединений в общую группу по наличию в строении их молекул элемента постоянной структуры.
Публикации: по материалам диссертации опубликовано 4 статьи в реферируемых журналах РАН и 3 тезиса докладов в сборниках трудов Всероссийских и международных научных конференций.
Апробация работы; Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений», посвященной 90-летию СПХФА (Санкт-Петербург, май 2009 г.); пятой международной конференции молодых ученых по органической химии «Inter YCOS-2009» (Санкт-Петербург, июнь 2009 г.); семнадцатой международной конференции по химической термодинамике в России «RCCT 2009» (Казань, июль 2009 г.).
Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, литературного обзора, содержащего две части (экспериментальные и теоретические методы определения рКа); главы, где приведена методика и результаты расчетов; двух экспериментальных глав, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Материал изложен на 106 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 6 графиков, 3 фотографии, 3 химические схемы и 52 математических уравнения. Список литературы включает 162 ссылки.
выводы
1. С помощью элементного линейного эмпирического метода расчета констант ионизации в воде были определены 281 значение рКа для 274 органических соединений. В 264 случаях из 265 относительная погрешность расчета не превышает 10 % от экспериментально найденных значений.
2. Расчет по предложенной методике с использованием найденных эмпирических коэффициентов обладает достаточной достоверностью. Из двадцати предсказанных значений констант ионизации были определены экспериментально шесть значений, которые за исключением одного соединения (2-метил-З-нитроанилина) оказались в пределах 6%-ной относительной погрешности расчета.
3. Расчет эмпирических коэффициентов обладает свойством сходимости. Это означает, что при увеличении числа обрабатываемых значений рКа и молекулярных объемов органических соединений, относящихся к одной группе, максимальные погрешности расчета падают.
4. В отличие от традиционных методов корреляционного анализа, увеличение экспериментальной базы значений, обрабатываемых по элементному линейному эмпирическому методу, не приводит к ухудшению точности расчета значений констант ионизации.
5. Разделение органических соединений на группы по общности строения не вступает в противоречие с представлениями о строении и свойствах молекул. Бифункциональные соединения, значения рКа которых возможно рассчитать по коэффициентам разных групп, давали лучшие результаты в той группе соединений, которой более соответствуют их химические свойства.
6. В силу более обширной экспериментальной базы значений плотности органических соединений в чистом состоянии расчет значений рКа по величинам молекулярных объемов, полученным из этой базы, оказался точнее, чем по молекулярным объемам соединений, рассчитанным в водных растворах в пределе бесконечного разбавления.
7. В результате проведенных исследований можно считать доказанным принцип разделения органических соединений по общности строения, с выделением общего элемента постоянной структуры. При расчете констант ионизации органических соединений в воде это позволило химическим элементам, расположенным вне элемента постоянной структуры молекулы, поставить в соответствие только один эмпирический коэффициент, зависящий от заряда ядра атома, что существенно упростило расчетные процедуры без ухудшения качества расчетов.
8. Применение ЭЛЭМ к расчету констант ионизации органических соединений в водных растворах позволяет рассчитывать с приемлемой точностью значения рКа для соединений самого разнообразного, в том числе сложного строения. Более того, используя известные методики расчета молекулярных объемов органических соединений, можно предсказывать значения констант протолитических равновесий в водных растворах для еще не синтезированных веществ.
1. Babic S., Horvat J.M., Mutavdzic Pavlovic D., Kastelan-Macan M. Determination of pKa values of active pharmaceutical ingredients. // Trends Anal. Chem. 2007. - Vol.26, N. 11. - P.1043-1061.
2. Jelfs S., Ertl P., Selzer P. Estimation of pKa for Druglike Compounds Using Semiempirical and Information-Based Descriptors. // J. Chem. Inf. Model. — 2007. Vol.47, N.2. - P.450-459.
3. Avdeef A., Testa B. Physicochemical profiling in drug research: a brirf survey of the state-of-the-art of experimental techniques. // Cell. Mol. Life Sci. -2002. Vol.59, N.10. - P. 1681-1689.
4. Gieleciak R., Polanski J. Modeling Robust QSAR. 2. Iterative Variable Elimination Schemes for CoMSA: Application for Modeling Benzoic Acid p£a Values. // J. Chem. Inf. Model. 2007. - Vol.47, N.2. P.547-556.
5. Jover J., Bosque R., Sales J. QSPR Prediction of pKa for Benzoic Acids in Different Solvents. // QSAR & Comb. Sci. 2008. - Vol.27, N.5. - P.563-581.
6. Shan X., Qin W., Zhou Z, Dai Y. Prediction of pKa Values of Extractant Using Novel Quantitative Structure-Property Relationship Models. // J. Chem. Eng. Data. 2008. - Vol.53, N.2. - P.331-334.
7. Beltran J.L., Sanli N., Fonrodona G., Barron D., Ozkanb G., Barbosa J. Spectrophotometric, potentiometric and chromatographic pKa values of polyphenolic acids in water and acetonitrile-water media. // Anal. Chim. Acta. 2003.- Vol.484. - P.253-264.
8. Sancho M.I., Jubert A.H., Blanco S.E., Ferretti F.H., Castro E.A. Determination of dissociation constants of p-hydroxybenzophenone in aqueous organic mixtures Solvent effects. // Can. J. Chem. - 2008. — Vol.86. - P.462-469.
9. Wiczling P., Kawczak P., Nasal A., Kaliszan R. Simultaneous Determination of pKa and Lipophilicity by Gradient RP HPLC. // Anal. Chem. 2006. -Vol.78.-P.239-249.
10. Markuszewski M.J., Wiczling P., Kaliszan R. High-throughput evaluation of lipophilicity and acidity by new gradient HPLC methods. // Comb. Chem. High Throughput Screening. 2004. - Vol.7, N.4. - P.281-289.
11. Beckers J.L., Everaerts F.M., Ackermans M.T. Determination of absolute mobilities, pK values and separation numbers by capillary zone electrophoresis : Effective mobility as a parameter for screening. // J. Chromatogr. A. 1991. - Vol.537. - P.407-428.
12. Ishihama Y.I., Oda Y., Asakawa N. Microscale determination of dissociation constants of multivalent pharmaceuticals by capillary electrophoresis. // J. Pharm. Sci. 1994.- Vol.83, N.10. - P.1500-1507.
13. Gluck S.J., Steele K.P., Benko M.H. Determination of acidity constants of monoprotic and diprotic acids by capillary electrophoresis // J. Cromatogr. A. 1996.-Vol.745.-P.l 17-125.
14. Poole S.K., Patel S., Dehring K., Workman H., Poole C.F. Determination of acid dissociation constants by capillary electrophoresis // J. Chromatogr. A.2004. -Vol.1037. P.445-454.
15. Poole C.F. The Essence of Chromatography. Elsevier, Amsterdam, The Netherlands., 2003. - 623 pp.
16. Janos P. Determination of equilibrium constants from chromatographic and electrophoretic measurements. I I J. Chromatogr. A. 2004. -Vol.1037. -P. 15-28.
17. Ornskov E., Linusson A., Folestad S. Determination of dissociation constants of labile drug compounds by capillary electrophoresis. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2003. - Vol.33. - P.379-391.
18. Jia Z., Ramstad Т., Zhong M. Medium-throughput piCa screening of pharmaceuticals by pressure-assisted capillary electrophoresis. // Electrophoresis. 2001. - Vol.22. - P.l 112-1118.
19. Yang L., Yuan Z. Determination of dissociation constants of amino acids by capillary zone electrophoresis. // Electrophoresis. 1999. - Vol.20, N.14. -P.2877-2883.
20. Currie C.A., Heineman W.R., Halsall H.B., Seliskar C.J., Limbach P.A., Arias F., Wehmeyer K.R. Estimation of pKa values using microchip capillary electrophoresis and indirect fluorescence detection. // J. Chromatogr. B.2005. Vol.824. - P.201-205.
21. Bartrak P., Bednar P., Stransky Z., Bocer P., Vespalec R. Determination of dissociation constants of cytokinins by capillary zone electrophoresis. // J. Chromatogr. A. 2000. - Vol.878. - P.249-259.
22. Zuskova I., Novotna A., Vcelakova K., Gas B. Determination of limiting mobilities and dissociation constants of 21 amino acids by capillary zone electrophoresis at very low pH. // J. Chromatogr. B. 2006. — Vol.841. -P.129-134.
23. Glukhovskiy P.V., Vigh G. A simple method for the determination of isoelectric points of ampholytes with closely spaced pKa values using pressure-mediated capillary electrophoresis. // Electrophoresis. 1998. -Vol.19, N.18. - P.3166-3170.
24. Jankowsky R., Friebe M., Noll В., Johannsen B. Determination of dissociation constants of 99mTechnetiurn radiopharmaceuticals by capillary electrophoresis. //J. Chromatogr. A. 1999. - Vol.833. -P.83-96.
25. Andrasi M., Buglyo P., Zekany L., Gaspar A. A comparative study of capillary zone electrophoresis and pH-potentiometry for determination of dissociation constants. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2007. - Vol.44. -P. 1040-1047.
26. Perez-Urquiza M., Beltran J.L. Determination of the dissociation constants of sulfonated azo dyes by capillary zone electrophoresis and spectrophotometry methods. // J. Chromatogr. A. 2001. - Vol.917. - P.331-336.
27. Kibbey C.E., Poole S.K., Robison В., Jackson J.D., Durham D. An integrated process for measuring the physicochemical properties of drug candidates in a preclinical discovery environment. // J. Pharm. Sci. 2001. - Vol.90, N.8. -P.l 164-1175.
28. Wan H., Holmen A., Nagard M., Lindberg W. Rapid screening of pKa values of pharmaceuticals by pressure-assisted capillary electrophoresis combined with short-end injection. // J. Chromatogr. A. 2002. - Vol.979. - P.369-377.
29. Grispony G., CasuM., Nurchi V.M., Cesare-Mirincola F., Pivetta Т., Silvagni1 ^
30. R. Substituent effects on ionisation and 1JC NMR properties of some monosubstituted phenols: A potentiometric, spectrophotometric and 13C NMR study. // Talanta. 2002. - Vol.56. - P.441-449.
31. Rabenstein D.L., Hari S.P., Kaerner A. Deternination of Acid Dissociation Constants of Peptide Side-Chain Functional Groups by Two-Dimensional NMR. //Anal. Chem.- 1997.- Vol.69. -P.4310-4316.
32. Gomez-Zaleta В., Ramirez-Silva M.T., Gutierrez A., Gonzalez-Vergara E.,1 1
33. Guizado-Rodriguez M., Rojas-Hernandez A. UV/vis, H, and С NMR spectroscopic studies to determine mangiferin pKa values. // Spectrochimica Acta, A. 2006. - Vol.64. - P. 1002-1009.
34. LuptakA., Ferre-D 'Amare A.R., Zhou K., Zilm K. W., Doudna J.A. Direct pKa Measurement of the Active-Site Cytosine in a Genomic Hepatitis Delta Virus Ribozyme. // J. Am. Chem. Soc. 2001. Vol.123, N.35. - P.8447-8452.
35. Guggenheim E. A. Studies of Cells with Liquid-Liquid Junctions. II. // J. Phys. Chem. 1930. - Vol.34, N.8. - P.1758-1766.
36. Mussini Т., Covington A.K., Longhi P., Rondinini S. Criteria for standardization of pH measurements in Organic Solvents and Water + Organic Solvent Mixtures of Moderate to High Permittivities. // Pure Appl. Chem. 1985. - Vol.57, N.6. - P.865-876.
37. Palalikit D., Block J. Determination of ionization constants by chromatography. // Anal. Chem. 1980. - Vol.52, N.4. - P.624-630.
38. Gluck S.J., Cleveland J.A. Capillary zone electrophoresis for the determination of dissociation constants. // J. Chromatogr. A. 1994. -Vol.680.-P.43-48.
39. Mock W.L., Tsay J.T. pK values for active site residues of carboxypeptidase A. // J. Biol. Chem. 1988. - Vol.263, N.18. P.8635-8641.
40. Benet L.Z., Goyan J.E. Potentiometric determination of dissociation constants. // J. Pharm. Sci. 1967. - Vol.56, N.6. - P.665-680.
41. Бейтс P. Определение pH. JL: Химия, 1972. - 400 с.
42. Andrasi M., Buglyo P., Zekany L., Gaspar A. A comparative study of capillary zone electrophoresis and pH-potentiometry for determination of dissociation constants. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2007. - Vol.44. -P.1040-1047.
43. Qiang Z., Adams C. Potentiometric determination of acid dissociation constants (pKa) for human and veterinary antibiotics. // Water Res. 2004. — Vol.38.-P.2874-2890.
44. Perrin D.D. Buffers of low ionic strength for spectrophotometric pK determinations. //Austr. J. Chem. 1963. - Vol.16, N.4. - P.572-578.
45. Никольский Б.Н., Палъчевский В.В. Спектрофотометрическое определение констант протолитических равновесий., в кн. Спектроскопические методы в химии комплексных соединений. Под ред. В.М. Вдовенко. М.-Л: Химия. 1964. - С. 74-101.
46. Гаммет Л. Основы физической органической химии. М.: Мир. — 1972. -535с.
47. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия. 1986. — 200с.
48. Meloun М., Havel J. Computation of solution equilibria. 1. Spectrophotometry. -1984. 184pp.
49. Shamsipur M., Maddam В., Hemmateenejad В., Rouhani S., Haghbeen K, Alizadeh K. Multiwavelength spectrophotometric determination of acidity constants of some azo dyes. // Spectrochimica Acta Part A. 2008. - Vol.70. -P. 1-6.
50. Takacs-Novak K, Tarn K.Y. Multi wavelength spectrophotometric determination of acid dissociation constants: Part V: microconstants and tautomeric ratios of diprotic amphoteric drugs. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2000. Vol. 21. P. 1171-1182.
51. Mitchell R.C., Salter C.J., Tarn K.Y. Multiwavelength spectrophotometric determination of acid dissociation constants: Part III. Resolution of multi-protic ionization systems. // J. Pharm. Biomed. Anal. 1999. - Vol.20. -P.289-295.
52. Сафонова Л.П., Колкер A.M Кондуктометрия растворов электролитов. // Усп. Хим. 1992. - Т.61, N.9. - С.1748-1775.
53. Альберт А., Сержент, Е. Константы ионизации кислот и оснований. М.: Химия.-1964.-182с.
54. Szakacs Z., Hagele G. Accurate determination of low pК values by !H NMR titration. // Talanta. 2004. - Vol.62. - P.819-825.
55. Karelson M., Lobanov V.S., Katritzky A.R. Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies. // Chem. Rev. 1996. - Vol.96. - P. 1027-1043.
56. Katritzky A. R., Fara D. C., Yang H., Tamm К., Tamm Т., Karelson M. Quantitative Measures of Solvent Polarity. // Chem. Rev. 2004. - Vol.104, N.l. — P.175-198.
57. Katritzky A. R., Lobanov V. S., Karelson M. QSPR: the correlation and quantitative prediction of chemical and physical properties from structure. // Chem. Soc. Rev. 1995. - Vol.24. - P.279-287.
58. Jover J., Bosque R., Sales J. Neural Network Based QSPR Study for Predicting p Ka of Phenols in Different Solvents. I I QSAR Comb. Sci. 2007. -Vol.26, N.3. -P.385-397.
59. Jover J., Bosque R., Sales J. QSPR Prediction of pK for Aliphatic Carboxylic Acids and Anilines in Different Solvents. // QSAR Comb. Sci. . 2007. - in press.
60. Gross КС., SeyboldP., Peralta-Inga Z., Murray J.S., Politzer P. Comparison of Quantum Chemical Parameters and Hammett Constants in Correlating pKa
61. Values of Substituted Anilines. // J. Org. Chem. 2001. - Vol.66. - P.6919-6925.
62. Ghasemi J., Saaidpour S., Brown S.D. QSPR study for estimation of acidity constants of some aromatic acids derivatives using multiple linear regression (MLR) analysis. // J. Chem. Struc. THEOCHEM. 2007. - Vol.805. - P.27-32.
63. Duchowicz P.R., Castro E.A. QSPR study of the acidity of carbon acids in aqueous solutions. // Mendeleev Commun. 2002. - Vol.12, N.5. - P. 187189.
64. Popelier P.L.A., Smith P.J. QSAR models based on quantum topological molecular similarity. // Eur. J. Med. Chem. 2006. - Vol.41, N.7. - P.862-873.
65. Esteki M., Hemmateenejad В., Khayamian Т., Mohajeri A. Multi-way Analysis of Quantum Topological Molecular Similarity Descriptors for
66. Modeling Acidity Constant of Some Phenolic Compounds. // Chem. Biol. Drug Des. 2007. - Vol.70, N.5. - P.413-423.
67. Chaudry U.A., Popelier L.A. Estimation of pKa. Using Quantum Topological Molecular Similarity Descriptors: Application to Carboxylic Acids, Anilines and Phenols. // J. Org. Chem. 2004. - Vol.69, N.2. - P.233-241.
68. Бейдер P. Атомы в молекулах: Квантовая теория. Пер. с англ. — М.: Мир, 2001.-532 с.
69. Bader R.F. W. Atoms in molecules. // Acc. Chem. Res. 1985. - Vol.18, N.l. - P.9-15.
70. Bader R.F.W. A quantum theory of molecular structure and its applications. // Chem. Rev. 1991. - Vol.91, N.5. - P.893-928.
71. Галъберштам H.M., Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н.С. Нейронные сети как метод поиска зависимостей структура-свойство органических соединений. // Усп. Хим. — 2003. Т.72, N.7. - С.706-727.
72. Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Многослойные персептроны в исследовании зависимостей "структура свойство" для органических соединений // Рос. хим. журн. - 2006. - Т.50, N.2. - С.86-96.
73. Taft R.W., Kamlet M.J. The solvatochromic comparison method. 2. The .alpha.-scale of solvent hydrogen-bond donor (HBD) acidities. // J. Am. Chem. Soc. 1976. - Vol.98, N.10. - P.2886-2894.
74. Эпштейн JI.M., Иогансен A.B. Современные представления о влиянии среды на кислотно-основные равновесия. Водородные связи в газе и растворе. // Усп. Хим. 1990. - Т.59, N.7. - С.229-257.
75. Meot-Ner M. The proton affinity scale, and effects of ion structure and solvation. // Int. J. Mass Spectrometry. 2003. - Vol.227, N.3. - P.525-554.
76. Fu Y., Liu L., Li R.-Q., Liu R., Guo Q.-X. First-Principle Predictions of Absolute pKa's of Organic Acids in Dimethyl Sulfoxide Solution. // Journal of the American Chemical Society 2004. - Vol.126, N.3. - P.814-822.
77. Chipman D.M. Computation of pKa from Dielectric Continuum Theory. // J. Phys. Chem. A. 2002. - Vol.106, N32. - P.7413-7422.
78. Murlowska K., Sadlej-Sosnowska N. Absolute Calculations of Acidity of C-Substituted Tetrazoles in Solution. // J. Phys. Chem., A. 2005. - Vol.109, N.25 — P.5590-5595.
79. Liptak M.D., Gross K.C., Seybold P.G., Feldgus S., Shields G.C. Absolute pKa Determinations for Substituted Phenols. // J. Am. Chem. Soc. 2002. — Vol.124, N.22. - P.6421-6427.
80. Reichardt C. Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry. WeinHeim WILEY-VCH Verlag GmbH, 2003. 609pp.
81. Пальм В.А. Основы количественной теории химических реакций. JI: Химия, 1977.-360с.
82. Панкратов А.Н., Учаева И.М., Доронин С.Ю., Чернова Р.К. Корреляции основности замешенных анилинов с газофазным сродством к протону// ЖСХ. -2001. -Т.42, N.5. С.884-892.
83. Pliego J.R. Thermodynamic cycles and the calculation of pKa. // Chemical Physics Letters 2003. - Vol.367, N.l-2. - P. 145-149.
84. Taw a G.J, Topol I. A., Burt S.K., Caldwwell R.A., Rashin A.A. Calculation of the aqueous solvation free energy of the proton. // J. Chem. Phys. 1998. -Vol.109, N.12.-P.4852-4863.
85. Cramer C.J., Truhlar D.G. Implicit Solvation Models: Equilibria, Structure, Spectra, and Dynamics. // Chem. Rev. 1999. - Vol.99, N.8. - P.2161-2200.
86. Tomasi J., Mennucci В., Cammi R. Quantum Mechanical Continuum Solvation Models. // Chem. Rev. 2005. - Vol.105. - P.2999-3093.
87. Barone V., Cossi M. Quantum Calculation of Molecular Energies and Energy Gradients in Solution by a Conductor Solvent Model. // J. Phys. Chem., A. -1998. Vol. 102, - P. 1995-2001.
88. Kalidas C., Hefter G., Marcus Y. Gibbs Energies of Transfer of Cations from Water to Mixed Aqueous Organic Solvents. //Chem. Rev. 2000. - Vol.100, N.3. — P.819-852.
89. Pliego J.R.Jr., Riveros J.M. Gibbs energy of solvation of organic ions in aqueous and dimethyl sulfoxide solutions// Phys. Chem. Chem. Phys. 2002. - Vol.4, N.9. - P.1622-1627.
90. Luque F.J., Curutchet C., Munoz-Muriedas J., Bidon-Chanal A., Soteras L, Morreale A., Gelpi J.L., Orozco M. Continuum solvation models: Dissecting the free energy of solvation// Phys. Chem. Chem. Phys. 2003. - Vol.5, N.18. - P.3827-3836.
91. Pliego J.R.Jr., Riveros J.M. Parametrization of the PCM model for calculating solvation free energy of anions in dimethyl sulfoxide solutions. //Chem. Phys. Lett. 2002. - Vol.355, N.5. - P.543-546.
92. Kubo M.M., Gallicchio E., Levy R.M. Thermodynamic Decomposition of Hydration Free Energies by Computer Simulation: Application to Amines, Oxides, and Sulfides. // Phys. Chem. B. 1997. - Vol.101, N.49. - P. 1052710534.
93. Pais A.A.C., Sousa A., Eusebio M.E., Redinha J.S. Solvation of alkane and alcohol molecules. Energy contributions. // Phys. Chem. Chem. Phys. 2001. - Vol.3, N.18. - P.4001-4009.
94. Pliego J.R.Jr., Riveros J.M. New values for the absolute solvation free energy of univalent ions in aqueous solution. //Chem. Phys. Lett. 2000. - Vol.332, N.5. - P.597-602.
95. Namazian M., Heidary H. Ab initio calculations of pKa values of some organic acids in aqueous solution. // Journal of Molecular Structure: THEOCHEM 2003. - Vol.620, N.2-3. - P. 257-263.
96. Liptak M.D., Shields G.C. Accurate pKa Calculations for Carboxylic Acids Using Complete Basis Set and Gaussian-n Models Combined with CPCM Continuum Solvation Methods. // J. Am. Chem. Soc. 2001. - Vol.123, N.30.-P. 7314-7319.
97. Tran N.L., Colvin M.E. The prediction of biochemical acid dissociation constants using first principles quantum chemical simulations // J. Mol. Struct. (Theochem) 2000. - Vol.532, N.l. - P. 127-137.
98. Adam K.R. New Density Functional and Atoms in Molecules Method of Computing Relative pKa Values in Solution // J. Phys. Chem. A. 2002. -Vol.106, N.49. - P.l 1963-11972.
99. Brown T.N., Mora-Diez N. Computational Determination of Aqueous pKa Values of Protonated Benzimidazoles (Part 1) // J. Phys. Chem. B. 2006. -Vol.110 N.18. - P. 9270-9279.
100. Makowska J., Makowski M., Chmurzynski L. Ab initio studies on acid-base equilibria of substituted phenols // J. Phys. Chem., A. 2004. - Vol.108, N.46. -P.10354-10358.
101. Brown T.N., Mora-Diez N. Computational Determination of Aqueous pKa Values of Protonated Benzimidazoles (Part 2) // J. Phys. Chem., B. 2006. -Vol.110, N.41. - P.20546-20554.
102. Han J., Tao F.-M. Correlations and Predictions of pKa Values of Fluorophenols and Bromophenols Using Hydrogen-Bonded Complexes with Ammonia// J. Phys. Chem., A. 2006. - Vol.110, N.l. -P.257-263.
103. Kelly C.P., Cramer C.J., Truhlar D.G. Adding Explicit Solvent Molecules to Continuum Solvent Calculations for the Calculation of Aqueous Acid Dissociation Constants // J. Phys. Chem., A. 2006. - Vol.110, N.7. -P.2493-2499.
104. Schuurmann G., Cossi M., Barone V., Tomasi J. Prediction of the pKa of Carboxylic Acids Using the ab Initio Continuum-Solvation Model PCM-UAHF // J. Phys. Chem. A. 1998. - Vol.102, N.33. - P.6706-6712.
105. Kawata M., Ten-no S., Kato S., Hirata F. Solvent Effect on Acidity. A Hybrid Approach Based on the RISM and the Hartree-Fock Equations // J. Phys. Chem. 1996. - Vol.100, N.4. - P.l 111-1117.
106. Silva C.O., da Silva E.C., Nascimento M.A.C. Ab Initio Calculations of Absolute pXa Values in Aqueous Solution II. Aliphatic Alcohols, Thiols, and Halogenated Carboxylic Acids // J. Phys. Chem. A. 2000. - Vol.104, N.l 1.- P.2402-2409.i
107. Saracino G.A.A., Improta R., Barone V. Absolute pKa determination for carboxylic acids using density functional theory and the polarizable continuum model // Chem. Phys. Lett 2003. - Vol.373, N.3. - P. 411-415.
108. Kaminski G.A. Accurate Prediction of Absolute Acidity Constants in Water with a Polarizable Force Field: Substituted Phenols, Methanol, and Imidazole // J. Phys. Chem., B. 2005. - Vol.109, N.12. - P.5884-5890.
109. Ни X.G., Zong H.X., Lin R.S. Electrostatic model for substituent and solvent effects on organic acids // Fluid Phase Equilibria. 1997. - Vol.136, N.l. -P.31-36.
110. Namazian M., Zakery M., Noorbala M.R., Coote M.L. Accurate calculation of the pKa of trifluoroacetic acid using high-level ab initio calculations // Chem. Phys. Lett. 2008. - Vol.451, N.l-3. - P. 163-168.
111. Tao L., Han J., Tao Fu-.M. Correlations and Predictions of Carboxylic Acid pKa Values Using Intermolecular Structure and Properties of Hydrogen-Bonded Complexes // J. Phys. Chem. A. 2008. - Vol.112, N.4. - P.775-782.
112. Jia Z.-K, Du D.-M., Zhou Z.-Y., Zhang A.-G., Hou R.-Y. Accurate pKa determinations for some organic acids using an extended cluster method // Chem. Phys. Lett. 2007. - Vol.439, N.4-6. - P.374-380.
113. Gross K.C., SeyboldP. Substituent effects on the physical properties and pKa of phenol. // J. Org. Chem. 2001. - Vol.85, N.4-5. - P.569-579.
114. Hammet L.P. The Effect of Structure upon the Reactions of Organic Compounds. Benzene Derivatives// J. Am. Chem. Soc. 1937. - Vol.59, N.l. -P.96-103.
115. Hammet L.P. Linear free energy relationships in rate and equilibrium phenomena// Trans. Faraday Soc. 1938. - Vol.34. - P.156-165.
116. Taft R.W., Lewis I.C. Evaluation of Resonance Effects on Reactivity by Application of the Linear Inductive Energy Relationship. V. Concerning a 0"R
117. Scale of Resonance Effects// J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol.81, N.20. -P.5343-5352.
118. Palm V., Jalas A., Kiho J., Tenno T. A computerised system for storage, processing and prognostication of data with orientation toward the use of correlation equations// Organic Reactivity 1997. - Vol.31, N.1(104). — P.lll-133.
119. Exner O. In Advances in Linear Free Energy Relationships. Shorter J.; Plenum Press: New York, 1972. pp 1-69.
120. Exner O. Critical Compilation of Substituent Constants. In Correlation Analysis in Chemistry; Chapman N.B., Shorter J.; Plenum Press: New York, 1978.-pp 439-540.
121. Hansch C., Hoekman D., Gao H. Comparative QSAR: Toward a Deeper Understanding of Chemicobiological Interactions// Chem. Rev. 1996. — Vol.96, N.3. - P.1045-1075.
122. Зевацкий Ю.Э., Лысова С.С. Взаимосвязь молярного объема с энтальпией образования, поляризуемостью и потенциалом ионизации CHNO-содержащих органических веществ// ЖПХ. 2006. - Т.79, N.6. -С.978-985.
123. Зевацкий Ю.Э., Самойлов Д.В. Эмпирический метод расчета термодинамических потенциалов органических веществ// ЖПХ. — 2007. -Т.80, N.2. — С.230-235.
124. Зевацкий Ю.Э., Власов Е.А. Зависимость констант протонирования органических веществ от молекулярного объема// ЖОХ. 2007. - Т.77, N.2. - С.260-267.
125. Vila A., Mosquera R.A. AIM study on the protonation of methyl oxiranes// Chem. Phys. Lett. 2003. - Vol.371, N.5. - P.540-547.
126. Carrasco N., Gonzalez-Nilo F., Rezende M.C. A theoretical study on the basicity of carbonyl compounds in CCI4// Tetrahedron 2002. - Vol.58, N.25. P.5141-5145.
127. Popelier P.L.A., Smith P.J. Protonation energies and the Laplacian of the electron density: A critical examination// Phys. Chem. Chem. Phys. 2001. -Vol.3, N.19.-P.4208-4212.
128. Makowski M., Sadowski R., Augustin-Nowacka D., Chmurzynski L. Ab Initio Study of the Energetics of Protonation and Homocomplexed Cation Formation in Systems with Pyridine and Its Derivatives// J. Phys. Chem. A. -2001. Vol.105, N.27. - P.6743-6749.
129. Bharatam P. V, Iqbal P., Malde A., Tiwari R. Article Electron Derealization in Aminoguanidine: A Computational Study// J. Phys. Chem. A. 2004. -Vol.108, N.47. - P.l0509-10517.
130. Slee Т., Bader R.F.W. Properties of atoms in molecules: protonation at carbonyl oxygen// J. Mol. Struct. Theochem. - 1992. - Vol.255. - P. 173188.
131. Politzer P., Jin P., Murray J.S. Atomic polarizability, volume and ionization energy// J. Chem. Phys. 2002. - Vol.117, N.18. - P.8197-8202.
132. Зевацкий Ю.Э., Самойлов Д.В. Эмпирический метод учета влияния растворителя на константы диссоциации карбоновых кислот// ЖОрХ. — 2008.-Т.44, N.1. — С.59-68.
133. Зевацкий Ю.Э., Самойлов Д.В. Применение эмпирического метода для учета влияния растворителя на константы ионизации NH-кислот// ЖОрХ. 2008. - Т.44, N.12. - С. 1764-1771.
134. Langes Handbook of Chemistry, Ed. J.A. Dean. 1999. - Section 8. - P.24.
135. Tehan B.G., Lloyd E.J., Wong M.G., Pitt W.R., Gancia E., Manallack D.T. Estimation of pKa Using Semiempirical Molecular Orbital Methods. Part 1:
136. Application to Phenols and Carboxylic Acid// Quant. Struct. Act. Relat. — 2002.- Vol.21. P.457-472.
137. Харлампович Г.Д., Чуркин Ю.В. Фенолы. М: Химия, — 1974. — 283с.
138. Химическая энциклопедия. Под ред. Кнунянца. М.: Сов. энцикл. 1988. -Т. 1-2.
139. Ives D.J.G., Linstead R.P., Riley H.L. Investigations of the olefinic acids. Part VIII. Dissociation constants// J. Chem. Soc. 1933. - P.561-568.
140. Новый справочник химика и технолога. Под ред. Скворцова Н.К. СПб: НПО «Мир и семья». 2002. - 1276 с.
141. CRC Handbook of Chemistry and Physics. Ed. D.R. Lide. Boca Raton, Florida.-2002.- 2664 p.
142. Рабинович В.А., Хавин З.Я. Краткий химический справочник. СПб: Химия, 1994.-432с.
143. Воскресенский П.И. Техника лабораторных работ. М: Химия, 1973. — 111 с.
144. Волкова О. С., Кузнецова Е.В., Кириллова JI.H. Практикум по физической химии. Спектрофотометрия. Кислотно-основные равновесия: Методическое пособие// Новосибирск: -2005. — 41с.
