Физико-химические свойства кристаллов и растворов производных сульфонамида тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

Рыжа ко и Алексей Михайлович

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРИСТАЛЛОВ И РАСТВОРОВ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОИАМИДА

02.00.04 - физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 3 ЛЕК 2012

Иваново - 2012

005057352

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химии растворов им. Г. А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН)

Научный руководитель:

доктор химических наук, Перлович Герман Леонидович

старший научный сотрудник

Официальные оппоненты:

Киселев Михаил Григорьевич, доктор химических наук, старший научный сотрудник Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. ГА Крестова Российской академии наук, главный научный сотрудник

Клюев Михаил Васильевич доктор химических наук, профессор ФГБОУ ВПО "Ивановский государственный университет", профессор кафедры органической и биологической химии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук

Защита состоится «<¿-7 » декабря 2012г. в /О 'ООчгаоъ на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 002.106.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химии растворов им. Г А. Крестова Российской академии наук по адресу 153045, г. Иваново, ул. Академическая, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИХР РАН по адресу: 153045, г. Иваново, ул. Академическая, д.1.

Автореферат разослан « X -5 » А-О^иІрЦіЪ^ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Ангина Е. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Широкое применение лекарственных препаратов в современной медицине связано как с появлением новых соединений, так и с модификацией уже существующих форм, снижающих возникновение побочных эффектов.

Создание инновационных лекарственных соединений с каждым годом становится все дороже, а результат сопряжен с большими финансовыми рисками. В связи с этим наблюдается тенденция к снижению числа новых препаратов, попадающих в продажу. Исследования последних лет показали, что одной из основных причин наблюдаемой тенденции является крайне низкая растворимость биологически активных веществ в водных средах. Число таких соединений на стадии биологического тестирования достигает порядка 70%. При этом следует отметить, что для поддержания необходимого терапевтического эффекта требуется определённая концентрация соединения в зоне его действия. Кроме того, плохая растворимость соединений зачастую приводит к низкой биодоступности. В связи с этим разработка научных основ получения растворимых форм веществ на основе модификации их кристаллической структуры является актуальной задачей при создании лекарственных препаратов нового поколения.

Цель работы: Выявление основных закономерностей изменения физико-химических свойств кристаллов и растворов производных сульфонамида в зависимости от молекулярной структуры и кристаллического строения для создания научных основ получениярастворимыхлекарственных соединений.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии растворов им. Г. А. Крестова Российской академии наук «Разработка научных основ создания нейродегенеративных и противовоспалительных лекарственных соединений и форм с высокой растворимостью и мембранной проницаемостью» (номер гос. регистрации 01200950827). Проведенные исследования поддержаны Программой Президиума РАН №21 П «Фундаментальные науки - медицине», Грантами РФФИ № 09-03-00057-а и № 12-03-00019-а, 7-ой Рамочной Программой Евросоюза, FP7-PEOPLE-2009-IRSES, код проекта 247500, Грантом Президента Российской Федерации для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ № МК-7097.2012.3, персональным мобильным грантом IS-MOBIL Yggdrasil-2011, код проекта 211312.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• Вырастить монокристаллы производных сульфонамида, и провести их рентгеностругаурный анализ. Описать конформационные состояния молекул и топологию сеток водородных связей в кристаллах;

• Получить термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов сульфонамидов, рассчитать энергии кристаллических решеток, провести оценку межмолекулярных взаимодействий и фрагментарных вкладов;

• Изучить процессы растворения и сольватации сульфонамидов в растворителях, имитирующих биологические среды, описать процессы распределения сульфонамидов в системе буфер рН 7.4 - 1-окганол, и проанализировать их термодинамические характеристики;

• Найти закономерности изменения термодинамических характеристик процессов сублимации, плавления, растворения и распределения от физико-химических и структурных дескрипторов.

Научная новизна. Впервые получены термодинамические характеристики процессов сублимации для производных сульфонамида. Выращены монокристаллы для 20 соединений, проведен их рентгеноструктурный анализ с расшифровкой кристаллических структур. Осуществлен сравнительный анализ упаковок молекул в кристаллах, их конформационных состояний, геометрии и топологии сеток водородных связей. Разработана модель для прогнозирования термодинамических функций процессов сублимации данного класса соединений с использованием физико-химических дескрипторов и метода ближайшего соседа. Показано, что все исследуемые кристаллические структуры могут быть условно разбиты на три группы с подобными архитектурами упаковок. Обнаружено существование двух конформационных популяций молекул в кристаллах.

Выявлена закономерность изменения энергии фрагментарных вкладов от плотности упаковки молекул в кристалле. Обнаружено, что для сульфонамидов с заместителями в пара- положении второго фенильного кольца главный вклад в энергию кристаллической решётки определяется взаимодействием между идентичными фенильными фрагментами смежных молекул.

Впервые проанализирована сила водородной связи в пределах одного топологического графа. Обнаружена зависимость между энергией водородной связи и ван-дер-ваальсовым молекулярным объёмом для мотивов, не имеющих альтернативных графов в кристалле.

Впервые получены термодинамические характеристики процессов растворения, сольватации и распределения производных сульфонамида в растворителях, моделирующих биологические среды. Выявлены закономерности изменения термодинамических функций процессов распределения в зависимости от физико-химических дескрипторов.

Практическая значимость. Полученные в работе экспериментальные данные дают возможность описания термодинамического состояния изучаемых соединений в кристаллах и растворах. Высокая точность экспериментальных значений позволяет использовать их как справочный материал. Найденные закономерности могут быть применены для

прогнозирования и оптимизации различных термодинамических и термофизических характеристик с целью получения соединений с заданными свойствами. Обнаруженные корреляционные уравнения позволяют предсказывать соединения с максимальными значениями растворимости и давлений насыщенных паров, что позволяет оптимизировать процесс получения растворимых антибиотиков сульфамидного ряда. Предложенный подход поможет создать медицинские препараты с малыми терапевтическими дозами, минимизируя тем самым и влияние побочных эффектов. Результаты сублимационных экспериментов могут быть использованы для разработки новых и усовершенствования уже существующих парных потенциалов для теоретической оценки энергий кристаллических решеток.

Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Ciystallographyc Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, 12 Union Road, Cambridge СВ2 1EZ, UK (Fax: +44-1223/336 - 033, E-mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk).

Личный вклад автора состоит в проведении экспериментальной части работы: выращивание монокристаллов соединений; определение термодинамических параметров процессов сублимации, плавления, растворения, сольватации и распределения производных сульфонамида в буфере и 1-октаноле; и расчётной части: описание конформационного состояния молекул в кристалле, их упаковки, геометрии и топологии сеток водородных связей, оценка несвязных межмолекулярных взаимодействий. Диссертант принимал непосредственное участие в получении, обсуждении и анализе экспериментальных данных, поиске и построении корреляционных моделей совместно с соавторами публикаций.

Апробация работы. Основные результаты настоящей работы были представлены на XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (Казань, 2009 г.); V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины» (Иваново, 2008); V Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2010); VI Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Самоорганизация при фазообразовании» (Иваново, 2010); Конференции фестиваля студентов, аспирантов и молодых учёных «Молодая наука в классическом университете» (Иваново, 2009; Иваново, 2010); Второй школе-конференции для молодых учёных «Дифракционные методы исследования веществ: от молекул к кристаллам и наноматериалам» (Черноголовка, 2010); XI Международной конференции «Проблема сольватации и комплексообразования в растворах» (Иваново, 2011); VI Всероссийской конференции молодых учёных «Теоретическая и

экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2011); XVI Симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Иваново, 2012); VII Международной конференции «Кинетика и механизмы кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения» (Иваново, 2012).

Публикации. Материалы диссертации изложены в 3 статьях в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, а также в 14 тезисах докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, основных результатов и выводов, списка цитируемой литературы (125 источника). Диссертация изложена на 160 страницах, содержит 55 рисунков и 29 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обосновывается актуальность работы, ее цель, научная

новизна и практическая значимость полученных результатов.

В главе I представлен обзор литературы, обоснован выбор объектов исследования (рис.1).

i п ш iv v vi vn vm к х

XXI ХХП ХХШ XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX

Рыс.1 С7руктурные формулы иэучаемыхсульфонамидов.

Данные соединения являются группой современных химиотерапевтических антибактериальных средств и обладают широким спектром фармакологического действия. Вещества интересны и с точки зрения исследования влияния природы и положения заместителя на архитектуру кристаллической решетки, геометрию и топологию сеток водородных связей, энергию кристаллических решеток, термодинамику процессов растворения и распределения в биологических средах. В этой главе рассмотрен механизм фармакологического действия объектов исследованияи перспективы дизайна новых сульфонамидных препаратов. Кроме того, охарактеризованы кристаллические структуры изучаемых соединений: приведены параметры элементарных ячеек, проанализировано конформационное состояние молекул в кристалле, проиллюстрирована их упаковка, описана геометрия водородных связей. Так же в данной главе приведены физико-химические параметры процессов сублимации, плавления, растворения и распределения сульфонамидов, представлены имеющиеся корреляционные зависимости. Отдельный раздел главы посвящён описанию сеток водородных связей с использованием топологических графов. В последнем разделе описаны подходы к оценке межмолекулярных взаимодействий в кристаллах с применением решеточных сумм.

Глава II посвящена описанию фармацевтически значимых растворителей, используемых в работе. Охарактеризованы свойства и структура воды, 1-октанола, и обоснован выбор тройной системы «вода - 1-октанол - лекарственное соединение» в качестве модели, описывающей процессы пассивного транспорта веществ через биологические мембраны.

В главе III представлены экспериментальные методы исследования: метод переноса вещества инертным газом-носителем для получения давления насыщенного пара молекулярных кристаллов, метод изотермического насыщения для измерения растворимости и распределения веществ. Приведены уравнения и алгоритмы расчета основных термодинамических величин процессов сублимации, растворения и распределения. Кроме того, описаны подходы к исследованию твёрдой фазы методом диффер енциальной сканирующей калориметрии и рентгеноструктурного анализа.

В главах IV, V и VI (Обсуждение результатов) анализируются результаты, полученные в работе.

Конформационное состояние молекул в кристаллах

Конформационные состояния исследуемых соединений зависят от подвижности мостика, соединяющего два фенильных кольца. Для описания конформационного состояния было выбрано три параметра: угол между S02-группой и фенильным фрагментом Phi ZC2-C1-S1-N1 (т,); угол ZC7-N1-S1-С1 (т2), описывающий подвижность S1-N1 связи, и торсионный угол ZC12-С7- N1-S1 (т3), который характеризует ориентацию второго фенильного кольца Ph2 относительно NH- группы. Нумерация атомов представлена на рисунке 2. Помимо отмеченных углов, были также рассчитаны углы между двумя фенильными кольцами ZPhl-Ph2 и угол, равный сумме двугранных

углов (£т| = Т! + т2 + т3), который описывает подвижность мостика, соединяющего фенильные кольца.

Рис. 2. Вид молекулы XI с нумерацией Рис. 3. Зависимость торсионных углов Ti, т2, ij и

Получено, что рассматриваемые соединения можно условно разделить на две информационные популяции (Рис. 3). Первая популяция включает сульфонамиды со значениями углов между фенильными кольцами 49° < ZPhl-Ph2 < 68°, тогда как вторая - соединения с углами 77° < ZPhl-Ph2 < 105°. Обнаружено, что при увеличении угла между фенильными кольцами также увеличиваются углы t¡ и £ть тогда как углы ti и т2 практически не изменяются.

Анализ упаковок молекул и сеток водородных связей в кристаллах показал, что все исследуемые кристаллические структуры могут быть условно разбиты на три группы (Рис. 4). Для соединений первой (I-III, XI, XIV, XXVII, XXIX) и второй групп (VII, X, XXIII, XXIV, XXVI, XXVIII) характерной особенностью является наличие равноудалённых слоев, образованных бесконечными цепочками молекул, связанных водородными связями с топологическими графами С(4), С(5) и С(8). Смежные слои взаимодействуют посредством ван-дер-ваальсовых сил, тогда как тип взаимодействия между цепочками молекул внутри слоя может меняться. Так, для соединений первой группы связь осуществляется путём ван-дер-ваальсовых взаимодействий (Рис. 4а), тогда как для второй группы смежные цепочки из молекул в слое связаны водородной связью, что приводит к образованию двухмерной сетки (Рис. 46). Архитектура упаковок молекул третьей группы (IV-VI, VIII, IX XII, XVII-XIX, XXII, XXV) схожа с предыдущей (Рис. 4в). Различие состоит в том, что взаимодействие между слоями реализуется поочерёдно за счёт водородной связи и ван-дер-ваальсовых сил. Таким образом, данная группа характеризуется наличием двойных слоев, образованных парами переплетённых цепочек молекул. Внутри такого бислоя все молекулы связаны водородной связью, тогда как молекулы разных бислоёв взаимодействуют лишь посредством ван-дер-ваальсовых сил.

1(Ю

Sij от угла межлу фенильными фрагментами.

а б в

Рис. 4. Сжматичное изображение упаковок молекул и сеток водородных евшей сульфонамидов в кристаллах (а - соединения I; б - П; в - Ш групп).

Термодинамика сублимации сульфонамидов

Термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления изучаемых соединений приведены в таблице 1.

В работе были использованы корреляционные уравнения, описывающие термодинамические функции по энтальпиям и энергиям Гиббса сублимации от 11УВОТ дескрипторов:

Д^™ = (39.8±1 .4) + (2.03 + 0.05)а + (4.6±0.2)ЕС„-(4.7 + 0.2)£С1,, (1)

пта = 14.7; Я = 0.8141; п = 1316; Б = 858.1, ДО™ = (-0.5 ± 1.6) + (1.37+0.06)ог+(3.84 + 0.25)ЕС„ - (2.97 ± 0.26)£С,, (2)

пш = 10.9; Я = 0.7761; п = 686; Р = 344.4, где а - поляризуемость молекулы, £Са и - суммарная акцепторная и донорная способность молекулы к образованию водородной связи, соответственно.

На основе индексов структурного подобия Тонимото исследуемые соединения были разбиты на кластеры. С использованием метода ближайших соседей (уравнение 3) оценены термодинамические функции процессов сублимации ДО;™ и ДН™:

У(0=У(,ш) + Аг(а0)-а(пп)) + А2(£С„(0- ЕСо(Ш1)) + А3(ХС„(0- 2С,(пп)). (3) Корреляционные зависимости между рассчитанными и экспериментальными значениями энергии Гиббса и энтальпии сублимации сульфонамидов приведены на рисунках 5(а) и 5(6), соответственно (пунктирная линия соответствует биссектрисе). Уравнения имеют вид:

ДО»8(ехр) = (5.1±5.9) + (0.901±0.085)-&С™(сЫ) , (4)

11=0.939; с=3.84; п=17, АН?2 (ехр) = (11.8 ± 11.6) + (0.906 ± 0.087) ■ АН™, (5 )

Я=0.937; а=6.09; п=17.

Таким образом, разработанный подход дает возможность оценки всех термодинамических функций процессов сублимации сульфонамидов и структурно родственных им соединений только на основании структурных формул соединений с использованием кластеризации пространства экспериментальных точек, метода ближайших соседей и корреляционных уравнений с НУВОТ дескрипторами.

Таблица 1. Термодинамические параметры процессов сублимации и плавления изучаемых соединений

XI ХП ХШ XIV XV

АС*^* (кДжмоль'1) 67.7 78.0 88.0 53.4 57.1

АН"^ (кДж моль'1) 127.9 ± 1.6 125.1 ±2.6 161.8 ± із 108.9 ± 1.1 124.2 ± 0.9

Д(кДжмоль1)' 1315 ± 1.6 131.4 ± 2.6 168.3 ± 13 111.5 ± 1.1 126.8 ± 0.9

С™ (Дж-моль"1 -К"1 )6 327.5 340.1 326.3 280.4 327.5

ГД^'(кДжмоль1) 64.7 53.4 80.3 58.1 69.7

(Дж-моль"1-К"1) 217 ±7 179 ±7 269 ±9 195 ±6 234 ±6

Т. [К] 411.3 ±0.2 438.9 ± 0.2 451.5 ± 0.2 383.5 ± 0.2 371.8 ± 0.2

А Н^,(кДж моль'1) 28.7 ±0.5 27.9 ±0.5 30.9 ±0.5 23.5 ±0.5 213 ± 0.5

(Дж-моль"1-К'1) 69.8 63.6 68.4 61.3 60.0

ХУЛ XVIII XIX XXII XXV

(кдж-моль ) 72.3 76.4 73.5 70.0 57.6

ДЯ^ОДж-моль"1) 137.4 + 1.9 137.3 ± 1.8 141.7 ± 1.5 124.2 ± 1.3 100.7 ± 2.7

ДЯ^9'(кДжмоль-1)" 1418 ± 1.9 144.6 ± 1.8 1471 ± 1.5 130.4 ± 1.3 103.0 ± 17

с™ (Дж-моль"1«-1)6 363.5 340.3 390.1 363.2 233.6

7'Д5«98( кДж-моль1) 70.5 681 73.7 60.4 45.4

ЛЩ9* (Дж-моль-1-К"1) 236 ± 8 229 ±7 247 ± 7 203 ±6 152 ±7

т»[К] 461.0 ± 0.2 477.6 ± 0.2 403.9 ± 0.1 448.4 ± 0.2 3812 ± 0.2

Д Н(кДж моль"1) 39.6 + 0.5 45.6 ±0.5 30.7 ±0.5 314 ±0.5 17.1 ±0.5

Д^ (Дж-моль"1«'1) 85.9 95.5 76.0 713 44.7

XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX

ДС^9Ї (кДжмоль1) 60.3 57.3 66.5 70.2 59.6

ДЯ^кДж-моль1) 118.4 ± 1.5 114.8 ±1.4 99.1 ±1.7 148.1 ± 1.3 119.1 ±0.8

ДЯ^'ЧкДж-мо®-1)' 121.3 ± 1.5 117.3 ± 1.4 106.7 ± 1.7 154.4 ± 1.3 123.6 ±0.8

С;'' щж-моль-1-к1)6 265.4 292.3 398.0 400.8 373.2

ГДХ«»!(кДж-моль'') 61.0 60.0 40.2 84.2 64.0

ДЬ'"^98 (Дж-моль'1 -К'1) 205 ± 7 201 ±6 135 ±5 282 ±8 215 ±6

Т„[К] 444.6 ± 0.2 378.8 ± 0.2 4516 ± 0.2 437.8 ± 0.2 397.4 ± 0.2

Д (кДж -молі,"1) 29.7 ± 0.5 19.4 ±0.5 35.1 ±0.5 25.9 ±0.5 14.7 ±0.5

Д^ (Дж-моль"1 -К"1) 66.8 51.2 77.6 59.2 37.0

4 = Шп„гь +[0.75 + 0.15-С^,",а/(298.15)] 298.15)і

6 Рассчитано по аддитивной схеме Чи коса.

К 60 ГО »О Ж Н 1К ПС 120 1» 140

«О1'1'-кАя/мил» лН^иН. |Д>» 1и

а б

Рис. 5. Зависимость (а) экспериментальной энергии Гиббса сублимации АСг^(ехр) от рассчитанной по методу ближайшего соседа Д0™(са/), (б) -экспериментальной энтальпии сублимации АН™(ехр)от рассчитанной АН^(са1).

Анализ фрагментарных вкладов в энергию кристаллических решеток

На основании рентгенострукгурных данных с использованием силового поля Гавеззотти были рассчитаны энергии кристаллических решеток сульфонамидов, и проведен анализ фрагментарных вкладов молекул в общую энергию упаковки кристаллов. Для этого все рассматриваемые молекулы были разбиты на определенное число фрагментов, и для каждого из них вычислялись значения несвязанных ван-дер-ваальсовых вкладов в общую энергию взаимодействий. Для предложенных нами трех групп упаковки кристаллов в работе был проведен сравнительный анализ основных фрагментарных вкладов в стабилизацию энергии кристаллической решетки. Получено, что для соединений I группы основной вклад в стабилизацию энергии кристаллических решеток вносят взаимодействия между первым и вторым фенильными кольцами, а также между мостиком и вторым фенильным фрагментом смежных молекул. В свою очередь, для сульфонамидов II группы основной вклад вносят взаимодействия между вторыми фенильными кольцами, а также между первым кольцом и мостиком. Для соединений третьей группы доминирующим вкладом в энергию кристаллической решетки является вклад от взаимодействия между идентичными фенильными кольцами смежных молекул. Анализ фрагментарных вкладов молекул, а также значений термофизических характеристик плавления кристаллов показал, что для хлор- и пара-производных сульфонамидов (рис. 6 а,б) выявлена закономерность изменения энергии взаимодействия вторых фенильных колец смежных молекул Е1'1 от температуры и энтальпии плавления.

н 10 11 и 13 14 15 15 17 18 19 20 В 10 1? 1« 1в 20 2? 24 М

к.Ч».!м,м1» I;'"*. кДж'иачь

а б

Рис.6. Зависимость температуры плавления Т.п (а) и энтальпии плавления АН™ (б) от вклада Е4"4 для хлор-(■) и пара- (А) протводиых сульфонамидов.

Анализ сеток водородных связей

Водородные связи в кристаллических структурах исследуемых соединений были описаны с использованием подхода, основанного на анализе топологических графов. В данном разделе приведены геометрические параметры водородных связей и матрицы топологических графов для каждого соединения. Получено, что для изученных сульфонамидов имеется 18 уникальных графов первого уровня и 42 графа второго уровня. Проведен сравнительный анализ частот распределения различных графов для кристаллов при наличии и в отсутствии в молекуле доноров водородных

связей. Описаны особенности топологического строения сеток для изомеров. Определены частоты встречаемости мотивов первого уровня, и рассчитаны соответствующие им энергии водородных связей. Обнаружено, что наиболее распространенными графами являются бесконечные цепочки с 8 включенными атомами. Выявлена закономерность изменения силы водородной связи от ван-дер-ваальсова объёма молекулы в пределах одного топологического графа (рис. 7).

Термодинамика растворения и сольватации изучаемых соединений

Экспериментальные значения растворимости, а также термодинамические параметры процессов растворения (де;ы,д//^, Г-/«!) и сольватации (АО°л,,ДЯ°„., Т-ДЗ^,) сульфонамидов в буфере с рН 7.4 и 1-октаноле представлены в таблице 2. Энергии Гиббса процесса растворения рассчитывались по формуле:

\о1,=-кгЫХг-у2). (6)

Рис.7 Зависимость энергии водородной связи для мотива С(4>1 от ван-дер-ваальсового объёма молекулы.

Таблица 2. Термодинамические параметры процессов растворения и сольватации исследу емых соединений

Соединение А'/5 №1, т^Ч, К: -до;„„ -дгс. 'эНлоЛ' "Т А6

[мол. доля] [кДж-моль*1] [кДж-моль"!] [кДжмоль*1] [ДжК^-моль*1] [кДжмоль*1] [кДжмоль*1] [кДж-моль*1] [Дж-К*1 моль*1! ["»] РЧ

буфер рн 7.4

I 0.73-10 35.0 58.1 ±1.3 23.1 77 ± 3 15.4 55.9 40.5 136 58.0 42.0

П 1.15-КГ6 34.0 49.8 ± 0.9 15.8 53 ±2 20.1 75.1 55.0 181 57.7 42.3

ш 1.58 10Г6 33.2 46.6 ± 0.9 13.4 45 ±2 16.7 52.0 35.3 118 59.6 40.4

IV 1.34 10*6 33.5 52.9 ± 1.2 19.4 65 ±3 40.5 81.2 40.7 137 66.6 33.4

V 0.86-10"6 34.7 37.0 ± 0.5 2.3 8 ± 1 27.0 104.1 77.1 259 57.5 42.5

VI 1.02'10"7 40.1 22.7 ± 0.9 -17,4 -58 ±3 45.7 144.8 99.1 332 59.4 40.6

VII 4.02 10"' 36.4 39.5 ± 0.6 3.1 10 ±1 39.3 115.9 76.6 257 60.2 39.8

VIII 3.94 10"7 36.4 52.5 ± 1.8 16.1 54 ±3 37.8 91.1 53.3 179 63.1 36.9

к 1.07 10"° 34.0 44.2 ±2.1 10.2 34 ±2 38.4 79.8 41.4 139 65.8 34.2

X 5.1910"7 35.9 45.8 ± 0.7 9.9 33 ±1 32.6 84.2 51.6 173 62.0 38.0

XI 1.20 1 СГ5 28.0 52.1 ±1.2 24.1 81 ±3 39.7 80.4 40.6 136 66.4 33.6

хп 1.38'10 5 27.8 50.2 ± 2.0 22.4 75 ±5 50.2 81.2 31.0 104 72.4 27.6

XIII 5.35 10 й 30.0 47.0 ± 1.9 17.0 57 ±3 58.0 121.3 63.3 212 65.7 34.3

XIV 7.8 МО"6 29.3 42.5 ± 0.6 13.2 44 ± 2 24.1 69.0 44.9 151 60.6 39.4

XVIII 0.68' 10"6 35.2 46.8 ± 2.0 11.6 39 ±2 41.2 97.8 56.6 190 63.3 36.7

XIX 1.48' 10*" 33.2 46.2 ± 0.7 13.0 44 ±2 40.3 101.0 60.7 203 62.5 37.5

XXIX 2.69'10*7 37.7 46.1 ±0.8 8.4 28 ±1 32.5 108.3 75.8 254 58.8 41.2

XXX 5.0110"7 359 28.2 ± 0.7 -7.7 -26 ± 1 23.7 95.4 71.7 241 57.1 42.9

1 -актанол

XI 1.1610** 11.1 29.1 ±0.7 18.0 60 ±2 56.6 103.4 46.8 157 68.9 31.1

хп 3.00 Ю*3 14.4 27.5 ± 1.0 13.1 44 ±2 63.6 103.9 40.3 135 72.1 27.9

хш 1.29-10*3 16.4 25.8 ± 0.7 9.4 32 ±2 71.6 142.5 70.9 238 66.8 33.2

XIV 3.3510- 8.4 26.8 ± 0.7 18.4 62 ±2 45.0 84.7 39,7 133 68.1 31.9

XVIII 5.5210"4 18.6 21.6 ±0.7 3.0 10 ±1 57.8 123.0 65.2 219 65.4 34.7

XIX 3.831 О*3 13.8 24.5 ±0.6 10.7 36 ± 2 59.7 122.7 63.0 211 66.1 33.9

XXIX 1.0010*" 11.4 29.1 ±0.9 17.7 59 ±3 58.8 125.3 66.5 223 65.3 34.7

XXX 1.44 КГ2 10.0 28.8 ±03 18.8 63 ±2 49.6 94.8 45.2 152 67.7 32.3

*?шс1,- =ч|лн;;„,| /(|дя;;Л1| + |7м^,,|»юо%;

гдсХ2 - мольная доля исследуемого соединения в насыщенном при 298.15 К растворе; у2- коэффициент активности растворенного соединения. Стандартные энтальпии растворения дя°, вычислялись по уравнению:

¿(ых2)_АН1, а

¿т кг2

Термодинамические параметры сольватации рассчитывались, исходя из следующих уравнений:

= АО! - Л«™, = ЛЯ 1, - АН1Г, (В)

В результате получено, что энтальпии растворения соединений в обоих растворителях имеют положительные значения. Это свидетельствует о том, что величины энтальпии сольватации не превышают значений энергии кристаллических решёток. Обнаружено, что для большинства соединений процессы растворения и сольватации на 2/3 определяются энтальпийной составляющей и лишь на 1/3 - энтропийной. Поиск корреляций между термодинамическими функциями сольватации сульфонамидов и НУВО'Г-дескрипторами выявил связь между энергиями Гиббса сольватации (лс;"^,) соединений и суммарной акцепторной способностью молекулы образовывать водородные связи (ЕСа) (рис. 8 а,б). Таким образом, энергия Гиббса сольватации во многом определяется способностью лекарственной молекулы образовывать водородную связь с растворителями и может быть оценена на основе лишь структурной формулы соединения.

Рис. 8а. Зависимость энергии Гиббса гидратации ДО" соединений в буфере рН 7.4 от 1Са.

Рис.

ДО!

<16. Зависимость -энергии Гиббса сольватации соединений в 1-октаноле от£Са.

Термодинамические характеристики процессов переноса молекул сульфонамидов из буферной среды в 1-октанол

Термодинамические функции процессов переноса лекарственных соединений из буферных растворов в 1-октанол широко применяются для характеристики их биофармацевтических свойств. Сравнительный анализ обсуждаемых функций дает возможность не только оценивать движущие силы процессов распределения соединений в системах, моделирующих биологические мембраны, но и сравнивать влияние на эти процессы энтальпийных и энтропийных факторов. Термодинамические функции

процессов переноса представлены на рис. 9. На диаграмме отмечено четыре сектора, каждый из которых соответствует различному соотношению энтальпийного и энтропийного вкладов в энергию Гиббса процесса: для секторов А и В преобладает энтропийный вклад над энталыжйным, для секторов С и О - наоборот. Наибольшая величина энергии Гиббса переноса получена для хлорпроизводных II и III, а наименьшая - для сульфонамида IX. Обнаружено, что при введении в молекулы II, III и XI КН2-грутгпы происходит уменьшение движущей силы процесса переноса соединения. Вероятно, введение амино- группы приводит к образованию нового центра водородного связывания, что и оказывает влияние на процессы переноса. Для подтверждения данной гипотезы была проанализирована зависимость термодинамических функций переноса сульфонамидов от НУВОТ-дескрипторов. В результате анализа была выявлена зависимость между энергией Гиббса переноса и суммарной акцепторной способностью молекулы образовывать водородную связь (рис. 10): при уменьшении £Са происходит увеличении движущей силы процесса переноса, что может являться подтверждением нашего предположения. Данные зависимости дают возможность предсказывать значения коэффициентов распределения сульфонамидов, опираясь только на их структурные формулы.

определяемые МроиССъ'Ь

ЛН Г (б>ф<р ->1-акт1тм|. кДк/мол»

Рис. 9. Диаграмма соотношения энталыгайных и энтропийных термов процессов переноса из буфера рН 7.4 в 1-октанол.

Рис. 10. Зависимость энергии Гиббса переноса АО™ соединений из буфера рН 7.4 в 1-октанол от £Са.

выводы

1. Выращены монокристаллы для 20 производных сульфонамида, проведен их рентгеноструктурный анализ с расшифровкой кристаллических структур. Осуществлен сравнительный анализ упаковок молекул в кристаллах, их конформационных состояний, геометрии и топологии сеток водородных связей. Показано, что все исследуемые кристаллические структуры могут быть условно разбиты на три группы с подобными архитектурами упаковок молекул и сетками водородных связей.

2. Получены температурные зависимости давлений насыщенных паров сульфонамидов, и рассчитаны стандартные термодинамические функции процессов сублимации. Разработана модель оценки этих функций, основанная на использовании физико-химических дескрипторов и кластеризации пространства экспериментальных точек. Изучены процессы плавления молекулярных кристаллов. Выявлены закономерности изменения термодинамических характеристик процессов сублимации от температуры плавления, а также плотности упаковок молекул в кристаллах.

3. Проведен анализ вкладов различных фрагментов молекул в энергию упаковки кристаллических решеток сульфонамидов. Получены закономерности изменения этих вкладов от плотности упаковки молекул в кристалле. Выявлены основные вклады в стабилизацию энергии кристаллических решеток для каждой из трех групп соединений. Для хлор- производных сульфонамидов выявлена закономерность изменения энергии взаимодействия вторых фенильных колец смежных молекул от температуры и энтальпии плавления.

4. С использованием анализа топологических графов исследованы сетки водородных связей в кристаллах сульфонамидов. Обнаружено, что наиболее распространенными графами являются бесконечные цепочки с восьмью включенными атомами. Выявлена закономерность изменения силы водородной связи от ван-дер-ваальсова объёма молекулы в пределах одного топологического графа.

5. Исследованы процессы растворения и сольватации веществ в растворителях, моделирующих биологические среды, рассчитаны их стандартные термодинамические функции. Обнаружено, что энтальпийные вклады в энергию Гиббса сольватационных процессов являются доминирующими, по сравнению с энтропийными. Для прогнозирования растворимости сульфонамидов найдены корреляционные зависимости между энергиями Гиббса сольватации изучаемых соединений и суммарной акцепторной способностью молекулы образовывать водородные связи.

6. Изучены процессы переносов сульфонамидов из буфера в 1-октанол. Выявлены закономерности изменения энергии Гиббса переноса от суммарной акцепторной способности молекулы образовывать водородные связи, позволяющие предсказывать значения коэффициентов распределения сульфонамидов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В РАБОТАХ:

1. Perlovich G.L., Ryzhakov A.M., Strakhova N.N., Kazachenko V.P., Schaper K.-J., Raevsky O.A. Thermodynamic aspects of solubility process of some sulfonamides // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2011. Vol. 54. Iss. 1. P. 222-224.

2. Perlovich G.L., Ryzhakov A.M., Tkachev V.V., Hansen L. Кr. Sulfonamide molecular ciystals: thermodynamic and structural aspects // Crystal Growth & Design. 2011. Vol. 11. Iss. 4. P. 1067-1081.

3. Perlovich G.L., Ryzhakov A.M., Strakhova N.N., Kazachenko V.P., Schaper K.-J., Raevsky O.A. Thermodynamic aspects of solubility, solvation and partitioning processes of some sulfonamides // Journal of Chemical Thermodynamics. 2011. VoL 43. Iss. 5. P.683-689.

4. Рыжаков A.M., Суров О.В., Волкова Т.В., Ткачев В.В., Перлович ГЛ. Водородная связь в кристаллах сульфонамидов // Тезисы докладов

V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины». Иваново. Сентябрь 2008. С. 232.

5. Рыжаков A.M., Суров О.В., Волкова Т.В., Перлович Г.Л. Термодинамика сольватации сульфонамидов в биологических средах // Тезисы докладов V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины». Иваново. Сентябрь 2008. С 233.

6. Ryzhakov A.M., Tkachev V.V., Volkova T.V., Perlovich G.L. Structural and thermodynamic studies of sulfonamide molecular crystals // Тезисы докладов XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (RCCT 2009). Казань. Июнь-июль 2009. С. 173.

7. Рыжаков A.M., Ткачёв В.В., Хансен Л. Кр., Перлович Г.Л. Изучение сульфонамидов в кристаллах и растворах: структурные и термодинамические аспекты // Тезисы докладов конференции фестиваля студентов, аспирантов и молодых учёных «Молодая наука в классическом университете». Иваново. Апрель 2009. Часть 1. С. 71-72.

8. Рыжаков A.M., Перлович Г.Л. Термодинамические и структурные исследования растворов и кристаллов сульфонамидов // Тезисы докладов конференции фестиваля студентов, аспирантов и молодых учёных «Молодая наука в классическом университете». Иваново. Апрель 2010. Часть 1. С. 90-91.

9. Рыжаков A.M. Термодинамические характеристики процессов растворения, сольватации и распределения сульфонамидов в биологических средах // Тезисы докладов V Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)». Иваново. Ноябрь 2010. С. 99.

10. Рыжаков A.M., Ткачёв В.В., Страхова H.H., Казаченко В.П. Исследования кристаллических структур некоторых производных сульфаниламида // Тезисы докладов Второй школы-конференции для молодых учёных «Дифракционные методы исследования веществ: от молекул к кристаллам и наноматериалам». Черноголовка. Июнь-июль 2010. С. 82.

11. Рыжаков A.M., Ткачёв В.В., Перлович Г.Л. Исследования структурных свойств молекулярных кристаллов некоторых сульфонамидов//Тезисы докладов VI Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Самоорганизация при фазообразовании». Иваново. Сентябрь 2010. С. 358.

12. Рыжаков A.M., Ткачёв В.В., Страхова H.H., Казаченко В.П. Исследования кристаллических структур некоторых производных сульфаниламида // Тезисы докладов VI Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Самоорганизация при фазообразовании». Иваново. Сентябрь 2010. С. 357.

13. Страхова H.H., Казаченко В.П., Рыжаков A.M. Термодинамические аспекты изучения судьфонамидов в кристаллах и растворах // Тезисы докладов VI Всероссийской конференции молодых учёных «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовскиечтения)». Иваново. Октябрь 2011. С. 56.

14. Страхова H.H., Казаченко В.П., Рыжаков A.M. Термодинамика растворения сульфонамидов в воде и н-октаноле // XI Международной конференции «Проблема сольватации и комплексообразования в растворах». Иваново. Октябрь 2011. С. 54.

15. Рыжаков A.M., Ткачёв В.В. Исследование кристаллических структур некоторых производных сульфаниламида // Тезисы докладов XVI Симпозиума по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул. Иваново. Июнь 2012. С. 99.

16. Ryzhakov A.M., Perlovich G.L., Tkachev V.V., Hansen L.Kr. Thermodynamic and structural aspects of sulfonamide molecular crystals // Тезисы докладов VII Международной конференции «Кинетика и механизмы кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения». Иваново. Сентябрь 2012. С. 225-226.

17. Ryzhakov A.M., Perlovich G.L., Tkachev V.V. Intermolecular interactions in sulfonamide molecular crystals // Тезисы докладов VII Международной конференции «Кинетика и механизмы кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения». Иваново. Сентябрь 2012. С. 255-256.

Подписано в печать 23.11.2012 г. Формат 60x481/16. Усл.печ.л, 1,00. Уч.-изд.л, 2,47. Тираж 80 экз. Заказ_

Изготовлено по технологии и на оборудовании DUPLO® ООО «Ивпринтсервис» г. Иваново, ул. Степанова, Д.17, тел. (4932) 41-00-33

Список обозначений

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. СТРУКТУРНЫЕ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИССЛЕДУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ

1.1. Биологическая активность сульфонамидов

1.2. Подходы к описанию сеток водородных связей

1.3. Кристаллическое строение сульфонамидов

1.4. Сублимационные и термофизические свойства сульфонамидов

1.5. Физико-химические свойства растворов сульфонамидов

1.6. Методы молекулярной механики

ГЛАВА II. СРЕДЫ И РАСТВОРИТЕЛИ 46 II. 1. Водные буферные растворы с физиологическими значениями рН

11.2. 1-Октанол

11.3. Система «вода - 1 -октанол - лекарственное соединение»

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ 53 III. 1. Метод переноса вещества инертным газом-носителем

III. 1.1. Установка для измерения давления насыщенного пара молекулярных кристаллов

III. 1.2. Расчет давления насыщенного пара и термодинамических параметров сублимации

III. 2.3. Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий ^ ^ сублимации к стандартным условиям

III.2. Определение растворимости методом изотермического насыщения

Ш.З. Дифференциальная сканирующая калориметрия

Ш.4. Рентгеноструктурный анализ

III. 5. Характеристика изучаемых веществ 66 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА IV. АНАЛИЗ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ КРИСТАЛЛОВ СУЛЬФОНАМИДОВ

IV. 1. Рентгеноструктурный анализ исследуемых кристаллов.

IV. 1.1 Анализ сеток водородных связей 86 IV.2 Анализ фрагментарных вкладов в энергию кристаллических решеток

IV.3. Термодинамика сублимации сульфонамидов

ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА РАСТВОРЕНИЯ, СОЛЬВАТАЦИИ И П6 РАСПРЕДЕЛЕНИЯ СУЛЬФОНАМИДОВ

V. 1. Термодинамика процессов растворения и сольватации сульфонамидов в ^^ буфере рН 7.4 и 1-октаноле

V.2. Термодинамические характеристики процессов переноса молекул ^ сульфонамидов из буферной среды в 1 -октанол

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

Актуальность темы. Широкое применение лекарственных препаратов в современной медицине связано как с появлением новых соединений, так и с модификацией уже существующих форм, снижающих возникновение побочных эффектов.

Создание инновационных лекарственных соединений с каждым годом становится все дороже, а результат сопряжен с большими финансовыми рисками. В связи с этим наблюдается тенденция к снижению числа новых препаратов, попадающих в продажу. Исследования последних лет показали, что одной из основных причин наблюдаемой тенденции является крайне низкая растворимость биологически активных веществ в водных средах. Число таких соединений на стадии биологического тестирования достигает порядка 70%. При этом следует отметить, что для поддержания необходимого терапевтического эффекта требуется определённая концентрация соединения в зоне его действия. Кроме того, плохая растворимость соединений зачастую приводит к низкой биодоступности. В связи с этим разработка научных основ получения растворимых форм веществ на основе модификации их кристаллической структуры является актуальной задачей при создании лекарственных препаратов нового поколения.

Цель работы: Выявление основных закономерностей изменения физико-химических свойств кристаллов и растворов производных сульфонамида в зависимости от молекулярной структуры и кристаллического строения для создания научных основ получения растворимых лекарственных соединений.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук «Разработка научных основ создания нейродегенеративных и противовоспалительных лекарственных соединений и форм с высокой растворимостью и мембранной проницаемостью» (номер гос. регистрации 01200950827). Проведенные исследования поддержаны Программой Президиума РАН №21 П «Фундаментальные науки - медицине», Грантами РФФИ № 09-03-00057-а и № 12-03-00019-а, 7-ой Рамочной Программой Евросоюза, FP7-PEOPLE-2009-IRSES, код проекта 247500, Грантом Президента Российской Федерации для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ № МК-7097.2012.3, персональным мобильным грантом IS-MOBIL Yggdrasil-2011, код проекта 211312.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• Вырастить монокристаллы производных сульфонамида, и провести их рентгеноструктурный анализ. Описать конформационные состояния молекул и топологию сеток водородных связей в кристаллах;

• Получить термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов сульфонамидов, рассчитать энергии кристаллических решеток, провести оценку межмолекулярных взаимодействий и фрагментарных вкладов;

• Изучить процессы растворения и сольватации сульфонамидов в растворителях, имитирующих биологические среды, описать процессы распределения сульфонамидов в системе буфер pH 7.4 - 1-октанол, и проанализировать их термодинамические характеристики;

• Найти закономерности изменения термодинамических характеристик процессов сублимации, плавления, растворения и распределения от физико-химических и структурных дескрипторов.

Научная новизна. Впервые получены термодинамические характеристики процессов сублимации для производных сульфонамида. Выращены монокристаллы для 20 соединений, проведен их рентгеноструктурный анализ с расшифровкой кристаллических структур. Осуществлен сравнительный анализ упаковок молекул в кристаллах, их конформационных состояний, геометрии и топологии сеток водородных связей. Разработана модель для прогнозирования термодинамических функций процессов сублимации данного класса соединений с использованием физико-химических дескрипторов и метода ближайшего соседа. Показано, что все исследуемые кристаллические структуры могут быть условно разбиты на три группы с подобными архитектурами упаковок. Обнаружено существование двух конформационных популяций молекул в кристаллах.

Выявлена закономерность изменения энергии фрагментарных вкладов от плотности упаковки молекул в кристалле. Обнаружено, что для сульфонамидов с заместителями в пара- положении второго фенильного кольца главный вклад в энергию кристаллической решётки определяется взаимодействием между идентичными фенильными фрагментами смежных молекул.

Впервые проанализирована сила водородной связи в пределах одного топологического графа. Обнаружена зависимость между энергией водородной связи и ван-дер-Ваальсовым молекулярным объёмом для мотивов, не имеющих альтернативных графов в кристалле.

Впервые получены термодинамические характеристики процессов растворения, сольватации и распределения производных сульфонамида в растворителях, моделирующих биологические среды. Выявлены закономерности изменения термодинамических функций процессов распределения в зависимости от физико-химических дескрипторов.

Практическая значимость. Полученные в работе экспериментальные данные дают возможность описания термодинамического состояния изучаемых соединений в кристаллах и растворах. Высокая точность экспериментальных значений позволяет использовать их как справочный материал. Найденные закономерности могут быть применены для прогнозирования и оптимизации различных термодинамических и термофизических характеристик с целью получения соединений с заданными свойствами. Обнаруженные корреляционные уравнения позволяют предсказывать соединения с максимальными значениями растворимости и давлений насыщенных паров, что позволяет оптимизировать процесс получения растворимых антибиотиков сульфамидного ряда. Предложенный подход поможет создать медицинские препараты с малыми терапевтическими дозами, минимизируя тем самым и влияние побочных эффектов. Результаты сублимационных экспериментов могут быть использованы для разработки новых и усовершенствования уже существующих парных потенциалов для теоретической оценки энергий кристаллических решеток.

Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Crystallographyc Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, 12 Union Road, Cambridge СВ2 1EZ, UK (Fax: +44-1223/336 - 033, E-mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk).

Личный вклад автора состоит в проведении экспериментальной части работы: выращивание монокристаллов соединений; определение термодинамических параметров процессов сублимации, плавления, растворения, сольватации и распределения производных сульфонамида в буфере и 1-октаноле; и расчётной части: описание конформационного состояния молекул в кристалле, их упаковки, геометрии и топологии сеток водородных связей, оценка несвязных межмолекулярных взаимодействий. Диссертант принимал непосредственное участие в получении, обсуждении и анализе экспериментальных данных, поиске и построении корреляционных моделей совместно с соавторами публикаций.

Апробация работы. Основные результаты настоящей работы были представлены на XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (Казань, 2009 г.); V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины» (Иваново, 2008); V Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2010); VI

Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Самоорганизация при фазообразовании» (Иваново, 2010); Конференции фестиваля студентов, аспирантов и молодых учёных «Молодая наука в классическом университете» (Иваново, 2009; Иваново, 2010); Второй школе-конференции для молодых учёных «Дифракционные методы исследования веществ: от молекул к кристаллам и наноматериалам» (Черноголовка, 2010); XI Международной конференции «Проблема сольватации и комплексообразования в растворах» (Иваново, 2011); VI Всероссийской конференции молодых учёных «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2011); XVI Симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Иваново, 2012); VII Международной конференции «Кинетика и механизмы кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения» (Иваново, 2012).

Публикации. Материалы диссертации изложены в 3 статьях в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, а также в 14 тезисах докладов на конференциях различного уровня.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

1. Выращены монокристаллы для 20 производных сульфонамида, проведен их рентгеноструктурный анализ с расшифровкой кристаллических структур. Осуществлен сравнительный анализ упаковок молекул в кристаллах, их конформационных состояний, геометрии и топологии сеток водородных связей. Показано, что все исследуемые кристаллические структуры могут быть условно разбиты на три группы с подобными архитектурами упаковок молекул и сетками водородных связей.

2. Получены температурные зависимости давлений насыщенных паров сульфонамидов, и рассчитаны стандартные термодинамические функции процессов сублимации. Разработана модель оценки этих функций, основанная на использовании физико-химических дескрипторов и кластеризации пространства экспериментальных точек. Изучены процессы плавления молекулярных кристаллов. Выявлены закономерности изменения термодинамических характеристик процессов сублимации от температуры плавления, а также плотности упаковок молекул в кристаллах.

3. Проведен анализ вкладов различных фрагментов молекул в энергию упаковки кристаллических решеток сульфонамидов. Получены закономерности изменения этих вкладов от плотности упаковки молекул в кристалле. Выявлены основные вклады в стабилизацию энергии кристаллических решеток для каждой из трех групп соединений. Для хлор- производных сульфонамидов выявлена закономерность изменения энергии взаимодействия вторых фенильных колец смежных молекул от температуры и энтальпии плавления.

4. С использованием анализа топологических графов исследованы сетки водородных связей в кристаллах сульфонамидов. Обнаружено, что наиболее распространенными графами являются бесконечные цепочки с восьмью включенными атомами. Выявлена закономерность изменения силы водородной связи от ван-дер-ваальсова объёма молекулы в пределах одного топологического графа.

5. Исследованы процессы растворения и сольватации веществ в растворителях, моделирующих биологические среды, рассчитаны их стандартные термодинамические функции. Обнаружено, что энтальпийные вклады в энергию Гиббса сольватационных процессов являются доминирующими, по сравнению с энтропийными. Для прогнозирования растворимости сульфонамидов найдены корреляционные зависимости между энергиями Гиббса сольватации изучаемых соединений и суммарной акцепторной способностью молекулы образовывать водородные связи.

6. Изучены процессы переносов сульфонамидов из буфера в 1-октанол. Выявлены закономерности изменения энергии Гиббса переноса от суммарной акцепторной способности молекулы образовывать водородные связи, позволяющие предсказывать значения коэффициентов распределения сульфонамидов.

149

1. Bhat М. A., Imran М., Khan S.A., Siddiqui N. Biological Activities of Sulfonamides // Indian J. Pharm. Sci. 2005. - Vol. 67. - N 2. - P. 151-159.

2. Domagk G. Chemotherapy of bacterial infection // Deutsch. Med. Wochenschr. -1935.-Vol. 61 P. 250-253.

3. Forester J. Z. // Haut. Geschlechtskr. 1933. - Vol. 45. - P. 459.

4. Fuller A.T. Is p-aminobenzenesulfonamide the active agent in prontosil therapy? // Lancet. 1937. - Vol. 1. - P. 194-198.

5. Drew J. // Science. 2000. - Vol. 287. - P. 1960-1964.

6. De Clercq E. New developments in anti-HIV chemotherapy // Curr. Med. Chem. -2001.-Vol. 8.-P. 1543-1572.

7. Owa Т., Nagasu T. Novel sulphonamide derivatives for the treatment of cancer // Exp. Opin. Ther. Patents. 2000. - Vol. 10. - N 11. - P. 1725-1740.

8. Supuran C.T., Scozzafava A. Carbonic anhydrase inhibitors and their therapeutic potential // Exp. Opin. Ther. Patents. 2000. - Vol. 10 - N 5. - P. 575-600.

9. Supuran С. Т., Scozzafava A., Casini, A. Carbonic anhydrase inhibitors // Med. Res. Rev. 2003. - Vol. 23. - P. 146-189.

10. Boyd A. E. Ill Sulfonylurea receptors, ion channels, and fruit flies // Diabetes. -1988. Vol. 37 - N 7. - P. 847-850.

11. Thornber C. W. Isosterism and molecular modification in drug design // Chem. Soc. Rev. 1979. - Vol. 8 - N 4. - P. 563-580.

12. Hu W., Guo Z., Yi X., Guo C., Chu F., Chang G. Discovery of 2-phenyl-3-sulfonylphenyl-indole derivatives as a new class of selective COX-2 inhibitors // Bioorg. Med. Chem. 2003. - Vol. 11. - P. 5539-5544.

13. Huang H. C., Chamberlain T. S., Seibert K., Koboldt С. M., Isakson P. C. Reitz D. B. Diarylindenes and -benzofurans: novel classes of potent and selective cyclooxygenase-2 inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995. - Vol. 5. - N 20. -P. 2377-2380.

14. Supuran С. Т., Scozzafava A., Mastrolorenzo A. Bacterial proteases. Current therapeutic use and future prospects for the development of new antibiotics // Exp. Opin. Ther. Patents. 2001. - Vol. 11. - N 2. - P. 221-259.

15. Supuran С. Т., Scozzafava A., Clare B. W. Bacterial protease inhibitors // Med. Res. Rev. 2002. - Vol. 22. - N 4. - P. 329-372.

16. Supuran С. Т., Scozzafava A. Applications of carbonic anhydrase inhibitors and activators in therapy // Exp.Opin. Ther. Pat. 2002. - Vol. 12. - P. 217-242.

17. Wouters J., Michaux C., Durant F., Dogne J.M., Delarge J., Masereel B. Isoterism among analogues of torasemide: conformational, electronic and lipophilic properties // Eur. J. Med. Chem. 2000. - Vol. 35. - P. 923-929.

18. Protease Inhibitors in AIDS Therapy / edited by Ogden R.C., Flexner C.W. -Marcel Dekker: New York, Basel, 2002. P. 310.

19. Кукес В. Г. Клиническая фармакология,- М: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. -С. 359-362.

20. Supuran C. T., Briganti F., Tilli S., Chegwidden W. R., Scozzafava A. Carbonic anhydrase inhibitors: 88. Sulfonamides as antitumor agents? // Bioorg. Med. Chem. 2001. - Vol. 9. - N 3. - P. 703-714.

21. Supuran C. T., Scozzafava A. Matrix metalloproteinases (MMPs). In Proteinase and Peptidase Inhibition: Recent Potential Targets for Drug Development. / Smith, H.J.; Simons, C. Eds. London and New York: Taylor & Francis Publishing House, 2002.-P. 35-61.

22. Whittaker M., Floyd C. D., Brown P. Gearing A. J. H. Design and Therapeutic Application of Matrix Metalloproteinase Inhibitors // Chem. Rev. 1999. - Vol. 99.-N9.-P. 2735-2776.

23. Smith H. J., Nicholls P. J., Simons C., Le Lain R. Inhibitors of steroidogenesis as agents for the treatment of hormone-dependent cancers // Exp. Opin. Ther. Patents. -2001.-Vol. 11.-N5.-P. 789-824.

24. Scozzafava A., Mastrolorenzo A., Supuran, C. T. Arylsulfonyl-N,N-dialkyl-dithiocarbamates as tumor cell growth inhibitors: novel agents targeting P-tubulin? //J. Enzyme Inhib. 2001. -Vol. 16-N l.-P. 55-64.

25. Diab S. G., Hilsenbeck S. G., Izbicka E., Weitman S. D ., Von Hoff D. D. Significant activity of a novel cytotoxic agent, LY295501, against a wide range of tumors in the human tumor cloning system // Anti-Cancer Drugs. 1999. - Vol. 10.-N3.-P. 303-307.

26. Scozzafava A., Owa T., Mastrolorenzo A., Supuran C. T. Anticancer and antiviral sulfonamides // Curr. Med. Chem. 2003. - Vol. 10. - P. 925-953.

27. Casini A., Scozzafava A., Supuran C. T. Sulfonamide derivatives with protease inhibitory action as anticancer, anti-inflammatory and antiviral agents // Exp. Opin. Ther. Patents. 2002. - Vol. 12-N9.-P. 1307-1327.

28. Gatell J. M. From amprenavir to GW433908 // J. ffiV Therapy. 2001. - Vol. 6 -N4.-P. 95-99.

29. Neamati N. Structure-based H3V-1 integrase inhibitor design: a future perspective // Exp. Opin. Invest. Drugs. 2001. - Vol. 10. - P. 281-296.

30. Etter M. C. Encoding and decoding hydrogen-bond patterns of organic compounds //Acc. Chem. Res. 1990. - Vol. 23. - P. 120-126.

31. Bernstein J., Davis R. E., Shimoni L., Chang N-L. Patterns in hydrogen bonding: functionality and graph set analysis in crystals // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. -1995. Vol. 34. - P. 1555-1573.

32. Etter M. C., MacDonald J. C., Bernstein J. Graph-set analysis of hydrogen-bond patterns in organic crystals // Acta Crystallogr. Sect. B 1990. - Vol. B46. - N 2. -P. 256-262.

33. Adsmond D. A., Grant D-J. W. Hydrogen bonding in sulfonamides // J. Pharm. Sci. 2001. - Vol. 90 - N 12. - P. 2058-2077.

34. Donohue J. The hydrogen bond in organics crystals // J. Phys. Chem. 1952. -Vol. 56.-P. 502-510.

35. Etter M. C. A new role for hydrogen-bond acceptors in influencing packing patterns of carboxylic acids and amides // J. Am. Chem. Soc. 1982. - Vol. 104. -P. 1095-1096.

36. Etter M. C. Hydrogen bonds as design elements in organic chemistry// J. Phys. Chem. 1991. - Vol. 95. - P. 4601-4610.

37. Leiserowitz L. Molecular packing modes. Carboxylic acids // Acta Crystallogr. Sect. B 1976. - Vol. B32 - N 3. - P. 775-802.

38. Leiserowitz L., Schmidt G. M. J. Molecular packing modes. Part III. Primary amides // J. Chem. Soc. A 1969. - Vol. 16. - P. 2372-2382.

39. Etter M. C., Adsmond D. A. The use of cocrystallization as a method of studying hydrogen-bond preferences of 2-aminopyrimidine // J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1990.-Vol. 8.-P. 589-591.

40. Hine J., Hahn S., Miles D. E. Equilibrium constants for double hydrogen bonding by 1,8-biphenylenediol in cyclohexane solution // J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51. -P. 577-584.

41. Perlovich G.L., Strakhova N.N., Kazachenko V.P., Volkova T.V., Tkachev V.V., Schaper K-J., Raevsky O.A., Surov O.V. Thermodynamic and structural aspects of sulfonamide crystals and solutions // J. Pharm. Sei. 2009. - Vol. 98. - N 12. - P. 4738-4755.

42. Perlovich G.L., Tkachev V.V., Schaper K., Raevsky O.A. N-(2-Chlorophenyl)benzenesulfonamide // Acta Cryst. 2006. - Vol. E62. - P. 780782.

43. Tkachev V.V., Schaper K-J., Strakhova N.N., Kazachenko V.P. N-(2,3-Dichlorophenyl)benzenesulfonamide // Acta Cryst. 2006. - Vol. E62. - P. 25142515.

44. Perlovich G.L., Tkachev V.V., Schaper K., Raevsky O.A. Determination of the structure of N-(4-Chlorophenyl)-benzenesulfonamide // Acta Cryst. 2006. - Vol. E62.-P. 376-378.

45. Perlovich G.L., Tkachev V.V., Schaper K-J., Strakhova N.N. 4-amino-N-(2,3-Dichlorophenyl)benzenesulfonamide // Acta Cryst. 2006. - Vol. E62. - P. 56345636.

46. Perlovich G.L., Tkachev V.V., Kazachenko V.P., Raevsky O.A. 4-amino-N-(2,5-Dichlorophenyl)benzenesulfonamide // Acta Cryst. 2007. - Vol. E63. - P. 1526-1528.

47. Perlovich G.L., Golubchikov O.A., Kljueva M.E. Thermodynamics of porphyrin sublimation // J. Porph. Phthal. 2000. - Vol. 4. - P. 699-706.

48. Perlovich G.L., Volkova T.V., Bauer-Brandl A. Polimorphism of Paracetamol: relative stabilities of the monoclinic and orthorombic phases revisited by sublimation and solution calorimetry experiments // J. Pharm. Sei. 2007. - Vol. 89.-N3.-P. 767-774.

49. Osborn J.C., York P. A comparison of sublimation enthalpies with lattice energies calculated using force fields // J. Mol. Struct. 1999. - Vol. 474. - P. 43-47.

50. Chickos J. S., Acree W. E. Enthalpies of Sublimation of Organic and Organometallic Compounds. 1910-2001 // J. Phys. Chem. Ref. Data 2002. -Vol. 2.-P. 537-698.

51. ACS Monograph, 177: Molecular Mechanics / edited by Burkert U., Allinger N. L. Washington, DC: American Chemical Society, 1982. - P. 339.

52. Clark T. A Handbook of Computational Chemistry. A Practical Guide to Chemical Structure and Energy Calculations. New York: John Wiley and Sons, 1985. - P. 332.

53. Mayo S. L., Olafson B. D., Goddard W.A. Dreiding: a generic force field for molecular simulation // J. Phys. Chem. 1990. - Vol. 94. - P. 8897-8909.

54. Pertsin A. J., Kitaigorodski A. I. The Atom-Atom Potential Method: Application to Organic Solids. New York: Springer-Verlag, 1987. - P. 397.

55. Jeffrey G. A., Saenger W. Hydrogen Bonding in Biological Structures. Berlin: Springer-Verlag, 1991.-P. 106.

56. Li Z. J., Ojala W. H., Grant D. J. W. Molecular modeling study of chiral drug crystals: Lattice energy calculations // J. Pharm. Sci. 2001. - Vol. 90. - P. 1523-1539.

57. Гранин В.Г. Основы медицинской химии М: Вузовская книга, 2001. - 19 с.

58. Smith D. A., Van de Waterbeemd Н., Walker D. К., Mannhold R., Kubinyi H., Timmerman H. Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design (Methods and Principles in Medicinal Chemistry). Wiley-VCH, 2001.- 160 p.

59. Jones A. Chemistry An Introduction for Medicinal and Health Sciences John Wiley and Sons, 2005. - 143 p.

60. MacCallum J.L., Tieleman D.P. Structures of Neat and Hydrated 1-Octanol from Computer Simulations // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124. - P. 15085-15093.

61. Sassi P., Paolantoni M., Catalotti R. S., Palombo F., Morresi A. Water/Alcohol Mixtures: A Spectroscopic Study of the Water-Saturated 1-Octanol Solution // J. Phys. Chem. 2004. - Vol. 108. - P.19557-19565.

62. Shallard-Brown H.A., Watkin D.J., Cowley A.R. n-Octanol // Acta cryst. 2005. -Vol. E.61.-P. 213-214.

63. Oliveira C.A.F.D., Guimaraes C.R.W., Alencastro R.B.D. Molecular dynamics study on liquid 1-octanol // Int. J. Quantum Chem. 2000. - Vol. 80. - N 4-5 - P. 999-1006.

64. Palombo F., Tassaing Т., Danten Y., Besnard M. Hydrogen bonding in liquid and supercritical 1-octanol and 2-octanol assased by near and mind-infrared spectroscopy // J. Chem. Phys. 2006. - Vol. 125. -N 9. - P. 501-508.

65. Ни K., Zhou Y., Shen J., Ji Z., Cheng G., Microheterogeneous structure of 1-octanol in neat and water-saturated state // J. Phys. Chem. В 2007. - Vol. 111.-P. 10160-10165.

66. Chen В., Siepmann J.I. Microscopic structure and solvation in dry and wet octanol // J. Phys. Chem. В 2006. - Vol. 110. - N 8. - P. 3666-3672.

67. Cox J. D., Pilcher G. Thermochemistry of Organic and Organometallic Compounds. Academic Press, New York, 1970 - 643 p.

68. Измайлов H.A. Электрохимия растворов M: Химия, 1976. - 488 с.

69. Enraf-Nonius CAD-4 Software. Version 5.0. Enraf-Nonius, Delft, The Netherlands, 1989.

70. Sheldrick G. M. SHELXL97 and SHELXS97. University of Gottingen, Germany, 1997.

71. Sheldrick G. M. SHELXL97 and SHELXS97. University of Gottingen, Germany, 1997.

72. McArdle P. ORTEX an interactive version of ORTEP for use on a PC // J. Appl. Cryst. - 1993. - Vol. 26. - P. 752.

73. Crosley, M.L., Northey, E.H., Hultquist, M.E. Sulfanilamide derivatives. 5. Constitution and properties of 2-sulfanilamidopyridine // J. Am. Chem. Soc. -1940. Vol. 62. - P. 372-374.

74. Anderson, G.W., Faith, H.E., Marson, H.W., Winnek, P.S., Roblin, R.O. Studies in chemotherapy. 6. Sulfanilamide heterocycles // J. Am. Chem. Soc. 1942. - Vol. 64.-P. 2902-2905.

75. Gutsche, K., Schroder, E., Rufer, C., Loge, O. Neue blutzuckersenkende Benzolsulfonamido-pyrimidine (new blood glucose lowering benzenesulfonamido-pyrimidines) // Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1974. - Vol. 24. - P. 1028-1039.

76. Alleaume M., Dkap J. Tridimensional refinement of (3-sulfanilamide // Acta Crystallogr. 1965. - Vol. 18. -N4. - P. 731-736.

77. Shefter E., Sackman P. Structural studies on molecular complexes. V. Crystal structures of sulfathiazole-sulfanilamide and sulfathiazole-theophylline complexes // J. Pharm. Sci. 1971. - Vol. 60. - N 2. - P. 282-286.

78. Kalman A., Czugler M., Argay G. Conformational characteristics of anhydrous sulfaguanidine: computer retrieval and analysis of N-substituted arylsulfonamides // Acta Crystallogr. 1981. - Vol. B37. - P. 868-877.

79. Krueger G. J., Gafner G. Crystal structure of sulfathiazole. II // Acta Crystallogr. -1971. Vol. B27. - P. 326-333.

80. Krueger G. J., Gafner G. Crystal structures of polymorphs I and III of sulfathiazole // Acta Crystallogr. -1972. Vol. B28. - P. 272-283.

81. Bar I., Bernstein J. Conformational polymorphism VI: The crystal and molecular structures of form II, form III, and form V of 4-amino-N-2-pyridinylbenzenesulfonamide (sulfapyridine) // J. Pharm. Sci. 1985. - Vol. 74. -N3.-P. 255-263.

82. Parkin A., Collins A., Gilmore C. J., Wilson C.C. Using small molecule crystal structure data to obtain information about sulfonamide conformation // Acta Crystallogr.-2008.-Vol. B64.-N l.-P. 66-71.

83. Perlovich G. L., Rodionov S. V., Bauer-Brandl A. Thermodynamics of solubility, sublimation and solvation processes of parabens // Eur. J. Pharm. Sci. 2005. -Vol. 24.-P. 25-33.

84. Linstrom P. J.; Mallard W. G. The NIST chemistry WebBook: A Chemical data resourse on the internet // J. Chem. Eng. Data 2001. - Vol. 46. - N 5. - P. 1059-1063.

85. Majer V., Svoboda V. Enthalpies of vaporization of organic compounds. A critical review and data compilation. Blackwell Scientific Publications: Oxford, 1985 -300 p.

86. Stephenson R. M.; Malanowski S. Handbook of the Thermodynamics of Organic Compounds Elsevier: New York, 1987.

87. Benson S. W. Thermochemical Kinetics: Methods for the estimation of thermochemical data and rate parameters. 2nd Ed. Wiley, New York., 1976 - 336 p.

88. Cohen N. Revised group additivity for enthalpies of formation (at 298K) of carbon-hydrogen and carbon-hydrogen-oxygen compounds // J. Chem. Phys. Ref. Data. 1996. - Vol. 25. -N 6. - P. 1411-1481.

89. Pilcher G. The Chemistry of Acid Derivatives edited by Patai S. / Wiley: New York, 1992.

90. Perlovich G.L., Raevsky O.A. Sublimation of molecular crystals: prediction of sublimation functions on the basis of HYBOT physicochemical descriptors and structural clusterization // Cryst. Growth Des. 2010. - Vol. 10. - P. 2707-2712.

91. Raevsky O. A., Grigor'ev V. J., Trepalin S. V. HYBOT program package, Registration by Russian State Patent Agency No. 990090 of 26.02.99

92. Raevsky O. A. Molecular lipophilicity calculations of chemically heterogeneous chemicals and drugs on the basis of structural similarity and physicochemical parameters // SAR & QSAR Environ. Res. 2001. - Vol. 12. - N 4. - P. 367-381.

93. Raevsky O.A., Gerasimenko V.A., Trepalin S.V. MOLDIVS (MOLecular DIVersity& Similarity) program package, Registration by Russian State Patent Agency N 990093 of 26.02.99.

94. Raevsky O.A., Raevskaja O.E., Schaper K-J. Analysis of Water Solubility Data on the Basis of HYBOT Descriptors. Part 3. Solubility of Solid Neutral Chemicals and Drugs // QSAR Comb. Sci. 2004. - Vol. 23. - P. 327-343.

95. Gavezzotti A., Filippini G. Polymorphic forms of organic crystal at room conditions: thermodynamic and structural implications // J. Am. Chem. Soc. -1995.-Vol. 117.-N49.-P. 12299-12305.

96. Gavezzotti A. A molecular dynamics test of the different stability of crystal polymorphs under thermal strain // J. Am. Chem. Soc. 2000. - Vol. 122. - N 43. -P. 10724-10725.

97. Китайгородский А.И. Молекулярные кристаллы. M: Наука, 1971. - 424 с.

98. Perlovich G.L., Proshin A.N., Volkova T.V., Cong Trinh Bui, Bachurin S.O. Thermodynamic and structural aspects of novel 1,2,4-thiadiazoles in solid and biological mediums // Mol. Pharm. 2011. - Vol. 8. - N 5. - P. 1807-1820.

99. Surov A.O., Terekhova I.V., Bauer-Brandl A., Perlovich G.L. Thermodynamic and structural aspects of some fenamate molecular crystals // Cryst. Growth Des. -2009. Vol. 9. - N 7. - P. 3265-3272.

100. Лебедев Ю.А., Мирошниченко E.A. Термохимия парообразования органических веществ: Теплоты испарения, сублимации и давления насыщенного пара. М.: Наука, 1981. - 216 с.

101. Yalkowsky S.H.;Valvani S.C. Solubility and partitioning. I: Solubility of nonelectrolytes in water // J.Pharm.Sci. 1980. - Vol. 69. - N 8. - P. 912-922.

102. Hansch C., Bjorkroth J.P., Leo A. Hydrophobicity and central nervous system agents: On the principle of minimal hydrophobicity in drug design // J. Pharm. Sci. 1987. - Vol. 76. - N 9. - P. 663-686.

103. Coats E.A., Seydel J.K., Wiese M.A. Comparative Analysis of the Synergistic Interaction between Nl-Phenylsulfanilamides and Benzylpyrimidines Using QSAR Techniques // J. Enzyme Inhib. 1987. - Vol. 1. - N 4. - P. 259-266.