Физико-химическое исследование и анализ иодогалогенидов катионов холиниевого ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.02 ВАК РФ

Направахрукописи

Симонян Саркис Селмикович

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ И АНАЛИЗ ИОДОГАЛОГЕНИДОВ КАТИОНОВ ХОЛИНИЕВОГО РЯДА

Специальность 02.00.02 - «Аналитическая химия»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону 2005

Работа выполнена на кафедре аналитической химии Ростовского государственного университета.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор М.С. Черновьянц.

Научный консультант: кандидат химических наук,

доцент М.Е. Клецкий

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки и техники России,

доктор химических наук, профессор В.А. Коган;

кандидат химических наук, с.н.с. А.А. Назарова.

Ведущая организация: Кубанский государственный университет

Защита диссертации состоится 2005 года в Щ час. на

заседании диссертационного совета К 212.208.05 в Ростовском государственном университете (РГУ) по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, ул. Зорге, 7,217 аудитория химического факультета РГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГУ по адресу: ул. Пушкинская, 148.

Отзывы в двух экземплярах просим направлять по адресу:

344090, г. Ростов-на-Дону, ГСП-71, ул. Зорге 7, химический факультет РГУ.

Автореферат разослан «

Ü» äffr/i*

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета,

д.х.н., профессор _^--tzZ?___.__7 В.В. Кузнецов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Несмотря на появление в последнее десятилетие огромного количества бактерицидных средств широкого спектра действия актуальность применения препаратов на основе молекулярного иода в качестве дезинфектантов и антисептиков не вызывает сомнения. Использование целой группы иодсодержащих препаратов наряду со спиртами, триклозаном, хлоргексидином и его производными считается не менее результативным для предоперационной обработки кожи и рук хирургов. Другими перспективными направлениями использования комплексов иода с различными основаниями, органическими галогенидами, полимерами являются производство мембран, источников тока с литиевыми анодами, создание проводящих электрический ток полимеров и органических полупроводников. Широко известно применение иода в качестве молекулярного зонда для исследования структур и установления биологической активности лекарственных препаратов.

Выявление причин биологической активности иодогалогенидных комплексов и других полезных свойств, непосредственно зависящих от формы существования иода в растворах и в кристаллическом состоянии, связано с поиском взаимосвязи между характеристиками электронно-донорно-акцепторных комплексов и физиологической активностью образующих их молекул. Именно поэтому наиболее ценно для изучения иодсодержащих препаратов построение корреляций «структура — свойства». Поиск уникальных свойств, открывающих новые сферы применения координационных соединений иода самой различной природы, стимулирует как направленный синтез органических иодогалогенидов и их всестороннее экспериментально - теоретическое изучение, так и разработку современных эффективных научно-обоснованных методов аналитического контроля исследуемых субстанций. В настоящий момент все означенные выше задачи могут быть успешно решены при помощи комбинации современных физико-химических методов анализа с новейшими квантово - химическими подходами.

Учитывая все вышеизложенное, экспериментально-теоретическое изучение иодогалогенидов органических азотсодержащих катионов, а также создание методов их аналитического контроля представляется весьма актуальной задачей.

Диссертационная работа проводилась в рамках исследований по проекту гранта РФФИ №02-03-32448а «Получение и физико-химическое исследование полигалогенидов органических катионов - препаратов активного иода».

Цель работы заключается в разработке новых подходов к направленному синтезу, идентификации и анализу перспективных биологически активных иодсодержащих соединений типа К^ХЬ (где К -органические катионы: холиния, ацетилхолиния, карбахолиния; X - хлорид, бромид, иодид), основанных на установлении закономерностей между

молекулярной структурой галогенидов четвертичных аммониевых катионов и способностью к образованию координационных соединений с молекулярным иодом. В спектро-химическом изучении равновесий в системе органический галогенид-иод-растворитель, позволяющем проследить влияние таких факторов как тонкая структура органического катиона, донорно-акцепторные и проклитические свойства растворителей на комплексообразующую способность галогенид-иона. В разработке комплекса физико-химических аналитических методов определения органических иодогалогенидов на основе четвертичных аммониевых катионов. Во внедрении новых методик капиллярно-электрофоретического разделения и количественного определения иодогалогенидов органических катионов при их совместном присутствии. Прогностический аспект исследования заключается в установлении закономерности между молекулярной структурой иодогалогенида органического катиона и способностью высвобождать элементный иод с целью направленного синтеза соединений -препаратов активного иода с заданными характеристиками.

Для достижения поставленной цели решены следующие задачи;

- квантово — химически исследованы структурные особенности и термодинамическая устойчивость систематического ряда иодогалогенидов четвертичных аммониевых катионов, а также установлено влияние сольватирующих сред различной полярности;

построены корреляции между составом и относительной устойчивостью органических иодогалогенидов, т.е. возможностью высвобождения молекулярного иода из комплексов;

- изучен состав, структуры и аналитические характеристики иодогалогенидов холиниевого ряда при помощи комплекса независимых физико-химических аналитических методов;

спектрохимически исследованы механизм и параметры взаимопревращений различных форм иода в составе органических иодогалогенидов в различных сольватирующих средах;

- разработаны схемы идентификации и установления подлинности иодогалогенидов ацетилхолиния, карбахолиния, холиния при помощи комплекса оптических методов (УФ-, ИК-, ПМР-спектроскопии);

- разработаны методики количественного определения галогенидов и иодогалогенидов холиниевого ряда при их совместном присутствии с применением методов спектрофотометрии и капиллярного электрофореза.

Научная новизна. На основании квантово - химических расчетов выявлена взаимосвязь между типом координации четвертичных аммониевых, сопряженных катионов тригалогенид-анионами и возможностью высвобождения молекул иода из комплексов. При помощи комбинации современных независимых физико-химических методов исследования впервые определено предельное количество молекул иода, координируемых органическими галогенидами в хлороформенных растворах и установлена устойчивость иодогалогенидов органических катионов холиниевого ряда. Методом электронной спектроскопии установлена зависимость механизма и

скорости диспропорционирования полигалогенидов органических азотсодержащих катионов от природы координирующего иод растворителя.

Теоретическая значимость. Предложена научно - обоснованная модель образования иодогалогенид - анионов в сольватирующих средах с различным сродством к молекулярному иоду, учитывающая молекулы растворителя в явном виде. Установлено, что квантово - химические оценки относительной устойчивости комплексов органических галогенидов с молекулярным иодом в газовой фазе либо с учетом растворителя в рамках континуальных моделей адекватны только в ряду структур с одинаковыми тригалогенидными фрагментами в силу сходного влияния растворителя на анион.

Практическая значимость. Установленные в ходе экспериментально - теоретических исследований зависимости между природой катионных составляющих и возможностью высвобождения молекулярного иода из комплексов позволяют прогнозировать относительную устойчивость органических иодогалогенидов. Таким образом, появляется возможность направленного синтеза лекарственных средств с заданной биологической активностью.

Полученные корреляции между полярностью сольватирующих сред и возможностью образования комплексных иодогалогенид - анионов могут быть использованы при подборе растворителя и наполнителя лекарственной формы.

Разработан комплекс физико-химических методов качественной идентификации и количественного определения иодогалогенидов холиниевого ряда: подобраны оптимальные условия для экспрессного и надежного способа капиллярно - электрофоретического определения дииодгалогенидов холиния, ацетилхолиния, карбахолиния, бутироилхолиния при их совместном присутствии (шт1П 0.28-1.45 мкг, 8Г<0.03), а также на фоне иона аммония, являющегося неотъемлемой частью биологических жидкостей; разработаны научно-обоснованные современные экспрессные высокочувствительные (шт|П 4.4-24.8 мкг, 8Г<0.02) спектрофотометрические методики аналитического определения изучаемых субстанций по собственному светопоглощению. Подобраны оптимальные условия количественного спектрофотометрического определения органических иодогалогенидов по образуемым ими комплексным солям с рейнекатом аммония. Разработанные методики характеризуются хорошей воспроизводимостью (повторяемостью) и апробированы при анализе модельных фармформ препаратов на основе изучаемых соединений состава -органический иодогалогенид:поливинилпирролидон(ПВП) в соотношении 1:4 (вес. частей). Результаты аналитического исследования органических иодогалогенидов могут быть использованы для составления фамакопейных статей лекарственных субстанций.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Установление закономерностей влияния структуры органических катионов и природы анионов на устойчивость иодогалогенидов холиниевого ряда в растворах.

2. Исследование механизма и кинетики реакций диспропорционирования дииодхлоридов и дииодбромидов ацетилхолиния, дииодхлоридов карбахолиния и холиния в иодкоординирующих растворителях.

3. Квантово - химическое исследование устойчивости органических иодогалогенидов на основе четвертичных аммониевых и тг-сопряженных катионов в газовой фазе и растворах. Изучение влияния сольватирующих сред на форму существования органических иодогалогенидов. Оценка применимости различных расчетных полуэмпирических и неэмпирических квантово - химических расчетных схем.

4. Установление состава и структуры иодогалогенидов ацетилхолиния, карбахолиния, холиния с использованием комбинации методов ИК -, ПМР -, УФ - спектроскопии.

5. Использование комплекса оптических (ИК-, УФ-, ПМР-спектроскопии) и хроматографических (ТСХ, КЭ) методов для идентификации органических иодогалогенидов холиниевого ряда.

6. Разработка методов количественного определения галогенидов и иодогалогенидов ацетилхолиния, карбахолиния и холиния: капиллярного электрофореза (КЭ), потенциометрического, спектрофотометрического, в том числе в виде ионных ассоциатов.

7. Результаты апробирования разработанных хроматографических (КЭ) методик определения иодогалогенидов холиниевого ряда на модельных образцах - водорастворимых лекарственных формах исследуемых соединений.

Апробация работы. Основные результаты доложены: на Международном симпозиуме «Разделение и концентрирование в аналитической химии» (Краснодар, 6-11 октября 2002г); 3-й международной школе - конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт - Петербург, 24-27 июня 2002г); 5-ой Всероссийской конференции «Экоаналитика 2003» (Санкт - Петербург, 6-10 октября, 2003г).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в центральной печати, 5 тезисов докладов, 2 статьи в печати.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (Глава I), экспериментальной части (Глава 2), выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 167 страницах машинописного текста, содержит 41 таблицу, 36 рисунков и 195 литературных ссылок на работы отечественных и зарубежных исследователей.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты исследования - иодогалогениды органических азотсодержащих катионов холиниевого ряда.

Для выяснения влияния структуры органического галогенида на относительную устойчивость иодогалогенидов исследованы соединения на основе ацетилхолиния, карбахолиния и холиния, сочетающие сложиоэфириые и четвертичные аммониевые фрагменты, общей формулы: [N(CH3)3(CH2)2OR]+XI2\ где R=-COCH3, Х=С1 (I), Вг (И), I (III); R=-CONH2,

Состав и структура органических иодогалогенидов установлены при помощи комбинаций методов оптической спектроскопии. Исследованием ИК - спектров соединений (I-V) установлены характеристические сигналы функциональных групп катионов. В ИК-спектрах соединений (1),(П),(Ш) наблюдаются характеристические сигналы валентных колебаний карбонильной группы С=0 в области 1735-1750 см"1. Сигналы в области 1400-1450 см"1 связаны с участием C-N связи в скелетных колебаниях молекулы. В области 1230-1250см"' наблюдаются сигналы колебаний связи С-0 в сложноэфирной группировке. Из-за гигроскопичности соединений могут наблюдаться сигналы в области 3500 см"', связанные с валентными колебаниями ОН- групп воды. Для соединения (IV) наблюдаются характеристические сигналы валентных колебаний карбонильной группы С==О в области 1670 см'1; в области 1240см"1 наблюдаются сигналы валентных колебаний С-0 в сложноэфирной группировке; сигналы в области 1380см"1, 1410см"1, 1475см'1 связаны с участием C-N связей в скелетных колебаниях молекулы. В области 3400 наблюдаются валентные

колебания аминогруппы. Валентные колебания ОН- группы соединения (V) наблюдаются в области 3100 — 3640 см"1.

ПМР-спектры дейтерометанольных растворов исследуемых субстанций обладают характеристическими сигналами с постоянным положением в спектре относительно ТМС. Для дииодхлорида, дииодбромида и трииодида ацетилхолиния в спектре должны фиксироваться следующие сигналы протонов: 2.1-2.3м.д. - синглет ацетильной группы; 3.1-3.4м.д. - синглет трёх СН3 - групп у атома азота; 3.75-3.85м.д. - мультиплет метиленовой группы, соседней с атомом азота; 4.55-4.70м.д. - мультиплет метиленовой группы у атома кислорода. Для дииодхлорида карбахолиния в спектре должны фиксироваться следующие сигналы протонов: 3.1-3.4м.д. -синглет трёх метильных групп у атома азота; 3.75-3.85м.д. - мультиплет метиленовой группы у атома азота; 4.4-4.бм.д. - мультиплет метиленовой группы у атома кислорода; 4.6-4.7м.д.- синглет амино- группы. Для дииодхлорида холиния в спектре должны фиксироваться следующие сигналы протонов: 3.2-3.4м.д. - синглет трёх СН3 групп у атома азота; 3.5-3.6м.д. -мультиплет метиленовой группы у атома азота; 4.0-4.1м.д. - мультиплет метиленовой группы у атома кислорода.

Все изученные комплексы KtXI2 представляют собой ионные ассоциаты органических катионов и интергалогенид-ионов. Подлинность исследуемых субстанций может быть установлена по электронным спектрам поглощения растворов соединений. Поскольку в полярных растворителях (метанол, ацетонитрил) происходит диспропорционирование молекулы иода в составе органического иодогалогенида идентификацию анионных составляющих можно проводить только в неполярных средах. Электронный спектр поглощения хлороформенного раствора органического трииодида (III) имеет две полосы переноса заряда трииодид-иона в области 295нм и 367нм. В электронных спектрах хлороформных растворов дииодхлоридов (I),(IV),(V), дииодбромида (II) наблюдается полоса переноса заряда дииодгалогенида при 270-280нм, а также небольшой пик поглощения трииодид-аниона при 367нм и полоса поглощения свободного иода при 510нм.

Спектрохимическое исследование устойчивости органических иодогалогенидов в хлороформенных растворах.

Методом УФ-спектроскопии исследовано влияние структуры заместителя у четвертичного аммонийного атома азота, природы координирующего иод галогенид - аниона на устойчивость соединений KtX2 в хлороформенных растворах и их способность высвобождать молекулярный иод. Для определения значений констант устойчивости иодогалогенидов органических азотсодержащих катионов использованы два варианта спектрофотометрического метода сдвига равновесия: 1) в системе органический галогенид - молекулярный иод; 2) метод разбавления хлороформенных растворов исследуемых соединений.

В системе органический галогенид - молекулярный иод исследовано образование полигалогенидных структур катионов исследуемых соединений (I-V). При постоянной концентрации органического галогенида в серии менялась концентрация молекулярного иода - от недостатка до 3-6-ти кратного избытка. Константы устойчивости органических полигалогенидов и количество молекул иода, координируемых одной молекулой органического галогенида, рассчитывали с использованием концентрационной переменной - функции «среднеиодное число»,

Суммарные спектральные кривые, записанные по точкам на спектрофотометре «СФ-46» и на регистрирующем спектрофотометре «Specord UV VIS» в кюветах с толщиной поглощающего слоя 1.0 см (в области 30000-50000 смл) и 5.0 см (в области 14000-30000 см'1), были разложены на составляющие традиционным методом нелинейного регрессионного анализа. Сглаживающая функция представлена в виде: Y = SAimaxexp[-bi(Vimax-Vi)2],

где А,тах - максимальное значение оптическои плотности полосы поглощения; у,тах- положение его макс й>,№ упй5а - полуширина полосы на полувысоте пика поглощения).

Для дииодбромидов и дииодхлоридов органических азотсодержащих катионов показана возможность непосредственного расчета равновесной концентрации иода по суммарной спектральной кривой. Концентрация свободного иода в случае органических трииодидов рассчитывалась после выделения его индивидуальной полосы поглощения из суммарного контура ЭСП. Равновесную концентрацию иода рассчитывали по значению оптической плотности в максимуме полосы поглощения молекулярного иода (Атах) по уравнению:

[Ь] = Атах/1-е,г

молярный коэффициент светопоглощения молекулярного иода, 1 -толщина поглощающего слоя.

Для каждой равновесной концентрации иода определено соответственное значение функции по уравнению:

Пи =

С,

- общая концентрация органического галогенида и молекулярного иода соответственно.

Так как значения функции «среднеиодное число» для исследуемых соединений (1-У) свидетельствуют о координации одной молекулы иода органическим галогенидом (0<й; <1), расчёт констант устойчивости (Р) вели по формуле:

(1)

Для количественной оценки сдвига равновесия (метод разбавления):

КШ2КгХ +12

линеаризацией выражения получено уравнение:

(2)

использованное для расчета констант устойчивости органических дииодгалогенидов методом наименьших квадратов. Поскольку непосредственный расчет равновесной концентрации иода по суммарной спектральной кривой невозможен для органических трииодидов, метод разбавления предложен для оценки устойчивости дииодбромидов и дииодхлоридов холиниевого ряда.

Исследованные соединения (I,II,IV,V) на основании оценки устойчивости как методом разбавления, так и методом с использованием функции среднеиодного числа, можно расположить в следующий ряд по возрастанию устойчивости:

[(СНз)зЫСН2СН2ОСОШ2]С112 (IV) < [(СНз)зЫСН2СН2ОСОСНз]Вг12 (И)

[(СН3)3КСН2СН2ОН]С112 (V) < [(СНз)зКСН2СН,ОСОСНз]С112 (I) [(CHз)зNCH2CH2OCOCHз]Iз (III).

Константы устойчивости соединений (1-У), определенные двумя способами, имеют близкие величины, и тенденция изменения устойчивости органических иодогалогенидов сохраняется. Наименьшей устойчивостью обладают дииодхлориды изучаемых соединений, в то время как устойчивость трииодидов максимальна. Дииодхлорид ацетилхолиния на порядок устойчивее соответствующих интергалогенидов холиния и карбахолиния. Таблица №1. Значения констант устойчивости исследуемых соединений (IV) в хлороформе.-

Вещество

[(СНзЬКСНгСНгОСОСВДСП;

[(СНз)зКСН2СН2ОСОСНз]Вг12

[(СН3)3^Н2СН2ОСОСНз]1з

[(СНэ)зПСН2СН2ОСОМН2]С112

[(СН3)3ЫСН2СН2ОН]С1Ь

а

3.9U0.04

4.39±0.02

5.35±0.08

3.09±0.04

3.06±0.04

б

3.88±0.07

4.20±0.05

3.00±0.03

2.89±0.11

Примечание. Метод (а) - значения Pi определены с использованием функции «среднеиодное число»; метод (б) - разбавлением растворов органических полигалогенидов.

Квантово-химическое исследование относительной устойчивости иодогалогенидов четвертичных аммониевых катионов.

Направленный синтез препаратов активного иода неразрывно связан с построением корреляций «структура-свойство», т.е. с установлением взаимосвязи между структурой органического галогенида и его способностью к образованию координационных соединений с молекулярным иодом. Впервые предпринято теоретическое изучение структурной и термодинамической стабильности систематического ряда иодогалогенидов четвертичных аммониевых катионов: [R^NR^X^, где К1=Н,СНз; К2=Н,СНз,С2Н5,СзН7; Х=С1,Вг,1. Для всех соединений рассчитаны энергии комплексообразования:

АЕ( = E(KtXI2) - E(Kt~) - Е(Х12") АЕ2 = E(KtXI2) - E(KtX) - E(I2)

При этом обе энергии стабилизации были получены как с полной оптимизацией геометрических параметров (здесь и далее в тексте обозначенные ДЕ| и ДЕ2) и без оптимизации по т.н. схеме К. Морокумы (здесь и далее в тексте обозначенные Все расчеты проведены в

рамках программного комплекса PC GAMESS (Version 6.4 build number 2606).

По данным всех расчетов, максимальный перенос заряда с аниона на катион реализуется при наличии в системе трёхцентровой связи N-H-X; в случае отсутствия таковой оптимальной для слабого специфического

взаимодеиствия органической части с тригалогенид-анионом является симметричная координация через наиболее электроотрицательный атом галогена по трём атомам водорода алкильных групп (рис. 1.2). Из полученных данных следует также, что удлинение алкильной цепочки Я2 (Я =сопз1) при атоме азота практически не оказывает влияния на энергии взаимодействия катион-анион. Установлено, что ^тетраалкилзамещённые тригалогенидные комплексы, в которых алкильные группы содержат не менее двух углеродных атомов, представляют собой ионные пары с близким к нулю переносом заряда с Х12~ фрагмента на [Я'з Опираясь на расчетные

данные, в газовой фазе или неполярной среде все изученные комплексы К1Х12 (Х^опй), можно расположить в ряд:

Ы(СзН7)4Х12-Ы(СНз)з(СзН7)Х12-К(СНз)з(С2Н5)Х12-М(СНз)4Х1г -НН(СНз)зХ12-КН2(СН3)2Х12-ЫНзСН3Х12-ЫН4Х12( в котором слева направо возрастают энергии АЕ]т и падают энергий ДЕ2т.

Рисунок 1. Длины связей, А в трииодид - анионах органических иодогалогенидов по результатам B3PW91/6-3 lG++(d,p),HW+(3d) расчетов.

Таким образом, выявлена непосредственная связь между повышением энергии трехцентровой связи С(]ЧГ)-Н...Х и ослаблением взаимодействия КлХ с Ь, т.е. способностью высвобождать молекулярный иод.

В работе проведены также расчеты относительной устойчивости иодогалогенидов л-сопряженных катионов. Показано, что при переходе от иодогалогенидов тетраалкиламмониевых и полиметиновых катионов к

ароматическим принципиально изменяется тип координации аниона: C(N)-Н...Х взаимодействия о-типа, характерные для ациклических систем, сменяются взаимодействием с тг-системой ароматического кольца. В результате перенос заряда с аниона на катион падает и специфичность взаимодействия уменьшается. Такая стабилизация аниона в комплексе снижает возможность высвобождения молекулы иода. Четвертичные аммониевые катионы оказывают направленное воздействие на терминальный атом иодогалогенид-аниона, тем самым ослабляют КгХ...Ь - связывание в анионах. Таким образом, наиболее стабильные иодогалогениды можно получить на основе ароматических катионов (табл.2).

Таблица 2. Энергии взаимодействия ДЕщ, и ДЕгт (ккал-моль'') (базис 63 Ю++(с1,р) для Н,С,К и Н\¥+(Зс1) для С1,Вг,1) и энергии переноса заряда Ест (ккал-моль"1) (базис П\¥) для структур КдХ12, где Кг=[Н2Ы(СН)3!чГН2]\ С7Н7+, К-СНзРу*, N(0*0/, Х=С1,Вг._

Симметрия комплекса Фрагменты Энергетические параметры

Катион Анион -AEim -AE2m -Ест

с, fH2N(CH)3NH2f СП2" 78.74 15.09 4.65

С, N-CH3Py+ СИ2" • 73.46 15.87 3.47

С, с7нг cih' 68.94 19.82 2.73

С, К(СНз)4+ си2- 75.55 11.94 4.56

В работе также проанализировано электронное строение и тенденции в изменении термодинамической устойчивости KtX^ для случаев Х=ВгД. Полученные результаты свидетельствуют о полном качественном совпадении с изложенными выше для случаев Х=С1.

Спектрохимическое исследование взаимопревращений иодогалогенидов холиниевого ряда в различных средах.

Поскольку энергии образования АЕ2 гипервалентных комплексов KtXb сопоставимы с сольватационными эффектами, а существование иода в форме полигалогенидного комплекса обусловливает его высокую биологическую активность, представляет интерес установление механизма и скорости диспропорционирования в иодкоординирующих растворителях, различающихся как по протолитическим свойствам, так и по полярности. Исследованы реакции диспропорционирования дииодгалогенидов органических азотсодержащих катионов: ацетилхолиния дииодхлорида (I), ацетилхолиния дииодбромида (II), карбахолиния дииодхлорида (IV), холиния дииодхлорида (V) в системе хлороформ - иодкоординирующий растворитель. Для установления влияния растворителя на процесс диспропорционирования органических дииодбромидов и дииодхлоридов ЭСП растворов соединений (I, II, IV, V) в системах с соотношением хлороформ:ацетонитрил от 9:1 до 1:9 (С=5.0-10'5М) и хлороформ:метанол - от 9:1 до 1:9 (С=5.0-10'5М) записывались на регистрирующем спектрофотометре «Specord UV VIS».

ЭСП растворов соединения I в смеси СНС13:СНзОН от 9:1 до 1:9 представлены на рисунке 2. При увеличении содержания метанола появляются полосы поглощения молекулярного комплекса иода с метанолом при 460нм и трииодид-иона в области 367нм. Аналогично, в смеси ацетонитрил-хлороформ увеличение концентрации ацетонитрила также приводит к возрастанию оптической плотности в области 367нм, что является следствием образования трииодид - аниона. Определение констант скорости реакции диспропорционирования проводилось для растворов с концентрацией 4.010'5М и 2.0'10'5М. Оптическая плотность растворов соединений I, II, IV, V в системах с соотношением хлороформ: иодкоординирующий растворитель - 2:98 регистрировалась при постоянной длине волны 367нм, соответствующей максимуму поглощения образующегося трииодид-иона, через каждые 2 минуты в течение 60 минут на спектрофотометре «СФ-46» в циклическом режиме.

Спектральные изменения, наблюдаемые в системе хлороформ -иодкоординирующий растворитель, очевидно связаны с диспропорционированием молекулы иода в составе аниона под влиянием растворителя, образующего о-комплекс с молекулярным иодом:

12Х" + Б = X" + Ь'Б, Ь'Б = [ Г..Л+]'8, [Г...I+]•S + I2X" = Iз'....S + XI Суммарно процесс превращения органических дииодгалогенидов под действием растворителей можно представить как

2КгХ1г(5)= К1Х(5) + К.и3|й) + Х1(5), где К - катион ацетилхолиния, холиния, карбахолиния; X - хлорид-, бромид-ионы; 8 - метанол, ацетонитрил.

Рисунок 2. ЭСП растворов соединения I (С =4.0. 10-5М) в смеси хлороформ : метанол от 9:1 до 1:9. Кривая 1 - СНС13:СН3ОН 9:1; Кривая 2 -СНС13:СН3ОН 7:3; Кривая 3 - СНС13:СН3ОН 5:5; Кривая 4 - СНС13:СН3ОН 3:7; Кривая 5- СНС13:СН3ОН 1:9.

ЭСП конечных продуктов реакции диспропорционирования дииодхлорида ацетилхолиния (I) представлен на рис.3 - кривая 8. Превращение дииодхлорид - иона во времени (кривые 1-7) сопровождается гиперхромией полос поглощения образующегося трииодид-иона в области 367 нм. В системе СНС1з:СНзОН (1:9) кривая светопоглощения соединения (I) идентична спектру поглощения трииодида ацетилхолиния (кривая 9).

Рисунок 3. ЭСП растворов (СНС1з:СН3ОН 1:9) соединения I (С = 4.0-КГМ, 1=5см), зарегистрированные через 1 час (кривая 1); 24 часа (кривая 2); 48часов (кривая 3); 72часа (кривая 4); 96часов (кривая 5); 120часов (кривая 6); 144часа (кривая 7); 168часов (кривая 8); кривая 9 - спектр трииодидацетилхолиния, зарегистрированный через 1час после приготовления (С = 2-10'5М, 1 = 5 см)

Примечание. Кривые 1-9 Тв области 340-390нм; кривые 8 и 9 практически совмещаются.

Порядок реакции диспропорционирования определялся методом подстановки экспериментальных данных в уравнения зависимости функции концентрации от времени, соответствующие реакциям первого и второго порядка. Константа скорости реакции диспропорционирования к (первого порядка) рассчитывалась методом наименьших квадратов по формуле:

1п

(Апред - Ао) (Апред - А\)

= *Г

(3)

где Ао, А„ Апред - исходное, текущее и предельное значения оптической плотности при 367 нм, I - время, мин, в случае обратимого процесса в ацетонитриле к=кт+к".

Рассчитанные значения констант скорости реакции диспропорционирования дииодбромидов и дииодхлоридов органических азотсодержащих катионов представлены в табл.3.

Таблица 3. Константы скорости реакции диспропорционирования органических иодогалогенидов I, II, IV, V в метаноле и ацетонитриле.

Метанол Ацетонитрил

Соединение С-103 к-103, мин"1 Р к'-Ю4, мин"1 кЧ0\ мин'1 Р

I 4 0.32 ± 0.002 0.999 1.40 9.52 0.93

2 0.29 ±0.001 0,999 1.81 9.94 0,90

II 4 0.22 ±0.014 0.991 2.30 53.0 0,97

2 0.34 ±0.012 0.987 1.56 6.24 0.96

IV 4 1.09 ±0.014 0.999 3.90 9.00 0,97

2 1.02 ±0.010 0.999 2.54 38.1 0.97

V 4 2.02 ± 0.008 0.999 0.11 2.03 0.96

2 2.01 ± 0.006 0.999 0.14 2.17 0.95

Установлено, что реакция диспропорционирования иодогалогенидов в спиртах является реакцией первого порядка, в то время как в ацетонитриле процесс диспропорционирования описывается обратимой реакцией первого порядка.

Квантово - химическое исследование влияния сольватирующих сред различной полярности на устойчивость и форму существования иодогалогенид - анионов.

Неотъемлемой частью процесса образования иодогалогенид-анионов в растворах является конкурентное взаимодействие молекул иода с кластерными фрагментами растворителей и сольватированным галогенид -ионом. В диссертации впервые предложены и детально описаны модельные реакции образования иодогалогенид - ионов:

Х"В„ + ВХ-12'ВУ В„.2-Х12"-Ву + Вх + В2, (В=Н2О,СН30Н) (4)

(пВ)'Х' + ВХ-12"ВУ -> ((п-г)В)-Х12'-Ву + ВХ + В,, (В=СН3СЫ,СНС13) (4;)

Для оценок относительной устойчивости иодогалогенид-анионов в растворителях различной полярности с помощью БЕТ метода В3Р^91 в базисах Н\¥+(Зс1), 6-ЗЮ++(с1,р) изучено электронное строение и структуры кластеров состава 12'ВХ, В^'В^ Х'ВП) Х"-В„12-Ву, В„'ХЬ"-В}, (п,х=1-4,у=0;1), где В - НЛСНзОН.СХадВЩСЬ; Энергетические эффекты

процессов образования сольватов иодогалогенидов для п=4; х=2; у=0-1; г=1 представлены в таблице 4.

Сравнительный анализ энергий суммарных процессов (4,4) образования сольватированных иодогалогенидов - ДЕ3 (Х=С1,Вг,1 при В,п,у^=соп:&) приводит к ряду возрастающей относительной устойчивости:

СИ2-Вг12-13

Таблица 4. Энергетические эффекты реакций образования, ккал/моль иодогалогенид анионов по результатам DFT-B3PW91/6-31G++(d,p) для В и нм+^) для а,Вг,г____

X В

- Н20 СН3ОН СН3СК СНС13

С1 -39.56 15.13 (14.53) 11.37 -3.73 -4.45 (-2.30)

Вг -36.68 12.24 (11.17) 5.90 -5.27 -5.87 (-5.03)

I -34.41 9.84 (8.21) 3.18 -6.66 -7.88 (-7.77)

Примечание. В скобках указаны значения для у=1; «-» энергии образования изолированных иодогалогенид - анионов в газовой фазе из X" и Ь.

Таким образом, наиболее экранированные со стороны растворителей СГ и Вг" - анионы менее склонны к образованию Х1г" - анионов. Следует отметить, что этот ряд противоположен аналогичному ряду, построенному для газовой фазы (п,у,2=0, табл.4), где наиболее выгодно образование дииодхлорид - анионов.

Рисунок 4. Последовательность стадий образования иодогалогенид анионов в хлороформе (расчеты DFT/BЗPW91).

О - а, <э - н, • - с, О - I.

Все рассмотренные растворители образуют с галогенид - анионами (Х"=СГ, Вг", I') анион — молекулярные комплексы различной устойчивости, стабилизированные преимущественно за счет водородных связей. Однако, природа их стабилизации различна: образованных водой и метанолом - за счет водородных связей Х...Н-О- и О-Н...О-, а хлороформа и ацетонитрила - Х...Н-С- контактов. В результате анионы наиболее прочно связаны молекулами амфипротонных растворителей. В результате анализ процессов для (Х,п,х,у,г=сопз1) приводит к ряду возрастающей относительной устойчивости иодогалогенидов в различных растворителях:

(H20)n.zXI2--(H20)y-(CH30H)n.z-XI2--(CH30H)y--((n-z)CH3CN)'XI2"'(CH3CN)y-((n-z)CHCl3)-XI2'"( CHCl3)y

Таким образом, наиболее благоприятными средами для существования иодогалогенидных комплексов являются хпороформенная и ацетонитрильная, где энергетические эффекты реакций образования Х12 анионов максимальны, что полностью соответствует экспериментальным данным.

Методы идентификации и количественного определения иодогалогенидов катионов холиниевого ряда.

В основу идентификационной схемы положена зависимость электрофоретической подвижности изучаемых соединений в кварцевом капилляре и оптических характеристик ИК-, УФ-, а также ПМР - спектров от структуры катиона и природы аниона.

Исследованием электрофоретического поведения соединений I-V в кварцевом капилляре установлено, что изучаемые комплексы по величинам характеристических времен выхода катионов могут быть разделены на две группы: 1) t=8.9 мин (соединение V); 2) t=9.6мин (соединения I-IV). В ИК-спектрах соединений (I)-(IV) наблюдаются характеристические сигналы валентных колебаний карбонильной группы С=0. Для однозначной идентификации иодогалогенидов (I-V) ЯМР 'н - спектры субстанций в дейтерометаноле регистрировались на спектрометре DPX-250 фирмы «Bruker». ПМР спектры исследуемых соединений характеризуются следующими сигналами протонов (метанол- d4, 8, м.д.): синглетом трех метальных групп при четвертичном атоме азота, 3.10-3.30; мультиплетом метиленовой группы при атоме азота, 3.55-3.75; мультиплетом метиленовой группы при атоме кислорода, 4.00-4.55. В спектре соединений I-III наблюдается синглет протонов ацетильной группы, 2.0-2.15, в спектре соединения IV - синглет протонов амидной группы, 4.6-4.7. Электронный спектр поглощения хлороформенного раствора органического трииодида (III) имеет две характеристические полосы переноса заряда трииодид-иона в области 295нм и 367нм, что позволяет произвести его идентификацию.

Практически одинаковое хроматографическое поведение (R исследуемых иодогалогенидов: 1-0.58, П-0.56, III-0.53, IV-0.47, V-0.48) субстанций интергалогенидов на тонком слое сорбента (силикагеле пластинки марки "Сорбфил"; бинарная элюирующая система -хлороформ:ацетонитрил=7.5:2.5) не позволяет методом

хроматографирования в тонком слое однозначно идентифицировать соединения I-V при совместном присутствии. Таким образом, ТСХ пригодна только для установления чистоты препаратов.

Рисунок 5. Схема идентификации соединений 1-У.

Капиллярный электрофорез 1-У

I

ИУ (гвьшш=9.6 мин)

У(1вь:хода=8-9 МИН)

1

ИК-спектроскопия ИК-спектроскопия

I I

1-Ш (1740-1750см'1), IV (1670см"1) V

I

ПМР, кач. реак. 1\Г(-ЫН2, с.4.6-4.7м.д) 1-Ш

I

УФ-спектроскопия

г-Ч

1,11 III

(270,367,5 Юнм) (295,367нм)

Для количественного определения органических иодогалогенидов предложен ряд независимых методов - потенциометрия, спектрофотометрия и капиллярный зонный электрофорез.

Состав органических тригалогенидов дает возможность использовать в качестве контрольного метода окислительно-восстановительное титрование тиосульфатом натрия (табл.5). Потенциометрическое определение органических иодогалогенидов титрованием комплексного аниона тиосульфатом натрия отличается хорошей воспроизводимостью (повторяемостью) результатов (8Г<0.04) и небольшой относительной

ошибкой определения. Использование потенциометрического титрования органических иодогалогенидов целесообразно для анализа лекарственных форм.

Таблица 5. Аналитические характеристики потенциометрического определения органических иодогалогенидов холиниевого ряда

Вещество X Б-Ю4 Бг 8 0.95-1 о4 ЫХ

I 0.0411 0.0415 6.5 0.016 9 0.022 0.97

11 0.0449 0.0436 14 0.032 19 0.044 2.90

III 0.0512 0.0511 0.96 . 0.002 1 0.002 0.20

IV 0.0436 0.0432 3.7 0.009 5 0.012 0.92

V 0.0377 0.0379 1.9 0.005 3 0.008 0.53

Электронный спектр поглощения растворов органических полигалогенидов характеризуется высокоинтенсивными полосами переноса заряда, что позволяет проводить количественное определение исследуемых соединений по собственному светопоглощению. Для количественного определения предложен метод, основанный на измерении оптической плотности в максимуме трииодидной полосы поглощения Известно, что в спиртовых растворах интергалогенидов всегда существует равновесие: XV "V X" + Ь. Предлагаемый метод основан на смещении равновесия при добавлении иодид - иона (например, в виде иодида калия):Х12' + I' "V Ь + X". Количественное переведение интергалогенидов з трииодид реализуется в связи с большей устойчивостью трииодид-иона по сравнению с дииодбромидами и дииодхлоридами (см. табл. 1,4).

Таблица 6. Аналитические характеристики спектрофотометрического определения соединений 1-У по собственному светопоглощения с

Соединение ^тах Уравнение А=ЬС+а Р Стш-Ю',М

I 290 з^з-ю'с+иб-ю"2 0.998 1.0-ю-'

367 2.20-104С-4.0-10-' 0.999 1.1-10"'

II 290 3.81-104С+1.37-10'2 0.999 1.0-10"7

367 2.05-104С+3.3-10"3 0.999 2.7-10"'

III 290 3.77-104С + 6.99-10"2 0.998 5.0-10"7

367 2.09-104С + 3.04-10"2 0.998 5.1-10"'

IV 290 1.03-103С-7-10"5 0.999 5.7-10"'

367 2.20-Ю'С-1.8-10-' 0.999 4.9-10"'

V 290 7.87-10лС+3.44'10"' 0.999 5.010"'

367 7.84-10^+9.42-10'2 0.999 2.1-10"7

Разработанная методика спектрофотометрического определения характеризуется высокой воспроизводимостью (повторяемостью) а

также простотой и экспрессностью, что позволяет ее использовать для анализа органических иодогалогенидов по аниону.

Однако для определения микроколичеств полигалоген идов органических азотсодержащих катионов при совместном присутствии, например, в биообъектах предпочтительней метод капиллярного электрофореза, широко применяемый для анализа заряженных частиц в современной аналитической химии. Капиллярный электрофорез благодаря высокой чувствительности, селективности, экспрессности исполнения и обработки результатов анализов является одним из наиболее актуальных методов количественного определения катионов, как в стандартном, так и в модифицированном вариантах.

Эффективная электрофоретическая подвижность зависит от структуры (отношения заряд/размер частицы) катионной составляющей и в ряду катионов холиния, ацетилхолиния (карбахолиния), бутироилхолиния на фоне бензимидазольного буферного раствора уменьшается вследствие увеличения размера заместителя (при постоянстве заряда) и не зависит от природы анионной составляющей. Это позволяет разделить катионы и провести их совместную идентификацию. Электрофореграмма смеси соединений III (1,11), IV, V в присутствии ЫНЦС! и иодида бутироилхолиния (VI) представлена на рисунке 6.

Рисунок 6. Электрофореграмма смеси соединений III, IV, V в присутствии хлорида аммония и бутироилхолиния (VI).(11= 10КВ, 1=15мин, с!=75мкм, Ьэфф/Ьобщ=50см/60см).

231тЛО

Хроматографические пики, представленные на рис.6, свидетельствуют, что присутствие иона аммония не мешает определению субстанций, что позволяет использовать разработанную методику капиллярного электрофореза при анализе биологических жидкостей. Следует отметить, что катионы ацетилхолиния и карбахолиния обладают одинаковой электрофоретической подвижностью и их совместное определение при данных условиях невозможно. Известно, что ион аммония является

неотъемлемой частью биологических жидкостей, поэтому определение биологически активных веществ в его присутствии является актуальным.

Таблица 7. Аналитические характеристики определения органических галогенидов и иодогалогенидов методом капиллярного электрофореза (и = 10КВ, 1=15мин, ё=75мкм, Ьэфф/ЬОбщ=50см/60см, косвенное детектирование) по площади хроматографических пиков (п=5, Р=0.95).

Соединение 1, мин Уравнение прямой <3=к'А Р тт;„, мкг

III 9.6 0.00639А 0.999 0.962 0.017

IV 9.6 0.00587А 0.999 1.44 0.027

V 8.9 0.00843А 0.999 1.45 0.019

VI 10.4 0.00671А 0.999 1.09 0.010

III' 9.6 0.00534А 0.999 0.330 0.010

IV 9.6 0.00589А 0.999 0.276 0.011

V' 8.9 0.00653А 0.999 0.328 0.025

VI' 10.4 0.00510А 0.999 0.397 0.009

Примечание. III -VI - галогениды соответствующих соединений,

Таблица 8. Метрологические характеристики определения иодогалогенидов органических катионов в модельных фармформах (п=5, Р=0.95).

Образец г, мин ХСр, г ±5'Ю4

III 9.6 0.0208 0.0211 3.93 0.016

IV 9.6 0.0192 0.0196 5.43 0.024

V 8.9 0.0229 0.0236 6.05 0.022

VI 10.4 0.0339 0.0332 4.88 0.013

Количественное определение органических галогенидов и иодогалогенидов проводили по линейной зависимости между количеством определяемого вещества и высотой или площадью хроматографического пика. Хроматографические пики и условия хроматографического определения соединений 1-У приведены в табл.7. Сравнительный анализ данных математической обработки результатов электрофоретического определения органических галогенидов и иодогалогенидов показывает, что количественное определение соединений 1-У, 1'-У' предпочтительнее проводить по площади хроматографического пика.

Разработанные методики апробированы при анализе модельных фармформ препаратов на основе соединений 1-У с ПВП в соотношении 1:4 (в.ч). Определение проводилось в смеси ацетонитрил :вода 1:1 (табл.8). Следует отметить, что ПВП достаточно сильно влияет на чистоту поверхности капилляра и, как следствие, на воспроизводимость (повторяемость) результатов определения, поэтому между каждыми тремя

электрофоретическими определениями проводилась промывка капилляра растворами соляной кислоты и гидроокиси натрия с последующим кондиционированием капилляра бензимидазольным буферным раствором.

Разработанный экспрессный способ количественного определения соединений ([-V) методом капиллярного электрофореза характеризуется хорошей воспроизводимостью (повторяемостью) (8Г<0.03) и по сравнению с классическими титриметрическими методами значительно более высокой чувствительностью.

Выводы.

1. Теоретически обоснован ряд возрастающей относительной устойчивости иодогалогенидов четвертичных аммониевых катионов. Установлена непосредственная взаимосвязь между повышением энергии связывания К1..Х12 и ослаблением в з а и м о дия КОС-.-Ь в молекулах иодогалогенидов. Показано, что катионы [(К')зЫК2]+ оказывают направленное воздействие на наиболее электроотрицательный атом иодогалогенид-аниона.

2. Методом УФ-спектроскопии в хлороформенных растворах определены константы устойчивости иодогалогенидов органических катионов холиниевого ряда. Установлена общая тенденция возрастания устойчивости иодогалогенид - анионов при переходе от дииодхлоридов и дииодбромидов к симметричному трииодид-аниону. В ряду дииодхлоридов наибольшей устойчивостью обладает дииодхлорид ацетилхолиния.

3. Методом УФ - спектроскопии установлено, что в метаноле (амфипротонном растворителе) процессы распада органических иодогалогенидов являются реакциями первого порядка, причем константа скорости увеличивается на порядок в ряду дииодхлорид ацетилхолиния -холиния, в то время как в ацетонитриле (апротонном диполярном растворителе) процесс диспропорционирования описывается обратимой реакцией первого порядка.

4. При помощи неэмпирических и ББТ методов квантовой химии установлено, что относительная устойчивость органических иодогалогенидов как в присутствии органических катионов, так и сольватирующих сред различной полярности возрастает в ряду:

СИ2-<Вг12'<13\

что полностью соответствует экспериментальным данным.

5. Предложена схема качественной идентификации иодогалогенидов органических катионов холиниевого ряда, основанная на зависимости электрофоретической (метод КЭ), хроматографической (метод ТСХ) подвижности и оптических характеристик (ИК-, УФ-, ПМР - спектров) от структуры катиона и природы аниона.

6. Разработана простая и экспрессная научно - обоснованная методика спектрофотометрического определения органических иодогалогенидов, базирующаяся на количественном переведении дииодхлоридов и

дииодбромидов в соответствующие трииодиды избытком иодида калия (штш 4.4-24.8 мкг, 8Г<0.02).

7. Для определения микроколичеств дииодгалогенидов катионов холиниевого ряда предложен метод зонного капиллярного электрофореза с УФ детектированием (шт 0.28-1.45 мкг, 8Г<0.03). Разработанная методика использована для количественного определения соединений 1-У в составе модельных лекарственных форм на основе поливинилпирролидона.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Черновьянц М.С., Симонян С.С., Гольева В.Е., Пыщев А.И Спектрохимическое исследование и анализ иодогалогенидов органических катионов // Материалы международного симпозиума. «Разделение и концентрирование в аналитической химии», Краснодар, 11 октября 2002г. С. 239-241.

2. Симонян С.С., Черновьянц М.С., Клецкий М.Е., Пыщев А. И. Синтез, кинетика и механизм распада иодогалогенидов органических азотсодержащих катионов // Тезисы докладов научной конференции «3-я международная школа - конференция по органическому синтезу. Органический синтез в новом столетии», Санкт - Петербург, 24-27 июня 2002г., С.323-324.

3. Черновьянц М.С., Лыкова Е.О., Симонян С.С., Пыщев А.И. Применение метода капиллярного электрофореза для разделения и анализа галогенидов и полигалогенидов холинового ряда. // Тезисы докладов 5-ой Всероссийской конференции «Экоаналитика 2003» Санкт - Петербург. 2003. С.139.

4. Симонян С.С. Количественное определение иодогалогенидов холинового ряда и фармформ на их основе методом капиллярного электрофореза // Труды аспирантов и соискателей Ростовского государственного университета. Том IX. Ростов-на-Дону 2003. С82.

5. Симонян С.С. Квантово - химическое изучение влияния природы сольватирующей среды на устойчивость дииодгалогенид - анионов // Труды аспирантов и соискателей Ростовского государственного университета. Том IX. Ростов-на-Дону. 2003. С.83-84.

6. Черновьянц М.С., Симонян С.С. Электрофоретическое разделение и количественное определение галогенидов и иодогалогенидов холинового ряда. // Журнал аналитической химии. 2004. Т. 59. №6. С.642-644.

7. Симонян С.С, Клецкий М.Е., Черновьянц М.С., Гольева В.Е., Структура и устойчивость четвертичных аммониевых интергалогенидов: экспериментальное и квантово - химическое изучение. // Журнал общей химии. 2003. Т. 73. Вып.4. С.609-616.

8. Черновьянц М.С., Симонян С.С, Лыкова Е.О. Экспериментально -теоретическое исследование структуры, устойчивости и механизма диспропорционирования органических интергалогенидов холиниевого ряда. // Известия Академии наук. Серия химическая. 2003. №9. С.1801-1808.

9. Симонян С.С, Черновьянц МС., Клецкий М.Е. Квантово -химический анализ влияния я-сопряженных катионов на устойчивость дииодгалогенид - анионов. // Журнал физической химии. 2003. Т.77. №5. С.866-877.

01.00

Издательство ООО «ЦВВР». Лицензия ЛР № 65-36 от 05.08.99 г. Слано внабор 18.01.05 г. Подписано в печать 18.01.05 г. Формат 60*84 1/16 Заказ № 567. Бумага офсетная. Гарнитура «Таймс». Оперативная печать. Тираж 100 экз. Печ. л ист. 1,0. Усл.печ.л. 1,0. Типография: Издательско-полиграфический комплекс « Биос» РГУ 344091, г. Ростов-на-Дону, ул. Зорге, 28/2, корп. 5 «В», тел. (863)2478051. Лицензия на полиграфическую деятельность № 65-125 от 09.02.98 г.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Молекулярный иод и его свойства. Биологическая активность иодсодержащих соединений.

1.2. Физико-химические свойства иодсодержащих комплексов.

1.2.1. Практическое применение иодогалогенидов. Получение иода из природных источников.

1.2.2. Комплексные соединения, образуемые молекулярным иодом. Иод как молекулярный зонд.

1.2.3. Структурные особенности полигалогенидов. Иодогалогениды азотсодержащих катионов - частный случай структур КХУП.

1.2.4. Молекулярные комплексы иода. Влияние сольватирующих сред на поведение ХУП" - анионов.

1.3. Квантово-химические расчеты структур органических иодогалогенидов.

1.4. Методы идентификации и количественного определения иодсодержащих органических соединений.

1.4.1. Методы определения полигалогенидов и различных форм иода.

1.4.2. Особенности анализа органических азотсодержащих катионов.

Глава 2. Экспериментальная часть.

2.1. Рабочие растворы, реактивы, аппаратура.

2.2. Методика квантово - химических расчетов.

2.3. Объекты исследования.

2.4. Физико-химическое исследование состава, структуры и устойчивости иодогалогенидов холиниевого ряда.

2.4.1. Квантово-химическое изучение структуры и устойчивости органических иодогалогенидов.

2.4.1.1. Изучение структурных особенностей и устойчивости систематического ряда четвертичных аммониевых иодогалогенидов.

2.4.1.2. Устойчивость комплексных иодогалогенидов четвертичных аммониевых катионов в сравнении с комплексами на основе других азотистых катионов. Квантово — химическое изучение влияния я-сопряженных катионов на устойчивость дииодгалогенид — анионов.

2.4.2. Спектрофотометрическое исследование устойчивости иодогалогенидов холиниевого ряда.

2.4.2.1. Определение предельного количества молекул иода, координируемых галогенидами ацетилхолиния, карбахолиния, холиния и устойчивости образующихся дииодгалогенидов в растворе.

2.4.2.2. Оценка устойчивости дииодхлоридов и дииодбромидов ацетилхолиния, карбахолиния, холиния методом разбавления.

2.5. Спектрохимическое исследование равновесия и параметров взаимопревращений различных форм иода в составе органических иодогалогенидов в различных сольватирующих средах.

2.5.1. Исследование кинетики диспропорционирования дииодхлоридов и дииодбромидов ацетилхолиния, карбахолиния, холиния в иодкоординирующих растворителях.

2.6. Квантово - химическое исследование влияния сольватирующих сред различной полярности на устойчивость и форму существования иодогалогенид - анионов.

2.6.1. Квантово - химическое изучение устойчивости молекулярных комплексов иода с кластерными фрагментами растворителей.

2.6.2. Квантово — химическое изучение процесса образования дииодгалогенид - анионов с учетом сольватирующей среды.

2.7. Методы идентификации иодогалогенидов катионов холиниевого ряда.

2.7.1. Оптические методы идентификации и установления подлинности иодогалогенидов ацетилхолиния, карбахолиния, холиния.

2.7.2. Установление подлинности и чистоты иодогалогенидов ацетилхолиния, карбахолиния, холиния методом тонкослойной хроматографии.

2.7.3. Химические методы установления подлинности исследуемых иодогалогенидов холиниевого ряда.

2.7.3.1. Качественные реакции на катионы ацетилхолиния и карбахолиния.

2.7.3.2. Качественные реакции на трииодид-ион.

2.7.4. Схема идентификации органических иодогалогенидов холиниевого ряда.

2.8. Методы количественного определения дииодгалогенидов катионов холиниевого ряда.

2.8.1. Потенциометрическое определение.

2.8.2. Спектрофотометрические методы определения.

2.8.2.1. Спектрофотометрический метод количественного определения иодогалогенидов холиниевого ряда по собственному светопоглощению.

2.8.2.2. Количественное спектрофотометрическое определение галогенидов и иодогалогенидов ацетилхолиния по образуемым ими комплексным солям с рейнекатом аммония.

2.8.3. Количественное определение галогенидов и иодогалогенидов холиниевого ряда методом капиллярного электрофореза.

Выводы.

Несмотря на появление в последнее десятилетие огромного количества бактерицидных средств широкого спектра действия актуальность применения препаратов на основе молекулярного иода в качестве дезинфектантов и антисептиков не вызывает сомнения. Применение целой группы иодсодержащих препаратов наряду со спиртами, триклозаном, хлоргексидином и его производными считается не менее актуальным для предоперационной обработки кожи и обработки рук хирургов. Другой группой иодсодержащих соединений, применяющихся в медицине, являются препараты, регулирующие функцию щитовидной железы. Помимо этого, перспективными направлениями использования комплексов иода с различными полимерами являются производство мембран, источников тока с литиевыми анодами, создание проводящих электрический ток полимеров и органических полупроводников. Широко известно применение иода в качестве молекулярного зонда для исследования структуры волокон и текстильной промышленности, а также установления активности лекарственных препаратов.

Поиск уникальных свойств, открывающих новые сферы применения координационных соединений иода самой различной природы, стимулирует как направленный синтез органических иодогалогенидов и их всестороннее экспериментально — теоретическое изучение, так и разработку современных эффективных методов идентификации исследуемых субстанций. Выявление причин биологической активности и других свойств иода, непосредственно зависящих от формы существования иода в растворах и в кристаллическом состоянии невозможно, без изучения структурных особенностей иодсодержащих веществ. Именно поэтому наиболее ценно для изучения препаратов активного иода построение корреляций «структура - свойства». Другим не менее важным прикладным направлением исследований, направленных на научно обоснованное создание таких биологически активных соединений, является разработка методик аналитического контроля препаратов, содержащих молекулярный иод. В настоящий момент эти задачи могут быть успешно решены при помощи комбинации современных физико-химических методов анализа с новейшими квантово - химическими подходами.

Настоящее исследование посвящено физико-химическому изучению свойств и структур органических иодогалогенидов на основе четвертичных аммониевых катионов холиниевого ряда, а также разработке современных экспрессных высокочувствительных методик аналитического контроля изучаемых субстанций. Систематизированы данные по структурам комплексов молекулярного иода с органическими галогенидами, основаниями, растворителями, а также полимерами.

Диссертационная работа проводилась в рамках исследований по проекту гранта РФФИ №02-03-32448а «Синтез, исследование структуры, устойчивости и анализ иодогалогенидов азотсодержащих органических катионов - биологически активных соединений».

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Черновьянц М.С., Симонян С.С., Гольева В.Е., Пыщев А.И. Спектрохимическое исследование и анализ иодогалогенидов органических катионов // Материалы международного симпозиума. «Разделение и концентрирование в аналитической химии», Краснодар, 11 октября 2002г. С. 239-241.

2. Симонян С.С., Черновьянц М.С., Клецкий М.Е., Пыщев А. И. Синтез, кинетика и механизм распада иодогалогенидов органических азотсодержащих катионов // Тезисы докладов научной конференции «3-я международная школа - конференция по органическому синтезу. Органический синтез в новом столетии», Санкт - Петербург, 24-27 июня 2002г., С.323-324.

3. Черновьянц М.С., Лыкова Е.О., Симонян С.С., Пыщев А.И. Применение метода капиллярного электрофореза для разделения и анализа галогенидов и полигалогенидов холиновош ряда. // Тезисы докладов 5-ой Всероссийской конференции «Экоаналитика 2003» Санкт - Петербург. 2003. С.139.

4. Симонян С. С. Количественное определение иодогалогенидов холинового ряда и фармформ на их основе методом капиллярного электрофореза // Труды аспирантов и соискателей Ростовского государственного университета. Том IX. Ростов-на-Дону 2003. С82.

5. Симонян С.С. Квантово - химическое изучение влияния природы сольватирующей среды на устойчивость дииодгалогенид - анионов // Труды аспирантов и соискателей Ростовского государственного университета. Том IX. Ростов-на-Дону. 2003. С.83-84.

6. Черновьянц М.С., Симонян С.С. Электрофоретическое разделение и количественное определение галогенидов и иодогалогенидов холинового ряда. // Журнал аналитической химии. 2004. Т. 59. №6. С.642-644.

7. Сглмонян С.С., Клецкий М.Е., Черновьянц М.С., Голъева В.Е. Структура и устойчивость четвертичных аммониевых интергалогенидов: экспериментальное и квантово - химическое изучение. // Журнал общей химии. 2003. Т. 73. Вып.4. С.609-616.

8. Черновьянц М.С., Симонян С.С., Лыкова Е.О. Экспериментально — теоретическое исследование структуры, устойчивости и механизма диспропорционирования органических интергалогенидов холиниевого ряда. // Известия Академии наук. Серия химическая. 2003. №9. С.1801-1808.

9. Симонян С.С., Черновьянц М.С., Клецкий М.Е. Квантово — химический анализ влияния я-сопряженных катионов на устойчивость дииодгалогенид - анионов. // Журнал физической химии. 2003. Т.77. №5. С.866-877.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Установление закономерностей влияния природы органических катионов и структуры анионов на устойчивость иодогалогенидов холиниевого ряда в растворе.

2. Исследование механизма и кинетики реакций диспропорционирования дииодхлоридов и дииодбромидов ацетилхолиния, карбахолиния, холиния в иодкоординирующих растворителях.

3. Квантово - химическое исследование устойчивости органических иодогалогенидов на основе четвертичных аммониевых и я-сопряженных катионов в газовой фазе и растворах. Изучение влияния сольватирующих сред на форму существования органических иодогалогенидов. Оценка применимости различных расчетных полуэмпирических и неэмпирических расчетных схем.

4. Установление состава и структуры иодогалогенидов ацетилхолиния, карбахолиния, холиния с использованием комбинации физико-химических методов ИК -, ПМР -, УФ -, спектроскопии.

5. Использование комплекса оптических (ИК-, УФ-, ПМР-спектроскопии) и хроматографических (ТСХ) методов для идентификации органических иодогалогенидов холиниевого ряда.

6. Разработка методов количественного определения галогенидов и иодогалогенидов ацетилхолиния, карбахолиния и холиния: капиллярного электрофореза (КЭ), потенциометрического, спектрофотометрического, в том числе в виде ионных ассоциатов.

7. Результаты апробирования разработанных хроматографических методик определения иодогалогенидов холиниевого ряда на модельных образцах - воднорастворимых лекарственных формах исследуемых соединений.

Выводы.

1. Теоретически обоснован ряд возрастающей относительной устойчивости иодогалогенидов четвертичных аммониевых катионов. Установлена непосредственная взаимосвязь между повышением энергии связывания К1.Х12 и ослаблением взаимодействия Ю;Х.12 в молекулах иодогалогенидов. Показано, что катионы [(111)з№12]+ оказывают направленное воздействие на наиболее электроотрицательный атом иодогалогенид-аниона.

2. Методом УФ-спектроскопии в хлороформенных растворах определены константы устойчивости иодогалогенидов органических катионов холиниевого ряда. Установлена общая тенденция возрастания устойчивости иодогалогенид - анионов при переходе от дииодхлоридов и дииодбромидов к симметричному трииодид-аниону. В ряду дииодхлоридов наибольшей устойчивостью обладает дииодхлорид ацетилхолиния.

3. Методом УФ - спектроскопии установлено, что в метаноле (амфипротонном растворителе) процессы распада органических иодогалогенидов являются реакциями первого порядка, причем константа скорости увеличивается на порядок в ряду дииодхлорид ацетилхолиния — холиния, в то время как в ацетонитриле (апротонном диполярном растворителе) процесс диспропорционирования описывается обратимой реакцией первого порядка.

4. При помощи неэмпирических и ББТ методов квантовой химии установлено, что относительная устойчивость органических иодогалогенидов как в присутствии органических катионов, так и сольватирующих сред различной полярности возрастает в ряду:

СИ2"<Вг12"<13", что полностью соответствует экспериментальным данным.

5. Предложена схема качественной идентификации иодогалогенидов органических катионов холиниевого ряда, основанная на зависимости электрофоретической (метод КЭ), хроматографической (метод ТСХ) подвижности и оптических характеристик (ИК-, УФ-, ПМР - спектров) от структуры катиона и природы аниона.

6. Разработана простая и экспрессная научно - обоснованная методика спектрофотометрического определения органических иодогалогенидов, базирующаяся на количественном переведении дииодхлоридов и дииодбромидов в соответствующие трииодиды избытком иодида калия (штщ 4.4-24.8 мкг, 8Г<0.02).

7. Для определения микроколичеств дииодгалогенидов катионов холиниевого ряда предложен метод зонного капиллярного электрофореза с УФ детектированием (шт;п 0.28-1.45 мкг, 8Г<0.03). Разработанная методика использована для количественного определения соединений 1-У в составе модельных лекарственных форм на основе поливинилпирролидона.

1. Hetzel B.S., Dunn J.T. The iodine deficiency disorders: their nature and prevention. // Ann. Rev. Nutr. 1989. №9. P.21-38.

2. Laurberg P., Nohr S.B., Pedersen K.M., et al. Thyroid disorders in mild iodine deficiency. // Thyroid. 2000. №10. P.951-963.

3. Davies J. Selections in Pathology and Surgery. Part 2. London: Longman, Orme, Browne, Greene and Longmans, 1839.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2. М.:«Новая волна». 2000. 608 с.

5. Bogash RC. A three-year observation of a new topical germicide. // Bull. Am. J. Hosp. Pharm. 1956. Vol.13. P.226-229.

6. Shelanski H.A., Shelanski M.V. PVP-Iodine: History, toxicity and therapeutic uses. // Journal of the International College of Surgeons. 1956. Vol.25. №6. P.727-734.

7. Food and Drug Administration. Topical antimicrobial drug products for over-the-counter human use: tentative final monograph for health-care antiseptic drug products-proposed rule (21 CFR Parts 333 and 369). Federal Register 1994. 59:31441-52.

8. Larson E. Guideline for use of topical antimicrobial agents. // Am. J. Infect. Control. 1988. Vol.16. P.253-266.

9. Hardin W.D., Nichols R.L. Handwashing and patient skin preparation. In: Malangoni MA, ed. Critical Issues in Operating Room Management. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1997. P. 133-149.

10. Ritter M.A., French M.L., Eitzen H.E., Gioe T.J. The antimicrobial effectiveness of operative-site preparative agents: a microbiological and clinical study. // J. Bone Joint Surg. Am. 1980. Vol. 62. №5. P.826-828.

11. Mayhall C.G. Surgical infections including burns. In: Wenzel R.P., ed. Prevention and Control of Nosocomial Infections. 2nd ed. Baltimore: Williams &#38; Wilkins; 1993. P.614-664.

12. Committee on Control of Surgical Infections of the Committee on Pre- and Postoperative care, American College of Surgeons. Manual on Control of Infection in Surgical Patients. Philadelphia: J.B. Lippincott Co; 1984.

13. Hardin W.D., Nichols R.L. Aseptic technique in the operating room. In:

14. Fry D.E., ed. Surgical Infections. Boston: Little, Brown and Co. 1995. P. 109-118.

15. Lowbury E.J., Lilly H.A. Use of 4 percent chlorhexidine detergent solution (Hibiscrub) and other methods of skin disinfection. // Br. Med. J. 1973. №1. P.510-515.

16. Aly R., Maibach H.I. Comparative antibacterial efficacy of a 2-minute surgical scrub with chlorhexidine gluconate, povidone-iodine, and chloroxylenol sponge-brushes. //Am. J. Infect. Control 1988. Vol. 16. P.173-177.

17. Peterson A.F., Rosenberg A., Alatary S.D. Comparative evaluation of surgical scrub preparations. // Surg. Gynecol. Obstet. 1978. Vol.146. P.63-65.

18. Lowbuiy E.J., Lilly H.A. The effect of blood on disinfection of surgeons hands. // Br. J. Surg. 1974. Vol.61. P. 19-21.

19. Пхакадзе Т.Я. Антисептические и дезинфицирующие средства в профилактике нозокомиальных инфекций. // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. №1. Т.4. 2002.

20. Гудкова Е.И., Красильников А.А., Рябцева H.JI. Прошлое, настоящее и будущее четвертичных аммонийных соединений // Дезинфекционное дело 2002. №4. С.51-53.

21. Алиев Н.У., Мамонова Л.П., Утарбаева Н.А. Биологическая активность иод-комплексов некоторых азотистых полибутенинилгетероцикланолов // Известия вузов. Химия и химическая технология. 2003. Т.46. вып.З. С.77-79.

22. Ксензенко В.И., Стасиневич Д.С. Химия и технология брома иода и их соединений. М.: Химия. 1995. 432 с.

23. Волоховская Н.В. и др. // Тезисы докладов Всесоюзного совещания по химии и технологии иода и брома. Ашхабад. 1980. С.32.

24. Максименко JI.M. и др. // Тезисы докладов совещания «Извлечение иода, брома и микроэлементов жидкими и твердыми сорбентами в иодбромных производствах». Черкассы. 1967. С. 16.

25. Панасенко Т.Д., Соколов В.В. Производство иода ионообменным методом. М.: НИИТЭхим, 1986. 181с.

26. Смирнов И.Н. Иониты в химической технологии. Л.: Химия. 1982. 272 с.

27. Гольева В.Е., Черновьянц М.С., Пыщев А.И. Кинетика диспропорционирования дииодгалогенидов органических азотсодержащих катионов в иодкоординирующих растворителях. // Журн. Физ. хим. 2001. Т. 75. №8. С. 1383-1386.

28. Подгорная Е.Б. Спектро-химическое исследование и анализ органических азотсодержащих полииодидов новых биологически активных соединений //Дис. .канд. хим. наук. г. Ростов-на-Дону., 1999. 169 с.

29. Биологически активные вещества в растворах. Структура, термодинамика и реакционная способность, под. ред. A.M. Кутепова. М.: Наука. 2001. 408 с.

30. Ferdinand C.G., Robert W.J., Zijlstra M.S., et.al. Iodine-Benzene ChargeTransfer Complex: Potential Energy Surface and Transition Probabilities Studied at Several Levels of Theory // Int. Journ. of Quant. Chem. 1999. Vol.75. 709-723.

31. Julius T. Su., Zewail A.H. Solvation Ultrafast Dynamics of Reactions. 14. Molecular Dynamics and ab Initio Studies of Charge-Transfer Reactions of Iodine in Benzene Clusters // J. Phys. Chem. A. 1998. Vol.102. P.4082-4099.

32. Engel P.S., Duan S., Whitmire K.H. Structure and Stability of an Azoalkane-Iodine Complex // J. Org. Chem. 1998. Vol.63. P.5666-5667.

33. Walsh R.B., Padgett C.W., Metrangolo P., et.al. Crystal Engineering through Halogen Bonding: Complexes of Nitrogen Heterocycles with Organic Iodides. // Cryst. Growth&Design. 2001. Vol.1. №2. P. 165-175.

34. Rimmer E.L., Bailey R.D., Pennington W.T., et.al. The reaction of iodine with 9-methylacridine: formation of poly iodide salts and charge-transfer complex // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1998. P.2557-2562.

35. Deplano P., Ferraro J.R., Mercuri M.L., Trogu E.F. Structural and Raman spectroscopic studies as complementary tools inelucidating the nature of the bonding in polyiodides and in donor-I2 adducts. // Coord. Chem. Rev. 1999. Vol. 188. P.71-95.

36. Demartin F., Devillanova F.A., Isaia F., et.al. Reaction of N,^-dimethylimidazolidine-2-selone (L) with I2. Crystal structure of the mixed-valence (L-I2)(L2)2+-2I3" compound // Inorg. Chim. Acta 1997. Vol.255. P.203-205.

37. W.-W. du Mont, A. M.-von Salzen, F. Ruthe et.al. Tuning selenium-iodine contacts: from secondary soft-soft interactions to covalent bonds. // Journ.of Organometal.Chem. 2001. 623. P. 14-28

38. Гриценко B.B., Дьяченко О.А., Черновьянц M.C., Подгорная Е.Б., Пыщев А.И. Кристаллическая и молекулярная структура новой соли пентаиодида 1,3-диэтилбензимидазолия // Журн. общ. Хим. 1999. Т.69. №1. С.142-145.

39. Wang Y.-Q., Wang Z.-M., Liao C.-S., Yan C.-H. Bis(l,10-phenantrolinium) Chlorodiiodide(l-). // Acta Crystallogr. Sect. C: Cryst. Struct. Commun. 1999. C55. №9. P.1503-1506.

40. Хьюи Дж. Неорганическая химия. Строение вещества и реакционная способность. М.: Химия. 1987. 696 с.

41. Межмолекулярные взаимодействия от двухатомных молекул до биополимеров. Под ред. А.М. Бродского. М.: Мир, 1981. 592С.

42. Murthy N. S., Miller G.G., Baughman R.H. Structure of Polyacetylene-Iodine Complexes // J. Chem. Phys. 1988. Vol.89. P.2523-2530.

43. Bluhm T.L., Zugenmaier P. Detailed structure of the Vh-amylose-iodine complex: a linear polyiodine chain / Carbohyd. Res. 1981.Vol.89. №1. P.1-10.

44. Vincent T.C., Khan A. Amylose-iodine complex formation without KI: Evidence for absence of iodide ions within the complex // Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 1999. Vol.37, №15 , P.2711-2717

45. Кристаллические структуры неорганических соединений. Под. ред. Т.И. Малиновского. Кишинев. Штиница. 1974. 186с.

46. Розенберг М.Э. // Полимеры на основе винилацетата. JL: Химия, 1983. 176 с.

47. Noguchi Н., Jyodai Н., Matsuzawa S. Formation of poly(vinyl alcohol)-iodine complexes in solution // Journ. of Polym. Science Part B: Polym. Phys. 1997. Vol. 35, №11 , P. 1701 -1709.

48. Сукиасян A.H., Копылова А.И., Соколова Н.Ф. и др. Использование неионогенных ПАВ в качестве носителей иода в бактерицидных иодофорных препаратах. //Хим. фарм. журн. 1989. Т.23. №5. С596-600.

49. Johan А. Пат. 1514324. Великобритания, Кл. АБЕ, (А612 13/00, А61К 31/00), Заявл. 21.07.75; Опубл. 16.06.78.

50. Johansson J.A.O. Пат. 405680. Швеция, Кл. A61L 13/00. С08В 37/100. Заявл. 17.07.75. Опубл. 27.12.78.

51. Tracy D.J., Hashem М.М., Login R.B. Пат. 4842858 США, МКИ А61 К 31/395, С 11 D 1/58; GAF Corp.-N 131789; Заявл. 11.12.87; Опубл. 27.06.89; ШСИ 424/150.

52. Драго Р. Физические методы в химии, т.1. М: Мир. 1981. 423 с.

53. Vladimirov A.V., Agafonov A.V. Thermodynamics of formation of triiodide complexes and solvation of reagents in alcanolic solutions of electrolytes // Journ. of Therm. Anal. 1998. Vol.54. P.297-303.

54. Gershgoren E., Banin U., Ruhman S. Caging and geminate recombination following photolysis of triiodide in solution. // J. Phys. Chem. A. 1998. Vol.102. P.9-16.

55. Yasushi O., Takahashi O., Kikuchi O. Ab initio MO study of structure and stability of X3" (X=F, CI, Br, I) in solution // Journ. of Mol. Struct. (Theochem). 1998. Vol.424. P.285-292.

56. Yasushi O., Takahashi O., Kikuchi O. Ab initio MO study of structure and stability of heteronuclear trihalide anions XY2" (X,Y=C1, Br or I) in the gas phase and in solution // Journ. of Mol. Struct. (Theochem). 1998. Vol.429. P. 187-196.

57. Nizzi K.E., Pommerening C.A., Sunderlin L.S. Gas-Phase Thermochemistry of Polyhalide Anions. // J. Phys. Chem. A. Vol.102. 1998. P.7674-7679.

58. Зеликман B.M., Смирнов B.B., Воробьев A.X. Комплексообразование в системе хлор хлорид-анион в апротонных растворителях. // Журн. общ. хим. 1994. Т.64. №10. С. 1675-1679.

59. Sharp S.B., Gellene G.I. Ab initio calculations of the ground electronic states of polyiodide anions//J. Phys. Chem. A. 1997. Vol.lOl. P.2192-2197.

60. Черновьянц M.C., Подгорная Е.Б., Пыщев А.И, Щербаков И.Н. Исследование влияния природы органического азотсодержащего катиона на возможность образования и устойчивость полииодиодидных соединений // Журн. общ. химии. 1998. Т.68. №5. С.822-825.

61. Т.Х. Wang, M.D. Kelley, J.N. Copper and et. al. // Inorg. Chem. 33. 1994. P.5872-5878.

62. Шилов Г.В., Кажева О.Н., Дьяченко О.А. и др. Синтез, структура и устойчивость интергалогенидов N-цетилпиридиния: экспериментальное иквантово-химическое изучение. // Журн. физ. химии. 2002. Т.76. №8. С. 14361443.

63. Foster R. // Organic Charge Transfer Complexes. Academic Press. London. 1969.

64. Подгорная Е.Б., Черновьянц M.C., Щербаков И.Н., Пыщев А.И. Исследование комплексообразования иода с кислородсодержащими органическими растворителями. //Журн. общ. хим. 1999. Т.69. №1. С. 109113.

65. Ananthavel S.P., Manoharan М. A theoretical study of electron donor -acceptor complexes of Et20, Et2S and Me3N with interhalogens 1-Х (X=C1 and Br) // Chem. Phys. 2001. Vol.269. P.49-57.

66. Calabrese V.T., Khan A. Polyiodine and Polyiodide Species in an Aqueous Solution of Iodine + KI: Theoretical and Experimental Studies // J. Phys. Chem. A. 2000. Vol.104. P. 1287-1292.

67. Margulis С .J., Coker D.F., Lynden-Bell R.M. Symmetry breaking of the triiodide ion in acetonitrile solution // Chem. Phys. Lett. 2001. Vol.341. P.557-560.

68. Koslowski Т., Vohringer P. Is solvated I3' angular? // Chem. Phys. Lett. 2001. Vol.342. P.141-147.

69. Lynden-Bell R. M., Kosloff R., Ruhman S., Danovich D., Valaa J. Does solvation cause symmetry breaking in the I3" ion in aqueous solution? // Journ. of Phys. Chem. 1998. Vol.109. №22. P.9928-9937.

70. Bailey R.D., Grabarczyk M., Hanks T.W., Pennington W.T. Synthesis, structure and thermal decomposition of tetra(2-pyridyl)pyrazine"I2 charge-transfer complexes. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1997. P.2781-2786.

71. Grob Т., Weller F., Dehnicke K. Crystal Structure of Me3PN(H)PMe3.4l28, a Polyiodide with I3", I82", and Ii44"Ions // Z. Naturforsch. 1998. 53 b. 552-556.

72. Sakanea H., Mitsuib Т., Tanidac H., Watanabed I. XAFS Analysis of Triiodide Ion in Solutions // J. Synchrotron Rad. 2001. №8. P.674-676.

73. Sakanea H. XAFS Analysis Applied to Solutions // Anal. Sciences. 2001. Vol.17. supplement. P.il31-il34.

74. Jay J.I., Padgett C.W., Walsh R.D.B. et. al. Noncovalent Interactions in 2-Mercapto-l-methylimidazole Complexes with Organic Iodides // Crystal Growth & Design. 2001.Vol.1. №6. P.501-507.

75. Bailey R.D., Hook L.L., Pennington W.T. Crystal engineering through charge transfer interactions; assisted formation of a layered coordination polymer (4-cyanopyridine)cadmium(II) iodide-diiodine // Chem. Commun. 1998. P.l 1811182.

76. Singhal J.P., Ray A.R. Adsorption of iodine on nylon-6. // Trends, biomater. Artif. organs. 2002. Vol.16. №1. P.46-51.

77. Delange F., de Benoist В., Pretell E., Dunn J.T. Iodine deficiency in the world: where do we stand at the turn of the century? // Thyroid. 2001 Vol.11. №5. P.437-447.

78. Manz F., Bohmer Т., Gartner R., Grossklaus R., Klett M., Schneider R. Quantification of iodine supply: representative data on intake and urinary excretion of iodine from the German population in 1996. // Ann. Nutr. Metab. 2002. Vol.46 P.128-138.

79. Lightowler H.J., Davies G.J. Assessment of iodine intake in vegans: weighed dietary record vs duplicate portion technique. // Eur. J. Clin. Nutr. 2002. Vol.56 №8. P.765—770.

80. Rasmussen L.B., Ovesen L., Bulow I., et al. Dietary iodine intake and urinary iodine excretion in a Danish population: effect of geography, supplements and food choice. // Brit. J. Nutr. 2002. Vol.87. №1. P.61-69.

81. Roti E., Degli Uberti E. Iodine excess and hyperthyroidism. // Thyroid. 2001. Vol.11. №5. P.493-500.

82. Truesdale V.W., Nausch G., Baker A. The distribution of iodine in the Baltic Sea during summer // Marine Chemistry. 2001. Vol.74. P.87-98.

83. Уильяме У.Дж. // Определение анионов. М.: Химия. 1982. 451с.

84. Швайкова М.Д. Токсикологическая химия. // М.: Медицина. 1975. 376 с.

85. Д.Скуг, Д.Уэст //Основы аналитической химии. М.: Мир. 1979. т.1. 480с.

86. Immel S., Lichtenthaler F.W. The hydrophobic topographies of amylase and its blue iodine complex// Starch/Starke. 2000. Vol.52. №1. P. 1-8.

87. Дядин Ю.А. Супрамолекулярная химия: клатратные соединения // Сорос, образов, журн. 1998. №2. С.79-88.

88. К.Камман //Работа с ионселективными электродами. М.: Мир. 1980. 283 с.

89. Durst R.A. ed. // Ion-Selective Electrodes, NBS SP 314, U.S. Gov't Printing Office, Washington, DC, 1969. 474 p.

90. Durst R.A. // Sources of Error in Ion-Selective Electrodes Potentiometry, Ion-Selective Electrodes in Anal. Chem. 1H. Freiser, ed., Plenum Publishing Corp., NY, 1978. 311-338 p.

91. Durst R.A. // (Book Review) Working with Ion-Selective Electrodes, Karl Cammann, SpringerVerlag, Berlin, Anal. Biochem. 110,1981. 438-439 p.

92. Blubaugh E.A., Bushong W.C., Shupack S.I., and Durst R.A. Thermal Crosslinking Procedure for Preparing Solvent-Stable Polymer-Film Electrodes // Anal. Lett. 1986. Vol.19. P.1777-1785.

93. Murray R.W., Ewing A.G., Durst R.A., Chemically Modified Electrodes -Molecular Design for Electroanalysis // Anal. Chem. 1987.Vol.59. P.379A-385A.

94. Durst R.A., Hertz H.S., and Velapoldi R.A. Accuracy in Trace Analysis -Accomplishments, Goals, Challenges, J. Res. NBS 93, U.S. Govt. Printing Office, Washington, 1988. 360 p.

95. Kazarjan N.A., Pungor E. The Behavior of Ion-Selective Silicon-rubber Membrane Electrodes in Some Non-aqueous Solvents. // Anal. Chim. Acta. 1970. Vol.51. №1.P.213-218.

96. Kazarjan N.A., Pungor E. The Behavior of Ion-Selective Silicon-rubber Membrane Electrodes in Some Non-aqueous Solvents. // Anal. Chim. Acta. 1970. Vol.60. Ш.Р.193-199.

97. Harvey D. ed. Modern Analytical Chemistry. // McGraw-Hill. 2000.

98. Hendl O., Howell J.A., Lowery J. and Jones W. A rapid and simple method for the determination of iodine values using derivative Fourier transform infrared measurements. // Anal. Chim. Acta. 2001. Vol.427. P.75-81.

99. Ng S., Gee P.T. Determination of iodine value of palm and palmkernel oil by carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy. // Eur. J. Lipid Sci. Technol., 2001. Vol.103. P.223-227.

100. Edmonds J.S., Morita M. The Determination of Iodine Species in Environmental and Biological Samples // Pure and Appl. Chem. 1998. V.70. №8. P.1567-1584.

101. Haldimann M., Zimmerli B., Als C., and Gerber H. Direct determination of urinary iodine by inductively coupled plasma mass spectrometry using isotope dilution with iodine-129. // Clinical Chemistry. 1998. Vol.44. P.817-824.

102. Chai Z.F., Zhang Z.Y., Feng W.Y. et. al. Study of chemical speciation of trace elements by molecular activation analysis and other nuclear techniques. // J. Anal. At. Spectrom. 2004. Vol.19. P.26-33.

103. Stark H.J., Mattusch J., Wennrich R., Mroczek A. Investigation of the IC-ICP-MS determination of iodine species with reference to sample digestion procedures // Anal, and Bioanal. Chem. Vol.359. №4-5 P.371 374.

104. Kerl W., Becker J., Dietze H. et. al. Determination of Iodine Using a Special Sample Introduction System Coupled to a Double-focusing Sector Field Inductively coupled Plasma-Mass-spectrometer. // J. Anal. Atom. Spectrom. 1996. Vol.11. №9. P.723-726.

105. Yaping Z., Dongxing Y., Jixiang C., Tianshiu L. and Huiqin C. Spectrophotometric determination of urinary iodine by flow-injection analysis with on-line catalytic digestion. // Clinical Chem. 1996. Vol.42. P.2021-2027.

106. Tomiyasu T., Nonaka M., Uchikado M., Anazawz K., Sakamoto H. Kinetic Determination of Total Iodine in Urine and Foodstuffs Using a Mixed Acid as a Pretreatment Agent. // Anal. Sciences. 2004. Vol.20. P.391-393.

107. Черновьянц M.C., Гольева B.E., Пыщев А.И. Спектрофотометрическое определение полииодгалогенидов органических азотсодержащих катионов. // Журн. аналит. хим. 2003. Т.58. № 2. С. 161-166.

108. Золотарева JI.B. Амперометрическое определение различных соединений при их совместном присутствии. // Журн. аналит. хим. 1997. Т.52. №10. С.1095-1098.

109. Зейналова Е.А., Сенявин М.М. Потенциометрическое определение различных форм иода в природных водах с помощью ионселективных электродов. // Журн. аналит. хим. 1975. Т.30. №5. С.966-970.

110. Брайнина Х.З., Нейман Е.Я., Сленушкин В.В. Инверсионные электроаналитические методы. М.: Химия. 1998.

111. May W., Wu D., Eastman С., Bourdoux P., Maberly G. Evaluation of automated urinary iodine methods: problems of interfering substances identified // Clin. Chem. 1990. Vol.36. P.865-872;

112. Nacapricha D., Wong N. R.-W., Suwannachoat S. et. al. Kinetic Determination of Iodine in Urine Using Stopped-Flow Injection Anal. Sci. 2001. Vol.17. Suppl. i33-i36.

113. Ford H.C., Johnson L.A. Ascorbic acid interferes with an automated urinary iodide determination based on the ceric-arsenious acid reaction // Clin. Chem. 1991. Vol.37. P.759-765.

114. Yaping Z., Dongxing Y., Jixiang C., Tianshiu L., and Huiqin C. Spectrophotometry determination of urinary iodine by flow-injection analysis with on-line catalytic digestion. // Clin. Chem. 1996. Vol.42. P.2021-2027.

115. Hou X., Chai C., Qian Q., et al. Epithermal neutron activation analysis of 20 biological standard reference materials for iodine // Nuclear Techniques. 1997. Vol. 20. №3. P.153-160.

116. Hou X., Chai C. Application of neutron activation analysis in biological and medicine. // Studies of Trace Elements and Health. 1997. Vol.14. №1. P.55-72.

117. Chen C., Zhang P., Lu X., Hou X., Chai Z. Subcellular distribution of 25 lements in the human liver by neutron activation analysis. // Chinese J. Anal. Chem. 1999. Vol.27. P.378-382.

118. Hou X., Chai C., Qian Q., et al. Molecular activation analysis of iodine in algae // Acta of Oceanography. 1999. Vol.26. P.324-330.

119. Haldimann M., Zimmerli B., Als C., and Gerber H. Direct determination of urinary iodine by inductively coupled plasma mass spectrometry using isotope dilution with iodine-129. // Clin. Chem. 1998. Vol.44. P.817-824.

120. Ito K. Determination of Iodide in Seawater by Ion Chromatography // Anal. Chem. 1997. Vol.69. P.3628-3632.

121. Hu W., Hasebe K., Tanaka K., Haddad P.R. Direct determination of bromide, nitrate and iodide in saline matrices using electrostatic ion chromatography with an electrolyte as eluent. // Anal. Chem. 1999. Vol.71. P. 1617-1720.

122. Brandao A.C.M., Buchberger W.W., Butler E.C.V., Fagan P.A. and Haddad P.R. Matrix-elimination ion chromatography with post-column reaction detectionfor the determination of iodide in saline waters. // J. Chromatogr. A. 1995. Vol.706. P.271-275.

123. Rendl J., Bier D., Groh T. and Reiners C. Rapid Urinary Iodide Test. // The Journ. of Clinic. Endocrin. & Metabol. 1995. Vol.83. №3. P. 1007-1012.

124. Бабко A.K., Пилипенко A.T. Фотометрический анализ. Методы определения неметаллов. М.: Химия. 1974г. 360 С.

125. Kazuaki I. Determination of Iodine in Sea water by Ion Chromatography // Anal. Chem. 1997. Vol. 69. №17. P. 3628-3636.

126. Zeng H.H., Wang K.M., Tian L., Yu R.Q. Poly(vinylchloride) matrix optical sensing membrane for determination of iodide based on the fluorescence quenching of fluoroanthene. //Anal. Sci. 1994. Vol.10. №3. P.419-422.

127. М.Шарунова, В.Шварц, Ч.Михаляц //TCX в фармации и клинической биохимии. М.: Мир 1980. т. 1. 213 с.

128. Березкин В.Г., Бузаев В.В. Варианты ТСХ с управляемым потоком подвижной фазы. // Успехи химии. 1987. Т.56. №4. С.656-678.

129. Беленький В.Г., Волынец М.П., Ганкина Э.С. Современная ТСХ. // Журн. Всесоюзн. хим. общ. им. Д.И. Менделеева. 1983. Т.8. №1. С.30-34.

130. Li Н.-В., Chen F., Xu X.-R. Determination of iodide in seawater and urine by size exclusion chromatography with iodine-starch complex // Journal of Chromatography A, 2001. 918. P.335-339.

131. Yokota K., Fukushi K., Ishio N. et. al. Capillary zone electrophoretic determination of iodide in seawater using transient isotachophoresis with artificial seawater as the background electrolyte. // Electrophoresis. Vol.24. №12-13. P.2244 -2251.

132. Farhadi K., Shaikhlouei H., Maleki R., et.al. Highly Selective Triiodide Polymeric Membrane Electrode Based on Tetra(p-chlorophenyl)porphyrinato Manganese (III) Acetate. // Bull. Korean Chem. Soc. 2002. Vol.23. №.11. P. 16351639.

133. Farhadi K., Maleki R., Shamsipur M. Triiodide Ion-Selective Polymeric Membrane Electrode Based on a Ketoconazole-Triiodide Ion Pair. // Electroanalysis. 2000. Vol.14. №11. P.760-766.

134. Ying M., Yuan R., Zhang X.-M., et.al. Highly Selective Iodide Polyvinyl chloride) Membrane Electrode Based on a Nickel(II) Tetraazaannulene Macrocyclic Complex. // Analyst. 1997. Vol.122. P. 1143-1146.

135. Y.-Q. Song, Yuan R., Ying M., et.al. A highly selective iodide electrode based on the bis(benzoin)-semiethylenediamine complex of mercury(II) as a carrier. // Anal, and Bioanal. Chem. 1998. Vol.360. №1. P.47-51.

136. Abbas M.N. Chemically modified carbon paste electrode for iodide determination on the basis of cetyltrimethylammonium iodide ion-pair. // Anal. Sci. 2003. Vol.19. №2. P.229-233.

137. Chai Y.Q., Yuan R., Xu L., Xu W.J., Dai J.Y., Jiang F. A highly sensitive PVC membrane iodide electrode based on complexes of mercury(II) as neutral carrier. Anal Bioanal Chem. 2004. Epub ahead of print.

138. Ganjali M.R., Poursaberi T., Hosseini M., Salavati-Niasaiy M., Yousefi M., Shamsipur M. Highly selective iodide membrane electrode based on a cerium salen. // Anal. Sci. 2002. Vol.18. №3. P.289-292.

139. Al-Hitti I., Moody G.J., Thomas J.D. Glucose oxidase membrane systems based on poly(vinyl chloride) matrices for glucose determination with an iodide ion-selective electrode. // Analyst. 1984. Vol.109. №9. P.1205-1208.

140. Farhadi K., Maleki R. Clotrimazole-triiodide ion association as an ion exchanger for a triiodide ion-selective electrode. // Anal. sci. 2002. Vol.18. P. 133136.

141. Rouhollahi A., Shamsipur M. Triiodide PVC Membrane Electrode Based on a Charge-Transfer Complex of Iodine with 2,4,6,8- Tetraphenyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo3.3.0.octane. // Anal. Chem. Vol.71. №7. 1999. P.1350-1353.

142. Rouhollahi A., Kakanejadifard A., Farnia S.M.F., Shamsipur M. Spectroscopic Study of the Complexation of Iodine with 2,4,6,8-Tetraphenyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo3.3.0.octane//Polish J. Chem. 1997. Vol.71. P.731-736.

143. Hofmeister F. Zur Lehre von der Wirkung der Salze. // Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. (Leipzig). 1888. 24. P.247-260.

144. Collins K. D., Washabaugh M.W. The Hofmeister effect and the behaviour of water at interfaces // Quart. Rev. Biophys. 1985. Vol.18. P.323-422.

145. Amini M.K., Ghaedi M., Rafi A., Habibi M.H., Zohory M.M. // Iodide Selective Electrodes Based on Bis(2-mercaptobenzo-thiazolato) Mercury(II) and Bis(4-chlorothiophenolato) Mercury(II) Carriers. // Sensors. 2003. Vol.3. P.509-523.

146. Skrdla P.J., Armstrong N.R., Saavedra S.S. Starch-iodine films respond to water vapor // Anal. Chim. Acta. 2002. Vol.455. P.49-52.

147. Вилков JI.B., Пентин Ю.А. // ФМИ в химии. М.: Высшая школа. 1989.

148. Matsuo Y., Sasaki S., Ikehata S. Electric properties on iodine doped pentacene // Synth. Metal. 2001. Vol.121. P.1383-1384.

149. Yajima H., Morita M., Hashimoto M. et. al. Complex Formation of Chitosan with Iodine and Its Structure and Spectroscopic Properties Molecular Assembly and Thermal Hysteresis Behavior. // Intern. Journ. of Thermophys. 2001. Vol.22. №4. P.1265-1283.

150. Kato Т., Hamakawa H., Shioiri T. et. al. Choline-containing compounds detected by proton magnetic resonance spectroscopy in the basal ganglia in bipolar disorder. // J. Psychiatiy Neurosci. 1996. Vol.21. №4. P.248-254.

151. Прикладная инфракрасная спектроскопия. Под. ред. Д.Кендалла М.: Мир. 1970. 376 С.

152. Graja A., Swietlik R., Polomska М., Brau A., Farges J.P. Spectral studies of highly conducting organic composites (BEDO-TTF)x/iodine. // Synth. Metal. 2002. Vol.125. P.319-324.

153. Zaporozhets O., Nadzhabova O. //Intr. Congr. Anal. Chem., Moscow, 1997. Abstr. У.2.Цит. РЖХ 1997. 24Г528.

154. Черновьянц M.C., Гольева B.E., Пыщев А.И. Экстракционно -спектрофотометрическое определение полииодгалогенидов органических азотсодержащих катионов. // Тезисы докладов научной конференции

155. Актуальные проблемы аналитической химии», Москва, 11-15 марта 2002 г. С.239-240.

156. Гольева В.Е. Спектро-химическое исследование и анализ полииодгалогенидов органических азотсодержащих катионов. Дис. .канд. хим. наук. г. Ростов-на-Дону. 2002. 185 с.

157. Tyrefors N., Gillberg P.G. Determination of acetylcholine and choline in microdialysates from spinal cord of rat using liquid chromatography with electrochemical detection. // J. Chromatogr. 1987. Vol.423. P.85-91.

158. Zeisel S.H., Mar M.H., Howe J.C., Holden J.M. Concentrations of choline-containing compounds and betaine in common foods. // J. Nutr. 2003. Vol. №133. №5. P.1302-1307.

159. Barkhimer T.V., Kirchhoff J.R., Hudson R.A., Messer Jr. W.S. Evaluation of the Inhibition of Choline Uptake in Synaptosomes by Capillary Electrophoresis with Electrochemical Detection. // Electrophoresis. 2002. Vol.23. P.3699-3704.

160. Hayashi A., Matsubara Т., Morita M., Kinoshita Т., Nakamura T. Structural analysis of choline phospholipids by fast atom bombardment mass spectrometry and tandem mass spectrometry // Journ. of Biochem. Vol.106. №2. P.264-269.

161. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир. 1976. 437 с.

162. Беккер X. и др. Органикум. М.: Мир. 1992. Т.2. 474 с.

163. Schmidt M.W., Baldridge К.К., Boatz J.A., Elbert S.T., Gordon M.S., Jensen J.H., Koseki S., Matsunaga N., Nguyen K.A., Su S.J., Windus T.L., Dupuis M.,

164. Montgomery J.A. // J. Comput. Chem. Vol. 14. 1993. P.1347-1363. (PC GAMESS, Version 6.4 build number 2606).

165. Hobza P., Havlas Z. Blue shifting hydrogen bond // Chem. Rev. 2000. Vol.100. P.4253-4264.

166. Pecul М., Rizzo A. Relativistic effects on the electric polarizabilities and their geometric derivatives for hydrogen halides and dihalogens a Dirac-Hartree-Fock study // Chem. Phys. Lett. 2003. Vol.370. P.578-588.

167. Hagemeister F.C., Gruenloh C.J., Zwier T.S. Density functional theory calculations of structures, binding energies ad infrared spectra's of methanol clusters //J. Phys. Chem. A. 1998. Vol.102. P.82-94.

168. Kitaura K., Morokuma K. // Int. J. Quantum. Chem. Vol.10. 1976. P.325.

169. Mulliken R.S. // Chem. Phys. Vol.23. 1955. P.1833, 1841, 2338, 2343.

170. Lowdin P.-O. // Adv.Chem.Phys. Vol.5. 1970. P.185-199.

171. Mishra A., Behera R.K., Behera P.K. et. al. Cyanines during 1990s: A Review // Chem. Rev. Vol.100. 2000. P. 1973-2011.

172. Кажева O.H., Александров Г.Г., Дьяченко О.А., Черновьянц М.С., Симонян С.С., Лыкова Е.О. // Кристаллическая и молекулярная структура дииодбромида 3-карбоксипропилтрифенилфосфония. // Корд, химия. 2003. Т.29. №12. С.883-891.

173. Кажева О.Н., Александров Г.Г., Дьяченко О.А., Черновьянц М.С., Симонян С.С., Лыкова Е.О. Кристаллическая и молекулярная структура дииодбромида тетрафенилфосфония. // Корд, химия. 2004. Т.30. (в печати).

174. Джонсон К. Численные методы в химии. М.: Мир. 1983. 285 с.

175. Leberman R., Soper А. К. Effect of high-salt concentrations on water-structure//Nature. 1995. Vol.378. P.364-366.

176. Кукушкин Ю.Н. Диметилульфоксид важнейший апротонный растворитель// Сорос. Образ. Журн. 1997. №9. С.54-59.

177. Крестов Г.А. // Термодинамика процессов в растворах. -JI. 1984. 272 с.

178. Nour Е.М., Shahada L. Resonance Raman an Far Infrared Spectroscopic Studies of Triiodide Complexes Formed in the Reaction of Iodine with Some Polycyclic Amines // Spectrochim. Acta. Part A. 1989. V.45A. №10. P.1033-1035.

179. Gabes W., Stufkens D.J., Gerding H. Structure, Raman, Infrared and Electronic Absorption Spectra of Pyridinium Trihalides. // J. Molec. Struct. 1973. V.17. P.329-340.

180. Gabes W., Gerding H. Vibrational Spectra and Structure of the Trihalide Ions. // J. Molec. Struct. 1972. V.14. P.267-279.

181. Беллами JI. Новые данные по ИК-спектрам новых молекул. М.: Мир. 1972.318 с.

182. Perrett D. Capillary electrophoresis in clinical chemistry. // Ann. Clin. Biochem. 1999. Vol.36. P.133-150.

183. Mardis E.R. Capillary Electrophoresis Platforms for DNA Sequence Analysis // Journ. of Biomolec. Thechn. Vol.10. №3. P.137-143.

184. Britz-McKibbin P., Chen D.D.Y. Selective Focusing of Catecholamines and Weakly Acidic Compounds by Capillary Electrophoresis Using a Dynamic pH Junction // Anal. Chem. 2000. Vol.72. P.1242-1252.

185. Rodriguez R., Manes J., Pico Y. Electrophoresis Mass Spectrometry To Determine Acidic Pesticides in Fruits // Anal. Chem. 2003. Vol.75. P.452-459.

186. Zhou H., Miller A.W., Sosic Z., et. al. DNA Sequencing up to 1300 Bases in Two Hours by Capillary Electrophoresis with Mixed Replaceable Linear Polyacrilamide Solutions // Anal. Chem. 2000. Vol.72. P. 1045-1052.

187. Gubitz G., Schmid M.G. Recent progress in chiral separation principles in capillary electrophoresis // Electrophoresis. 2000. Vol.21. P.4112-4135.