Фосфонаты моносахаридов-синтез, стереохимия, свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПО ВЫСШЕЙ ШКОЛЕ РОСТОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Специализированный совет Д 063.52.03 РГ6 ОД по химическим наукам

1 У 1иОН 1995 На правах рукописи

УДК 547.455 + 547.34]

КИСТЬЯН ГАЛИНА КОНСТАНТИНОВНА

ФОСФОНАТЫ МОНОСАХАРИДОВ -СИНТЕЗ, СТЕРЕОХИМИЯ, СВОЙСТВА 02.00.03 - органическая химия

А ВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону 1995

Работа выполнена в отделе химии углеводов НИИ физической н органической химии Ростовского ордена Трудового Красного Знамени государственного университета.

Научный руководитель: член-корр. РАН, доктор химических наук, профессор Жданов Ю.А.

Официальные оппоненты: академик АЕН РФ,

доктор химических наук профессор Гарновский А.Д.

доктор технических наук, профессор Коваленко Б.И.

Ведущая организация - институт органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН (г. Москва)

Автореферат разослан " 5 " и _1995 г.

Защита диссертации состоится " £" ШоЛЛу 1995 г. в "№-00 час. иа заседании специализированного совета Д 063.52.03 по химическим наукам при Ростовском государственном университете (344104, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/3).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГУ (ул. Пушкинская, 150).

Отзывы в двух экземплярах просим направлять по адресу: 344104, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/3, НИИ ФОХ, ученому секретарю.

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук, профессор

И.Д .Садеков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Биогенез основных природных соединений -углеводов, белков, жиров - неизменно связан с процессами фосфо-рнлнрования, в результате которых на промежуточных и конечных этапах биохимического синтеза образуются соединения со связью С-О-Р. Давно определена биологическая роль этих природных эфиров фосфорной кислоты, среди которых центральное место занимают фосфаты моносахаридов, нуклеотнды, нуклеиновые кислоты. Между тем исследователей заинтересовали соединения, являющиеся структурно измененными аналогами природных фосфатов углеводов, отличающиеся от последних присутствием вместо С-О-Р связи непосредственной связи углерод-фосфор. В известной мере проявленный интерес к таким соединениям обусловлен обнаружением в природе соединений с фосфор-углеродной связью - аминофосфоновых кислот, фосфонолипидов, антибиотика фосфономицина. Производные углеводов с фосфор-углеродной связью пока не найдены в живой клетке, но важность исследования таких "нестандартных" фосфорсодержащих углеводов очевидна - онн могут быть использованы для изучения некоторых вопросов метаболизма углеводов на молекулярном уровне и для выяснения строения активных центров соответствующих ферментов. Фосфонаты углеводов могут служить потенциальными лигандами для получения комплексов с нонами металлов. Конформационное поведение углеводов может существенно влиять на качественный результат изучаемых реакции и дать новую информацию об их механизмах. Цель работы заключалась в разработке методов синтеза новых фосфонатов моносахаридов в условиях реакций Абрамова и Арбузова, исследовании свойств и установлении их строения методами ПМР, И К спекзроскопни и рентгеноструктурного анализа.

Научная новизна. Используя усовершенствованный метод генерации-диалкилфосфит-аннона катализаторами межфазного переноса и фтори.ч-

з

ионом, в условиях реакции Абрамова синтезирована серия новых а-гидроксифосфонатов на основе альдегидных форм моносахаридов с а.пкилиденовыми защитами. Выявлены конфигурационные различия диастереомеров а-гидроксифосфонатов на основании исследования межи внутримолекулярных водородных связей в молекулах.

Рентгеноструктурным исследованием определены абсолютные конфигурации и конформационные различия индивидуальных изомеров на основе 1,2-0-изопропилиден-3-0-метил-а-0- ксило-пентодиальдо-1,4-фуранозы и 1,2-0-изопропилиден-3-0-метнлсульфонил-а-0-ксило-1,4-фуранозы.

На примере диметилового эфира а-гидроксифосфоната изучена возможность моно-деалкилирования иоднд-ионом.

При исследовании реакции раскрытия оксиранового цикла углеводных а-окисей в условиях нуклеофильного катализа выявлена высокая алкилирующая способность диалкилфосфитов.

Показано, что нуклеофильное замещение триалкилфосфитами атома галогена у насыщенного атома углерода протекает аномально и "нормальных" продуктов реакции Арбузова не образуется. Научно-практическое значение. Предложенные синтетические методы являются достаточно простыми и удобными и могут быть использованы для получения фосфонатов моносахаридов, что открывает путь использования эфиров фосфоновых кислот и их производных в биологических исследованиях и для получения потенциальных комплексонов на основе углеводов. Стереохимические аспекты работы, обсуждаемые на основе физико-химических исследований ИК спектроскопии, рентгеноструктурного анализа могут быть использованы для пополнения и совершенствования теоретических положений фосфорарганической химии углеводов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на VII Всесоюзной конференции по химии и биохимии углеводов (Пущнно, 1982 г.), VIII Всесоюзной конференции по химии фосфорорганических соединений (Казань, 1985 г.), III Межвузовской конференции "Нуклеофильные реакции карбонильных соединений" (Саратов, 1985 г.), VII научной сессии РГУ (1986 г.), IV Международной конференции ИЮПАК по органическому синтезу (Москва, 1986 г.), I областном совещании по физической н органической химии с участием вузов Северного Кавказа (Ростов-на-Дону, 1989 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 статей в центральной печати и 5 тезисов докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 109 страницах машинописного текста, включающего 11 рисунков, 14 таблиц и библиографию из 111 наименований, и состоит из введения, трех глав и выводов, а также списка цитируемой литературы.

В главе I (литературный обзор) обобщены й систематизированы литературные данные по синтезу фосфонатных аналогов природных фосфатов, их свойствам и поведению в некоторых ферматти"*"'4. реакциях.

Глава II (обсуждение результатов ) посвящена изложению полученных результатов по синтезу фосфонатов углеводов и их производных, установлению их строения (методами ИК, ПМР спектроскопии, рентгеноструктурным исследованием), изучению свойств полученных соединений.

В главе 3 (экспериментальная часть) описаны методики синтеза и результаты физико-химические исследований полученных соединений.

Усовершенствованный метод синтеза углеводных а-гидроксифосфонатов.

Основным методом синтеза а-гидроксифосфонатов выбрана реакция

Абрамова.

В условиях модифицированной реакции Абрамова генерация диалкилфосфит-аниона осуществлена нами катализаторами межфазного переноса. Сущность метода заключается в получении реакционноспособного нуклеофила, почти лишенного сольватированной оболочки и поэтому растворимого в органической фазе. Использован твердофазный вариант межфазного катализа (МФК).

Эффективность этого метода показана в работе на примере взаимодействия 1,4-днальдофураноз с алкилиденовымн защитами и диалкнлфосфитов.

В качестве исходных диальдоз использовались диальдофуранозы 1-3. Реакция диальдофураноз 1-3 с диалкилфосфитами (эквимолярные соотношения) проведена в бензоле, в качестве катализатора использовался триэтилбензиламмоний хлорид (ТЭБАХ), депротонатор -карбонат натрия. Реакция завершалась после 10-12 часового перемешивания при комнатной температуре.

О^н

л

1-3

И»'

(Я30)2Р(0)Н

0=Р(ОК3)3

--он

г\

4-7а

0=Р(0№>>2

но--

о

, о О-Л

4-76

1 й2< = (СНг)5>Я2=Ме

2

г Я> = = №

4 а, б. (СН^ Я» = ^ = №е.

5 а, б. Иг< = (СНг)5 ^ = Ме,

6 а, & И1

7 а,,5 Я? - М£,К3 = ЕЪ

Таблица 1.

Физико-химические характеристики а-гидроксифосфонатов.

№ Общий выход изомеров, % Выход* 1П1Д. изомеров, % R. t, пл. "С Ив"

4а 71 27 0.2 карамель -21.4(с I.I.CHC1,)

46 23 0.12 I29-13KCCI«) -38 (с 1.2, CHCI,)

5а 59 19 0.25 сироп -32.8 (с 1.4, CHQ,)

56 29 0.12 карамель -53 (с 1.2, CHCI,)

6а 83 27 0.25 аморфный порошок -22.2 (с 2.57, CHCIJ

66 18 0.15 77-78 (ацетон/зфир/ гексан) -34.1 (с 1.6, сна,)

7а 78 11 0.18 карамель -36.8 (с 1.2, СНС1,)

76 57 0.12 132-134 (ацетон/эфир/ гексан) -29.9 (с 1.08, СНС1,)

* По данным хроматографии

Мягкие условия проведения реакции, применение катализаторов, ие затрагивающих алкилиденовую защиту углевода, способствовали протеканию реакции без осмолення или разложения исходной днальдозы. В условиях МФК ксило-диальдозы 1-3 реагируют с диалкилфосфитами нестереоспецифично с образованием с- тест диастереомеров (в полученнных углеводных а-гидроксифосфонатах возникает новый хиральный атом углерода).

С помощью колоночной хроматографии, подбором euer см растворителей и сорбента удалось разделить смеси эфиров на индивидуальные изомеры 4-7а,б. Хроматографическое разделение проведено последовательно в • системах раствори юлой бензол, бензол/хлороформ 1:1, хлороформ, хлороформ/этанол 20:1 на оксиде

7

алюминия. Физико-химические характеристики диастереомеров 4-7а,б представлены в таблице 1.

Эфиры 4а,б, 6а,б, 7а,б идентифицированы в виде ацетатов 8а,б, 9а,б, 10а,б (ацегилирование: пиридин, уксусный ангидрид). Для соединения 46 получены О-метильное (в условиях МФК) 11 й О-мезильное (пиридин- метансульфохлорид) 12 производные.

По данным ГЖХ ацетатов соотношение диастереомеров на основе диалъдозы 2 составило для 9а:б = 75:25, а на основе диальдозы 3 соотношение изомеров 10а:б = 22:78.

4а

0--=Р(ОСН>)г

-оп

,Ню

оа.н = сосн3

46

0~Р(ОСНз)2

ис

С,Н)о

86.К = С0СН3;

11.я = снз:

12. Я = 502СН3

6а

0*>Р(0С,ОД

-ОН

сн.

9а

7а

0=Р(0С2Н5)2

--оя

сн.

Юа

65

О-^ОС^Ь

■оя -сх

СН,

9Г>

Р=С0СИ,

76

0=^(00,^)2

те

-О. ?м»

СНз

106

к=сосн3

Строение эфиров а-гидроксифосфоновых кислот и их производных подтверждено данными ИК и ПМР спектроскопии, элементным анализом. В ИК спектрах а-гндроксифосфонатов 4-7 г.,б имеются характерные полосы поглощения в области 1230-1235 см', принадлежащие валентным колебаниям связанных водородной связью Р=0 группы и гидроксила с частотой поглощения 3235-3350 см'1.

Таким образом, применение усовершенствованного варианта генерации диалкилфосфит-аниона в условиях реакции Абрамова с использованием катализаторов мехсфазного переноса дало возможное! ь осуществить синтез необходимых а-гидроксифосфонатов н их хроматографнческое разделение.

Стереохимические аспекты образования а-гидроксифосфонатов.

В синтезированных соединениях 4-7а,б с данной гидроксигруппой определение конфигурации нового асимметрического центра представляет сложную задачу. Достоверное суждение о конфигурации диастереомеров а-гидроксифосфонатов 4-7а,б на основании данных ПМР спектроскопии сделать невозможно вследствие близости значений химических сдвигов характерных групп и отсутствия модельных фосфорорганических соединений с известной конфигурацией.

На основании ИК спектров растворов переменной концентрации а-гидроксифосфонатов нами выявлены конфигурационные различия гидроксильных групп в индивидуальных изомерах.

ИК спектр конденсированной фазы хроматографнчески более подвижного изомера 4а имеет сильную и широкую полосу \'(ОН) в области 3200-3400 см'1 с максимумом при 3280 см'. В ИК спектре

раствора тетрахлорметана с концентрацией 510-3 моль/л наряду с

у

частотой 3280 см характерной для полиассоцнатов, появляется полоса средней интенсивности при 3460 см1. При дальнейшем разведенин первая полоса практически исчезает, а форма и положение частоты 3460 см' сохраняется.

Этс указывает на существование ВВС между гндроксигрупиой и эфирными атомами кислорода. Спектр ПМР эфира 4а подтверждает, что ВВС является сильной, так как не происходит дейтерообмеиа при длительном встряхивании образца с окисью дейтерия.

В ПК спектре изомера 45 в тонком слое содержится широкая полоса, характерная для v(OH) слабых водородных связей. В растворе тетрахлорметана при разведенин от 5 101 до 5101 моль/л ИК спектры имеют лишь одну полосу при 3580см1, которую относят к валентным колебаниям гндрокенла мономерных молекул с ВВС ОН...О=Р.

В ИК спектре конденсированной фазы эфира 76 наблюдается сильная полоса связанного гндрокенла при 3245 см ', а в ИК спектре его растворов в CCI, при уменьшении концентрации от 6 10' до 1,010* моль/л интенсивность пика при 3210 см1 постепенно снижается и одновременно появляется широкая полоса связанного гндрокенла с v(OH) 3300 ехг', которая при минимальной концентрации становится единственной. Все это согласуется с наличием в достаточно концентрированных растворах эфира 76 межмолекулярных агрегатов, которые при разбавлении распадаются до единичных молекул с достаточно сильной ВВС.

Из рассмотрения молекулярных моделей, например, эфиров 4а,б следует, что в случае S-изомера (L-ндо-конфнгурацня) энергетически выгодная конформацня стабилизирована сильной ВВС С5-ОН с атомами кислорода кольца и С-метокснльиой группы, а для R-изомера (D-глюко-конфигурацня) оказывается благоприятной та конформацня, в которой возможна только слабая, вследствие напряженности

10

пятичленного цикла, водородная связь С5-ОН с атомами кислорода фосфорильной группы.

Следовательно, изучение И К спектров растворов переменной концентрации и рассмотрение молекулярных моделей а-гидрокси-фосфонатов позволяет лишь высказать предположения о различном характере меж- и внутримолекулярных водородных связей в индивидуальных изомерах и о связанных с этим конфигурационных различиях. Наиболее достоверным методом для определения абсолютной конфигурации нового асимметрического центра в продуктах реакции Абрамова является, конечно, метод рентгеносгруктурного анализа.

Рентгеноструктурное исследование а-гидроксифосфонатов на основе 1,2-О-изопропилиден-З-О-метил-а-0-ксилопентодиальдо-1,4-фуранозы и 1,2-О-изопропилидеН-З-О-метилсульфоннл -а-О- ксило-пентодиальдо-1,4-фуранозы.

Молекулярное строение а-гидроксифосфонатов 66 и 76 на основе 1,2-0-изопропилидеи-3-0-метил-а-0-ксилопентодиальдо-1,4- фуранозы 2 и 1,2-0-изопропилиден-3-0-метилсульфоннл-а-0-ксило-пентодиальдо-1,4-фуранозы 3 определены при помощи рентгеносгруктурного исследования, проведенного в лаборатории структурных исследований ИНЭОС РАН им. А.И.Несмеянова под руководством член-корр. РАН Стручкова Ю.Т. ведущим научным сотрудником Яновским А.И.

В кристалле соединения имеются две кристаллографически независимые молекулы А и В с существенно различающейся конформацией, но с одинаковой Б - конфигурацией нового асимметрического центра С5.

п

Рис. 1. Строение двух независимых молекул Л и В в структуре соединения 66.

Молекула Л. Конформация фуранозного цикла является промежуточной между Е4 (конверт С4-экзо) и Т'4 (полукресло).

Молекула В. Конформация фуранозного цикла является промежуточной между 4Е (конверт С4 -эндо) и 40Т (полукресло). Такая конформация, занимающая на окружности псевдовращения положение, противоположное по отношению к конформацин цикла в молекуле А, насколько нам известно, ранее в производных Р-глюко- и Э-ксило* фуранозы не наблюдалась.

Диоксолановые циклы в обеих молекулах имеют форму несколько скрученного конверта. Различие их конформацин вытекает из характера различий в конформациях фуранозных фрагментов: если в молекуле В агом С" отклоняется от плоскости О'С'СЮ' в ту же сторону, что и атомы О1 н С\ то в молекуле А атом С4 отклоняется от соответствующей плоскости в противоположную сторону. Молекулы А и В отличаются и ориентацией заместителя при атоме С4: в молекуле А связь С4-С5 кшнмасг гктидоэкваториальное, а в молекуле В - псевдоаксиальное

12

положение относительно фуранозного цикла. Это различие приводит и к неодинаковой конформации заместителей относительно связи С'-С5. *,

0(1)

0(з)

0(5)

Н(5)

0(5)

Ф)

Н(4)

н(4)

0(1)

Р

Р

А

В

Рис. 2. Проекции Ньюмена вдоль связи С-С5 в молекулах А и В

Действительно, представленные на рис. 2 проекции Ныомеиа вдоль связи С4-С5 показывают, что конформацня относительно этой связи в молекуле А отличается от конформации в молекуле В поворотом на ~ 120". Хотя трансондная относительно атомов Н конформацня, наблюдаемая для молекулы А, представляется в принципе стернчески наиболее благоприятной, в молекуле В такая конформацня не может реализоваться из-за отклонения МеО-группы при атоме С' от заместителей при атоме Р (рис.1). При экваториальной ориентации связи С'-С5 в молекуле А неодинаковое отталкивание заместителя при атоме С4 от С3 Н-группы и атома О1 приводит к неравенству валентных углов О'С'С5 -107.2(3) и С'С'С5 -117.1(3)'. При аксиальной ориентации связи С4-С5 (в молекуле В) это отталкивание не играет существенной роли и оба угла О 'ОС 112.9(3) и С'С'С1 113.9(3)" становятся фактически одинаковыми.

В структуре имеются два кристаллографически независим!,и "активных" атома водорода, которые участвуют в достаточно прочных Н-связях О'(А) - Н(0А)...0"(В) и О'(В) - Н(0В)...06(А) (х, у+|, г) расстояния О-Н, Н...О, О...О составляют 0.77(5), 1.95(5), 2.677(4) м 0.76С5), 1.92(5), 2.676(4)А, углы О-Н...О равны 158(3) и 172(3)°, соотнекппснпо.

Таким образом, каждая молекула типа А (типаВ) в структуре эфира участвует в двух Н-связях (в одной в качестве донора, а в другой - в качестве акцептора) с двумя молекулами типа В (тилаА), которые связаны между собой трансляцией Ь. В результате за счет Н-связей образуются бесконечные цепи молекул...АВАВ... вдоль оси у.

По данным рентгеноструктурного исследования соединения 76, отличающегося от соединения 66 тем, что мезильная группа при С3 заменена на метнльную, вновь образованный асимметрический центр С5 имеет Л-конфигурацию.

же как в молекуле А соединения 66, но не в В, связь С4-С5 имеет псевдоэкваториальную ориентацию относительно фуранозного цикла, а скрещенная конформация заместителей относительно связи С4-С5 характеризуется трансоидным расположением атомов водорода Н4 и Н5и является, очевидно, стерическн наиболее благоприятной.

Цис-сочлененный с фуранозным дпоксолановый цикл в молекуле 76 также имеет форму конверта, однако значительно более уплощенного.

В молекуле 76 имеется один "активный" атом водорода Н(О), который участвует в межмолекулярной Н-связи с фосфорильным атомом кислорода: О4-Н(0)...01 (1-у. х, -/-0.25) {О-М 0.74(4), Н...О 1.98(4), 0...0

2.711(6) X, угол 0-Н...0 173(4)°]. За счет этих Н-связей молекулы 76

объединены в кристалле в бесконечные спиральные цепи вдоль винтовых осей 45.

Синтез а-гидроксифосфонатов с применением фторида калия.

Для синтеза углеводных а-гидроксифосфонатов на основе альдегидо-Ь-ксилозы нами впервые применен метод активации диалкилфосфит-аниона фторид-ионом. В присутствии 2.5-кратного избытка КР2Н20 взаимодействие альдегндо-Ь-ксилозы 13 с днэтилфосфитом при комнатной температуре привело к образованию эфира 14 с 80% выходом. Реакция протекает стереоселективно.

В И К спектре эфира 14 появляется поглощение Р=0 группы при 1240 см-1 и характерное для связанного водородной связью гидроксила поглощение при 3200-3400 см '. В ПМР спектре сс-гидроксифосфонага 14 отмечено появление в мультиплете с 8 1.17-1.42 м.д. сигналов метальных протонов фосфоногруппы, а группа сигналов с 3 3.50-4.25 м.д. включает протоны метиленового звена фоефоно-группы и гидроксильнмй протон.

Эфир 14 идентифицирован в виде ацетата 15 (пиридин/уксусный ангидрид). В ПМР спектре ацетата 15 характерно появление трехпротонного еннглета ацстоксигруппы с 5 2.02 м.д. и два дубле!а с 5 5.4 и 8 5.5 м.д., принадлежащие I!

сно

0=Р(0Е1),

13

14. И = Н 15.13 = Ас.

Эфир 14, синтезированный с применением фторида калия, оказался идентичным с образцом, полученным встречным синтезом в условиях МФК сотрудниками нашей лаборатории. Оба образца эфира 14, синтезированные разными методами, не давали депрессии температур плавления, имели аналогичные ПМР и ИК спектры.

Рассмотрение молекулярных моделей эфира 14 и выводы, сделанные на основании рентгеиоструктурного исследования соединения 14, полученного в условиях МФК, позволили приписать Я-конфигурацию новому асимметрическому центру а-гидроксифос-фоната.

Следовательно, с применением фторида калия открыт прямой и удобный путь к получению углеводных а-гндрокснфосфонатов.

Свойства а-гидроксифосфонатов.

Моно-деалкилнрование а-гндроксифосфоната 46 проведено кипячением эфира 46 в ацетоне с двумольным избытком нодида натрия. Контроль за ходом реакции осуществлялся хроматографическн.

0~Р(0СН,),

№

оси,

-о. ?сн>;

о=

н*

'С,Н,о

К У-2

С,14, о

46

18

17

ВПК спектре полученной соли 16 проявляются частоты валентных колебаний при 1180, 1210, 3200-3400 см', соответствующие \'(Р-0-СН,), \'(Р=0) и \ (ОН). Обработкой соли 16 ионообменной смолой КУ-2 в Н* форме получена кислота 17. В И К" спектре кислоты 17 характерны-полосы по[ лощения с частотами 1180, 1200 см'^(Р-О-СНЗ)), 1190 И1>=0)1, 3200-3400 [ИОН)].

При кипячении натриевой соли 16 в этаноле с шсстиводнмм хлоридом кобальта получен комплекс 18, отвечающий по составу формуле CoL,4H;0, где лиганд • монодепротонированная форма соединения 17.

В электронном спектре комплекса 18 в хлороформе наблюдалось 2 максимума в области d-d переходов. Один при 18000 см1 соответствует переходу 4T,4(F) - 4Т,ч(Р) в октаэдр и ческнх комплексах, другой, менее интенсивный в области 14700 см' - вероятно, переходу 4Af*" 4Т,{Р) в тетраэдрическнх компекеах. Можно предположить, что большая часть комплекса кобальта в хлороформе характеризуется октаэдрическим, а меньшая - тстраэдрнческнм окружением. В И К спектре комплекса следует указать на полосу координированной группы РО, при 1150 см в то время как в кислоте 17 v(P=0) - 1190 см', а в диметиловом эфире 4 v(P=0) - 1245 см'. Широкая полоса гидроксильного поглощения в области 3300-3400 см1 несколько изменяет спою форму при переходе от кислоты к комплексу.

На основании этих данных можно предположить, что п октаэдрическнх комплексах кобальт связан с двумя кислородными атомами фосфонатной группы и кислородом гидрокснльнон группы при С5 каждой молекулы лиганда. Четырехчленные металл-хелатные циклы являются сильно напряженными, поэтому более вероятной представляется полимерная структура комплекса.

Следовательно, продукты монодеалкилирования углеводных а-гидроксифосфонатов могут быть потенциальными лигаидами для получения комплексов фосфонатов с ионами переходных металлов.

17

Раскрытие углеводных оксиранов диалкилфосфитами.

При раскрытии алифатических а-окисей диалкилфосфитами на направление реакции влияет природа катализатора.

При раскрытии а-окиси 19 диэтилфосфитом при нагревани (1 = 60°С, 3 час) в диоксане в присутствии ВР, Е^О происходит разложение а-окиси под действием кислого катализатора.

о.

н,с о-Г-\

19

<ЕЮ)3РСтз

Н^ОСН, НО" '

К

СНзОН

н,с,о- -

+ Х-

го

£Ю)2Р(Р)Н

ВР3Е120

-*• разложение л-окисн

Нагревание смеси реагентов в растворе диглима (1= 120-130 °С ) в течение 25 часов в присутствии (ЕЮ)гРО№а привело к смеси веществ 20. Образование продуктов О-алкилирования в условиях, когда высокая температура реакционной смеси поддерживается длительное время, вполне возможно, так как известна высокая алкилирующая способность диалкилфосфитов и их солей.

Удачное применение фторида калия для генерации диалкил-фосфит-аниона в синтезе углеводных а-гидроксифосфонатов, осуществленное нами, побудило использовать этот путь для раскрытия оксирана 21 с целью получения фосфонатов. Однако взаимодействие 21 с диалкилфосфитами в присутствии КР2Н,0 в соотношении 1:2:3 при комнатной температуре также привело к продуктам алкилирования.

1ь

РЮ—,

21 22. Рч = Е1, Я' = Н.

23. Я = М^Я' = Н

24. Я =Ма,Я' = СОСН3

В ПМР спектре О-этилзамещенкого производного 22 появляется триплет метальных протонов этоксилыюй группы с 5 !.18 м.д. и сигнал протона гидроксильнсн группы с 5 2.83 м.д., исчезающий при дейтернрованни, а з мультнплете с 5 3.50-4.12 м.д. присутствуют сигналы метиленовых протонов этоксилыюй группы.

Реакция оксирана 21 с диметилфосфитом протекает аналогично и приводит к образованию 6-О-метилпроизводного 23. Соединение 23 идентифицировано в виде ацетата 24 (уксусный рнгидрид - пиридин). Для ПМР спектра соединения 24 характерен сннглет с 8 2.08 м.д., принадлежащий трем протонам ацетатной защиты при С5 и мультиплет с 8 5.2 м.д. протона при С5.

Следовательно, при раскрытии углеводных окснранов выявлена высокая алкилирующая способность диалкнлфосфитов.

Вероятно, реакция фосфитов с эпоксисоединениями протекает через промежуточные фосфорсодержащие соединения, поскольку процессы фосфорилировання и алкилирования являются конкурирующими или идут последовательно.

Реакция Арбузова с 6-галогенпроизводными Э-сорбнта.

Нуклеофильное замещение триалкилфосфитами атома галогена у насыщенного атома углерода представляет удобный способ образования

связи углерод-фосфор. Реакции 1 -галогенполиолов с соединениями трехвалентного фосфора, в которых атом фосфора высгупает в роли нуклеофила, практически на исследовались.

Для изучения реакции галогенполиолов с нуклеофильными агентами нами получены устойчивые галогенпроизводные D-сорбита.

Введение атома галогена вместо первичноспиртовой группы выполнено традиционным способом. В качестве защиты гидроксильной группы у второго атома углерода использовалась ацетатная. К иод-ацетату 28 можно подойти двумя путями. Вначале ацетилирование тозилата 26 уксусным ангидридом в среде пиридина, являющегося растворителем и катализатором реакции. Ацетилированный тозилат охарактеризован данными ИК спектроскопии и элементным анализом. Затем следует обмен тозилоксигруппы на атом иода. Нам представилось возможным объединить в одну стадию обмен тозилоксигруппы на под и ацетилирование вторичной гидроксигруппы, используя в качестве растворителя и ацилирующего реагента уксусный ангидрид. Действительно, продукт, полученный взаимодействием тозилата 26 с Nal в среде уксусного ангидрида, приводит к соединению 28, идентичном)' по всем характеристикам с полученным из соединения 27. В И К спектре соединения 28 отсутствует поглощение тозилоксигруппы с частотой 1600 см 1230 и 1360 см1 (SO,) и гидроксильной группы с частотой 3500 см"1 и появляется характерное поглощение при 1760 см1 v(C=0). В ПМР спектре появляется синглет с 8 1.9 м.д. ацетоксильной группы.

В случае нормального протекания реакции Арбузова при взаимодействии иодгексита 28 с триметилфосфитом при нагревании (t=120 °С, время 7-8 час, инертная среда) должен образоваться фосфонат 29. Однако выделенный фосфорсодержащий продукт реакции оказался гидролитически неустойчивым в кислой среде соединением. В ИК и ПМР спектре отсутствовали соответственно поглощение . ацетата и сигнал мешльных протонов ацетоксильной группы при 5 2.0 м.д. Появление в

спектре ПМР сигнала с химическим сдвигом б 1.57 м.д. следует приписать метилъ'гон группе диоксолаиового цикла, возникшего в результате соучастия в реакции ацетокснльной группы соединения 28. Аналогично прошла реакция иод-гексита 28 с трнэтилфосфт-ом. В ПМР спектре трициклического полиола 31 появляется сигнал метальной группы диоксолаиового цикла с 8 1.45 м.д.

б-Бромгексит синггез1грован из диэтилиденсорбита 25 по двухстадийной схеме через димезилат 32. Синтез соединения 32 выполнен традиционным путем (мезилирование в пиридине). Бромид 33 вводился в реакцию Арбузова с тримегилфосфитом (Ы30"С, время 37 час). Образовавшиеся три новых соединения не содержали по данным элементного анализа фосфора. В реакции иодида 28 с триметилфосф1гтом также выделен побочный продукт, не содержащий фосфор. По-видимому, в реакции с галогенидами 28 и 33 тримегилфосфит выступает в роли восстановителя.

нл .оснз

Л*

о-

т.

Л"

о

ом»

С^ОИЛа

32

Н>С ,0с»}

о

н—|—о

СЛ!» СНдВг

33

Ру

о

н-^-о' он

СЦОИ 28

НзС .осн:

к-

Н--

о

ОАс

сн, I

О -Р(ОЯ); 29

■у*

о-

Ру

о. С! 13

«у

оси.

о он

СН,ОГ»

№

(СН,СС)гО

ад .ОСИ,

-О. О £

ОЛс сн^

о-р (ОМ)з

30, 31 К ^ Мб £1

Следовательно, взаимодействие 6-галогенпроизводных О-сорбита с триалкнлфосфитами протекает аномально и "нормальных" продуктов реакции Арбузова не образуется.

Выводы.

1. В условиях реакции Абрамова предложен усовершенствованный метод синтеза а-гидроксифософонатов на основе 1,4-диальдофураноз с алкилиденовыми защитами с использованием катализаторов межфазного переноса. Показано, что реакция протекает нестереоспецифично. Методом колоночной хроматографии разделены диастереомеры с О-глюко- и Ь-идо-конфигурацней. Индивидуальные изомеры углеводных а-гидроксифософонатов различаются природой водородной связи.

2. Определена абсолютная конфигурация и конформационные различия эфиров а-гидроксифосфоновых кислот на основе 1,2-0-изопропилиден-3-0-метил-а-0-ксило-пентодиальдо-1,4-фуранозы и 1,2-0-изо-прош1лиден-3-0-мртилсульфонил-а-0-ксило-пентодиальдо-1,4-фуранозы методом рентгеноструктурного анализа.

3. Показана возможность генерации диэтнлфосфит-аниона фторид-ионом в синтезе а-гидроксифосфонагов на основе альдегидо-Ь-ксилозы. Выявленная стереоселективность реакции определяется строением альдегида.

4. Изучена возможность моно-деалкилирования а-гидроксифосфо-Нзга нодид-моном.

5. при исследовании реакции раскрытия оксиранового цикла углеводных к-окисс|"| в условиях нуклеофильного катализа выявлена высокая а .яки пирующая способность диалкилфосфитоб.

22

6. Обнаружено, что нухлеоф ильное замещение трналхилфосфигами атома галогена у насыщенного атома углерода протекает аномально и "нормальных" продуктов реакции Арбузова не образуется.

Основное содержание диссертации изложено в слслуюцшх работау

1. Жданов Ю.А., Узлова Л.А., Кистьян Г.К., Шкокова С.Ю. Новые проиэвоОные D-сорбита. II ЖОХ, 1982, т.52, в. 7, с. 1655-1657.

2. Кистьян Г.К., Глебова З.И., Якшина Н.В., Узлова Л.А., Жданов Ю.Л. Синтез фосфорных аналогов уроновых кислот с D-глюко- и L-udo-конфигурациями. УН Всесоюзная конференция по химии и биохимии углеводов (Тезисыдокладов), Пущино, 1982.,с. 135-136.

3. Жданов Ю.А., Кистьян Г.К., Узлова Л.А., Поленов В.А., Якшина Н.В. Синтез фосфорных аналогов уроновых кислот с D-глюко- и L-ui)o-конфигурациямиМ ЖОХ, 1983, т. 53, в. 6, с. 1414-1418.

4. Жданов Ю.А., Глебова З.И., Кистьян Г.К., Узлова Л.А. Применение фторида калия в синтезе углеводных а-оксмРосфонапюв.И ЖОХ, 1984, т.54,в.5, с 1205-1206.

5. Жданов Ю.А., Глебова З.И., Кистьян Г.К., Поленов В.А., Узлова Л.А. Синтез эфиров по.тгидроксифосфоновых кислот. // ЖОХ, 1984, т. 54, в.7 с. 1660-1663.

6. Жданов Ю.А., Глебова З.И., Кистьян Г.К., Поленов В.А., Узлова Л.А. Синтез и превращения углевоосодержащих а-гидроксифосфонатов. // VIII Всесоюзная конференция по химии фосфорсодержащих соединений (Тезисы докладов), г. Казань, 1985, ч.1, с. 97.

7. Глебова З.И., Кистьян Г.К., Узлова Л.А., Поленов В.А. Присоединение к апдегидо-моносахаридаиактивированныхоиажшфосфит-амионов. II III Межвузовская конференция по химии карбонильных соединений (Тезисы докладов), г. Саратов. 1985 г., с. 47.

Ji

8. Поленов В.А., Узлова Л.А., Глебова З.И., Кистьян Г.К., Жданов Ю.А. Стерешелектианасть в реакции образования углеводных а-гидрокси- и a-N-apu шмшюфмфонитов. II IV Международная конференция ИЮПАК по органическому синтезу (Тезисы докладов), г. Москва, 1986 г., с. 75.

ч. Жданов Ю.А., Кистьян Р.К., Алексеев Ю.Е. Аномальное раскрытие у.'п'тмных оксиранов диалюпфосфипшш. III Областное совещание по физической и органической химии с участием вузов Северного Кавказа (Тезисы докладов), г. Ростов-на-Дону, 1989, с. 73.

10. Яновский А.П., Стручков Ю.Т., Узлова JI.A., Кистьян Г.К., Жданов Ю.А. h"pu< типическая структура а-гидроксифосфонапш на основе 1,2-О-ии)пр()тии()сн-3-0-М1'1Ш1-а-В-ксШ11-пенпин)иачы)(>-1.4-фураиозы. // ЖСХ, 1989,т. 30,Ma I,с. 158-165.

11. Жданов Ю.А., Кистьян Г.К..[Узлова Л.А1 Швец A.A. Раскрытие

углеводного (тирана Ошикичфосфитаии. // Докл. АН СССР, 1990, т.314, № 4, с. 868-870.

12, Яновский А.П..[Узлова Л .А]. Кистьян Г. К., Алексеев Ю.Е., Стручков Ю.Т.. Жданов Ю.А. Кристаллическая и молекулярная структура 5-С-1>1а1П(>1ии11/<)(ф11рю-1.2-0-им)'1рйпи-1ш>си-3-0-мспшлсульфош1-1-и-0-глюко-пентофуришгш - основного продукта реакции Абрамова с 1,2-0-июпроп1и\1оен-3-0-метюсулъфони.1-а-й-каао-пснт(><)шаь()о- фуранош в условияхмежфатогокатспиш. //ЖОХ, 1991,т.61. в. 2,с.497-505.

13. Жданов 10.А., Кистьян Г.К., Швец A.A. Ко.иплексообрачующие

i мшетва углеводных а-гиороксифосфоштюв. II ЖОХ, 1993, т. 63, в. 4, с.9-15-947.

^Xtc^r'