Исследование бициклофосфитов углеводов на основе фосфанатоглюкофураноз тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

с* ^

О \ О На правах рукописи

ЖУКОВА Наталия Анатольевна

ИССЛЕДОВАНИЕ БИЦИКЛОФОСФИТОВ УГЛЕВОДОВ НА ОСНОВЕ ФОСФОИАТОГЛЮКОФУРАНОЗ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА 1998

Работа выполнена в Московском педагогическом государственном университете на кафедре органической химии.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор КОРОТЕЕВ М.П.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор ГРАПОВ А.Ф.

доктор химических наук, профессор ЗЫК Н.В.

Ведущая организация - Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

7 ^ •

Защита состоится ".Г.." ..... 1998г. в часов на заседании

диссертационного совета К 053.01.15 в Московском педагогическом государственном университете по адресу: 119021, Москва, Несвижский пер., д. 3.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Mill У по адресу: 119435, Москва, ул. Малая Пироговская, д. 1.

Автореферат разослан "..Л^.".998 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

ПУГАШОВА Н.М.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

На протяжении последних лет наблюдается усиление интереса к получению фосфоновых кислот и их производных, которые могут быть использованы в качестве аналогов природных фосфатов как регуляторы в метаболических процессах живой клетки. Среди разных типов фосфонатов наибольшее внимание в литературе уделяется фосфонатным производным углеводов. Эти соединения сегодня часто рассматриваются как антагонисты природных фосфатов и в связи с этим - как ценные инструменты этимологических исследований, а также как лекарственные средства. Кроме того фосфонаты Сахаров могут выполнять роль ЯМР маркеров в исследовании некоторых жизненно важных процессов, как трегеры некоторых биорегуляторов и т.д. К сожалению, до самого последнего времени оставались практически неисследованными углеводные системы, молекулы которых содержали бы две фосфорные функции различной химической природы, например, фосфонатную и бициклофосфитную или циклофосфатную. Цель работы.

Целью данной работы является синтез З-С-фосфонатов глюкофураноз, на их основе 3,5,6-бициклофосфитов, а также исследование химических свойств, полученных бициклофосфито-фосфонатов: окисление, сульфуризация, реакции с разрушением фосфобициклического фрагмента, комплексообразование.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Синтезированы первые представители бициклофосфитов углеводов на основе фосфонатоглюкофураноз, изучены их некоторые химические свойства. Разработана методика стереонаправленного синтеза З-С-фосфопатов глюкозы. На основе бициклофосфитофосфонатов, которые являются

хиральными лигандами, получены метаплокомплексы, представляющие большой интерес для проведения каталитических исследований. Апробация работы.

Результаты работы докладывались на Молодежном симпозиуме по химии фосфорорганических соединений (Санкт-Петербург, 1997 г.), Симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений "Петербургские встречи 98" (Санкт-Петербург, 1998 г.). Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и тезисы 3 докладов.

Объем и структура работы.

Диссертационная работа изложена на 78 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и 3 рисунка. Список цитируемой литературы включает 67 ссылок. Работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного синтезу фосфонатных производных Сахаров, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и приложения.

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В настоящем исследовании рассматривается синтез фосфонатов глюкофураноз и свойства 3,5,6-бициклофосфитов, полученных на их основе.

1. Синтез фосфонатов

В связи с рядом трудностей, возникающих при гидрофосфоршгаровании кетоз,, содержащих карбонильную группу в фуранозном кольце, мы решили воспользоваться родственным процессом - силофосфорилированием. Это решение определялось тем, что замена фосфитов, обладающих компактной

функциональной группой, на силилфосфиты, относящиеся к пространственно разветвленным системам, может привести к изменениям в ориентации фосфорного реагента около кетозы при его нуклеофильной атаке по карбонилу. Данное предположение оправдалось, и нам удалось провести стереоспецифическое присоединение сшпшфосфитов с различными радикалами при атомах фосфора и кремния к кетозе, а также к иминопроизводному глюкозы:

'О—:

?

иг б ъ

1(а,б), 3

= С(СНз)2 Х = 0 = 0<.х = о

= С(СНз)2Х = №Ь

(КОЬРОБКК'г

(ГО^Р* 0-о

2 (а-и),4

1 а X = С(СНз)2, К=Я'=К"= Ме б г = С(СНЗ)2 , Е1, К.-К"-- Ме в г = С(СНз)2,11= ¡-Рг, РЖ"= Ме г г = С(СНз)2, Я=Х1 , Я-1Г= Ме д г = С(СНз)2, К=К'=Ме, 1Г= РЬ ег = С(СНЗ)2, Я'=Ме, Я'-РЬ ж г - СХ , Е1, Ме зг= СХ, К-¡-Рг, К'=К"= Ме

иг= СХ , «-К! ,к.-к"= ме 4 г = С(СНз)2, К=К1 , Ме X = ЫРЬ

Полученные этим способом силилфосфонаты обладают глюко-конфигурацией. В спектрах ЯМР 31Р наблюдаются синглетные сигналы в области 11- 21 м.д. Выходы продуктов достигали 80 %.

При кипячении силилфосфонатов (2) в метаноле в присутствии триэталамина происходит удаление кремнйсодержащей группы и образуются оксифосфонаты:

2 а-и

"о—

МеОН) Ш3

(К0)2Р%ч О

5 (а-ж)

а Ъ = С(СНз)2 , Я= Ме; 6 г = С(СНз)2, Я= Е1 в г = С.(СНз)2, 1-Рг ; г г = С(СНз)2, Я=Х1 дг=<СХ ,Я=Е1;ег = 0< , Л=ьРг жг = о< , я=>С

Структура соединений (5) подтверждена методами ЯМР-спеюроскошш, а соединения (5в) - данными рентгено-структурного анализа (РСА). Из рисунка видно, что моносахаридный цикл сохраняет глюко - конф игу р ацию, а фосфонатный фрагмент находится под плоскостью данного цикла.

С15

08 ,

04

'СЗ

Про^инч мо.1ску..|м соел^ненг.я 5в

С16

Таблица I. Химические сдвиги, 5 (м.д.) « КССВ, Л (Гц), в спектрах ЯМР 'Н соединений 2 (а-г,и), 4,5 (б,г-ж)

№ соед. Н1 СЬл) Н2 Н4 (Зм Н5 (%*) Н6 (%<г) Н6- (V) ОНО (3Лу) БгСН Другие сигналы

2а 5.89 (3.7) 4.69 4.62 (2.3) (1.7) 4.40 (7.0) 4.02 (8.2) 3.92 (6.9) 3.80 (10.8) 0.22 1.53,1.33,1.41,1.35 ГИП)

26 5.80 (3.6) 4.46 4.20 (3.9) (0) 3.97 (7.3) 3.79 (8.1) 3.63 (7.5) 4.20 (4.0) 0.19 1.51,1.30,1.39,1.32 [ИП] 1.37 [СН,СН2]

2в 5.78 (3.5) 4.53 4.60 ; (2.5) (0) ■ 4.34 (7.2) 3.93 (8.1) 3.84 (7.2) 4.70 (7.3) 0.15 1.45,1.28,1.35,1.22 ГИП] 1.27 |СНзСН]

2г 5.93 (3.6) 4.85 4.26 (4.1) (13) 4.49 (8.8) 4.15 (7.1) 3.96 (6.3) 4.06 (15.7) 4.11 (4.8) 0.10 1.53,1.33,1.48,1.23 [ИП] 1.35,0.95 [СНэ]

2и 5.74 (3.3) 4.23 4.13 (7.3) (2.2) 3.99 (5.8) 4.03 (8.0) 3.90 (5.4) 4.03 (16.8) 4.09 (4.7) 0.09 4.50,1.51,1.41 [ЦТ] 1.51,1.47 [СН,]

4 5.93 (4.3) 4.61 4.96 (2.1) (0) 4.66 (5.8) 4.07 (7.5) 4.05 (7.1) 4.05 (и.о.) 4.10 (н о.) 0.10 1.55,1.33,1.38,1.12 [ИП] 7.35,7.03 [РЬ1,3.39 [N14

56 5.86 (3.6) 4.48 4.29 (3.9) (0) 4.00 (7.2) 3.81 (Н.5) 3.67 (7.4) 4.21 (3.4) 1.49,1.32,1.35[ИП] 1.35 [СЯзСЭД 4.38 [ОН]

5г 5.96 (3.5) 4.91 4.29 (2-8) (0) 4.55 (7.3) 4.17 (9.0) 4.08 (7.2) 4.04(16.5) 4.30(4.7) 1.55,1.36,1.44,1.23 [ИП] 1.34,0.98 [СИ3] 4.50 [ОН]

5д 5.68 (3.4) 4.35 4.25 (4.2) (1.7) 4.18 (7.3) 4.01 (8.7) 3.95 (5.5) 3.97 (8.1) 4.50,1.28,1.51 [ЦТ] 1.10[СНзСН2] 3.82 (ОН)

5е 5.91 (3.4) 4.51 4.48 (4.7) (1.7) 4.39 (7.1) 4.09 (8.5) 4.06 (6.8) 4.85 (7.0) 4.35,1.69,1.54 [ЦТ] 1.37 [СНаСН] 3.82 (ОН]

5ж 5.97 (3.3) 4.58 4.29 (7.3) (2.5) 4.50 (5.7) 4.13 (8.1) 4.04 (5.5) 4.09(16.8) 4.33(4.8) 4.50,1.73,1.51 [ЦТ] 1.51,1.47 [СН3] 4.53 [ОН]

Десилщгарование силилфосфонатов (2) в присутствии уксусной кислоты проходит сложнее. Основная реакция дополняется направленным удалением ацетальной защиты из положения 5,6 моносахарида:

2 а-е

МеОН -

СН3СООН

НО—]

но—

(ИО^

о

6 (а-г)

а Я=Ме; б 11= Ег в ¡-Рг ; г а= ХГ

Выходы полученных тригидроксифосфонатов достигали 80 %.

Таблица 2. Химические сдвиги, б (м.д.) и КССВ, J (Гц) спектров ЯМР ИС

соединений 2(6,в) и б (б,в)

№ соед С1 С2 СЗ С4 С5 С6 (сила СН3

.6 . 6 5 3 8 5 5 8 8

26 104.09 11.5 85.39 3.8 82.80 175.2 81.91 15.0 73.49 64.32 1.65 26.30 25.39

2в 104.06 11.8 86.7 2.2 .81.53 165.2 81.30 28.8 68.63 63.75 1.54 26.46 25.40

66 104.12 11.5 85.30 3.9 82.82 175.4 81.86 14.6 74.27 65.13 26.33

6в 104.4 11.8 86.97 0 82.80 164.1 81.90 29.0 68.56 63.72 26.40

Для всех соединений в качестве растворителя использовался СБС13

2. Синтез бициклофосфито-фосфонатов

Тригидроксифосфонаты глюкозы вводили в реакцию с гексаэтилтриамидом фосфористой кислоты. Это привело к образованию 3,5,6-бициклофосфитов 3-С-фосфонатных производных глюкофураноз:

Р-1 о—

100° с

о

6 а,в,г + Р(ЫЕЬЪ

р

о

(Я0)2р^ О

о

7(а-в)

а Я- Ме, б И- ¡-Рг ; в

Выходы целевых продуктов составили 60 - 65 %. В спектрах ЯМР 31Р соединений (7а-в) наблюдалось по два сингл етных сигнала в областях 115 -117 м.д. (бициклофосфитпый фрагмент) и 4 - 8 м.д. (фосфонатный фрагмент).

3. Свойства бициклофосфито-фосфонатов

Окисление п сульфуртащш.

Окисление соединения (7в) проводили кислородом при одновременном воздействии на систему ультрафиолетового излучения:

Р-| о—

Р~ .0—

5=Р

7в

0=Р:

о-

9

8

Реакция протекала в мягких условиях, но из-за высокой лабильности полученного бициклофосфато-фосфоната глюкофуранозы (8) выделить его в

чистом виде не удалось. Поэтому в дальнейших превращениях он использовался без дополнительной очистки. . .

Присоединение серы проводили в более жестких условиях: реакционную смесь выдерживали при температуре 140-150°С в течение 26 ч. Выход бициклотионфосфато-фосфоната составил 74 %. Его структура была подтверждена данными РСА.

Проект» молекулы сосдотеии*8

Реакции с разрушением бициклофосфитного фрагмента.

Взаимодействие соединения (7в) с 35%-ой перекисью водорода приводит к деструкции бициклофосфитной группы до 3,6-циклофосфатного фрагмента. Вероятно, этот процесс протекает через промежуточный продукт - бициклофосфато-фосфонат (8), так как взаимодействие последнего с водой

также приводит к образованию 3,6-циклофосфато-фосфонату глгокофуранозы с сохранением фосфепанового цикла:

Н202

11 Я = (СН)3С-

12 К = ОС целью получения устойчивых кристаллических продуктов, циклофосфат (10) был переведен в соли - трет-бутиламмониевую (11) и циклогексиламмониевую (12). Выходы конечных продуктов составили 80 %.

При взаимодействии бициклофосфиго-фосфоната (7в) с галогенами и галоидамияом происходит расщепление фосфоланового цикла по связи С6-06 и бициклофосфитная система превращается в 3,5-циклофосфатную; при этом образующиеся фосфорильная группа и группа содержащая галоген (С6-У) находятся по одну сторону сохраняющегося цикла (г/«с-конфигурация):

7в <4^

-о-

ЕШН

У~

.о-

®С>

14а

о

13(а,б)

ЕЮ N-(О

16(6)

а У = С1 б У = Вг

иО

У-

,0-

о*

о

/

N_/0

о

14 (а,б)

О

У-,0-

+ >

о-

15 (а)

Таблица 3. Химические сдвиги, 5 (м.д.) и КССВ, I, (Гц) в спектра* ЯПУГР 'Я соединении 7 (а,£), 9, Ц,14 (а,б).

У

№ солен. Н1 Ш Н4 Н5 Н6 Н6' СНО Другие сигналы

(растворитель) (Хг) (X.,) (Зз«>) Лв) (Х.б) (Х,п) (V) Сад (Хг) (Хм)

7а 6.09 4.56 4.68 4:12 4.38 4.34 3.84 1.51, 1.38 (ИП]

(СО:С12) (3.0) (3.4) (0) (3.9) (3.4) (8.1) (9.4) (3.0) (3.0) (3.0) (15.8)

7в 6.17 4.62 4.94 4.79 4.38 3.93 4.12 (19.7) 1.59, 1.40 [ИП]

(СОС13) (3.4) (3.4) (4.3) (95) (6.0)" (9.8) (6.82) (2.7) (5.6) (2.4) 4.38 (и.о.) 1.34, 0.94 [СН3]

9 (СОСЬ) 6.18 (34) 4.82 5.14 (3.4) (3.84) (7.26) 5.04 (3.8) (6.0) 4.46 (8.5) (9.8) 4.15 (1.3) (2.6) 4.10 (11.1) 4.42 (и.о.) 1.60, 1.36 [ИП] 1.42, 0.97 [СНз]

11 6.20 4.96 5.06 4.37 4.10 3.47 3.96 (17.4) 1.44,1.27 [ИП]

(Й-ДМФА) (3.9) (<1) (0) (4.9) (2.4) (9.8) (4.0) (9.8) (18.6) 4.77 (<1) 1.28,0.83 [СНз]

Продолжение табл. 3

14» «1-ДМФА) (..15 (.1.8) 4 99 4.83 (2.6) (2.2) 4.90 (3.8) (10.7) 4.11 (10.7) 4.08 (Ч X) 4.30 (9.0) 4.4! (З.Х) 1.51, 1.28 [ИП] 1.35,0.94 1С1Ь) 1.51, З.ПРДГ] (')Р.„ 9.8)

146 М-ДМФА) (..16 (3.0) 5.00 4.87 (1.7) (3.9) (4.4) 4.93 (4.9) (П.7) 4.1» (11.1) .1.98 (9.8) 4.20(10.3) 4.42 (н о.) 1.52. 1.29 [ИП) 1.35, 0.93 (СИ,) 1.54. 1.6.3,3.12 [ЦП 0%.н 9.8)

Взаимодействие галоидангидридов (13а,б) с аминами приводит к разным результатам. В случаи хлорангидрида (13а) образуется смесь амидов цис- и от/?о7(С-конфигураций (14а , 15а) в соотношении 1:1. Суммарный выход этих амидов - количественный. А в случаи бромангидрида (136) в ходе реакции получается амид только г^ыс-конфигурации (146) (выход 30 %). Структура амидофосфато-фосфолата (14а) была подтверждена данными РСА. При взаимодействии бромангидрида (136) с этиловым спиртом также образуется только один изомер. Конфигурацию полученного эфира пока установить не удалось.

Проекция молекулы соединения 14а

Комплексообразование.

В качестве комплексообразователей нами использовались широко применяемые в координационной химии соединения:

циклооктадаенилдихлорид платины (II) и бромид меди (I).

Взаимодействие бициклофосфиго-фосфоната (7) с цикло-окгадиснилдихлоридом платины (II) при соотношении реагентов 2:1 приводит к образованию бидентатного комплекса (17):

о-

о-

рюь

о

17

В данном случае был получен комплекс с КССВ (Р-Р1) 5630.6 Гц, которая свидетельствует о нахождении фосфитных лигандов в г/кс-положении. В спектрах ЯМР 31Р, полученного комплекса, сигнал фосфонатпого фрагмента не претерпел изменений; это говорит о том, что фосфонатная часть молекулы лиганда не принимает участия в комплексообразовании.

Взаимодействие бициклофосфито-фосфоната (7) с бромидом

одновалентной меди при соотношении реагентов 1:1 приводит к образованию

комплекса (18):

СиВг

СиВг.Р

О

он

-о

-О

о

о 18

Таблица 4. Химические сдвиги, 3 (м.д.) и КССВ, 3 (Гц) спектров ЯМР 13С соединений 7 (в), 11, 14 (а), 16 (б), 17,18.

№ соедин. (растворитель) С1 С2 СЗ С4 С5 С6 С7 С8 С9 СЮ С11 С12 С13 С14 Другие сигналы

7в (Сб06) 106.64 (Ю.2) 91.34 «1) 82.10 (11.4) (4.3) 78.09 (7.7) 73.53 (2.8) 65.49 (5.7) 115.38 28.31 28.31 32.62 (8.5) 80.43 (8.1) 80.43 (8.1) 20.61 22.01

11 (<1-ДМСО) 105.79 (9.9) 89.04 ■ (Ю.1) 79.98 (41.3) (8.3) 85.86 69.17 62,19 (5.8) 112.15 26.97 27.34 32.65 (8.9) 85.55 (Ю.1) 86.16 (13.4) 20.05 22.15 51.47 1£(СН,)з] 27.69 [ОСИ,),]

14з (й-ДМФА) 103.17 (9.5) 88.69 (6.6) 73.82 (14.0) (9.3) 79.43 (6.2) 77.63 (7.4) 42.67 112.76 26.06 25.72 31.93 (8.9) 79.87 (8.4) 79.87 (8.4) 19.37 20.71 44.53 (2.6) [о, Ц,Г] 25.481т, Ц.Г) 23.17 [р,Ц.Г]

166 (СВ2С12) 104.88 (10.0) 88.44 (6.4) 76.51. (25,7) (12.2) 79.49 (7.3) 67,77 (8.1) 30.42 115.12 27.49 27.21 33.41 (9,0) 81.08 (8.1) 81,08 (8.1) 21.10 22.48 65.76 [ОШЫ (5.9) 14.63 1£Н3СН3} (6.5)

17 (СО:С12) 106.78 (10.0) 90.16 (< 1) 81.07 (104.4) (7.9) 78.14 (<1) 81.29 (9.9) 67.91 «1) 116.31 27.99 28.05 33.58 (9.3) 88.30 (5.6) 91.62 (5,1) 20.73 22.58

18 (С02С!-) 106.40 (Ю.1) 90.46 (<1) 80.81 (114.7) (7.5) 74.92 (2.7) 81.83 (13.5) 66.39 (7.0) 115,85 27.94 28.02 33,52 (9.0) 83.50 (8.3) 86.83 (7.8) 20.81 22.56

Индивидуальность комплекса подтверждена методами ЯМР 31Р и ТСХ. В спектре ЯМР 31Р наблюдались уширенный сигнал в области 107.5 м.д., что характерно для такого рода соединений и синглетный сигнал в области 3.4 м.д., принадлежащий не вступившему в комплексообразование с медью фосфонатному фрагменту.

ВЫВОДЫ

1. Предложен стереоспецифический метод синтеза 3-фосфонатов углеводов гдажо-конфигурации исходя из соответствующих кетосахаров и сшшл фосфитов.

2. Впервые синтезированы 3,5,6-бидиклофосфиты глюкофураноз, содержащих в своей структуре фосфонатный фрагмент у третьего атома углерода.

3. Исследованы химические свойства 3,5,6-бициклофосфито-фосфонатов 1,2-0-изопропилиден-а-£>-глюкофурадаз, протекающих с участием фосфо-бициклического фрагмента.

4. Показано, что бищпслофосфито-фосфонаты в химических превращениях близки к ранее изученным бициклофосфитам глюкозы, но наличие второго атома фосфора создает необычную пространственную конфигурацию исследуемых соединений, что приводит к несколько иным стереохимическим результатам в реакциях с аминами и спиртами.

5. Строение ключевых соединении доказано методами РСА и ЯМР-спектроскошш на ядрах 'Н, 13С, 31Р, а также химическими превращениями.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Нифаитъев Э.Е., Коротеев М.П., Жукова Н.А., Беккер А.Р., Вельский В.К., Васянина Л.К. Стереоспецифическое сюшлфосфорилирование кето- и иминофураноз. //Ж. орг. хим. 1996. Т. 32. Вып. 12. С. 1837 - 1841.

2. Nifantiev E.E., Koroteev M.P., Zhukova N.A., Belskii V.K, Route to the synthesis of 3,5-cyclophosphato-3-phosphonates of monosaccharides. // Carbohydrate Lett. 1997. V. 2. P. 229-236.

Ъ.Коротеев М.П., Вельский B.K., Жукова H.A., Нифаитьев Э.Е. Бициклофосфиты фураноз как сшггоны модифицированных нуклеозиддифосфатов. // Тезисы симпозиума по органической химии (Санкт-Петербург, 21-24'мая 1995 г.). С. 284.

4. Koroteev М.Р., Zhukova N.A., Nifantiev Е.Е. New cyclophosphatophosphonates of monosugars. // Abstracts of XI International Conference on chemistry of phosphorus compounds (Kazan, September 8 - 13, 1996). P. 81.

5. Жукова H.A. Синтез и исследование бициклофосфнтофосфопатов глгокофураноз. // Тезисы молодежного симпозиума по химии фосфор-органических соединений (Санкт-Петербург, 2-4 июня 1997 г.). С. 56.