Синтез и превращения гликозилбициклофосфитов моносахаридов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕПИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПЕДАГОГИЧЕСКИ!! ИНСТИТУТ имени В. И. ЛЕНИНА

Специализированный совет К 113.08.08

На правах рукописи

УДК 547.26.18

СЫЧЕВ Виктор Алексеевич

СИНТЕЗ II ПРЕВРАЩЕНИЯ ГЛИКОЗИЛБИЦИКЛОФОСФИТОВ МОНОСАХАРИДОВ

Специальность 02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1990

Работа выполнена в Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени государственном педагогическом институте им. В. И. Ленина.

доктор химических наук, профессор Э. Е. НИФАНТЬЕВ кандидат химических наук, доцент М. П. КОРОТЕЕВ

Официальные оппоненты: доктор химических паук А. Ф. СВИРИДОВ кандидат химических наук Н. В. ЗЫК

Ведущая организация — Всесоюзный научно-исследовательский институт химических средств защиты растений.

Защита состоится 10 декабря 1990 г. в 15.30 час. на заседании специализированного совета К 113.08.08 по присуждению ученой степени кандидата наук в Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени государственном педагогическом институте имени В. И. Ленина но адресу: Москва, Несвижский пер., д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГ1Ш им. В. И. Ленина (Малая Пироговская, 1, МШИ им. В. И. Ленина) .

Научные руководители:

У специализированного совета

Г. М. ЧЕРНОБЕЛЬСКАЯ

ОНДАЯ МРАКГЕШСТЙКА. РАБОТК

Актуальность уещ, В последнее годы ведутся планомерные работы по изучению хпглгаеского поведения ц;;клофосфорнлированных углеводов. эти соединения, обладая жесткозакрепленной структурой фосфобициклического фрагмента, проявляют уникальные хпмпческпе свойства. Было показано, что быциклогаосфаты Сахаров в отличие от бициклофосфктов обладает высокое и разнообразной реакционной способностью, следовательно, наблвдается инверсия ^осфорллпрущем способности по сравнению с традиционное.

Огромныа интерес в этом плане долшы представлять бицикло-фосфиты моносахаридов, фосфобицшшзческий каркас которых построен не только за счет остатков спиртовых гвдроксогрупп, но и с вклю-чеш;е:л гликозидаого центра. Синтез таких соединений осложняется презде всего аноыерноа неоднородностью исходных моносахаридов. Включение гликозидаого центра в фосфобициклнчешш^ каркас долхно, по-ввдиыоцу, привести к повышению полярности связей и лабпльнос-ти этих соединении. По ншеыу мнению, глпксзилбнциклофосажы б -фосфаты долкны проявлять и гликозилируицее действие. Интерес г. этшл соединениям связан такке с решение« стереохи:лических задач напряженных каркасных систем, с получением на их основе регуляторов деления клеток.

Цель работы. Целью данной работы является разработка способов синтеза гликозилбивдклофоетятов на основе пираноз; исследование их стереохимических особенностей и ^изпко-хл:лических свойств; выявление биологической активности моноцш-иофосфатов, полученных на основе этих соединений.

Научная довизна. Осуществлен синтез первых представителе!: глшсозидбхщшшофоофвтов фосфолан-фосфолшового, фоауолак-фоссюр: -нанового и фосфоринан-фосфепанового типа. Впервые показана возможность бициклофоо^ирилирования непосредственно незащищенных природных моносахаридов. Исследованы химические свойства гледо-зилбициклофосфитов с различными размерами циклов и сопоставлено их поведение в гетеро- и гемолитических процессах.

Практическая ценность. 11а основе глакозилбициклофосфптов получены монощшюфосфаты, явлнэдиеся регуляторами деления клеток. Синтезированы родиевые комплексы, представляздие интерес для стереоселективного катализа.

Дпрдбмия работа., Материалы дпссертациа долокекы на У Москов-" окой конференции до органическое хшиа в технологии /1589/, Ш Все-оопзной конференции "Спектроскопия ШД? тяжелых ядер элеыентоорга-ннческих соединена /дриутск, 19Б9/« Всесоюзном совещании-семинаре "Отерооэлектрошиа ой4>екты в соединениях непереходнух элементов 1У-/1 групп /Анапа, 198^/« ;Лолоде;:ншс коллоквиумах им. А.В. Арб/зова но дашь- у ОС /Ленинград, 1988; 199и/.

Дубликата, Но теме диссертационное работы опубликовано 2 статьи а тезисы 2 докладов.

ооье,.] а сто/ктура таботы. Диссертация изложена на 436 с-р, машинописного текста, содержит 2.0 таблиц, 21 рас^нок и бз~ блиограуано, включающую ссыпш. Работа состоит из введения, трех глав в выводов. В первой главе обсуздаюгся литературные данные яо сйвгезу и химическим свойствам Ошщклощоойьтов углеводов, во второй главе обсугдены результаты собственных исследованиях, в третьей - экспериментальная часть.

СО^ШЬи!; РДЬОТа

С-жгез лдисозЕЛОяшн^ла^осуитоа осложняемся, прежде всего, анс.\:ерной кеодаородностьа исходных гдшосахарпдов, которые представлена в раствора, как правило, смесью ц ^-аноме-ров. зги соотносенся учатывались в планирован«:; экспериментов, лр-оводпмых в соответствии с принципом бицикла^осхоорширования ¡.утаротируидах Сахаров. В качестве фос^орилирующЕХ средств применялась полные акады йоо^ористои кислоты в треххлорнсткй фосфор. Впервые в фщиклофосфорЕДировашш Сахаров :гн применяли трис-У, 4-дадетилдвразолад 2 трас-бевзшщдазолид фосфористой кис-доты. В чистой виде бицшсдофоофаты вдделялв с помощью колоночной хроматографии на сшшкагеле или перегонкой в глубоком вакууме. I. Синтез фоофоринан-^осфешновых бицаклофоофитов. «осфорцнан-фосуепаногне глакозилбициклофосшиты были получены на основе 2- а 2, ^защищенных глюкодвраноз.

у«2он сн2-0?р\

А РХз

\г- 4 - а

К?" _>он —^ <0

Строение бициклофосфита /2/ доказано методом ЯМР на ядрах 51Р, 13С /см. табл. 1и2/. Спектр ЯМР 3хР представляет сингле? с $ 108.5гл.д., ленащим в области, характерной для бицикло-фосфитов. В спектре ШР сигналы цротонов имеют вициналыше константы расщепления 3 У н_р. В спектре 31С фосфита /2/ сигналы всех шести атомов углерода расщеплены в дублеты из-за сшш-сгш-нового взаимодействия 13^_31р.

БицпклофоофЕт /2/ был исследован такте методом рентгеност-руктурного анализа. Обращает на себя внпз.ганле увеличение валентных углов ОРО/Ю2.00, 102.1°, 103.1°/ в отличие от ранее описанных бицЕкло^оаТштов. Такоь ^сфобщиклитески* каркас по свою: геометрическим характеристикам вриблиаается к ацпкляческам аналогам, что должно привести к своеобразию проявления хкжческпх свойств фосфорных функциональных групп.

С целью синтеза бициклофосфитов нового типа исследовалось йосфорплирование некоторых щгтаротарующвх производных, которые обладают уке двумя продуктивными в ранках поставленное задачи лрототрошшми формами. Б работе установлено, что 2-0-метил-3> -глюкоза /3/ при бищжлофокиорЕЛпроватш дает наряду с олиго-фоофиташ два бнцшсдофосфита: 1,3,6-бицпклофосфит 2-0-:,:стш~-1)-глюкопиранозы /5/ и 3,5,6~бшдакжзфосфит 2-0-метил- Х> -глк.-кофуранозы /7/ в соотношении 1:5. В случае 2-О-тозил- р г-глшозь /4/ отглечено преимущественное образование бпшклойосфита /5/ по сравнении с фосфитом /8/, что, по-видимому, связано с влиянием объемных тозкльных заместителей на положение равновесия пираво-за-фураноз£.

снгон см2-0'у'\ 0-р:

Рх3 /"УМ рн Уон -- I/ ■> + // К о Уон

НО -Г НО

ОЙ П (Ж ОК

5,6

5 - ,Мэ /3,6,7/ Н = Т5 /4,6,8/

Строение дродуктов доказано спектральными методами (с;л. табл. 2). Следует отметить, что образующиеся фоаюлан^юсйсринозые

сасхеш /7,8/ близки к хорошо изученным 3,5,6-бждаклофосфитам 1,2-0-адквлдцен-о/ - £ -глюкофуранозы, которые отличаится уникальной устойчивостью.

2. Синтез фоофолан-фосфоринановых бадаклсфосфитов.

На:.к! впервые показана возможность бнциклофосфорялирования непосредственно моносахарвдов-тетраолов на примере D -ксзлозн.

ОН >0Н

н о-о ß

э V »

Присутствие в молекуле бициклофосфята /10/ свободно!: гид-роксогрушгы позволяет получить разнообразные производные углеводов с сохранением бзцикдвческого фосфитного фрагмента.

Асг0 6гС t

PhNCO /77" \ R-*AC(H)

R = Sh (i2) R = CONHPh/13)

iO

3 спектрах ПЫР фоофитов (Ю-13) протоны Е^, Н^ к Н^ юлают зицшалъные константы 37 н_р, что указывает ка их включенность в бициклофосфитную систему. В спектрах ЯМР^С сигналы атомов С'2'» С2, С3 а С4 расщеплены в дублеты, сигнал атома С5 представлен в виде санглета.

Для бицпклофосфята (12) проведен рентгеностругегурнкй анализ. Следует отметить, что в результате заметного сугекгя против обычного размеров валентных углов 0Р0 (их сумма равна 294,3°) значительно повышается ъ -характер неподелекной пары электронов атома фосфора, что приводит к понияенив основности и нуклеофальности этого атома.

■Зосфолан-фосфоркнановый гликозилбпциклофосфат с иным сочленением циклов был такаа получен при фосфораларовании 2~дезокси--риоозьи

-" Рх3

ÖO

Табл. I. Химические сдвиги ( £ , м.д.) и КССВ31Р-13С( I ,Гш в спекграх ЯМР 13С и 31Р.

& ! С* ! : с2 ! сз ! С4 ! С5 ! С6 ! <5^-?

2 92,5 (3.4) 71,3 (6,1) 74,9 (3.5) 77,0 (3.4) 65,0 (4.3) 73,7 (10.9) 108,5

10 98.9 (5.4)' 73.1 (2.4) 64.9 (4,9) 77.4 (3.8) 65.9 III. 2

II 98.5 (5.3) 70.4 (2.6) 65.5 (6.0) 73.7 (3.3) 65.7 III. 5

15 96.5 (2.6) 33.3 (3.6) 74.8 (2.9) 67.8 (3.5) 64.3 114.2

18 .99.1 85.1 (7.4) 76.3 (3.9) 79.1 (8.5) 61.0' (5.4) 128.4

19 97.3 (3.1) 68.7 70.6 (4.3; 67.9 57.1

23 94.5 (13.1) 70.0 (6.5) 75.2 (3.2) 75.7 67.5 (10.5) 71.8 (П.0) 58. ^

27 96.9 (3.5) 73.1 (3.4) 64.3 (2.4) 74.7 (10.7) 64.9 70.9

31 97.8 (5.9) 73.3 (4.5) 64.2 (2.7) 75.5 (12.1) 65.0 74. С

33 33.7 (9.6) 69.1 (5.8) 75.2 (2.4) 75.7 66,3 (7.3) 7С.2 (5.1: -е.с-

41 97.7 (ЮЛ) 31. £ (3.6) 73.4 (9.3) 68.3 <5.5) 61.6 13с;.-

42 98.4 (6.1) 68.9 (5.7) 71.0 (6.3) 67.0 57.3 146.0

43 94.2 (9.3) 70.2 (5.0) 75.1 (3.0) 76.0 66.8 (8.0) 71.2 (10.1) 32.1

49-о£ 87.5 71.1 (8.6) 63.0 (5.3) 72.2 (8.5; 60.4 -0.8

50 96.7 (12.1) 73.6 72.4 (2.0) 71.7 (9.8) 64.2 35.8

Табл. 2. Параметры спектров ПМР ( <Г, м.д.; 7,Гц)

* ! Н1 ! Н2 ! Н3 ! Н4 ! Н5 ! Н| ! Н§ !<т1,рМ г^З.Р) | 1^5, р) !^6а,Р> ^бб.Р)

2 5.74 (2.2) -сга.з) 3.56 (1.5) 4.68 (<1) (10.3) 3.71 (2.2) 4.64 (1.5) 4.27 (13.2) (2,9) 4.18 (4.4) (7.4)

3—л. 5.69 (2.6) 4,57 (<1) 4.52 (4.0) «I) 4.17 (2.6) (3.7) 4.76 (<1) (9,6) 4.21 (9.2) (1.5) 3.89 (4.0) (4.4)

23 5.59 (3.7) (25.6) 3.76 (2.1) 4.72 «V (26.6) 3.76 (<1) 4,64 (1.2) 4.36 (12.8) (3.7) 4.17 (3.4) (25.6)

5.35 45-«6 (3.7) 3*30 (<1> 4.45 (<1) (14.7) 3.28 (2,4) 4.22 «I) 4.15 (12.2) (2.4) 4.08 (1.2) (4.9)

2 Н1 ^1,2) ! Н2 1 Н3 ! Н4 ! н| 1 ! К*2.3) (^3,4) иТ4>5а)!(3 5а,5<5) СУ4,5в)Г !(Т2„Р) Шз.р) К34.Р> 1 г ^

10 6.22 (5.2) (5.9) 4.75 (4.4) (3.1) 4.47 (5.2) (9.6) 4.70 (3.7) 4.53 (12.5) 4.25

19 5.22 (3.0) (2.9) 4,09 (2.9) (15.4) 3.67 (4.4) (3.7) 4.97 (1.5) 3,88 (13.2) 3.46 (^1)

27 6.10 (5.9) (16.9) 4.85 (1.5) (18.4) 5.60 (4.4) 4.91 (4.4) (21.3) 4.52 (12,5) 4.31 (<1)

5.42 49-Л (3.4) 4.50 (-=1) (21.5) 6.33 (2.2) (21.9) 4.65 (2.9) 4.49 (12.7) 4.21

50 5.46 (3.6) (27.9) 4.06 (3.7) 6.56 (1.5) 4.45 (<1) (27.9) 4.29 (11.8) 4.07 (<1)

3, Синтез фосфолан-фосфолановых бициклофосфитов.

С целью получения гликознлбициклофосфитов фосфолан-фосфо-ланозого типа была предпринята попытка биоиклофосфорплирования незащищенного моносахарида- р -ликсозы и его производных.

Установлено, что процесс сопровождается интересными перегруппировками. Первоначально образующийся 1,2,3-бпдимофосфят ¡/5-1)-ллхсоггаранозк (17) (<5"3IP 122.3 м,д.) в течение 2х часов полностью переходит в 2,3,5-бнцпклофосфит ^-D-лнксофуранозы (18} (<Г31р 123.2 м.д.). Мы впервые наблвдаем переход пиранозной форглы моносахарида в фуранозную, сопрозозздавднйся внутримолекулярным перефосфорилированиеи с миграцией фосфоэфираой связи из положения I в положение 5.

0-СН2

оч он

но

СН Оу~0Н

16

iS

Ацилирование в реакционной смеси бицанлофосфита (17) по сзооод-ной гвдроксильной группе прекращает мутаротадию и позволяет выделить часть целевого продукта в пиранозной форде.

/рч

Dv ОН Ас-

^12

20

Как в следовало сгшдать, при бицихлофосфорнлнроваквз 4-0-метвл-])-лаксозы (21) фиксируется образование продукта (22) только в пиранозной форма ( S^P 122.4 м.д.)«

МеО

•О-

?Н Orb

2i

ОН

lF РХ з

В спектрах ШР фосфитов (19 и 22) внцянальнне константы

расщепления 3 Тн_р имеются у протонов Д^« а й^» кахорйв связана с атомами углерода, входящими в брцввдачесгазй фоофаткнй фрашзат. Данные табл. I указывают на далячие гешнадааых констант расщепления 27 £_р у атомов С^, С2 в С3, что также подтверждает существование фоофозфарно£ а соложениях 1.2 и 3»

4. Химические свойства глшфаядбщикдофоефгтов.

4.1. Присоединение серы и седева«

Синтезированные гкикозилбициклофосфвты могут бахь переведены в новые фосфорные производные с совладением фосфобицикяичес-кого фрагмента при взаимодействии с серой над <5адедем.0собзшез~ ти оишклофосфитов в этих реакциях определяются их геометрией.

Так, с увеличением валентных углов 0Р0 в бщдалофосфите сфоршан-фосфепанового типа увеличивается р-характер неподелей-ной. пары электронов атома фосфора, что езде? к повааевию нукдео~ фпдьности этого атома. Относительно лакип переход от фосфатной структуры к фосфатной связан, по-вэдишну, и с большей степенью ' свободы фосфорщан-фосфедановых эфиров при изменении валентных углов в фосфорном узле. Фоофит (2) образует соответствующий ти-окфосфат (23) в кипящем даокеане с выходом 69$ за 4 час и селэ-зонфоарат (24) с выходом 1% за 2 час,

X

• у-с/?5)

У N

* «* Г*«6" -

В фосфолан-фосфоршдаовых бивдклсфосфптах, как отмечено ваше, вследствие геометрических особенностей найвдяаегся понижение основности и нуклеофильности атош. фосфора. Присоединение серы осуществляется в кипящем даоксане ува в течение 12 час (выход. 6СШ, селена в течение 7-8 час (выход 70?).

25. X - S , В = Н -а 26. X=S,S = Ac

Kiog И ■ * - ffoR > 27. х=5,к = В2

r^—ri 28. I = S » Н= CONHRb

Р/ üv 0/°

I/ 'Р 25-SL

\\ X

О / 29. X = Se, 8 = Н

<0-<3 \0'/,М( 30. X a Se, Я = Ас

31..X = Se, Н = Вг

Однако, ври сульфуразадви или селенизадаи бтдацгофосфитоэ -фосфолан-^осфоланозого хила (19, 22) образования соответствующих соединений оятизаленткого фосфора не наблюдалось, что, по-видимому, связано о весьма низкой яуилеофашюстаа фосфора а внсокой лабильностью сильно нацрягенных фосфолаз-фосфолановнх глзяозил-бициклофосфитов в условиях достаточно жесткого температурного решила реакции. Более длительное нагревание реащнонкой скасн и повэдзниэ температура приводит к невднтролвруемоа деструкции би~ шклофосфата и появления а спектра ЯМР Р уширенных снгоалов в оздьноиавдоа области.

Переход к производила 42-кооряшированного атома фосфора сопровождается эакоаомерснм сияшололыша сдвигом сигналов ЯН? 31? прячем для селеновых производных имеются константы спнн-сш-ясдаадо взадоодайатгиа Jpse (UQG Гц), ваазаанна присутсзжгаи ьгютияого изотопа 77 Sa.

В спектрах а 13С таен- и седанонбашшюфосфатов найлгшэ-ется значительное увеличение KCG3 Jgp и Jrp, что явязется следствием изменения координации атака фосфора а вяиеид алектрез-ннх оболочек атсмоз сэра н солена.

Строение фосфатов (23, 24 и 31) аодтаергдено даяпшз psm-геноструктурпого анализа. Длина эфирных связей 0-Р а глолскулах фосфатов сокращается от X.6I0-I.633,1 до 1.566-1« 589 А. Это приводе? к увеличению валентных угла при шсгЕвалентаом фосфоре 0PQ да 2-3° и уменьшения утлоз РОС на 1-3°. Такое изменение стерео-я» цриблагазу дашиз структуры по геометрическим параггатред г ациклическим. ДаЕствзтельно,сопоставление суммы внутренних углов 0Р0 arar структур (316.7° для 23 и 315.9° для 24) с ациклическим триметил£осфатом (315.6°) свидетельствует о миншлальяон налрлгз-нии бидиклофосфатной системы фосфоринан-фосфешяового типа.

В фосфата фосфолан-фосфоринаяозого типа (31) наблвдазтея заиетное изменение структуры по сравнении с исходной (12): увеличение углов ОБО на 3-5° и уменьшение углов РОС на 4-6°, а так-ге изменение длин связей Р-0 и 0-С. Подобная 8Волвдгя указаниях параметров приводит к возрастания внутреннего напряжения в молекулах бициклофоофатов. Сопоставление суыма внутренних углсв 0Р0 селвнонфоофата (31) (305.6°) и ациклического трзшатидфоофата (315.6°) такте говорит о заметном внутреннем напряженки фсофобв-цикдического каркаса молекулы (31).

4.2. Окисление озоном.

Процесса окаслэная озоном гликозклбициклофосфитов вдут через стадию образования Ентермедиатов с хгеятакоордшационннм ато-иои фосфора. Методом ЯМР 31р при -70°С фиксируются соответствующие фосфоозонады, однако, распад их протекает неоднозначно в зависит от устойчивости фосфобгциклической система бтех соединений.

Ees осложнений осуществляется окисление фосфоршан-фоофепа-нового гликозвлбациклофосфзта (2), что» по-видимому, связано с высокой стабильностью образующегося фосфата, обусловленной мини-кадшда налрягешзш бщикдсфоо^атного каркаса его молекулы.

íO

ИеО

02

-70Х

ОМе

OMe

J

ОМе 35

-S.0m.A-

МеО

32

Распад озошщов фоофолан-фоофоринановнх гликозилбицикяофос-Фитов сопровоздается уже сильной полимеризацией. Tai:, 1,2,4-бв-цвклофосфаты e¿- D -ксивдашранозн (35,37) выделяются в виде мономера только на 20¡£, а на 80? переходят в практически нерастворимый полимер.

' v р

R»B2 (12,35; 5}J

/

-Ö.

OR

V-

О О

20"С

3 Н,Ъ5

Г

О 3G, Зг б.(SM.Д-

ч- полимер

5 «Р-32м. А.

Как е следовало огвдать, хрз окислении более напряженных гликозялбицикдофоофитов фосфолан-фосфоданового типа (19 f 22) выделать соответствуете бицвклофосфатн не удалось. 4.3. Образование комплексов

Одним из важных проявлений sacrascEol акгаапоаги гликозил-

бшиклофосфитов является ах способность к комшгексообразованию с разнообразны?.® производными переходных металлов.

Так, фосфоргоан-фосфепаяовый бициклофосфит (2) енаргично образует хиральный родиевый комплекс (33) в бензоле или диоксанэ при 20°С.

оЧ асасМ(С0)2 /роЛ со

МеО ^-Г^ У

ОМе МеО^1 Г

2 38 01Ме

В аналогичных условиях образуются комплексные соединения с гликознлбициклофосфитамя фосфолан-фосфоринаяового типа (II, 12,

Исключительная мягкость процесса кошяексообразованпя а бла-гопряятнне донорно-акцэпторнне факторы позволяют получить родяе-выа производные и с напряжениям гликозилбициклофосфатом фос^олан-фосфолаяового типа (19).

ос осйЬ(С0)2

А СО

42.

Низменность лигандов в процессе коиплексообразованвя доказана выделением исходных фосфатов из соответствущих координационных соединений при действии на них триаэддаш фосфористой кислоты. Некоторые структурные особенности полученных комплексов (38—

42) изучены с использованием методов ЯМР. в спектрах ЯМР 31р на-

йдааются дублеты с ЕССВ У р^ 285-290 Гц» В спектрах ЯМР етвх соединений сшвады атомов углерода, входящих в фосфобтрдаш-ческиС каркас имеют ЕССВ I Ср, значения етих констант отличаются ох таковых всходах фосфитов, что свидетельствует об изменении геометрии бициклофосфита цри координации на металла.

4.4« Рез^адвя Арбузова

йзвостао, что галоидные алкаш и галовдаигЕдридо карбоновшс кислот инертны к бицикяофоофитам моносахаридов даяв в аоотках условиях. йссяадуеынй ваш бициклофосфит фосфоринан-фосфешнового тана (2), как уда отмечалось вшз, отличается повышенной нуклао-филъностыс и оснсвностьв атома фосфора.

Крсггэ того, проявляя большую степень свободы при организации валентных углов, втот бпзаклофосфят ужа при ксшазной температуре с избытком йодистого мзкда образуем квазнфоофониевув соль (43).

1 оо сн5а

МеО >-( МеО

; аъ

Спектр ЯМР ^Р продукта (43) представлен синглетом с 5 32.1 к.д., лакащЕй в области, характерной для квазифосфониевых соединении. Б спектре ^С сигналы атомов углерода, входящих в фо-сфобшшклический каркас, имеет КССВ. Силънополышй сигнал метальной группы расщеплен в дублет из-за спин-сшшового взаимодействия 13^ 31? 9.5 Гц).

Однако, при нагревании квазяфосфаяиевой соли (43), как свидетельствует спектральный ЯМР "^Р контроль, происходит неконтро-дируемаа деструкция с образованней смеси продуктов.

4.5. Взаимодействие с галогенами

Ранее было установлено,что бихшклофосфиты, но проявляющие высокой основности в нуклэофильноста, легко взаимодействуют с гомологическими реагентами, поэхоцу важная линия нашей работы посвящена реакциям синтезированных блциклофоофитов с хлором в гоко-хвззгчэских условиях, Образувдиеся хлорциклофоофаты обладают высокой реакционной сшсоблостыэ в пастору сразу были переведены в шшервдидц.

Установлено, что при хлорировании фосфорпнан-фосфгпаяового

бяцпклофосфита на основе 2,4-дп-О-мвтвлгашкозы образуется аномер-кач смесь пиранозшшгарцдов с сохранением фосфепановога фраплеята»

0*е ОМе Ме0 ¿Ме

2

В спектра ЯЫР 31Р продукта (45) фиксируется два сшглета с очень близкими химическими сдвигами <Г 9.0 м.д. и 9.3 к. д.» соответствующие двум аномерам. Вицинальнве константы расщепления ^ имеют протоны Н3, н| и Н^, а протон Нх утрачивает спин-спиновое взаимодействие с атомом фосфора, что убедительно свидетельствует о разрыве бициклнческой системы по связи Р-01.

Однако, гликозилбициклофосфитн фосфолан-фосфоринаяового типа при проведении процесса в гемолитических условиях реагируют неоднозначно. Так, 1,3,4-бицзклофосфит г-дезоксн-^-ф-рзбошгра-нозы (15) взаимодействует с хлором с образованием моношакшэфос-фата фосфепанового типа и обращением конфигурации у третьего углеродного атома.

/-°Ч ^2 )-Оч Н«0

О Г—-'.О о^- О

15"

46

Деструкция бицикличесного фосфитного фрагмента с образованием моноциклофосфата приводит к сильнопольному сдвигу сигнала в спектре ЯМР 31Р ( б" 2.7 м.д.). Наличие э спектре ПМР вицнкальных констант расщепления 3 Тд_р у протонов Н1 я Н4, а также исчезновение ее у протона Н3 свидетельствует о разрыве связи СЗ-ОЗ и образовании моноциклофосфата фосфепанового типа.

В то же время при хлорировании фосфолан-фосфоринанового ба~ циклофосфита -ксилопиранозы деструкция фоофобициклического каркаса затрагивает гликозиднна центр.

что указывает на отсутствие геометрической изомерии за счет атома фосфора. Исчезновение дублетности сигнала атома углерода С1 в спектрах 3С# а также отсутствие вицшальных констант расщепления ^ У прогонов Н1 в. наличие их у протонов Н2 и Н4 в спектрах ЕМР однозначно определяет место деструкции фосфатного фрагмента то связи С1-01« Следует также отметить смещение синглетов С-'- в более сильное ноле, что характерно для шранозвдхлорвдов.

4.6. Взаимодействие бвдиклофоофатов с водой Радикальное снятие внутреннего напряжения фоофобициклическо-го каркаса может быть осуществлено при частичном его разрушении. В работе установлено, что из он- и селенонфосфатн легко вступает в гетеролитические реакции с протонсодергада® нуклеофвльными реагентам, например, с водой в присутствии ашшов.

0Ч

/~0вГ°>| Н2° > Бе (2^,50;

О -< О ЕМ ^--Г п X*S(27>SÍ)

\ О/ 5 с^ оа/ > '

X 50,51

Обращает на себя внимание, что гидролиз затронул фоофатный фрагмент Р-02, обладающий наибольшей длиной фосфатной связи (1.619 А) по сравнении с Р-01 (1.594 X) и Р-04 (1.596 А). Химический сдвяг фосфата (50) на дцрах ^Р сместился в более сильное поле и стая равен 35.8 м.д. В спектре ЛМР остаются только две КССВ для протонов Н1 и И4. Исчезает константа 33"н~Р у пРотона н2» что связано с разрывом бищаклической системы по связи Р-02. В спектре 13с

свщад атома С2 теряет дублетность и смещается в более сильное поле. Значительные по величине константы расцепления наблюдаются у атадов С1 и С4, входящих в моводаклофоофадагй фрагмент.

Аналогичная эвовдия спектральных параметров наблвдается и дяа . моноциклотиов£осфата (51).

Однако, бициктафосф&ты фосфоршан-фюфепанового тага. (23,24, 38) оказалась устойчивыми к протонсодеряадим нуклеоф&яьнш реагентам. Это связано с мшшальнш внутренним напряжением этих структур, которые по своим геометрическим параметрам фосфобицкк-лаческого каркаса весьма близки к ациклическим триадкалфосфатам.

Таким образом, при взаимодействии с ведой в присутствен трп-атиламяна мы фиксируем регио- г стереосгодвфичяое раскрытие конденсированной фсофоланфоофорикановой системы с образованием циклических фосфатов фосфепанового пша.

4.7. Глзкозилирущее деЯствяе даатафоофатоз № рассмотрели возможность использования гликозилмонсхшкло-фоофатов в гликозилированаи.

После полного окисления бщиклофосфита (12) перекисы) водорода до фосфата (контроль за ходом реакции осуществлялся методом ТС1 я ЯМР на ядрах 31Р) в реакцпоЕную смесь вводила избыток этилового спирта. Полученный фосфат (37) далее, по-видимому, гидролизу ется до монсциклсфосфата (52), который реагирует с избытком этилового спирта с образованием отилксилопиранозидов (53 , ). Особенностью данной реакции является ее стереонеоднорсдаость: образуются о1- и -гликозвды в соотношении 1:1.

В спектре ЯМР наблвдаются два синглета ( $ - 6.3 м.д.-7.0 м.д.), соответствуйте двум аномарам. В спектре 13С фиксируется сигналы втильных остатков (¿70 м.д.; 15 м.д.), атом С1 теряет дублетность и вырождается в сингле ты 2х аномеров. Следует отметить смещение сигналов атома С^" в более слабое поле по сравнению со свободным моносахаридом, что характерно дяя гликозвдов.

. ШОЖЯНЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЙ

Выявлена биологическая активность 2,4-пвперидидоциклсйосфага 1-хлор-1-дезозкои-3-0-беаэоид- 3) -кашшравозы. Показано, что указанное соединение в концентрации Ю~5-Ю~^М блокирует деление яиц морского ежа в те1;гаМтепа рут±£отт!а. На молекулярном уровне »то соединение вызывает значительную мобилизацию ионов Са+2 из внутриклеточных структур. Кроме того, наблвдается блокировка входа кальция в клетку при активизации гордонами. Этот эффект, по-видимому, связан с ннгнбированием М а+/Н*" -обмена, поскольку добавление монеясина восстанавливает вход кальция в клетку.

ВЫВОДЫ

1. Синтезированы бицшиофосфиты фосшолая-фосфолакового, фос-фолан-фосфоринавового и фосфоринан-фоофепанового типов, в фосфо-бшщклически2 фрагмент которых включен глекозидный центр.

2. Показана возможность избирательного бицяклофосфорвлирова-ввя незащищенных моносахаридов - тетраолов. Необходимым условием аацравленного бицщслофосфоршшровагвя является сближение в пространстве трех гддроксидьЕНх групп углевода.

3. Установлено, что при фосфоршшровании нутаротврупдах моносахаридов возможен переход пиранозной формы бициклофосфита в фуранозвую, сохфовоздадциЁся внутримолекулярным перефоофорилиро-ванием с миграцией фосфоэфарной связи.

4. Результативность процессов окисления гликозалбицикло|юс~ фзтов существенно зависит от их стереохвшчесетх особенностей к связана с напряжением фосфобицвклического каркаса молекулы.

5. На основе синтезированных гликозвлбициклсфоофитов получены оптически активные родиевые комплексы, представляющие интерес

в качестве катализаторов в некоторых внантиоселективнкх процессах.

6. Впервые установлено, что гликозилциклофосфаты обладает гликозилирухщш действием в аломально мягких условиях.

7. Вйяснена возможность хлормоноцаклофосфатов гексащраноз проявлять штотическуп активность и участвовать в регуляции концентрации ишов Са+2 а в ингнбврованив активности&.+'/Н1'-обмена в клетке.

Основное содержание диссертации опубликовало:

1. М. П. Коротеев, В. А. Сычев, Л. Р. Боннер, Э. Е. Нифанть-ев. Бициклофосфорилнроваиие 2- и 2,4-замещепных D-глюкозы. // Ж. общ. химии. 1989. Т. 59, № 8. — С. 1915—1916.

2. В. А. Сычев, М. П. Коротеев, А. Р. Веккер, Э. Е. Нифантьев. Синтез п изучение химических свойств бициклофосфитов нового типа на основе глюкозы. // Тез. докл. V Московской конференции по органической химии и технологии. Часть I. Москва. 1989. — С. 92.

3. М. П. Коротеев, В. А. Сычев, А. Р. Беккер, Э. Е. Нифантьев. Спектры ЯМР 31Р, l3C, 'Н и структура циклофосфоршшро-ваипых углеводов.//Тез. докл. III Всесоюзной конференции «Спектроскопия ЯМР тяжелых ядер элементооргапнческих соединений». Иркутск. 1989. — С. 30.

4. Э. Е. Нифантьев, М. П. Коротеев, В. А. Сычев, А. Р. Беккер, Н. К. Кочетков. Избирательное бпцпклофосфорнлпрование Э-ксплозы. // Изв. АН СССР, сер. хим., 1990. № 3. — С. 715-716.

Поди, к печ. lo.io.üü. Ооъей I и, 4. ЗакаИ iol5. Тираж 100

Типография >МГШ1 имени В. II. Ленина