Фосфонаты моносахаридов-синтез, стерехимия, свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПО ВЫСШЕЙ ШКОЛЕ РОСТОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

/

Специализированный совет Д 063.52.02

по химическим наукам '

/ На правах рукописи

/

УДК 547.455 + 547.34]

\

\ КИСТЬЯН ГАЛИНА КОНСТАНТИНОВНА

1

ФОСФОНАТЫ МОНОСАХАРИДОВ -СШГГЕЗ, СТЕРЕОХИМИЯ, СВОЙСТВА 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону 1995

Работа выполнена в отделе химии углеводов НИИ физической и органической химии Ростовского ордена Трудового Красного Знамени государственного университета.

Научный руководитель: чпсн-корр. РАН, доктор химических наук, профессор Жданов Ю.А.

Официальные оппоненты: академик АЕН РФ,

доктор химических наук профессор Гарновский А.Д.

доктор технических наук, профессор Коваленко Е.И.

Ведущая организация • институт органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН (г. Москва)

Автореферат разослан " 3 " ихзюл/_ 1995 г.

Защита диссертации состоится " £ " ш^ллу 1995 r. в 4Ч.ОО час. на заседании специализированного совета Д 063.52.03 по химическим наукам при Росювском государственном университете (344104, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/3).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГУ (ул. Пушкинская, 150).

Отзывы в двух экземплярах просим направлять по адресу: 344104, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/3, НИИ ФОХ, ученому секретарю.

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук, профессор

И.Д.Садеков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Биогенез основных природных соединений -углеводов, белков, жиров - неизменно связан с процессами фосфо-рнлнрования, в результате которых на промежуточных и конечных этапах биохимического синтеза образуются соединения со связью С-О-Р. Давно определена биологическая роль этих природных эфиров фосфорной кислоты, среди которых центральное место занимают фосфаты моносахаридов, нуклеотиды, нуклеиновые кислоты. Между тем исследователей заинтересовали соединения, являющиеся структурно измененными аналогами природных фосфатов углеводов, отличающиеся от последних присутствием вместо С-О-Р связи непосредственной связи углерод-фосфор. В известной мере проявленный интерес к таким соединениям обусловлен обнаружением в природе соединении с фосфор-углеродной связью - аминофосфоновых кислот, фосфонолипидов, антибиотика фосфономицина. Производные углеводов с фосфор-углеродной связью пока не найдены в живой клетке, но важность исследования таких "нестандартных" фосфорсодержащих углеводов очевидна - они могут быть использованы для изучения некоторых вопросов метаболизма углеводов на молекулярном уровне и для выяснения строения активных центров соответствующих ферментов. Фосфонаты углеводов могут служить потенциальными лигандами для получения комплексов с ионами металлов. Конформацнонное поведение углеводов может существенно влиять на качественный результат изучаемых реакций и дать новую информацию об их механизмах. 11ель работы заключалась в разработке методов синтеза новых фосфонатов моносахаридов в условиях реакций Абрамова и Арбузова, исследовании свойств и установлении их строения методами Г1МР, ИК спектроскопии и рентгеноструктурного анализа.

Научная новизна. Используя усовершенствованный метод генерации диалкилфосфит-аннона катализаторами межфазного переноса и фториь-

з

ионом, в условиях реакции Абрамова синтезирована серия новых а-гидроксифосфонатов на основе альдегидных форм моносахаридов с алкилиденовыми защитами. Выявлены конфигурационные различия диастереомеров а-гидроксифосфонатов на основании исследования межи внутримолекулярных водородных связей в молекулах.

Рентгеноструктурным исследованием определены абсолютные конфигурации и конформационные различия индивидуальных изомеров на основе 1,2-0-нзопропилиден-3-0-метил-а-0- ксило-пентодиальдо-1,4-фуранозы и 1,2-0-изопропилиден-3-0-метилсульфонил-а-0-ксило-1,4-фуранозы.

На примере диметилового эфира а-гидрокснфосфоната изучена возможность моно-деалкилировання иодид-ионом.

При исследовании реакции раскрытия оксиранового цикла углеводных а-окисен в условиях нуклеофильного катализа выявлена высокая алкилирующая способность диалкилфосфитов.

Показано, что нуклеофильное замещение триалкилфосфитами атома галогена у насыщенного атома углерода протекает аномально и "нормальных" продуктов реакции Арбузова не образуется. Научно-практическое значение. Предложенные синтетические методы являются достаточно простыми и удобными и могут быть использованы для получения фосфонатов моносахаридов, что открывает путь использования эфиров фосфоновых кислот и их производных в биологических исследованиях и для получения потенциальных комплексонов на основе углеводов. Сгереохимические аспекты работы, обсуждаемые на основе физико-химических исследований ИК спектроскопии, рентгеноструктурного анализа могут быть использованы для пополнения и совершенствования теоретических положений фосфорорганичегкои химии углеводов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на VII Всесоюзной конференции по химии и биохимии углеводов (Пущино, 1982 г.), VIII Всесоюзной конференции по химии фосфорорганических соединений (Казань, 1985 г.), III Межвузовской конференции "Нуклеофильные реакции карбонильных соединений" (Саратов, 1985 г.), VII научной сессии РГУ (1986 г.), IV Международной конференции ИЮПАК по органическому синтезу (Москва, 1986 г.), I областном совещании по физической и органической химии с участием вузов Северного Кавказа (Ростов-на-Дону, 1989 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 статей в центральной печати и 5 тезисов докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на Ж страницах машинописного текста, включающего 11 рисунков, 14 таблиц и библиографию из 111 наименований, и состоит из введения, трех глав и выводов, а также списка цитируемой литературы.

В главе I (литературный обзор) обобщены и систематизированы литературные данные по синтезу фосфонатных аналогов природных фосфатов, их свойствам и поведению в некоторых ферментативных реакциях.

Глава II (обсуждение результатов ) посвящена изложению полученных результатов по синтезу фосфонатов углеводов и их производных, установлению их строения (методами ПК, ПМР спектроскопии, рентгеноструктурным исследованием), изучению свойств полученных соединений.

В главе 3 (экспериментальная часть) описаны мегоднкн синтеза и результаты физико-химические исследований полученных соединений.

Усовершенствованный метод синтеза углеводных а-гндроксифосфонатов.

Основным методом синтеза а-гидроксифосфонатов выбрана реакция Абрамова.

В условиях модифицированной реакции Абрамова генерация диалкилфосфит-аниона осуществлена нами катализаторами межфазного переноса. Сущность метода заключается в получении реакционноспособного нуклеофила, почти лишенного сольватированной оболочки и поэтому растворимого в органической фазе. Использован твердофазный вариант межфазного катализа ( МФК).

Эффективность этого метода показана в работе на примере взаимодействия 1,4-диальдофураноз с алкилиденовыми защитами и диалкплфосфитов.

В качестве исходных диальдоз использовались диальдофуранозы 1-3. Реакция диальдофураноз 1-3 с диалкилфосфитами (эквимолярные соотношения) проведена в бензоле, в качестве катализатора использовался триэтилбензиламмоний хлорид (ТЭБАХ), депротонатор -карбонат натрия. Реакция завершалась после 10-12 часового перемешивания при комнатной температуре.

0=Р(ОЯ!-1)2 — ОН

0=Р(0[*1)г

но--

1 -3

4-7а

4-76

1 (?.,< = (СНД, Рх2" Ме

4 а, 6. Р2,)= (СНУу Я' = ^ = Ме. 5а, б Яг< ~ (СН2)5 = Мо, Et 6а,0 (V =Кг-Ме,Р{я=ЕЬ 7 а,.о R^ = ^Ae1Rí=MstRз=Et

Таблица 1.

Физико-химические характеристики а-гидроксифосфонатов.

№ Общий выход изомеров, % )Выход* ИНД. изомеров, % 1, пл. "С 1*)г>"

4а 71 27 0.2 карамель -21.4 (с 1.1.СНС1,)

46 23 0.12 129-131(001,) -38 (с 1.2, СНС1,)

5а 59 19 0.25 сироп -32.8 (с 1.4, ОНО,)

56 29 0.12 карамель -53 (с 1.2, СНС1,)

6а 83 27 0.25 аморфный порошок -22.2 (с 2.57, СНС^

66 18 0.15 77-78 (ацетон/зф1ф/ гексан) -34.1 (с 1.6, СНС1^

7а 78 11 0.18 карамель -36.8 (с 1.2.СНС1,)

76 57 0.12 132-134 (ацетон/эфир/ гексан) -29.9 (с 1.08, СНС10

* По данным хроматографии

Мягкие условия проведения реакции, применение катализаторов, пе затрагивающих алкилиденовую защиту углевода, способствовали протеканию реакции без осмоления или разложения исходной диальдозы. В условиях МФК ксило-диальдозы 1-3 реагируют с диалкилфосфитамн нестереоспецифично с образованием смеси диастереомеров (в полученнных углеводных а-гндроксифосфонатах возникает новый хиральный атом углерода).

С помощью колоночной хроматографии, подбором сисюм растворителей и сорбента удалось разделить смеси эфиров на индивидуальные изомеры 4-7а,б. Хроматографическое разделение проведено последовательно в ■ системах распюршслей бсизс.ч, бензол/хлороформ 1:1, хлороформ, хлороформ/эганол 20:1 на оксиде

7

алюминия. Физико-химические характеристики диастереомеров 4-7а,б представлены в таблице 1.

Эфиры 4а,б, 6а,б, 7а,б идентифицированы в виде ацетатов 8а,б, 9а,б, 10а,б (ацетилирование: пиридин, уксусный ангидрид). Для соединения 45 получены О-мегильное (в условиях МФК) И и О-мезильное {пиридин- метансульфохлорид) 12 производные.

По данным ГЖХ ацетатов соотношение диастереомеров на основе диальдозы 2 составило для 9а:б = 75:25, а на основе диальдозы 3 соотношение изомепов 10а:б = 22:78.

4а

0-р(оснз)г

-оп

,Ню

Еа. I* = СОСНз

43

о—р(оскз)2 КО _

с,Но 86.К = С0СН3;

11. И = СНз;

12.К = 802СН3

еа

О=Р(0СгНз)2 он

сн.

«г

га

7а

о=Р(оса^1

-Ой .0

10а

6£

о-ррс^ь

•оя -о.

>СН,

°4-СНз

СНз '

.96 Р=СОСН,

76

0=Р(0С^)2

ТО

-О

?МЗ

»4-сн,

СНз

106

н=сосна

Строение эфиров а-гидроксифосфоновых кислот и их производных подтверждено данными ИК и ПМР спектроскопии, элементным анализом. В И К спектрах а-гидроксифосфонатов 4-7 а,б имеются характерные полосы поглощения в области 1230-1235 см1, принадлежащие валентным колебаниям связанных водородной связью Р=0 группы и гидроксила с частотой поглощения 3235-3350 см1.

Таким образом, применение усовершенствованного варианта генерации диалкнлфосфит-аниона в условиях реакции Абрамова с использованием катализаторов межфазного переноса дало возможность осуществить синтез необходимых а-гидроксифосфонатов и их хроматографическое разделение.

Стереохимические аспекты образования а-гидроксифосфонатов.

В синтезированных соединениях 4-7а,б с данной гидроксигруппой определение конфигурации нового асимметрического центра представляет сложную задачу. Достоверное суждение о конфигурации диастереомеров а-гидроксифосфонатов 4-7а,б на оснозании данных ПМР спектроскопии сделать невозможно вследствие близости значений химических сдвигов характерных групп и отсутствия модельных фосфорорганических соединений с известной конфигурацией.

На основании ИК спектров растворов переменной концентрации а-гидроксифосфонатов нами выявлены конфигурационные различия гидроксильных групп в индивидуальных изомерах.

ИК спектр конденсированной фазы хроматографическн более подвижного изомера 4а имеет сильную и широкую полосу у(ОН) в области 3200-3400 см1 с максимумом при 3280 см'. В И К спектре раствора тетрахлорметана с концентрацией 510-3 моль/л наряду с

частотой 3280 см характерной для полнассоциатов, появляется полоса средней интенсивности при 3460 см '. При дальнейшем разведении первая полоса практически исчезает, а форма и положение частоты 3460 см1 сохраняется.

Этс указывает на существование ВВС между гидроксигруппой и эфирными атомами кислорода. Спектр ПМР эфира 4а подтверждает, что ВВС является сильной, так как не происходит дейтерообмена ирн длительном встряхивании образца с окисью дейтерия.

В ПК спектре изомера 46 в тонком слое содержится широкая полоса, характерная для v(OH) слабых водородных связей. В растворе тетрахлорметана при разведении от 510' до 5101 моль/л ИК спектры имеют лишь одну полосу при 3580см которую относят к валентным колебаниям гндрокенла мономерных молекул с ВВС ОН...О=Р.

В ИК спектре конденсированной фазы эфира 76 наблюдается сильная полоса связанного гндрокенла при 3245 см ', а в ИК спектре его растворов в CCI, при уменьшении концентрации от 6 10' до 1,010" моль/л интенсивность пика при 3210 см1 постепенно снижается и одновременно появляется широкая полот связанного гндрокенла с v(OH) 3300 см', которая при минимальной концентрации становится единственной. Все это согласуется с наличием в достаточно концентрированных растворах эфира 76 межмолекулярных агрегатов, которые при разбавлении распадаются до единичных молекул с достаточно сильной ВВС.

Из рассмотрения молекулярных моделей, например, эфиров 4а,б следует, что в случае S-нзомера (L-ндо-конфигурацня) энергетически выгодная конформация стабилизирована сильной ВВС Cs-OH с атомами кислорода кольца и С-мегоксильной группы, а для R-нзомера (D-глюко-конфигурация) оказывается благоприятной та конформация, в которой возможна только слабая, вследствие напряженности

10

пятичленного цикла, водородная связь С5-ОН с атомами кислорода фосфорильной группы.

Следовательно, изучение ИК спектров растворов переменной концентрации и рассмотрение молекулярных моделей а-гндрокси-фосфонатов позволяет лишь высказать предположения о различном характере меж- и внутримолекулярных водородных связей в индивидуальных изомерах и о связанных с этим конфигурационных различиях. Наиболее достоверным методом для определения абсолютной конфигурации нового асимметрического центра в продуктах реакции Абрамова является, конечно, метод рентгеноструктурного анализа.

Рентгеноструктурное исследование а-гидроксифосфонатов на основе 1,2-О-изопропилиден-З-О-метил-а-О-ксилопентодиалъдо-1,4-фуранозы и 1,2-О-изопропилиден-З-О-метилсульфоннл -а-О- ксило-пентодиальдо-1,4-фуранозы.

Молекулярное строение а-гидроксифосфонатов 66 и 76 на основе 1,2-0-изопропилиден-3-0-метнл-а-0-ксилопентодиальдо-1,4- фуранозы 2 и 1,2-0-изопропилиден-3-0-метилсульфонил-а-0-ксило-пентодиальдо-1,4-фуранозы 3 определены при помощи рентгеноструктурного исследования, проведенного в лаборатории структурных исследований ИНЭОС РАН им. А.И.Несмеянова под руководством член-корр. РАН Стручкова Ю.Т. ведущим научным сотрудником Яновским А.И.

В кристалле соединения имеются две кристаллографически независимые молекулы А и В с существенно различающейся конформацией, но с одинаковой Б - конфигурацией нового асимметрического цетра С5.

к

А

Рис. 1. Строение двух независимых молекул А и В в структуре соединения 66.

Молекула А. Конформация фуранозного цикла является промежуточной между Е4 (конверт С'-экзо) и Т1, (полукресло).

Молекула В. Конформация фуранозного цикла является промежуточной между 4Е (конверт С -эидо) и 40Т (полукресло). Такая конформация, занимающая на окружности псевдовращения положение, противоположное по отношению к конформация цикла в молекуле А, насколько нам известно, ранее в производных О-глюко- и О-ксило-фуранозы не наблюдалась.

Диоксолановые циклы в обеих молекулах имеют форму несколько скрученного конверта. Различие их конформаций вытекает из характера различий в конформациях фуранозных фрагментов: если в молекуле В агом С" отклоняется от плоскости О'С'С'О' в ту же сторону, что и атомы О1 и С, то в молекуле А атом С® отклоняется от соответствующей плоскости в противоположную сторону. Молекулы А и В отличаются и ориентацией заместителя при атоме Сл: в молекуле А связь С*-0 кшнмасг исемдочкваторпалыюе, а в молекуле В - псевдоаксиальное

12

положение относительно фуранозного цикла. Это различие приводит и к неодинаковой конформации заместителей относительно связи С'-С5.

0(1)

С(з)

0(5)

Н(5)

0(5)

С(3)

ДЦ еду.

Н(4)

0(1)

Р

Р

А

В

Рис. 2. Проекции Ньюмена вдоль связи С4-С5 в молекулах АиВ Действительно, представленные на рис. 2 проекции Ныомена вдоль связи С'-С5 показывают, что конформацня относительно этой связи в молекуле А отличается от конформации п молекуле В поворотом на ~ 120°. Хозя трансоидная относительно атомов Н конформацня, наблюдаемая для молекулы А, представляется в принципе сгернческн наиболее благоприятной, в молекуле В такая конформацня не может реализоваться из-за отклонения МеО-группы при атоме С1 от заместителей при атоме Р (рнс.1). При экваториальной ориентации связи С4-С1 в молекуле А неодинаковое отталкивание заместителя при атоме С4 от С' Н-групиы и атома О' приводит к неравенству валентных углов О'С'С5 -107.2(3) и С'С'С5 -117.1(3)". При аксиальной ориентации связи С4-С (в молекуле В) это отталкивание не играет существенной роли и оба угла О'СС 112.9(3) и С'С'С5 113.9(3)° становятся фактически одинаковыми.

В структуре имеются два кристаллографически независимых "активных" атома водорода, которые участвуют в достаточно прочных Н-связях О'(А) - Н(0А).,.0"(В) и О'(В) - Н(0В)...0'(А) (х, у И, /) расстояния О-Н, Н...О, О...О составляют 0.77(5), 1.95(5), 2.677(4) и 0.76(5), 1.92(5), 2.676(4)А, углы О-Н...О равны 158(3) и 172(3)°, соотнеюпсшю.

Таким образом, каждая молекула типа А (типаВ) в структуре эфира участвует в двух Н-связях (в одной в качестве донора, а в другой - в качестве акцептора) с двумя молекулами типа В (типаА), которые связаны между собой трансляцией Ь. В результате за счет Н-связей образуются бесконечные цепи молекул...АВАВ... вдоль оси у.

По данным рентгеносгруктурного исследования соединения 76, отличающегося от соединения 66 тем, что мезильная группа при С3 заменена на метальную, вновь образованный асимметрический центр С5 имеет Л-конфигурацию.

же как в молекуле А соединения 66, но не в В, связь С4-С5 имеет псевдоэкваториальную ориентацию относительно фуранозного цикла, а скрещенная конформация заместителей относительно связи С"-С5 характеризуется трансоидным расположением атомов водорода Н4 и Н5и является, очевидно, стерическн наиболее благоприятной.

Цнс-сочленснный с фуранозным дпоксоллновый цикл в молекуле 76 также имеет форму конверта, однако значительно более уплощенного.

В молекуле 76 имеется один "активный" атом водорода Н(0), который участвует в межмолекулярной Н-связи с фосфорильным атомом кислорода: О* -I !(0)...0' (1-у, х, -/.-0.25) [О-Н 0.74(4), Н...О 1.98(4), О...О

2.711(6) X, угол 0-Н...0 173(4)°]. За счет этих Н-связсй молекулы 76 объединены в кристалле в бесконечные спиральные цепи вдоль винтовых осей 43.

Синтез а-гидроксифосфонатов с применением фторида кагшя.

Для синтеза углеводных а-гидроксифосфонатов на основе альдегидо-Ь-ксилозы нами впервые применен метод активации диалкилфосфит-аниона фторид-ионом. В присутствии 2.5-кратного избытка КР2Н,0 взаимодействие альдепщо-Ь-ксилозм 13 с диэтилфосфнтом при комнатной температуре привело к образованию эфира 14 с 80% выходом. Реакция протекает сгереоселективно.

В И К спектре эфира 14 появляется поглощение Р=0 группы при 1240 см-1 и характерное для связанного водородной связью гидроксила поглощение при 3200-3400 см1. В ПМР спектре а-гидроксифосфоната 14 отмечено появление в мультиплете с 5 1.17-1.42 м.д. сигналов метильных протонов фосфоногруппы, а группа сигналов с 5 3.50-4.25 м.д. включает протоны метиленового звена фосфоно-группы и гидрокспльный протон.

Эфир 14 идентифицирован в виде ацетата 15 (пиридин/уксусный ангидрид). В ПМР спектре ацетата 15 характерно появление трехпротонного синглета ацетокеш-руипы с 5 2.02 м.д. и два дублета с 5 5.4 и й 5.5 м.д., принадлежащие I!

0=Р(0Е1),

сно

то

13

14. Д = Н

15. Р=Ас.

Эфир 14, синтезированным с применением фторида калия, оказался идентичным с образцом, полученным встречным синтезом в условиях МФК сотрудниками нашей лаборатории. Оба образца эфира 14, синтезированные разными методами, не давали депрессии температур плавления, имели аналогичные Г1МР и ИК спектры.

Рассмотрение молекулярных моделей эфира 14 и выводы, сделанные на основании рентгеноструктурного исследования соединения 14. полученного в условиях МФК, позволили приписать ^конфигурацию новому асимметрическому центру а-гндрокснфос-фоната.

Следовательно, с применением фторида калия открыт прямой и удобный путь к получению углеводных а-гндрокснфосфонатов.

Свойства а-гидроксмфосфопатов.

Моно-деалкнлирование а-гидроксифосфоната 46 проведено кипячением эфира 46 в ацетоне с двумольным избытком нодида натрия. Контроль за ходом реакции осуществлялся хроматографическн.

0"Р(0СН,),

Щ

NaJ

,ONa ОСИ,

O—P

, O

H*

C,H,o

КУ-:

/он •4>CHj

• O.

°-4'

Hio

46

16 17

В ПК спектре полученной соли 16 проявляются частоты валентных

колебаний при 1180, 1210, 3200-3400 см', соответствующие v(P-0-CH,), v(l'=0} и v(OII). Обработкой соли 16 ионообменной смолой КУ-2 в Н* форме получена кислота 17. В И К' спектре кислоты 17 характерны • полосы по! лощения с частотами 1180, 1200 см'[v(P-0-CH3)], 1190 [v(l>=())], 3200-3400 [v(OH)j.

При кипячении натриевой соли 16 в этаноле с шсстиводным хлоридом кобальта получен комплекс 18, отвечающий по составу формуле CoL,'4H,0, где лнганд • монодепротоннрованная форма соединения 17.

В электронном спектре комплекса 18 в хлороформе наблюдалось 2 максимума в области d-d переходов. Один при 18000 см ' соответствует переходу 4TU(F) - 4Т,Ч(Р) в октаэдрнческнх комплексах, другой, менее интенсивный в области 14700 см ' - вероятно, переходу 4А,~МГ,(Р) в тетраэдрическнх компексах. Можно предположить, что большая часть комплекса кобальта в хлороформе характеризуется октаэдрическим, а меньшая - тстраэдрнческим окружением. В ПК спектре комплекса следует указать на полосу координированной группы РО, при 1150 см', п то время как в кислоте 17 v(P=0) - 1190 см', а в диметилопом эфире 4 v(P=0) - 1245 см'. Широкая полоса гидроксилыгаго поглощения в области 3300-3400 см' несколько нзменяег свою форму при переходе от кислоты к комплексу.

На основании этих данных можно предположить, чш в октаэдрических комплексах кобальт связан с двумя кислородными атомами фосфонатной группы и кислородом гидроксильной группы при С5 каждой молекулы лиганда. Четырехчленные металл-хелатные циклы являются сильно напряженными, поэтому более вероятной представляется полимерная структура комплекса.

Следовательно, продукты монодеалкилировання углеводных а-гндроксифосфонатов могут быть потенциальными лигандамн для получения комплексов фосфонатов с нонами переходных металлов.

17

Раскрытие углеводных оксиранов диалкилфосфитами.

При раскрытии алифатических а-окисей диалкилфосфитами на направление реакции влияет природа катализатора.

При раскрытии а-окиси 19 диэтнлфосфитом при нагревани (I = 60°С, 3 час) в диоксане в присутствии ВР,Е1,0 происходит разложение а-окиси под действием кислого катализатора.

о.

Н3С ,0-

. .и

о'

(ЕЮ^РСЖа

Н^ОСНг НО"

т

19

СНгОН

н,с2о-

н3с/0-

20

ЕЮ)грр)Н

ВРч ЕЬО

разложение а-окиси

Нагревание смеси реагентов в растворе диглима 0= 120-130 °С ) в течение 25 часов в присутствии (ЕЮ),РО№ привело к смеси веществ 20. Образование продуктов О-алкилнрования в условиях, когда высокая температура реакционной смеси поддерживается длительное время, вполне возможно, так как известна высокая алкилирующая способность диалкилфосфнтов и их солей.

Удачное применение фторида калия для генерации .диалкил-фосфит-аннона в синтезе углеводных а-гидроксифосфонатов, осуществленное нами, побудило использовать этот путь для раскрытия оксирана 21 с целью получения фосфонатов. Однако взаимодействие 21 с диалкилфосфитами в присутствии КР2Н,0 в соотношении 1:2:3 при комнатной! емпературе также привело к продуктам алкилирования.

1а>

RO-R'O-

(R0)2P(0)H KF 2HjO

«Ню

C,Hio

21

22. R = Et, R' = H.

23. R = M3,R' = H

24. R = Ma, R' = COCH3

В ПМР спектре О-этилзамещенного производного 22 появляется триплет метильных протонов этоксильнон группы с 6 !.18 м.д. и сигнал протона гндрокснльнсй группы с 5 2.88 м.д., исчезающий при дейтернровании, а в мультиплете с 5 3.50-4.12 м.д. присутствуют сигналы метиленовых протонов этоксильной группы.

Реакция окснрана 21 с диметилфосфнтом протекает аналогично и приводит к образованию 6-О-метилпроизводного 23. Соединение 23 идентифицировано в виде ацетата 24 (уксусный ангидрид - пиридин). Для ПМР спектра соединения 24 характерен сииглет с S 2.08 м.д., принадлежащий трем протонам ацетатной защиты при Cs и мультнплет с б 5.2 м.д. протона при С5.

Следовательно, при раскрытии углеводных окснранов выявлена высокая алкилирующая способность дналкилфосфитов.

Вероятно, реакция фосфитов с эпоксисоединениями протекает через промежуточные фосфорсодержащие соединения, поскольку процессы фосфорилирования и алкилирования являются конкурирующими или идут последовательно.

Реакция Арбуюпа с б-галогеипрон людиыми D-сорбита.

Нуклеофильное замещение триалкилфосфнтами атома галогена у насыщенного атома углерода представляет удобный способ образования

связи углерод-фосфор. Реакции 1-галогеиполнолов с соединениями трехвалентного фосфора, в которых атом фосфора выступает в роли нуклеофила, практически на исследовались.

Для изучения реакции галогенполиолов с нуклеофильными агентами нами получены устойчивые галогенпроизводные D-сорбита.

Введение атома галогена вместо первичноспиртовой группы выполнено традиционным способом. В качестве защиты гидрофильной группы у второго атома углерода использовалась ацетатная. К иод-ацетату 28 можно подойти двумя путями. Вначале ацетилирование тозилата 26 уксусным ангидридом в среде пиридина, являющегося растворителем и катализатором реакции. Ацетилированный тозилат охарактернзоваи данными ИК спектроскопии и элементным анализом. Затем следует обмен тознлоксигруппы на атом иода. Нам представилось возможным объединить в одну стадию обмен тознлоксигруппы на под к ацетилирование вторичной гидроксигруппы, используя в качестве растворителя и ацилирующего реагента уксусный ангидрид. Действительно, продукт, полученный взаимодействием тозилата 26 с Nal в среде уксусного ангидрида, приводит к соединению 28, идентичному по всем характеристикам с полученным из соединения 27. В И К спектре соединения 28 отсутствует поглощение тознлоксигруппы с частотой 1600 см ', 1230 и 1360 см1 (SO,) и гидроксилыюй группы с частотой 3500 см"1 и появляется характерное поглощение при 1760 см"1 v(C=0). В ПМР спектре появляется синглет с 6 1.9 м.д. ацетоксильной группы.

В случае нормального протекания реакции Арбузова при взаимодействии иодгексита 28 с триметилфосфитом при нагревании (t=120 "С, время 7-8 час, инертная среда) должен образоваться фосфонат 29. Однако выделенный фосфорсодержащий продукт реакции оказался гидролитически неустойчивым в кислой среде соединением. В ИК и ПМР спектре отсутстпопали соответст ценно поглощение ацетата и сигнал метильных протонов ацетоксильной группы при 5 2.0 м.д. Появление в

спектре ПМР сигнала с химическим сдвигом 5 1.57 м.д. следует приписать метальной группе диоксоланового цикла, возникшего в результате соучастия в реакции ацетоксильной группы соединения 20. Аналогично прошла реакция иод-гексита 28 с трнэтилфосфитом. В ПМР спехтре трициклического полиола 31 появляется сигнал метальной группы диоксоланового цикла с 5 1.45 м.д.

6-Бромгекснт синтезирован из диэтилиденсорбита 25 по двухстадийной схеме через днмезилат 32. Синтез соединения 32 выполнен традиционным путем (мезилирование в пиридине). Бромид 33 вводился в реакцию Арбузова с триметилфосфитом (Ы30"С, время 37 час). Образовавшиеся три новых соединения не содержали по данным элементного анализа фосфора. В реакции иодида 28 с триметилфосфитом также выделен побочный продукт, не содержащий фосфор. По-видимому, в реакции с галогенидами 20 и 33 трнметилфоефнт выступает в роли восстановителя.

»ЦСпСН,

фг

н—ом»

С.ЧгОМа 52

.оси.

лн

о

о

ОШ СЦВг

33

¥

Ру

о

М-}—о'

о, сн,

•У

-он н^он

25

^Ч и!

о

ОЛс

г

О-ГПП); 2»

Н;С .ОСН,

Лн-

он-н-

НзС ,ОСН,

лн~Ь°\

о— н— н-

-т

—о --он СН;0Т5

<РН.С0),О н_(_0Ас

сир

0-Р(0(!)3

27

30,311> - М| > 1

Следовательно, взаимодействие 6-галогенпроизводных Э-сорбита с трналкилфосфигами протекает аномально и "нормальных" продуктов реакции Арбузова не образуется.

Выводы.

]. В условиях реакции Абрамова предложен усовершенствованный метод синтеза а-гидроксифософонатов на основе 1,4-диальдофураноз с алкилиденовыми защитами с использованием катализаторов межфазного переноса. Показано, что реакция протекает нестереоспецифично. Методом колоночной хроматографии разделены диастереомеры с Б-глюко- и Ь-идо-конфнгурацией. Индивидуальные изомеры углеводных а-гндроксифософонатов различаются природой водородной связи.

2. Определена абсолютная конфигурация и конформационныс различия эфиров а-гидроксифосфоновых кислот на основе 1,2-0-изопропилиден-З-О-метил-а-О-ксило-пентодиальдо-1,4-фуранозы и 1,2-0-нчо-пропилнден-3-0-мрилсульфонил-а-0-ксило-пеитодиальдо-1,4-фуранозы методом рентгеноструктурного анализа.

3. Показана возможность генерации диэтилфосфит-аниона фторид-ионом в синтезе а-гидроксифосфонатов на основе альдегидо-Ь-ксилозы. Выявленная стереоселективность реакции определяется строением альдегида.

4. Изучена возможность моно-деалкилирования а-гидроксифосфо-

нгтЯ иодид-моном.

5. При исследовании реакции раскрытия оксиранового цикла углеводных а-окиссн в условиях пуклеофнлыюю катализа выявлена высокая ажи пирующая способность диалкилфосфитой.

22

6. Обнаружено, что нуклеофнльное замещение триалкнлфосфнтами атома галогена у насыщенного атома углерода протекает аномально к "нормальных" продуктов реакции Арбузова не образуется.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Жданов Ю.А., Узлова Л.А., Кистьян Г.К., Шкокова С.Ю. Ноше пртивооиые D-сорГшта. И ЖОХ, 1982. т.52, в. 7, с. 1655-1657.

2. Кисгьян Г.К., Глебова З.И., Якшииа Н.В.. Узлова Л.А., Жданов Ю.Л. С unmet фосфорных аналогов уроновых кислот с D-глнжо- и L-uóo-конфигурациями. УН Всесоюзном конференция по химии и биокшсии углевоОоя (Тезисы Оокладов). Пущнно, 1982., с. 135-136.

3. Жданов Ю.А., Кистьян Г.К., Узлова Л.А., Поленов В.А.. Якшина Н.В. Синтез фосфорных аналогов урановых кислот с D-глюки- и L-w)o-конфигурациями.!! ЖОХ, 1983, т. 53, в. 6, с. 1414-1418.

4. Жданов Ю.А., Глебова З.И., Кистьян Т.К., Узлова Л.А. Применение фториОа калия в синтезе углеводных а-оксифосфонатов.Н ЖОХ, 1984, т.54, в. 5. с 1205-1206.

5. Жданов Ю.А., Глебова З.И., Кистьян Р.К., Поленов В.А., Узлова Л.А. Синтез эфиров полигш)роксифосфоновых кислот. // ЖОХ, 1984. т. 54, в.7 с. 1660-1663.

6. Жданов Ю.А., Глебова З.И., Кистьян Г.К., Поленов В.А., Узлова Л.А. Синтез и превращения угжвоОсоОержащих а-гиОроксифосфонатов. // VIII Всесоюзная конференция по химии фосфорсодержащих соединений (Тезисы докладов), г. Казань, 1985, ч.1, с. 97.

7. Глебова З.И., Кистьян Г.К., Узлова Л.А., Поленов В.А. ПрисоеОишниг к 1пьдегидо-мопосахаршкш актипираванных оиалкшфосфит-анионоа. //Ill Межвузовская конференция по химии карбонильных соединений (Тезисы докладов), г. Саратов. 1985 г., с. 47.

Р

8. Поленов В.А., Узлова J1.A., Глебова З.И., Кистьян Г.К., Жданов Ю.А. Стерсои-лектшшошь в реакции образования углеводных а-гиОрокси- и u-N-apu шиинофм фо патов. II IV Международная конференция 11ЮПАК по оршннческому синтезу (Тезисы докладов), г. Москва, 1986 г., с. 75.

9. Жданов Ю.А., Кистьян Г.К., Алексеев Ю.Е. Аномальное раскрытие у.чевооиых оксиранов Ошпкшфосфитаии. II 1 Областное совещание по физической и органической химии с участием вузов Северного Кавказа (Тезисы докладов), г. Ростов-на-Дону, 1989, с. 73.

10. Яновский А.И., Стручков Ю.Т., Узлова Л.А., Кистьян Г.К., Жданов Ю.А. Кри</паническая структура а-гиОроксифосфоната на основе

1.2-О-и шпршиашк'п-З-О-метш-а-О-ксичо-пептоОиачык)-!, 4-ф>уранош. II ЖСХ, 1989, т. 30, № I, с. 158-165.

11. Жданов Ю.А., Кистьян Г.К..|Узлова Л.а! Швец A.A. Раскрытие у.'ичи'Оноги октршш ошпкичфосфитаии. II Докл. АН СССР, 1990, г.314, №4, с. 868-870.

12. Японский А.И.,|Узлова Л.А), Кистьян Г.К., Алексеев Ю.Е., Стручков Ю.Т., Жданов Ю.А. Кристаническан и молекулярном структура 5-С-()илпо1ииф<>сфорич-1.2-0-имтропилшк,н-3-0-мети.1сульфони.1-а-0-глнжо-пснтофуришиы - основного продукта реакции Абрамова с 1,2-0-ишпропичиоен-З-О-м^тикульфонич-а'й-каао-пентоОиа^Оо- фуранозы в условиях межфамого капипюи. /I ЖОХ, 1991, т. 61. в. 2, с.497-505.

13. Жданов Ю.А., Кистьян Г.К., Швец A.A. Комтексообразующие

(войепшауглешнШых а-гиороксифосфонапшв. //ЖОХ, 1993,т. 63, в. 4, с.945-947.