Фторсодержащие 2-замещенные 1,3-дикарбонильные соединения и их реакции гетероциклизации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Г Г О О Л КУЗУЕВА Ольга Георгиевна " ''

ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ 2-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1,3-ДИКАРБОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

Специальность 02.00.03-0рганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ЕКАТЕРИНБУРГ 2000

Работа выполнена в лаборатории фторорганических соединений Института органического синтеза Уральского отделения Российской академии наук.

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор В.И. Салоутин кандидат химических паук, старший научный сотрудник Я.В. Бургарт

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Г.Н. Лппунова кандидат химических наук, старший научный сотрудник А.Ю. Петров

Ведущее предприятие:

Институт элементоорганических соединений РАН имени А.Н. Несмеянова, г. Москва

Защита состоится 22 июня 2000г. на заседании диссертационного совета Д 063.14.09 в Уральском государственном техническом университете по адресу: ул. Мира 28, третий учебный корпус УГТУ, аудитория Х-242.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, Уральский государственный технический университет, ученому секретарю совета института, тел. (3432) 75-45-74.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета.

Автореферат разослан 2,0 мая 2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук_Т.Г. Кокшарова

Г2 6-ЧрО

Г О ¿/¿Г

/О

Актуальность исследования. 1,3-Дикарбонилъные соединения (1,3-ДКС), в том числе фторсодержащие, благодаря своим уникальным свойствам заслуженно являются объектами пристального изучения на протяжении многих лет. Среди фторированных 1,3-ДКС и их производных известны биологически активные соединения, гербициды, катализаторы, поверхпостпо-акгавные вещества, аналитические реагенты, красители, экстрагенты металлов и др. Фторсодержащие 1,3-ДКС представляют интерес для исследования вопросов таутомерии, стереоизомерии и реакционной способности по отношению к нухлеофильным и электрофильным реагептам. Неоценимым достоинством 1,3-ДКС является их способность образовывать гетероциклические соединения. Обо все возрастающем внимании к химии фторгетероциклов свидетельствует значительный рост публикаций на эту тему, а также эффективное использование в медицинской практике лекарственных средств, производимых на основе фторгетероциклов, а именно антибиотиков фторхинолонового ряда, фторурацила, трифтазина, трифтортимидина.

В данной работе при конструировании фторгетероциклов на основе фторалкилсодержащих 1,3-ДКС сделай акцент на использование синтетического потенциала активной метиленовой группировки 1,3-дикарбонильного фрагмента, поскольку до настоящего времени подавляющая часть исследований в этой области посвящена синтезу фторгетероциклов взаимодействием фторированных 1,3-ДКС с широким спектром динуклеофилов. В связи с этим актуальным является как создание новых фторалкилсодержащих синтонов - 2-замещенных 3-оксоэфиров и 1,3-дикетонов, перспективных для создания сложных гетероциклических систем, так и формирование самих фторгетероциклов за счет реакций по метиленовой группировке и одному из карбонильных фрагмептов. Кроме того, введение в положение 2 1,3-ДКС дополнительной функциональной группы расширяет традиционные синтетические возможности этих соединений.

Целью работы является:

Разработка эффективных способов получения 2-гидроксимино-, 2-арилгидразоно-, 2-цианозамещенных фторалкилсодержащих 1,3-ДКС с последующей трансформацией новых строительных блоков в гетероциклические системы. Исследование влияния внедренных заместителей на строение и реакционную способность модифицированных 1,3-ДКС. Изучение циклоконденсащга Биджинелли в ряду фторалкилсодержащих 1,3-ДКС для получения фторгетероциклов пиримидинового ряда

Научная новизна. Впервые получен ряд фторалкилсодержащих 2-гидроксиминозамещенных 3-оксоэфиров и 1,3-дихетонов, а также медные соли 2-гидроксим1що-3,3-д1Ш1дрокси-1-карбонильных соединений иитрозированием

соответствующих 1,3-ДКС и их медных хелатов. Установлено, что 2-гидроксимино-1,3-ДКС существуют в виде кетогидроксиминного таутомера как смесь г,Е-изомеров. Показано на примере реакций с гидразинами и о-фенилендиамином, что 2-гидроксимино-1,3-ДКС являются ценными синтонами для создания фторгетероциклов, при этом введение 2-гидроксиминой группировки в ряде случаев изменяет традиционные маршруты реакций.

Реакцией азосочетания во фторированные 1,3-ДКС введена 2-арилгидразонная группировка. Найдено, что фторалкилсодержаидае 2-арилгидразоно-1,3-ДКС существуют в виде кето-гидразонного таутомера, в котором ВМВС реализована по сложноэфирному (ацильному) фрагменту. Взаимодействием с гидразинами, гидроксиламином и тиосемикарбазидом продемонстрирована перспективность использования 2-арилгидразонозамещенных 3-оксоэфиров и 1,3-дикетонов для конструирования сложных гетероциклических молекул.

Синтезирована серия неизвестных ранее фторсодержащих 2-циано-З-оксоэфиров и их медных хелатов. Установлено, что превалирующим направлением реакций этих соединений с нуклеофильными реагентами является процесс солеобразования и в меньшей степени -кислотное расщепление.

Обнаружено, что в реакции Биджинелли фторированные 1,3-ДКС циклоконденсируются с мочевиной (тиомочевиной) и бензальдегидом в замещенные гексагидропиримидины, из которых дегидратацией получены тетрагидропиримидины. Изучена конкурентная конденсации Биджинелли реакция ди- и монофторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с производными мочевины.

Практическое значение работы. Разработаны эффективные методы синтеза фторалкилсодержащих 2-гидроксимино-, 2-арилгидразоно-1,3-ДКС, 2-циано-З-оксоэфиров. На их основе получены гетероциклы ряда пиразола, изоксазола, бензодиазепина, хиноксалина, представляющие интерес для изучения их биологической активности. Предложены способы получения фторсодержащих пиримидинов, исходя из 1,3-ДКС. Обнаружена высокая туберкулостатическая активность ряда синтезированных гетероциклов.

Апробация работы в публикации. По теме диссертации опубликовано 7 статей. Основные результаты работы доложены на VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1996), Всероссийской конференции молодых ученых (Саратов, 1997), 2ой международной конференции "Химия, технология и применение фторсодержащих соединений" (Санкт-Петербург, Россия, 1997), международной конференции по органической химии, посвященной 100-летию академика И.Я. Постовского (Екатеринбург, Россия, 1998), 12ой международной конференции по органическому синтезу

(Венеция, Италия, 1998), VII Всероссийской конференции по металлоорганической химии «Горизонты органической и элементоорганической химии» (Москва, 1999), а также на молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург, 1998,1999).

Структура и объем диссертации. Работа включает в себя введение, литературный обзор, 4 главы исследований автора, экспериментальную часть, выводы, приложение. Материал диссертации изложен на 194 страницах, содержит 24 таблицы, 3 рисунка, и 190 ссылок на литературные источники.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ грант № 00-03-32767а и государственной поддержке ведущих научных школ грант № 00-15-973 90.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез фторалкнлсодержащпх 2-гпдрокспмннозамсщснньи 1,3-дикарбопильных соединений н их реакции с динуклеофилами.

Реакция нитрозирования нефторированных 1,3-ДКС широко используется для синтеза 2-гидроксимино-1,3-ДКС. Нитрозирование фторированных 3-оксоэфиров и 1,3-дикетонов практически не изучепо, известно только получение 2-гидроксима из пентафторбензоилуксусногр эфира. В литературе описаны неудачные попытки выделения продуктов нитрозирования трифторацетилацетона и гексафторацетилацетона.

Показано, что нитрозирование фторалкилсодержащих 3-оксоэфиров 1а,б и 1,3-дикетонов 2а-г NaNCh в уксусной кислоте приводит к образованию соответствующих 2-гидроксимино-1,3-ДКС 5а,б и ба-г.

Для соединений 5, 6 характерна кето-енольпая и нитрозо-гидроксиминная таутомерии. В связи с этим теоретически для них возможно три таутомера. При этом для кето-гидроксиминного таутомера возможна г,Е-изомерия, обусловленная различным положением гидроксигруппы относительно C=N связи и, следовательно, реализацией ВМВС по фторацильной или сложноэфирной (ацильной) группировкам. Учитывая тенденцию алифатических нитрозосоединепий с a-атомом водорода к перегруппировке в гидроксимы и данные ИК (интенсивные полосы поглощения при 3190-3390 см"1 и 1650-1750 см"1) и ЯМР 'Н, i9F (два набора сигналов, отсутствие сигнала метанового протона) спектроскопии, можно сделать вывод существовании соединений 5, 6 в виде смеси Z- и E-изомеров кето-гидроксиминного таутомера, при чем соотношение г,Е-изомеров в каждом случае индивидуально.

Оказалось, что фторадкилсодержащие бис(З-оксоэфираты) и 6кс(1,3-дикетонаты) меди (П) За,б, 4а,б при взаимодействии с NaNCb в уксусной кислоте образуют устойчивые медные соли 2-гидроксимино-3,3-дигидрокси-1-карбонильных соединений 8а,б, 9а,б.

1а,6, За,б, 5а,б, 8а,б И=0Е1, а № =СР3, б № =С4Ра; 2а,г, 4а, 6а,г, 9а Р=Ме, а ^=СР3, г И' =С4Р9; 26,в, 46, 66,в, 96 К=РИ, б №=СР3, в Я'=Н(СР2)2;

При разложении соли 8а с последующим выделением и тщательной сушкой был получен продукт 5а. Результаты элементного анализа и ИК-спектроскопии (интенсивные полосы в области 3280-3310 и 1660-1735 см"1, соответствующие колебаниям не участвующих во внутрихелатном сопряжении гидроксильных и карбонильных групп) подтверждают предложенную структуру солей 8а,б, 9а,б.

Образование солей 8а,6, 9а,б, а не привычных для 1,3-ДКС хелатов, на наш взгляд, можно объяснить с одной стороны тем, что соединения 5, 6 существуют в кето-гидроксиминной форме, а с другой - способностью фторсодержащих 1,3-ДКС легко давать гидраты. Так, из 2-гидроксимино-З-оксоэфира 5а получено соединение 7, которое при нагревании на водяной бане в вакууме дегидратируется с образованием исходного эфира 5а. Обработка гидрата 7 водным раствором ацетата меди дает соль 8а.

Следует отметить, что нам удалось получить и охарактеризовать 2-гидроксиминозамещенный трифторацетилацетон. Ранее сообщалось о невозможности выделения этого соединения из-за его неустойчивости.

Нами изучено взаимодействие 2-гидроксимино-1,3-ДКС 5,6 с гидразингидратом (ГГ), фенилгидразином (ФГ) и о-фенилендиамином (ОФДА).

Найдено, что 2-гидроксимино-1,3-дикетон 66 образует с ГГ и ФГ производные пиразола 10,11. Из-за присутствия в молекуле продуктов 10,11 гидроксиминного фрагмента для них свойственна нитрозо-гидроксиминная таутомерия. Данные ИК, ЯМР 'Н и "Б спектроскопии не позволяют отдать предпочтение какому-либо из таутомеров. Наблюдаемая в УФ-спектре соединения 10 слабая полоса поглощения при 714 нм (е»55), соответствующая

пм->71* переходу атома азота нитрозогруппы, наряду с ярко-зеленой окраской этого пиразола, обусловленной наличием нитрозогруппы, однозначно свидетельствует о существовании пиразола 10 в ннтрозо-форме. Поскольку в спектре ЯМР "Б продукта 11 присутствуют два синглетных сигнала группы СИз, по-видимому, пиразолин 11 находится в растворе в виде смеси нитрозо-аминной и гидроксимино-иминной таутомерных форм в соотношении (60%-ь40°/о).

N=0

МН2МН2-Н20 с(>——РЬ

66

ЕЮН, 10°С

ЫН^НРМ

// N—N Н

10,83% .-Ск

Г

О.

Е^О. д

СР.

РЬ

N

N—N / Н

'РЬ

н'

СРГ^ // N—N

РЬ

/

11,53%

РЬ

Взаимодействие 2-гидроксимино-З-оксоэфиров 5а,б с ГГ, в отличие от вышеприведенных реакций 2-гидроксимино-1,3-дикетонов, протекает не столь однозначно и зависит от величины фторалкильного заместителя.

Так, из реакции эфира 5а с ГГ в этаноле при охлаждении до 10°С выделены два продукта: гидразид 2-гидроксимино-3,3-бысгидрокси-4,4,4-трифторбутаноата 12 и 5-гидрокси-4-гидроксимиио-5-трифторметилпиразолидин-3-он 13а. Эфир 56 с нопафторбутильным заместителем образует с ГТ и ФГ замещенные пиразолидин-3-оны 136, 14.

Л

НОч

мн2мнг-н2о ср.

5а,6 •

Р'=СР,

ИОН

НС СР.

ОН ЫНМН2 12,16%

N04

НО.

МНШНК

=Н, Р11

NH-NH 13а, 68%

ср,

70°С

МОН

N—N4

126,14,48-83%

\\ N—N Н

15, 89%

Для замещенных пиразолидонов 13а,б, 14 справедливо утверждение о возможности существования их в гидроксимино-амидной, гидроксимино-иминной, нитрозо-енольной таутомерных формах. Два набора сигналов в спектрах ЯМР 'Н и "Б, а также отсутствие полос поглощения N=0 группы в ИК спектрах соединений 13а,б, 14, наряду с интенсивными полосами, соответствующими колебаниям свободной (1730-1750 см"1) и связанной (1690 см" ') карбонильных групп, свидетельствуют о присутствии гетероциклов 13а,б, 14 в виде смеси 2,Е-изомеров гидроксимино-амидного таутомера.

Гетероцикл 13а легко дегидратируется при нагревании с образованием 4-гидроксимино-3-трифторметш1-2-гшразолин-4-она 15. Исходя из наличия двух синглетных сигналов СРз группы в спектре ЯМР |9Р и двух полос поглощения карбонильных групп (связанной (1730см"1) и свободной (1750см"1)) в ИК спектре этого продукта следует, что соединение 15 существует в виде смеси 2,Е-изомеров гидроксимино-амидной таутомерной формы в соотношении (50%-ь50%).

Пиразолидон 136 отличается от трифторзамещенного аналога 13а большей стабильностью, так как не дегидратируется ни при нагревании в вакууме, ни при кипячении в бензоле. Устойчивость продукта 136 к дегидратации является, по-видимому, следствием образования водородной связи между гидроксильной группой и р-атомами фтора нонафторбутильного заместителя.

Найдено, что 2-гидроксимино-З-оксоэфиры 5а,б в реакциях с ОФДА, проводимых в метаноле, бензоле или толуоле, не дают ожидаемых бензодиазепинонов или бензимидазолов, а образуют замещенные хиноксалины 16а,б, 17. Однако, хотя продуктами реакции в обоих случаях являются соединения, имеющие хиноксалиновую структуру, образуются они в результате взаимодействия одной аминогруппы ОФДА с гидроксиминным фрагментом и конденсации второй аминогруппы с разными карбонильными группами исходного 1,3-ДКС в зависимости от величины фторалкильного заместителя. Показано, что эфир 5а с эквимольным количеством ОФДА при 20°С в течение 10 ч или при кипячении в метаноле (бензоле, толуоле) в течение 1 ч дает З-трифторметил-2-этоксикарбонилхиноксалии 16а.

Следует отметить, что эфир 5а при длительном стоянии (48 ч) при 20°С в метаноле с избытком ОФДА образует амид 17. Этот же продукт может быть получен из соединения 16а в результате аминолиза сложноэфирной группы.

2-Гидроксимино-З-оксоэфир 56 не реагирует с ОФДА в метаноле при 20°С, и только после 5 ч кипячения в метаноле (бензоле) дает 2-гидрокси-З-нонафторвалерилхиноксалин 166. Для этого соединения может быть свойственна амид-иминная таутомерия. Наблюдаемые в ИК спектре замещенного хиноксалина 166 широкая размытая полоса в

области 2720 см и в спектре ПМР уширенный синглетный сигнал при 11.9 м.д. характерны для гидроксильной группы, участвующей во ВМВС, а не для амидной аминогруппы. Таким образом, хиноксалин 166 в кристаллах и в растворе существует в имино-форме.

Региоспецифичность изучаемых реакций соединений 5а,б с ОФДА обусловлена, очевидно, направлением атаки нуклеофильного реагента по наименее стерически затрудненному карбонильному атому углерода.

.ЫН,

СЯ

Я'=СР,

5а,б

+ МеОН,

N4,

ЫН,

- т

ЕЮОС N

16а, 50%

N4,

I

ни

НД

17, 60-69%

9Л

/У"

о м

166,79%

Образование гетероциклов хиноксалинового ряда при взаимодействии 2-гидроксимино-3-оксоэфнров с ОФДА оказалось неожиданным, поскольку такие продукты характерны для реакций 1,2-ДКС. Следовательно, внедренная в молекулу 3-оксоэфира гидроксиминная группировка выступает в качестве дополнительного реакционного центра и обуславливает тем самым образование нетипичных для 1,3-ДКС продуктов.

Интересно, что при проведении реакций эфиров 5а,б с ОФДА в диэтиловом эфире нам удалось получить замещенные тетрагидробензодиазепин-2-оны 18а,б - типичные продукты для превращений 3-оксоэфиров с ОФДА.

N14,

+ 5а,б

Е^О, А

МН,

Й-—/-ОН

г\У

н о—Н

18а,б, 80-82%

В отличие от эфиров 5а,б, дикетон 66 при взаимодействии с ОФДА при кипячении в

18а, И' =СРУ 186, Я'С^д

метаноле не образует продуктов конденсации, а претерпевает расщепление с образованием смеси веществ, из которой был выделен только 1,2-дигпдро-3-трифторметилхиноксалин-2-она 19. По-видимому, 1,3-дикетон 66, также как и эфир 5а, реагирует с ОФДА по наименее стерически затрудненному карбонилу при СБз группе и гидроксиминному фрагменту, а затем происходит расщепление неустойчивого интермедиата с образованием хиноксалинона 19. Анализ области "отпечатков пальцев" ИК-спектров нашего продукта 19 и 1,2-дигидро-З-трифторметилхиноксалин-2-она, полученного из этил трифторпирувата подтверждает идентичность этих соединений. Кроме того, не отмечено депрессии температуры плавления пробы смешения соединения 19 с заведомым веществом.

В более мягких условиях, при кипячении в эфире, дикетоны 6б,г с ОФДА образуют дигидробензодиазепины 20а,б.

Необходимо заметить, что соединения 18а,б и 20а,б не отщепляют молекулу воды при нагревании в вакууме, а при кипячении в толуоле с азеотропной отгонкой воды дают трудноидентифицируемую смесь продуктов.

УХ)

н

19,48%

20а, Я' =СР3, 20а,б, 75-78%

206, Я' =С4Р„ И=Ме

Полученные экспериментальные данные позволяют заключить, что введение в положение 2 молекулы 1,3-ДКС дополнительной реакционной группы, а именно гидроксиминного фрагмента, расширяет традиционные синтетические возможности этих веществ, приводя в их реакциях с ОФДА к образованию как ожидаемых гетероциклов бензодиазепинового ряда, так и непрогнозируемых хиноксалинов.

2. Синтез н реакции гетероциклизашш фторалкилсодержащих 2-арилгидразонозамещенных 1,3-днкарбонильньк соединений.

Нефторированные 2-арилщдразоно-1,3-ДКС, получаемые сочетанием солей

арил(гетерил)диазония с 3-оксоэфирами и 1,3-дикетонами, являются полупродуктами для создания веществ, обладающих практически полезными свойствами (лекарственные препараты, гербициды, красители и т.д.). Сведения о синтезе 2-арилгидразонов на основе полифторалкилсодержащих 1,3-ДКС носят фрагментарный характер и ограничиваются несколькими примерами.

Нами показано, что фторалкилсодержащие 1,3-ДКС 1а,б, 2а,д и их медные хелаты Зв,г, 4а реагируют с хлоридами арилдиазония в водно-спиртовой среде в присутствии ацетата натрия с образованием 2-арилгидразоно-З-оксоэфиров 21а-д и 2-арилгидразоно-1,3-дикетонов 22а-д.

Продуктам 21а-д, 22а-д может быть свойственна как азо-гидразонная, так и кето-енольная таутомерия. Единственный набор сигналов в спектрах ИК, ЯМР 'Н и "Б соединений 21а-д, 22а-д однозначно указывает на присутствие одной таутомерной формы из трех теоретически возможных. Отсутствие сигнала метанового протона в спектрах ПМР соединений 21а-д, 22а-д исключает существование азо-кетонной формы. В ИК спектрах наблюдаются полосы поглощения карбонильных групп в области 1650-1705 см"1 и аминогрупп при 3050-3100 см"1, свидетельствующие в пользу гидразоно-кетоформы. Низкочастотный сдвиг полос поглощения карбонильных групп обусловлен участием их в ВМВС с аминогруппой и сильным сопряжением с С=И и С=С связями арилгидразонного фрагмента. В 2-арилгидразоно-1,3-ДКС ВМВС может быть реализована либо по фгорацильной группе, либо по сложноэфирному (ацильному) фрагменту. Методами ЯМР 'н, 19Р, 13С спектроскопии установлено, что в отличие от 2-гидроксимино-1,3-ДКС и нефторироваяных 2-арилгидразоно-1,3-ДКС, фторалкилсодержащие 2-арилгидразоно-1,3-ДКС существуют в виде одного изомера, в котором полифторацильная группа свободна.

+ _

1а,б, 4-хсвн4—№зд-а к

2а,д,е, *-

Зв,г, 4а

М—

Я

О И

21а-д, 63-81%; 22а-д, 57-85%

23а-в, 18-21%

ОМе

1а,б, 21а-д, 23а У =Н, а,б,г,д X =ОМе, а,б К =ОЕ1, а Я'=СР3, б № =С4Р„, г,д R =ОМе, г Я' =СР3, д Я' =0/,, в X =Ме, РГ =С/8, Я =ОЕ1; 2а,д, 22а-г, 236 У =Н, Я =Ме, а Я' =СР3, X =ОМе, б-д Я' =Н(СР2)2,

б,д X =ОМе, в X =Ме, гХ=Н; За,г, 4а У =Си/2, а Я =Ме, Я' =СР3,

в,г Я =ОМе, в Я' =СР3, г Я' =С3Р7; 2е, 22д 23в У =Н, Я =Я' =СР3, X =ОМе

Следует отметить, что как 2-арилгидразоно-З-оксоэфир, так и 2-арилгидразоно-1,3-дикетон, имеющие объемные (16 - перфторбутильный, 2д - тетрафторэтильный) заместители, в рассматриваемых реакциях дают только арилгидразоны, в то время как трифторацетоуксусный эфир 1а, трифтор- и гексафторацетилацетоны 2а,е частично претерпевают кислотное расщепление с образованием в качестве побочных продуктов соответствующих формазанов 23а-в. По-видимому, объемный фторалкильный заместитель в 1,3-ДКС препятствует атаке второй молекулы соли диазония и тем самым предотвращает расщепление молекулы арилгидразона.

На ход изучаемых реакций оказывает существенное влияние и природа арилдиазониевой компоненты. Так, при взаимодействии фторированных 1,3-ДКС с диазотированными анилидами в ряду л-анизидин, п-толуидин, анилин увеличивается склонность к кислотному расщеплению арилгидразопов и уменьшается их выход.

Нами впервые в реакцию азосочетания в качестве исходных синтонов были введены быс(З-оксоэфираты) и быс(1,3-дикетонат) меди Зв,г и 4а. Использование медных хелатов позволяет получать 2-арилгидразонозамещенные продукты, минуя стадию разложения хелатов в синтезе свободных лигандов 1, 2. Кроме того, применение медных хелатов уменьшает вероятность расщепления арилгидразонов в формазаны.

Показана перспективность использования соединений 21, 22 в качестве строительных блоков для создания гетероциклических соединений. Так, на основе эфиров 21а,б взаимодействием с ГГ и гидроксиламином (ГА) были получены соответственно замещенные пиразолон 24 и изоксазолон 25.

Гетероциклы 24, 25 могут существовать как в азо-, так и в гидразоно-форме, а пиразолону 24 свойственна и амидно-гидроксиминная таутомерия. Два набора сигналов в

спектрах ЯМР *Н и "Б, а также присутствие полос поглощения ОМ, N=N, С=С связей (15001600 см"1) в ИК спектрах соединения 24, снятых в вазелиновом масле и в растворе хлороформа, наряду с интенсивными полосами, соответствующими колебаниям свободной (1660 см'1) и связанной (1650 см"1) карбонильных групп, свидетельствуют о существовании гетероцякла 24 в виде смеси гидроксимино-амидного и нитрозо-амидного таутомеров. В случае соединения 25 данные ЯМР спектроскопии говорят о присутствии только одного из возможных таутомеров. На наш взгляд, для этого продукта в растворе наиболее вероятна гидразояная форма, поскольку ПМР спектр содержит слабопольный сигнал (13.00 м.д.) протона аминогруппы, связанного ВМВС со сложноэфирной группой.

Нами показано, что дикетоны 22б-г реагируют с ГГ, ФГ, тиосемикарбазидом и ГА с образованием замещенных пиразолов 26а,б, 27, пиразолина 28 и изоксазолина 29. Пиразолиновая структура соединения 28 не вызывает сомнений, поскольку при кипячепии в диоксане в присутствии триэтиламина этот гетероцикл образует пиразол 26а.

Соединение 27 может существовать исключительно в азоформе. На основании сходства УФ-спектров этого гетероцикла и соединений 26а, 29 установлено, что для гетероциклов 26а,б, 28,29 также предпочтительнее азоформа.

Таким образом, нами продемонстрировано, что полученные 2-арилгидразоно-З-оксоэфиры и 1,3-дикетоны обладают реакционной способностью фторсодержащих 1,3-ДКС и являются перспективными синтонами для создания гетероциклических систем.

3. Синтез фторсодержащих 2-цпано-З-оксоэфиров п их реакции с динуклеофнламн.

2-Цианозамещенный ацетоуксусный эфир может быть получен из Na-co.ii этплацетоацетата взаимодействием с хлорцианом или из циануксусного эфира реакцией < кетеном. Однако самым удобным и распространенным методом синтеза нефторированных 2 циано-3-оксоэфиров является ацилирование этилового эфира циануксусной кислоть хлорангидридами или ангидридами соответствующих кислот. Фторсодержащие 2-циано-З оксоэфриры не известны.

Нами за основу одного из способов получения фторсодержащих 2-циано-З-оксоэфиро] взят классический метод синтеза сложных эфиров 3-оксокарбоновых кислот - конденсаци; Кляйзена. Найдено, что эфиры фторкарбоновых кислот 30а,б при кипячении в абсолютно» диэтиловом эфире с циануксусным эфиром в присутствии металлического натрия в качеств! конденсирующего агента образуют 2-циан-З-оксоэфиры 33а,б, которые выделяют и очищаю' через медные хелаты 32а,б.

Ацилирование циануксусного эфира галогенангидридами фторкарбоновых кисло-также может быть использовано в качестве метода синтеза фторсодержащих 2-циано-З оксоэфиров. Так, взаимодействие фторангидрида перфторвалериановой кислоты 316 < циануксусным эфиром в присутствии триэтиламина в безводном бензоле приводит ] образованию соответствующего 2-циано-З-оксоэфира 336, который был выделен чере медный хелат 326.

30а, 32а, 33а R' = CF3; 306 - 336 R< =C4F9, Hal =F; 31 в - ЗЗв R< =C6FS, Hal =CI З-Оксоэфир ЗЗв и его медный хелат 32в, имеющие пентафторфенильный заместитеш аналогично были получены ацилированием циануксусного эфира хлорангидридо! пентафторбензойной кислоты 31в, но в присутствии этилата магния. Использовани триэтиламина в качестве катализатора в данной реакции оказывается безуспешным и н приводит к ожидаемому продукту.

Способность 2-циано-З-оксоэфиров образовывать при обработке ацетатом мед медные хелаты, наряду с наличием уширенного слабовольного синглетного сигнал гидроксильной группы при 13.40-14.45 м.д и отсутствием сигнала метанового протона

316,в

32а-в, 48-70%

спектрах ПМР соединений ЗЗа-в, являются прямым доказательством существования этих соединений в енольной форме, в отличие от незамещенных фторированных 3-оксоэфиров, в которых степень енолизации зависит от строения фторированного заместителя.

Нами изучено взаимодействие 2-циано-З-оксоэфиров с пуклеофильными реагентами: ГГ, ФГ, ОФДА.

34 ^ =СР3, =Н; 36а,б И =РЬ, а Р? =С4Р9, б ^ =С6Р5

Взаимодействие эфира 33а с ГГ в диэтиловом эфире или метаноле дает соль 34. Эфир ЗЗв, имеющий пентафторфенильный заместитель, не реагирует с ГГ в аналогичных условиях. Реакции соединений 33а,в с ГГ в более жестких условиях (кипячение в бензоле, уксусной кислоте, сплавление) приводят к образованию трудноразделяемой смеси продуктов.

С ФГ 2-циано-З-оксоэфиры ЗЗа-в реагируют в зависимости от строения фторированного заместителя. Так, 2-цианозамещенный трифторацетоадетат 33а при кипячении с ФГ в диэтиловом эфире претерпевает кислотное расщепление с элиминированием трифторуксусной кислоты, которая в условиях реакции дает гидразид 35. Строение соединения 35 подтверждено его идентичностью с заведомым образцом (Тпл., ИК-, ПМР-спектры). В отличие от приведенной выше реакции, эфиры 336,в с ФГ как в алротонных (безводный диэтиловый эфир), так и в протонодорных (метанол) средах дают соли 36а,б.

Наблюдаемое в реакции оксоэфира 33а с ФГ кислотное расщепление можно объясшпъ меньшей пространственной затрудненностью при элиминировании фторкарбоновой кислоты, содержащей "короткий" трифторметильный заместитель, по сравнению с нонафторбутильным и пентафторфенильным аналогами.

Взаимодействие 2-циано-З-оксоэфиров 33а,б с ОФДА определяется условиями проведения реакции. Так, при кипячении соединений 33а,б с данным диамином в диэтиловом эфире или метаноле образуются соли 37а,б. В более жестких условиях при нагревании эфира 336 и ОФДА в смеси бензол - ДМСО происходит образование продукта

кислотного расщепления - 2-нонафторбутилбензимидазола 38, физико-химически характеристики которого (Тпл., ИК- и ПМР-спектры) соответствуют описанным литературе.

37а Я' =СР3; 376 Я'

Эфир ЗЗв даже в мягких условиях (перемешивание в диэтиловом эфире или метанол при 20°С) образует с ОФДА трудно идентифицируемую смесь продуктов.

Соли 34, 366,в и 37а,б устойчивы настолько, что не претерпевают каких-либ| заметных превращений ни при длительном нагревании в вакууме, ни при кипячении ] толуоле, в том числе в присутствии п-толуолсульфокислоты.

Анализируя полученные экспериментальные данные, следует сделать вывод, что пр] взаимодействии фторированных 2-циано-З-оксоэфиров с нуклеофильными реагентам! конкурирующими являются два процесса: солеобразование и кислотное расщеплепие 1 зависимости от строения фторсодержащего радикала и условий проведения реакции, в т< время как для 3-оксоэфиров и их 2-замещенных аналогов в реакциях с диаминам! характерно образование гетероциклов. В литературе описан случай, когда наличи! электроноакцепторного заместителя (ацильная группы) во 2-ом положении фторировании? 3-оксоэфиров способствует их кислотному расщеплению. Для фторированных 2-циано-З-оксоэфиров при взаимодействии с аминами доминирующим становится процесс солеобразования. Этот факт можно объяснить резким повышением кислотности 2-циано-З-оксоэфиров вследствие введения электроноакцегггорной цианогруппы.

Таким образом, в настоящей работе продемонстрировано, что введение элекгроноакцепторной цианогруппы положение 2 фторированных 3-оксоэфиро1 кардинально изменяет реакционную способность этих соединений.

4. Конденсация Биджипеллн в ряду фторалкилсодсржащпх 1,3-дикарбонильных соединений.

Нами показана возможность формирования фторгетероциклов на основе фторсодержащих 1,3-ДКС за счет участия активной метиленовой группировки и карбонильного фрагмента без выделения промежуточных продуктов «одностадийным» методом на примере реакции Биджинелли. Известно, что конденсация нефторированных 3-оксоэфиров с производными мочевины и альдегидами (реакция Биджинелли) дает замещенные тетрагидропиримидины, среди которых найдено огромное количество биологически активных соединений. В связи с этим изучение циклоконденсации Биджинелли в ряду фторалкилсодержащих 1,3-ДКС представляется актуальным.

Нами найдено, что взаимодействие фторсодержащих 3-оксоэфиров 1а-д и 1,3-дикетонов 2а-в,д с мочевиной (или тиомочевиной) и бензальдегидом в кипящем этаноле в присутствии каталитических количеств соляной кислоты в течение 5-6 ч. приводит к образованию соединений 39а-з, 40а-ж, в отличие от превращений нефторированных аналогов, которые в результате реакции Биджинелли дают тетрагидропиримидины.

1а-в, 39а,6,д,е, 43а,б Р =ОЕ1,1а, 39д К'=СР3, Х=3, 16, 396,43а Х=0,

39е, 436 №=С4Р9, Х=3, 1в, 39а Р:'=НСР2, Х=0; 1г,д, 39в,г,ж,з Р=ОМе.

1г, 39в Я'=Н(СР2)2, Х=0, 39ж Н'=Н(СР2)2, Х=5,1д, 39г К'=С/7, Х=0, 39з К'=С3Р7, Х=Э;

2а,д, 40а,г,д Р =Мв, 2а, 40а И' =СР3. Х=0, 40д Р'=СР3, Х=Э; 2д, 40г № =Н(СР2)2, Х=0;

26,в, 405,в,е,ж, 44а,6 Я=РИ, 26, 406 К'=СР3, Х=0, 40е №=СР3, Х=Э,

2в, 40в, 44а И' =Н(СР2)2, Х=0, 40ж, 446 Я' =Н(СР2)2, Х=Э

При равнозначимости данных элементного анализа для этих продуктов можно предположить как структуру циклического гексагидропиримидина, так и нециклического производного уреидопропионата. Наличие в спектрах ПМР соединений 39а-з, 40а-ж двух дублетных сигналов двух метановых протонов при 2.92 - 4.89 м.д. с КССВ 11.0-11.8 Гц, характерной для аксиально-аксиального взаимодействия вицинальных протонов шестичленных циклов, наряду с присутствием в спектре ЯМР |3С соединения 39д квартетного (21с-р= 31.1 Гц) сигнала атома углерода при трифторметильным заместителе в области 79.61 м.д., характерной для четвертичного атома углерода, свидетельствуют в пользу циклической структуры гексагидропиримидина для вышеописанных продуктов.

Р(1

1а-д, 2а-в,д

39а-з, 43-80%; 40а-ж, 22-42%

43а,6,48-56%; 44а,6, 40-44%

При использовании несимметричных фторсодержащих 1,3-дикетонов в реакции Биджинелли для циклизации в пиримидиновое кольцо появляется две возможности: онг может проходить как по карбонильной группе при фторированном заместителе, так и пс карбонилу, связанному с нефторированным радикалом.

В случае кинетически контролируемого процесса, согласно выполненным намв квантово-химическим расчетам по методу М№)0, предпочтительным местом атаки нуклеофильного реагента будет атом углерода, связанный с нефторированным заместителем, (наибольший положительный заряд) в соответствии с зарядовым контролем или в условиях орбитально-контролируемого процесса это будет атом углерода, связанный с фторированным радикалом (максимальное значение индекса Фукуи для низшей свободной молекулярной орбитали).

В спектре ЯМР 13С соединения 40а квартетный (21с.р = 30.52 Гц) сигнал атомг углерода при трифторметильном заместителе присутствует в области 80.69 м.д., характерной для четвертичного, а не карбонильного углерода. Следовательно, циклоконденсацш проходит региоселективно по карбонильной группе при фторалкильном заместителе г. является орбитально-контролируемым процессом.

С|Ч 2а

Р11

о X

А 0

ЕЮН,

I * I НС1,

/ О н2Ы о

НО

но он

42а

з +

Интересно, что в отличие от вышеописанных превращений 3-оксоэфиров 1а-д и 1,3 дикетонов 2а-в,д гексафторацетилацетон 2с в условиях реакции Биджинелли (кипячение I этаноле с каталитическим добавлением соляной кислоты) с бензальдегадом и мочевиной 1 качестве конечного продукта дает замещенный гексагидропиримидин-2-он 41а. Структур; данного соединения является, по-видимому, результатом конкурентного конденсацш Биджинелли взаимодействия гексафторацетилацетона по обоим карбонилам < аминогруппами мочевины без участия бензальдегида.

Для 1,3-дикетонов с двумя фторированными заместителями характера присоединение воды или спирта по обеим карбонильным группам с образовать устойчивых геминальных адцуктов (тетраолов и бысполукеталей). Очевидно

гексафторацетилацетон в условиях реакции в спиртово-водной среде образует бысполукеталь (или тетраол) (А), который уже не имеет активированной метиленовой группы и не может вступать в реакцию с бензальдегидом, а реагирует только с мочевиной, давая гетероцикл 41а.

Косвенным подтверждением предложенного маршрута реакции является изученное нами поведение тетраола 42а в условиях конденсации Биджинелли. Как и следовало ожидать, соединение 42а не реагирует с бензальдегидом, а конденсируется с мочевиной с образованием гексагидропиримидина 41а.

В пользу предполагаемого механизма свидетельствует и тот факт, что проведение реакции гексафторацетилацетона 2е с мочевиной и бензальдегидом в безводных условиях в апротонном растворителе - тетрагидрофуране в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты позволяет выделить продукт 40з.

В отличие от реакции с мочевиной, взаимодействие гексафторацетилацетона с тиомочевиной и бензальдегидом в классических условиях конденсации Биджинелли (этанол, НС1) приводит к образованию продукта 40н. По-видимому, в этом случае циклоконденсация Биджинелли протекает быстрее, чем конкурентная реакция присоединения тиомочевины по обеим карбонильным группам 1,3-дикетона. Это может быть обусловлено большей основностью тиомочевины (рК„ = 11.97) по сравнению с мочевиной (рКв = 13.82).

На основании полученных экспериментальных данных следует сделать вывод о том, что замена нефторированных 3-оксоэфирных компонент в реакции Биджинелли на 1,3-дикарбонильные соединения, содержащие частично или полностью фторированный заместитель, приводит к образованию исключительно производных гексагидропиримидинов 39а-з, 40а-и. Образование устойчивых гидратированных гетероциклов обусловлено присутствием сильного электроноакцепторного заместителя.

Соединения 39а,е и 40в,ж при кипячении в толуоле в присутствии п-толуолсульфокислоты с азеотропной отгонкой образующейся в ходе реакции воды подвергаются дегидратации с образованием тетрагидропиримидинов 43а,б, 44а,б.

РИ

ТГФ.Д, Р-ТБОН,

х=о

ЕЮН, НС1, А Х=Э

н

40з,и, 20-30%

Для сравнения нами изучены конкурентные конденсации Биджинелли реакции монофторалкил- и дифторалкилсодержащих 1,3-дикетонов, а также тетраолов с мочевиной (или тиомочевиной).

Показано, что дикегоны с двумя фторированными заместителями и тетраолы 42а,б реагируют с мочевиной или тиомочевиной при кипячении в этаноле, образуя соответствующие гексагидропиримидины 41а-г. Следует отметить, что ранее отрицалась возможность вовлечения гексафторацетилацетона в реакцию с мочевиной.

Характер сигнала неэквивалентных диастереотопыых метиленовых протонов в виде АВ-системы в спектре ПМР соединения 41а, свидетельствует о существовании гетероцикла 41а исключительно в виде цис-изомера. В отличие от карбонильного аналога 41а, гексагидропиримидин-2-тион 41в существует в виде цис- и транс-изопероъ в соотношении 75%-ь25% (данные ЯМР 'Н и "Б спектроскопии). Выделить изомеры в чистом виде нам не удалось.

Не

ОН цис: 100%

Рис. 1. Конформационное строение 4,6-дигидрокси-4,6-дитрифторметил-гексагидропиримидин-2-она 41а

01

ОН цис: 75%

СР3

транс: 25%

Рис. 2. Конформационное строение 4,6-дигидрокси-4,6-дитрифторметил-гексагидропиримидин-2-тиона 41в

Несимметричные 1,3-дикетоны с одним фторированным заместителем 2в,д взаимодействуют с мочевиной или тиомочевиной при кипячении в этаноле в условиях кислого катализа или без него с образованием пиримидинов 45г,д.

Пиримидины 45а-в, имеющие два фторированных заместителя, могут быть получены только из соответствующих гексагидропиримидинов 41а-в кипячением в толуоле в присутствии л-толуолсульфокислоты с азеотропным удалением образующейся воды.

Я х = о

2е,ж —

42а,б ->

ОН ОН

41а-г, 35-72%

-К2 а1 он о

45а,б,г, 34-68% И2

вн

45в,д 32-62%

ЫН2С(Х)ЫН2

ЕЮН, А

2вл

Х = Э

2е, 41а,в, 45а,в И1 =СР3, 41а Х=0,41вХ=3; 2в,д,ж, 416,г, 456,г,д Я1 =Н(СР2)2, 2ж, 456 Р2 =СР3, 2в,45г Я2=РЬ, 2д,45д Р!2 =Ме, 416 Х=0, 41гХ=Э

Нами продемонстрирована возможность построения биядерных гетероциклических

систем на основе замещенных пиримидинов.

ОВ р|!

436 -- 1] \

5

ДМФА, А н Вг-

46, 42%

Так, тетрагидропиримидин 436 при кипячении с дибромэтаном в ДМФА дает замещенный тиазолопиримидин в виде гидробромида 46.

Выводы

1. Нитрозированием фторсодержащих 1,3-ДКС получены 2-гидроксиминозамещенные 1,3-ДКС. Показано, что эти соединения являются высоко реакционноспособными синтонами и образуют в реакциях с гидразингидратом, фенилгидразином и орто-фенилендиамином гетероциклы рядов пиразола, бензодиазепина и хипоксалина, представляющие интерес для биологических испытаний.

2. Впервые найдено, что нитрозирование медных хелатов фторсодержащих 1,3-ДКС приводит к образованию медных солей 2-гидроксимино-3,3-дигидрокси-1-карбонильных соединений.

3. Показано, что 2-гидроксиминный заместитель в 1,3-ДКС играет роль нового реакционного центра при взаимодействии с орто-фенилендиамином, приводя к

образованию производных хиноксалина. Установлено, что направление циклизации I гетероцикл определяется строением фторалкильного заместителя.

4. Взаимодействием фторсодержащих 1,3-ДКС и их медных хелатов с хлоридам* арилдиазоння синтезированы 2-арилгидразоно-1,3-ДКС, на основе которых получень фторгетероциклы ряда пиразола и изоксазола.

5. Разработаны способы получения фторсодержащих 2-циано-З-оксоэфиров и их медных хелатов. Показано, что введете циангруппы изменяет реакционную способность данных 1,3-ДКС, приводя к образованию устойчивых солей 2-циано-З-оксоэфиров в реакциях с гидразингидратом, фенилгидразином и орто-фенилендиамином.

6. Выявлено влияние природы введенного в положение 2 1,3-ДКС фрагмента на таутомерный состав 2-замещенных 1,3-ДКС и их способность образовывать хелаты. Установлено, что фторсодержащие 2-шдроксимино-1,3-ДКС существуют в кето-гидроксиминной таутомерной форме в смеси Ъ- и Е-изомеров и при обработке ацетатом меди дают медные соли 2-гидроксимино-3,3-дигидрокси-1-карбонильных соединений, а не медные хелаты. 2-Арилгидразоно-1,3-ДКС существуют в виде кето-арилгидразонов, в которых внутримолекулярная водородная связь реализована по сложноэфирной (ацильной) группе. Эти соединения не образуют медные хелаты при обработке водным раствором ацетата меди. 2-Циано-З-оксоэфиры существуют исключительно в енольной форме и склонны к хелатированию.

7. Продемонстрирована перспективность введения электронодонорных (гидроксимино-, арилгидразоно-) заместителей во фторсодержащие 1,3-ДКС в создании новых синтонов, пригодных для синтеза фторгетероциклов, в отличие от электроноакцепторных (циано) группировок.

8. Циклоконденсацией Биджинелли фторалкилсодержащих 1,3-ДКС с бензальдегидом и производными мочевины синтезирован ряд фторсодержащих 5-алкоксикарбонил-(ацил)-4-гидрокси-6-фенил-4-фторалкилгексагидропиримидин-2-онов и продуктов их дегидратации - замещенных тетрагидропиримидин-2-онов, которые могут служить строительными блоками для создания аннелированных гетероциклических систем.

9. Установлено, что конденсация фторсодержащих 1,3-ДКС с бензальдегидом и (тио)мочевиной является региоселективным орбитально-контролируемым процессом.

10. Обнаружено, что гексафторацетилацетон в традиционных условиях реакции Биджинелли дает 4,6-дигидрокси-4,6-дитрифторметилгексагидршшримидин-2-он. Предложен механизм образования и установлено конформационное строение этого соединения.

11. Изучено сравнительное поведение монофторалкил- и дифторалкилсодержащих 1,3-дикетонов при взаимодействии с мочевиной (тиомочевиной) и показано, что монофторалкилсодержащие 1,3-дикетоны в ходе реакции образуют замещенные пиримидины, а дифторалкилсодержащих 1,3-дикетоны - гексагидропиримидины, из которых только дегидратацией могут быть получены дифторалкилзамещенные пиримидины.

12. Обнаружено, что фторалкилсодержащие 2-замещенные 1,3-ДКС в реакциях с динуклеофилами преимуществешю дают гидратированные гетероциклы, в отличие от нефторированных аналогов и фторсодержащнх незамещенных 1,3-ДКС.

Основное содержание работы отражено в следующих публикациях:

1. Салоутин В.И., Бургарт Я.В., Скрябина З.Э., Кузуева О.Г. Нитрозирование фторалкилсодержащнх 1,3-кетоэфиратов и 1,3-дикетонатов меди (1Г) // ЖОрХ. - 1996. -Т.32. - Вып.6. - С.828-831.

2. Saloutin V.l., Skryabina Z.E., Burgart Ya.V., Kuzueva O.G. Synthesis of fluoroalkylcontaining 2-oxyimino-l,3-dicarbonyl compounds and their reactions with hydrazine hydrate // J.Fluor.Chem. - 1997. - V.84. - P.107-111.

3. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Кодесс М.И., Салоутин В.И. Взаимодействие фторалкилсодержащнх 2-оксииминозамещенпых 1,3-дикарбонильных соединений с орто-фенилепдиамином // ЖОрХ. - 1998. - Т.34. - Вып.З. - С.405-410.

4. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез 2-арилгидразонов фторсодержащнх

1,2,3-трикарбонильных соединений алифатического ряда и их реакции с динуклеофилами // Изв. АН, Сер. хим. - 1997. - № 4. - С.695-700.

5. Burgart Ya.V., Fokin A.S., Kuzueva O.G., Chupakhin O.N., Saloutin V.l. Synthesis of fluorinated 2(3)-arylhydrazones of l,2,3-tri(l,2,3,4-tetra)carbonyl compounds and their heteroziclization reactions // J. Fluor. Chera. - 1998. - V.92. - P.101-108.

6. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Синтез и реакции с нуклеофилами фторсодержащих 2-циало-З-оксоэфиров // Изв. АН, Сер. хим. - 1999. - № 10. - С.1961-1965.

7. Saloutin V.l., Burgart Ya.V., Kuzueva O.G., Kappe C.O., Chupakhin O.N. Biginelli condensation of fluorinated 3-oxoesters and 1,3-diketones // J. Fluor. Chem. - 2000. - V.103. -Ksl.-P. 17-23.

8. Салоутин В.И., Скрябина З.Э., Бургарт Я.В., Кузуева О.Г. Синтез и реакции с гидразингидратом фторалкилсодержащнх 2-оксииминозамещенных 1,3-дикарбонильных

соединений // Тезисы докладов VI Всероссийской конференции «Карбониш соединения в синтезе гетероциклов». - Саратов. - 1996. - С.82.

9. Кузуева О.Г., Кодесс М.И., Салоутан В.И., Бургарт Я.В. Циклизация фторсодержащи оксиимино-1,3-Дикарбонильных соединений с ортяо-фснилендиамином // Тез докладов Всероссийской конференции молодых ученых. - Саратов. - 1997. - С.130-13

10. Saloutin V.I., Burgart Ya.V., Kuzueva O.G., Fokin A.S. Synthesis of fluorocontaininj hydroxyimino-, 2-arylhydrazosubstituted 1,3-di-, tricarbonylcompounds and their reactions -dinucleophiles // The 2nd International Conference «Chemistry, technology and application fluorocompounds». - St. Peterburg, Russia. - 1997. - P. 133.

11. Burgart Ya.V., Kuzueva O.G., Fokin A.S., Saloutin V.I. Heterozyclization of fluorinated 2 substituted di- and tricarbonyl compounds // International memorial I. Postovsky Conferencf organic chemistry. - Ekaterinburg, Russia. - 1998. - P.51.

12. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез и реакции с динуклеофил; фторсодержащих 2-арилгидразонов 1,3-дикарбонильных соединений // Молодеж научная школа по органической химии, посвященная 100-летию академика V, Постовского. Сборник тезисов стендовых и пленарных докладов. - Екатеринбург. -19 -С.16.

13. Kuzueva O.G., Fokin A.S., Burgart Ya.V., Saloutin V.I. Fluorinated 2(3)-substituted di- ■ tricarbonyl compounds in synthesis of fluoroheterocycles 7/ 12th International Conference Organic Synthesis. - Venezia, Italy. - 1998. - P.439.

14. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Прядеина M.B., Каппе С.О., Салоутин В.И., Чупахин О Синтез фторалкилсодержащих соединений Биджинелли // Молодежная научная шкс по органической химии. Сборник тезисов стенддзых и пленарных докладов. Екатеринбург. - 1999. - С.123.

15. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Прядеина М.В., Каппе С.О., Салоутин В.И. Фторсодержаш

1,3-дикарбонильные соединения в синтезе производных пиримидина // Тезисы доклад VII Всероссийской конференции по металлоорганической химии «Горизон' органической и элементоорганической химии». - Москва. - 1999. - Т.2. - С. 10.

170 Выводы

1. Нитрозированием фторсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений получены 2-гидроксиминозамещенные 1,3-дикарбонильных соединений. Показано, что эти соединения являются высоко реакционноспособными синтонами и образуют в реакциях с гидразингидратом, фенилгидразином и орто-фенилендиамином героциклы рядов пиразола, бензодиазепина и хиноксалина, представляющие интерес для биологических испытаний.

2. Впервые найдено, что нитрозирование медных хелатов фторсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений приводит к образованию медных солей 2-гидроксимино-3,3 -дигидрокси-1 -карбонильных соединений.

3. Показано, что 2-гидроксиминный заместитель в 1,3-дикарбонильных соединениях играет роль нового реакционного центра при взаимодействии с ортофенилендиамином, приводя к образованию производных хиноксалина. Установлено, что направление циклизации в гетероцикл определяется строением фторалкильного заместителя.

4. Взаимодействием фторсодержащих 1,3-дикарбонильных соедиений и их медных хелатов с хлоридами арилдиазония синтезированы 2-арилгидразоно-1,3-дикарбонильные соединения, на основе которых получены фторгетероциклы ряда пиразола и изоксазола.

5. Разработаны способы получения фторсодержащих 2-циано-З-оксоэфиров и их медных хелатов. Показано, что введение циангруппы изменяет реакционную способность данных 1,3-дикарбонильных соединений, приводя к образованию устойчивых солей 2-циано-З-оксоэфиров в реакциях с гидразингидратом, фенилгидразином и орто-фенил ендиамином.

6. Выявлено влияние природы введенного в положение 2 1,3-дикарбонильных соединений фрагмента на таутомерный состав 2-замещенных 1,3-дикарбонильных соединений и их способность образовывать хелаты. Установлено, что фторсодержащие 2

171 гидроксимино-1,3-дикарбонильные соединения существуют в смеси Ъ- и Е-изомеров и при обработке ацетатом меди дают медные соли 2-гидроксимино-3,3-дигидрокси-1-карбонильных соединений, а не медные хелаты. 2-Арилгидразоно-1,3-дикарбонильные соединения находятся в растворе и в кристаллах в виде кето-арилгидразонов, в которых внутримолекулярная водородная связь реализована по сложноэфирной (ацильной) группе. Эти соединения не образуют медные хелаты при обработке водным раствором ацетата меди. 2-Циано-З-оксоэфиры существуют исключительно в енольной форме и склонны к хелатированию.

7. Продемонстрирована перспективность введения электронодонорных (гидроксимино-, арилгидразоно-) заместителей во фторсодержащие 1,3-дикарбонильные соединения в создании новых синтонов, пригодных для синтеза фторгетероциклов, в отличие от электроноакцепторных (циано) группировок.

8. Циклоконденсацией Биджинелли фторалкилсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений с бензальдегидом и производными мочевины синтезирован ряд фторсодержащих 5-алкоксикарбонил-(ацил)-4-гидрокси-6-фенил-4-фторалкилгексагидропиримидин-2-онов и продуктов их дегидратации - замещенных тетрагидропиримидин-2-онов, которые могут служить строительными блоками для создания аннелированных гетероциклических систем.

9. Установлено, что конденсация фторсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений с бензальдегидом и (тио)мочевиной является региоселективным орбитально-контролируемым процессом.

10. Обнаружено, что гексафторацетилацетон в традиционных условиях реакции Биджинелли дает 4,6-дигидрокси-4,6-дитрифторметилгексагидропиримидин-2-он. Предложен механизм образования и установлено конформационное строение этого соединения.

173

1. Бартон Д., Оллис В.Д. Общая органическая химия. М.: Химия, 1982. -Т.З. - С.482-485.

2. Jovitschitsch М. Darstellung der isonitrosoacetessigesters und eines isomeren aus acetessigester//Ber. 1895. - Jg.28. - S.2683-2687.

3. Adkins H., Reeve E. A synthesis of dl-threonine // J. Am. Chem. Soc. -1938. V.60. - № 6. - P.1328-1331.

4. Albertson N.F., Tullar B.F., King J.A., Fishburn B.B., Arsher S. The preparation and some reactions of ethyl a-acetamidoacetoacetate // J. Am. Chem. Soc. 1948. - V.70. - № 3. - P.l 150-1153.

5. Woel L., Hall A.A. Uber diazoanhydride und l-amido-l,2,3-triazole // Ber. -1903.-Jg.36.-S.3612.

6. Laver W.G., Neuberger A., Scott J.J. a-Amino-ß-ketoacids. Part I. Synthesis and attempted isolation of the free acids // J. Chem. Soc. 1959. - № 4. - P. 14741483.

7. Pat. U.S. 2,510,724. 4-Nitrosopyrazoles; C.A. 1950. - V.44. 8376.

8. Торф С.Ф., Кудряшова H.H., Хромов-Борисов Н.В., Михайлова Т.А. Синтез некоторых производных пиразола, содержащих в положении 4 диэтиламиноацетиламиногруппу или триметиламмониевую группу // ЖОХ. -1962. Т.32. - Вып.6. - С. 1740-1746.

9. Crookes M.J., Roy P., Williams D.L. Nitrosation of acetylacetone (pentane-2,4-dione) and some of fluorinated derivatives // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. -1989. № 8. - P. 1015-1019.

10. Sharma R.P., Singh P., Brasin K., Quiros M., Salas J.M., Hansen J.F. Synthesis, spectroscopic and X-ray structural study of 4-p-methoxy-phenylimino-3-hydroxyimino-2-pentanone // J. Chem. Crystallogr. 1996. - V.26. - № 6. -P.407-412.

11. Aston J.G., Mayberry M.G. Nitroso compounds. IV. Reaction of ethyl nitrite174with certain isopropyl and cyclohexyl ketones 11 J. Am. Chem. Soc. 1935. - V.57.- № 7. P.1888-1891.

12. Dieckmann W. Uber die nitrosirungsproducte cyclischer ß-ketoncarbonsaureester. (Bisnitroso-ß-ketoncarbonsaureester und a-oximidodicarbonsauren) // Ber. 1900. - Jg.33. - S.579-595.

13. Dieckmann W., Groeneveld A. Uber nitrosirungsproducte und contitution des durch condensation von ß-methyladipinsaureester entstehenden methyl-ß-ketomethylencarbonsaureesters //Berichte. 1900. - Jg.33. - S.595-605.

14. Pat. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 63,112,553 (1988). Process for the preparation of 2-hydroxyimino-3-ketobutyric acid esters / Kawabata Т., Miyashita M., Taisha A.; C.A. 1989. - V. 110. - 23345v.

15. Прудченко A.T., Щеголева Г.С., Бархаш В.А., Ворожцов H.H. Некоторые реакции пентафторбензоилуксусного эфира // ЖОХ. 1967. - Т.37.- Вып.11. С.2487.

16. Scolastico С., Banfi L., Berti A., Farina P., Valcavi U. Distereo- and enanthioselective synthesis of fluorinated treonines // Synthesis. 1985. - № 9. -P.850-855.

17. Welch J.T. Advances in the preparation of biologically active organofluorine compounds // Tetrahedron. 1987. - V.43. - № 14. - P.3123-3197.

18. Drummond J., Johnson G., Nickell D.G., Ortwine D.F., Bruns K.F. Evalution and synthesis of amino-hydroxyisoxazoles and pyrazoles as potential glicine agonists // J. Med. Chem. 1989. - V.32. - № 9. - P.2116-2128.

19. Sharma R.P., Bhasin K.K., Tiekink E.R.T. Synthesis and X-ray structure oftris(l-phenyl-2-(hydroxyimino)l,3-butanedionato)cobalt (HI) a structural analog of naturally - occurring ferroverdin // J. Coord. Chem. A. - 1995. - V.36. - № 3. 175

20. Р.225-230; РЖХим. 1997. - 24В347.

21. Sharma R.P., Gupta V., Bhasin K.K., Tiekink E.R.T. Synthesis, spectroscopic and structural study of trisethyl-2-(hydroxyimino)acetoacetato.cobalt (III) // J. Coord. Chem. A. 1994. - V.33. - № 2. - P.l 17-122; РЖХим. - 1997. - 17B100.

22. Беляев Е.Ю., Гидаспов Б.В. Ароматические нитрозосоединения. JL: Химия, 1989.-С. 173.

23. Jovitschitsch М. Uber die producte der einwirkung von salzsaurem hydroxylamin auf isonitrosoacetessigester // Ber. 1895. - Jg.28. - S.2675-2683.

24. Barltrop J.A., Richards C.G., Russel D.M., Rybaclc G. Seven-membered heterocyclic compounds. Part I // J. Chem. Soc. 1959. - № 3. - P.l 132-1142.

25. Беляев Е.Ю., Ельцов A.B., Кочетков Б.Б., Орловская Н.Ф., Товбис М.С. Изучение реакции циклизации изонитрозо-Р-дикарбонильных соединений с кетонами под действием алкоголятов щелочных металлов // ЖОрХ. 1982. -Т.28. - Вып.7. - С. 1489-1495.

26. Pat. U.S. US 5,294,722 (1994). Process for preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism / Kim K.S.; C.A. 1994. - V.120. - 323571c.

27. Pat. Cer. Offer. DE 3,828,208 (1990). Preparation of chloroimidazoles as herbicides / Wriede U., Hamprecht G., Koehler H., Wuerzer В., Meyer N., Westphalen K.; C.A. 1990. - V.l 13. - 40679m.

28. Pat. Cer. Offer. DE 3,902,772 (1993). Preparation of 4-aryl-2-haloimidazole-5-carboxylates as herbicide safeners / Wriede U., Hamprecht G., Koehler H., Kuekenhoehner Т., Wuerzer В., Westphalen K.; C.A. 1991. - V.l 14. - 6508г.

29. Фишер Г. Синтезы органических препаратов. JL: Наука, 1952. - Сб.З.1761. C.269.

30. Pat. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 1025,271 (1998). Oxime ether derivatives, their intermediates, and agrochemicals containing them / Masui M., Hasegawa J.; C.A. 1998. - V.128. - 163930d.

31. Pat. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 01,249,760 (1989). Photochromic cis-1,2-bis(4-oxazolyl)ethenes / Ishizuka M., Kaneko A., Suzuki H., Tomota A.; C.A. -1990.-V.l 12. 189065v.

32. Chattaway F.D., Lye R.J. The action of halogens upon arylazoacetoacetates and related compounds. Part I // Proc. Roy. Soc. 1932. - V.A135. - № A826. -P.282-299.

33. Chattaway F.D., Lye R.J. The action of halogens upon arylazoacetoacetates and related compounds. Part II // Proc. Roy. Soc. 1932. - V.A137. - № A831. -P.489-503.

34. Chattaway F.D., Ashworth D.R. The action of bromine upon nitrophenylazoacetoacetates and related compounds // J. Chem. Soc. 1933. - № 2. - P.475.

35. Wolff L., Fertig E. l-Phenyl-4-hydroxypyrazol und abkommlinge // Ann. Chem. 1900,- Bd.313. - S.12-24.

36. Beyer C., Ciaisen L. Ein beitrag zur kenntniss der gemischten azoverbindungen // Ber. 1888. — Jg.21. - S. 1697-1705.

37. Garg H.G., Joshi S.S. Reactive methylene compounds. Part IV. Condensations with benzenediazonium salts // J. Ind. Chem. Soc. 1960. - V.37. -№ 10. -P.626-628.

38. Garg H.G. Reactive methylene compounds. Part V. Condensations with benzenediazonium salts //J. Ind. Chem. Soc. 1961. - V.38. - № 2. - P.l 13-114.177

39. Garg H.G. Reactive methylene compounds. Part VI. Condensations with benzenediazonium salts // J. Ind. Chem. Soc. 1961. - V.38. - № 2. -P.l 15-116.

40. Garg H.G. Reactive methylene compounds. Part VII. Condensations with benzenediazonium salts // J. Ind. Chem. Soc. 1961. - V.38. - № 4. - P.211-212.

41. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И. Гидразоны. М.: Наука, 1974. - С.413.

42. Pabuccuoglu M.V., Rollas S. Synthesis and characterization of the coupling products of some diazonium salts with acetylacetone // Marmara Univ. Eczacilik Derg.- 1991.-V.7. -'№ 1. P.39-41; C.A. - 1992. - V.l 17. - 90214j.

43. Tantawy A., Eisa H., Ismail A., El-Kerdawy M. Synthesis of l-substituted.-4-arylhydrazono-3-methyl-2-pyrazolin-5-ones as potential antiinflammatory agents // Alexandria J. Pharm. Sci. 1988. - V.2. - № 2. - P.l 13-116; C.A. - 1989. -V.l 11.- 57616v.

44. Лозинский M.O., Кукота C.H., Кудря Т.Н., Губницкая Е.С., Пелькис П.С. Арилгидразоны замещенных уксусных кислот и некоторые их превращения //ЖОХ. 1969. - Т.5. - С. 1432-1437.

45. Кукота С.Н., Лозинский М.О., Пелькис П.С. Арилгидразоны этилового эфира у-бром-а,Р~дикетомасляной кислоты и их реакции // Укр. хим. ж. -1976. Т.42. - № 11. - С. 1162-1166.

46. Боднар В.Н., Лозинский М.О., Пелькис П.С. Этил-4-бром-3-оксо-2-арилгидразонобутаноаты и их реакции // Укр. хим. ж. 1981. - Т.47. - № 4. -С.424-430.

47. Saduikis G., Kazlauskas D. Synthesis of substituted arylazosulfonates, arylazosulfones and polyfuntional sulfamoylphenylhydrazones // Chemija. 1993.- № 3. P.68-74.

48. Goyal R.N., Bhargava S. Synthesis of some sulfonamide derivatives of thiadiazines as possible hypoglycemic agents // Curr. Sci. 1989. - V.58. - № 6. -P.287-290; C.A. - 1990. - V.112. - 77130f.

49. Al-Rawi J.M.A., Khayat M.A.R. High-resolution proton and carbon-13 NMR spectroscopy of some hydrazo compounds // Magn. Reson. Chem. 1989. -V.27. - № 2. - P.112-116.

50. Stocker A.W., Smalley R.R., Tequiche M. Synthesis of some novel 2-substituted-2H-benzotriazoles by thermolysis of o-azidophenylhydrazones // J. Chem. Res., Synop. 1992. - № 6. - P.192-193; C.A. - 1992. - V.l 17. - 26446j.

51. Prakash A., Gambhir I.R. Heterocyclic compounds from (3-diketones. Part I. Sulphanilamidobenzeneazoacetoacetates and their cyclisation // J. Ind. Chem. Soc.- 1963. V.40. - № io. - P.847-850.

52. Prakash A., Gambhir I.R. Heterocyclic compounds from (3-diketones. Part1.. Sulphanilamidoazoacetoacetates and their cyclisation // J. Ind. Chem. Soc. -1964. V.41. - № 2. - P. 133.

53. Prakash A., Gambhir I.R. Heterocyclic compounds from (3-diketones. Part

54. I. 2-Sulfanilamidoazoacetyl- and -benzoylacetones and their cyclization // J. Ind. Chem. Soc. 1964. - V.41. - № 12. - P.849-854.

55. Prakash A., Gambhin J.R. Heterocyclic compounds from (3-diketones. Part1.. p-Fluorobenzeneazo keto-esters and azodiketones and their cyclisation // J.1791.dian Chem. Soc. 1966. - V.43. - № 8. - P.529-535.

56. Coutinho D.L.M., Fernandes P.S. Synthesis and microbial activity of some 3- and 4'-azoflavones // Indian J. Heterocycl. Chem. 1991. - V.l. - № 3. - P.109-112.

57. Tantawy A., Goda F. Development of some new alicyclic amine derivatives of chemotherapeutic interest // Zhonghua. Yaoxue Zazhi. 1992. - V.44. - № 4. -P.295-301; C.A. - 1993. - V.l 18. - 6888x.

58. Liu B., Gao H., Zhou X. Synthesis of some new biologically active hydrazono derivatives of 2-aminobenzothiazoles // J. Chin. Pharm. Sci. 1993. -Vol.2. - № 2. - P.151-155; C.A. - 1994. - V.121. - 9212v.

59. Jain R., Dixit A. Synthesis of some new benzothiazolylhydrazones as possible potential antineoplastics // J. Indian Chem. Soc. 1990. - V.67. - № 2. -P.179-180.

60. Ishizuki T., Wada H., Nakagawa G. Synthesis of some antipyrinylazo and thiazolylazo compounds with pentane-2,4-dione and their reactions with metal ions //Anal. Chim. Acta. 1988. - V.212. - № 1-2. - P.253-260; C.A. - 1989. - V.l 10. -87543r.

61. Elnagdi M.H., Elghandour A.H.H., Sadek K.V., Mahmoud M.M. Studies on condensed pyrazoles. A new route for synthesis of pyrazolo3,4-c.pyrazoles // Z. Naturforsch., B. Chem. Sci. 1989. - V.44. - № 8. - P.951-954.

62. El-Dean, A.M.K., Geies A.A., Mohamed T.A., Atalla A.A. Synthesis of some heterocyclic compounds containing pyrazolo3,4-b.pyridine // Bull. Fac. Sci., Assiut Univ. 1991. - V.20. - № 1. - P.15-21; C.A. - 1992. - V.l 16. -106161g.

63. Goles J.M.C., Scrowston R.M., Dunleavy M. Tricyclic heteroaromatic180systems containing a bridgehead nitrogen atom. Part 3. l,2,4.Triazolo[3',4':3,2]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines, tetrazolo

64. P,5':l,5.pyrazolo3,4-d]pyrimidines and pyrimido[5',4':4,5]pyrazolo[3,2-cjtriazines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1992. - № 2. - P.239-244.

65. El-Mobayed ML, Essawy A.N., El-Bahnasawa. Amer A.M. The reactions of 3-diazopyrazolo3,4-b.pyridine derivatives with reactive methylene compounds // Gazz. Chim. Ital. 1991. - V.121. - № 4. - P.209-212; C.A. - 1991. - V.115. -7155 lj.

66. Mitchell A., Nonhebel D.C. Spectroscopic studies of tautomeric systems. III. 2-Arylhydrazones of 1,2,3-triketones // Tetrahedron. 1979. - V.35. - № 17. -P.2013.

67. Ibrahim M.K.A. Reaction with heterocyclic diazonium salts: syhthesis of some azolyl hydrazone and fused azole derivatives // Рак. J. Sci. Ind. Res. 1987. -V.80. - № 11. - P.799-802; C.A. - 1988. - V.109. - 149477n.

68. El-Shetary B.A., Stefan S.L, Abbel-Moez M.S., Mashaly M. Formation constants of trivalent lantanide metal ions and hydrazone (3-diketones in 75% dioxane-water solvent // Can. J. Chem. 1988. - V.69. - № 9. - P.2362-2366.

69. Шиванкж А.Ф., Кудрявцева Л.С., Лозинский M.O., Неплюев В.М., Фиалков Ю.А., Братолюбова А.Г. (З-Дикетоны, содержащие атом кислорода во фторированном радикале // Укр. хим. ж. 1981. - Т.47. - С. 1078.

70. Кулиев Р.И., Андронова Н.А., Иванова Т.М., Титов В.В., Иващенко А.В. £ис-3-(4-и-бутилфенилгидразон)-пентан-2,3,4-трионат.никеля (II) // Коорд. химия. 1987. - Т.13. - Вып.11. - С.1487-1489.

71. Иващенко А.В., Кулиев Р.И., Саркисян А.Ц., Сыскова Э.М., Иванова Т.М., Полякова Е.И., Шамраев В.Н., Титов В.В. Синтез и исследование азопентандионатов меди // Коорд. химия. 1988. - Т. 14. - Вып.5. - С.606-609.

72. Krishnankutty К., Micheal J. Metal chelates of phenylhydrazonothenoyltrifluoroacetone // J. Ind. Chem. Soc. 1993. - V.70. - № 3. -P.238-239.181

73. El Haty M.T., Aboul K.E., Monaem A.A., Hassan M. M. A. Chelating behavior of azoacetylacetones with Th4+, U022+, Cu2+, Ni2+ // Bull. Fac. Sci., Assiut. Univ., B. 1995. - V.24. - № 1. - P.83-95; C.A. - 1996. - V.124. - 248720c.

74. Krishnankutty K., Ummer P. Beryllium (II), cobalt (II), nickel (II) and copper (II) complexes of methyl 2-phenylazo-3-oxobutanoate // J. Indian Chem. Soc. 1989. - V.66. - № 3. P. 194-196.

75. Pesai A.J., Sawant A.D. Metal complexes of Fe(II), Pd(II), VO(II) and U02(II) with phenylazoethylacetoacetate // Chem. Environ. Res. 1995. - V.4. - № 3 and 4. - P.177-182; C.A. - 1998. - V.128. - 123100b.

76. Захаров A.H., Панова Г.В., Зефиров Н.С. Хелатные соединения переходных металлов с тетрааза-хелатным узлом. VIII. Биядерные соединения Си (II) на основе фенилгидразониминов производных аминокислот // ЖОХ. - 4995. - Т.65. - Вып.1. - С. 110-115.

77. Garg H.G., Singh P.P. Potential antidiabetics. I. l-(2,4-dinitrophenyl)-3,5-dimethyl-4-arylazopyrazoles // J. Med. Chem. 1968. - V.ll. - № 5. - P.11031821104.

78. Garg H.G., Singh P.P. Potential antidiabetics. II. l-(2,4-dinitrophenyl)-3,5-dimethyl-4-arylazo-2-pyrazolin-5-ones // J. Med. Chem. 1968. - V.ll. - № 5. -P.l 104-1105.

79. Liu B., Gao H., Liu J., Zhou X. Syntesis of 2-benzothiazolylazo-3,5-disubstituted pyrazoles // Hangzhou Daxue Xuebao, Ziran Kexueban. 1994. -V.21. - № 1.-P.63-67; C.A. - 1994. - V.121. - 83163w.

80. Jain R., Pardasani H.K. Synthesis of some new pyrazole and pyrazolin-5-one derivatives of sulfonamides // J. Indian Chem. Soc. 1991. - V.68. - № 7. -P.415-416.

81. Jolly V.S., Arora G.D., Talwar P. Synthesis and biological activity of 1-(substituted-anilinomalonyl)-3,5-dimethyl-4-substituted-azo.pyrazoles // J. Indian Chem. Soc. 1990. - V.67. - № 12. - P.1001-1002.

82. Jain R., Pandey P., Jain N. Synthesis of some new isonicotinoylazo-pyrazoles // J. Indian Chem. Soc. 1988. - V.65. - № 4. - P.298-300.

83. Singh G.P., Singh A. Synthesis and antitumour activity of N1-(3-pyridoyl)-3-methyl-4-(substituted-azo)pyrazol-5-ones // Asian J. Chem. 1989. - V.l. - № 3. - P.294-296.

84. Rollas S., Dogan N., Vegen M., Ozger Y. Synthesis and spectrometric analysis of some new azopyrazole substituted l,2,4-triazole-5-thiones // Marmara Univ. Eczacilik Derg. 1990. - V.6. - № 1. - P.41-47; C.A. - 1991. - V.114. -247213w.

85. Mustafa A., Hishmat O.H., Younes M.M.Y. Synthesis and some reactions of 1 -(4,6-dimethoxybenzofuranyl)- and 1 -(4,6,7-trimethoxybenzofuranyl)-butane-1.2,3-trione-2-arylhydrazones // J. Prakt. Chem. 1970. - Bd.312. - № 6. - P.1011-1019.

86. Rani H.S., Mogilaiah K., Sreenivasulu B. Synthesis and biological activity of some new pyrazolyl-l,8-naphthyridines // Indian J. Heterocycl. Chem. 1995. -V.5. - № 1. - P.45-48.183

87. Garg H.G. Synthesis of some 4-benzeneazoisoxazoles // J. Ind. Chem. Soc. -1963.-V.40.-№2.-P.135-136.

88. Abdel G.N.T., Abbas I.M., El-Ansary A.L. Spectrometric studies on some 3-alkyl-4-arylazoizoxazole-5-thiones // Egypt. J. Chem. 1989. (Pub. 1991). - V.32.- № 3. P.301-308; C.A. - 1992. - V.l 17. - 191733h.

89. Pat. Belg. 653,800 (1965). 3-Methyl-4-arylhydrazono-2-isoxazolin-5-ones / Imperial Chemical Industries; C.A. 1966. - V.64. - 8188a.

90. Goyl R.N., Minocha A., Sharma S. Synthesis of some sulfonamide derivatives of isoxazoles and isoxazolin-5-ones as possible antibacterials // Curr. Sci. 1987. - V.56. - № 21. - P.1093-1096; C.A. - 1988. - V.109. - 149400g.

91. Tantawy A.S., El-Ashmawy M.B., El-Kerdawy M.M. Synthesis of certain1.5-diazepine derivatives of expected CNS depressant activity // Mansoura J. Pharm. Sci. 1989. - V.5. -№ 1. - P.l 18-125.

92. Rani H.S., Mogilaiah K., Srenivasulu B. Synthesis of 2,2'-arylazomethylenebis(l,8-naphthyridines) as potential antimicrobial agents // Indian J. Heterocycl. Chem. 1995. - V.5. - № 1. - P.33-36.

93. Joshi K.C., Pathak V., Garg U. Synthesis and CNS activity of some fluorine containing pyrazolo5,I-c.[l,2,4]triazines // J. Ind. Chem. Soc. 1983. - V.60. - №1.. -P.1074-1076.

94. Youssef M.S.K., El-Dean A.M.K., Abbady M.S., Hassan K.M. Synthesis184and some reactions of cinnoline derivatives // Collect. Czech. Chem. Commun. -1991. V.56. - № 8. - P.1768-1775; C.A. - 1991. - V.l 15. - 232161z.

95. El-Bannany A.A., El-Assar A.A., El-Nagdy M.N. A convenient synthesis of phthalazines // J. Prakt. Chem. 1989. - V.331. - № 5. - P.726-730.

96. Patel H.V., Vyas K.A., Pandey S.P., Tavares F., Fernandes P.S. Reaction of triethyl phosphonoacetate anion with phenylhydrazones: a new method for the preparation of 3(2H)-pyridazinones // Synth. Commun. 1991. - V.21. - № 8-9. -P.1021-1026.

97. Patel H.V., Vyas K.A., Pandey S.P., Tavares F., Fernandes P.S. A new and convenient synthesis of 3(2H)-pyridazinones by reacting carbanion of ethyl trimethylsilylacetate with phenylhydrazones // Synth. Commun. 1991. - V.21. -№ 18-19.-P.1935-1940.

98. Patel H.V., Fernandes P.S., Vyas K.A. Synthesis and ring transformation of a few substituted 3,6-dihydro-2H-6-oxo-l,3,4-thiadiazines and evaluation of their antibacterial activity // Indian J. Chem. Sect. B. 1990. - V.29B. - № 11. - P.1044-1050.

99. Daniel J., Dhar D.N. Heterocyclozation reactions of chlorosulfonyl isocyanate with ethyl 3-oxo-2-(arylhydrazono)butanoates // Heterocycles. 1991. -V.32. - № 8. - P.1517-1526.

100. Ведепянин A.A., Мурина И.П., Кузнецова Т.Н., Клабуновский Е.И. Получение производного алло-треонина каталитическим гидрированием а-ацетиламино^-кетомасляного эфира на модифицированных катализаторах // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1986. -№11.- С.2584-2586.

101. Walborsky Н.М., Baum М.Е. Chemical effects of the trifluoromethyl group. V. Reactions of ethyl ß-trifluoromethylglycidate; the synthesis of 2-amino-3-hydroxy-4,4,4-trifluorobutyric acid // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V.80. - № 1. -P.187-192.

102. Garg H.G. Central nervous system, antidiuretic and some other activities of pyrazoles // J. Med. Chem. 1972. - V.l5. - № 4. - p.446-447.

103. Pat. Belg. 617,389 (1962). Fungicidal isoxazolinones / Imperial Chemical Industries; C.A. 1963. - V.59. - 6413c.

104. Mustroph H. Studies on UV/vis absorption spectra of azo dyes. XX. Substituent effects on the absorption maxima of hydrazones and benzenediazonium ions // J. Pract. Chem. 1988. - V.330. - № 1. - P.97-100.

105. Eur. Pat. Appl. Ep 524.147 (1993). Disazo dyes, their preparition and use in trichromie dyeing or printing of polyamide fibers / Schaetzer J.; C.A. 1993. -V.l 19. -29970c.

106. Pat. Ger. Offer. DE 3,843,135 (1990). Kupfer komplex formazan verbindunge, verfahren zu ihrer herstellung und ihre Verwendung als farbstoffe / Schwaiger G.; C.A. - 1990. - V.l 13. - 233335e.

107. Haller A., Held A. Preparation de l'ether acetylcyanacetique et de quelques-uns de ses derives métalliques // Comptes rendus de l'academie des sciences. -1882. T.95. - P.235-237.

108. Michael A., Eckstein О. Uber die bildung von o-acylderivaten aus cyanessigester durch anwendung von pyridin und chinolin // Ber. 1905. - Jg. 38.1861. S.50-53.

109. Isoshima T. Reactions of ketene with compounds containing an active methylene group. IV. Reactions of ketene with ethyl cyanoacetate // Nippon Kagaku Zasshi. 1956. - V.77. - P.425-426; C.A. - 1958. - V.52. - 8948f.

110. Burdett J.L., Rogers M.T. Keto-enol tautomerism in 3-dicarbonyls by nuclear magnetic resonance spectroscopy. I. Proton chemical shifts and equilibrium constants of pure compounds // J. Amer. Chem. Soc. 1964. - V.86. -№ 11. - P.2105-2109.

111. Hori I., Midorikawa H. Acilation of cyanoacetic esters by acetic anhydride and potassium carbonate // Sci. Papers Inst. Phys. Chem. Res. 1962. - V.56. -P.216-217; C.A. - 1963. - V.58. - 33lid.

112. Dieckmann W., Breest F. Uber die acetylirung des cyanessigesters // Ber. -1904. Jg.37.-S.3384.

113. Bell. H. 1921. - Bd.3. - S.796-798.

114. Pat. U.S. US 5,034,410 (1991). Preparation of a-cyano-p-oxo-N-phenylbenzenepropanamides as antelmintics / Sjogren E.B., Rider M.A.; C.A. -1991.-V.l 15.- 182859k.

115. Sabbatani L. Beobachtungen uber den acetylcyanessigsaureester // Chemisches centralblatt. Jg.70. - 1899. - Bd.l. - S.185.

116. Pat. Brit. 642,514 (1950). Organic sulfiir derivatives / Edwards H.D.; C.A. -1951. V.45. -6104d.

117. Pat. U.S. 2,534,112 (1950). Thio derivatives of a-alkylidene cyanoacetic esters / Edwards H.D.; C.A. 1951. - V.45. - 3163d.

118. Pat. Brit. 642,515 (1950). Methine dyes / Edwards H.D.; C.A. 1951. -V.45. - 6104g.187

119. Карре С.О. 100 Years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedron. 1993.-V.49.-№32.-P.6937-6963.

120. Rutter H.A., Gustafson L.O. Synthesis of 2-oxo-4-aryl-5-carbethoxy-6-trifluoromethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidines // J. Franklin inst. 1954. - V.258. -P.413-415; C. A. - 1955. - V.49. - 14769i.

121. Shamim Akhtar M., Seth M., Bhaduri A.P. Synthesis of 2,3-dihydro-5H-thiazolo3,2-a.pyrimidines and tetrasubstituted dihydropyrimidine derivatives as possible anthelmintic agents // Indian J. Chem. Sect. B. 1987. - Vol.26B. - № 6. -P.556-661.

122. Бартон Д., Оллис В.Д. Общая органическая химия. М.: Химия, 1982. -Т.8.-С.121-127.

123. Bergmann Е. D., Cohen S., Shahak I. Organic fluorine compounds. Part XI. Ethyl fluoroacetoacetates and fluoropyrimidines // J. Chem. Soc. 1959. - P.3278-3285.

124. Kaiser C., Burger A. A synthesis of 2-amino-6-trifluoromethylpurine // J. Org. Chem. 1959,- V.24. - № 1. - P.113-114.

125. Pat. Austr. 293341 (1969). Substituted uracils, process for their preparation and herbicidal compositions containing same / Ellis L.M., Loux H.M., Soboczenski E.J., Luckenbaugh R.W.; РЖХим. 1971. - 9H690.

126. Pat. U.S. 3497515 (1970). 3,5,6-Substituted uracils / Loux H.M.; РЖХим. -1971. -6H761.

127. Pat. Sweiz. 524617 (1972). Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-6-halogenmethylpyrimidenen / O'Murchu С.; РЖХим. 1973. - 7H641.

128. Lutz A.W., Trotto S.H. Novel 6-(trifluoromethyl)cytosines and 6-(trifluoromethyl)uracils // J. Heterocycl. Chem. 1972. - V.9. - № 3. - P.513-522.188

129. Pat. U.S. 3580913 (1971). Process for preparing substituted-6-trifluoromethyluracils / Lutz A.W.; РЖХим. 1972. - 6H653.

130. Pat. U.S. 4308391 (1981). 2-Amino-4-substituted-5-(trifluoromethyl)thiazole carboxylic acids / Howe R.K., Lee L.F.; C. A. 1981. -V.95. - 115528g.

131. Pat. Brit. 1290841 (1972). Triazoles and pharmaceutical compositions thereof / Evans D.; РЖХим. 1973. - 10H305.

132. Kreutzberger A., Tesch U.H. 2-Methoxy- und 2-(methylthio)pyrimidine // Ber. 1976. - Jg.109. - № 10. - S.3255-3261.

133. Dilli S., Robards K.* By product formation in the synthesis of chromium (III) chelates of p-diketones // Austral. J. Chem. - 1978. - V.31. - № 3. - P.1833-1837.

134. Филякова В.И., Карпенко H.C., Кузнецова O.A., Пашкевич К.И. Новые фторсодержащие синтоны литиевые соли фторсодержащих Р-дикетонов // ЖОрХ. - 1998. - Т.34. - Вып.З. - С.411-417.

135. Butter A.R., Leitch Е. Mechanistic studies in the chemistry of urea. Part I. Reaction with pentane-2,4-dione (acetylacetone) // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II. 1976. -№ 7. - P.832.

136. Biressi M.G., Carissimi M., Ravenna F. Fluorinated sulfanilamides. II. Trifluoromethylpyrimidinosulfanilamides // Gazz. Chim. Ital. 1965. - V.95. - № 11.- P.1293-1307.

137. Пат. Япония. 12425 (1967). Способ получения 1чГ-(4-метил-6-трифторметилпиримидил-2)сульфаниламидата / Домори Р., Танака И., Найто Т.; РЖХим. 1968,- 17Н386.

138. Бартон Д., Оллис В.Д. Общая органическая химия. М.: Химия, 1982.1891. Т.8.-С.118.

139. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993. -4.1.-736 с.

140. Pat. Brit. 1306558 (1973). Improvements in or relating to new derivatives of thiazolinopyrimidin-5-ones their preparation and applications / Baetz J,; РЖХим. -1973. 19H350.

141. Салоутин В.И., Бургарт Я.В., Скрябина З.Э., Кузуева О.Г. Нитрозирование фторалкилсодержащих 1,3-кетоэфиратов и 1,3-дикетонатов меди (И) // ЖОрХ. 1996. - Т.32. - Вып.6. - С.828-831.

142. Saloutin V.I., Skryabina Z.E., Burgart Ya.V., Kuzueva O.G. Synthesis of fluoroalkylcontaining 2-oxyimino-l,3-dicarbonyl compounds and their reactions with hydrazine hydrate // J.Fluor.Chem. 1997. - V.84. - P. 107-111.

143. Потапов B.M. Стереохимия. M.: Химия, 1988. - 464 с.

144. Пашкевич К.И., Салоутин В.И. Фторсодержащие Р-кетоэфиры // Успехи химии. 1985,- Т. 54. - № 12. - С. 1997-2026.

145. Пашкевич К.И., Салоутин В.И., Постовский И.Я. Фторсодержащие Р-дикетоны // Успехи химии. 1981,- Т. 50. - № 2. - С. 325-354.

146. Фиалков Ю.А., Юфа П.А., Горюшко А.Г., Давиденко И.К., Ягупольский Л.М. Синтез и физико-химические свойства фторированных Р-дикетонов аналогов теноилтрифторацетона // ЖОрХ. - 1975. - Т.П. -Вып.4.-С.1066-1069.

147. Пашкевич К.И., Салоутин В.И., Постовский И.Я. Полифторированные Р-дикетоны с концевым атомом водорода во фторированном радикале // ЖОрХ. 1977. - Т. 13. - Вып.1. - С.49-52.

148. Fackler J.P., Cotton F.A. P-Diketones and their metal complexes. Part II. Acetylation of fluoroacetone to l-fluoropentane-2,4-dione // J. Chem. Soc. 1960. -P.1435.

149. Казицына Л.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии. М.: Изд-во МГУ, 1979. - 236 с.190

150. Levy G. С., LichterR.L., Nelson G. L. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy. N.Y.:Willey, 1980. - 338 p.

151. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии. Л.: Химия, 1983. - 300 с.

152. Салоутин В.И., Скрябина З.Э., Рудая М.Н., Пашкевич. К.И. Галогенирование фторалкилсодержащих (3-кетоэфиров // Изв. АН. СССР, Сер. хим. 1984. -№5. с.1106-1114.

153. Скрябина З.Э., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Взаимодействие фторалкилсодержащих 2-гидроксиминозамещенных 1,3-дикарбонильных соединений с гидразингидратом // ЖорХ. 1997. - Т.ЗЗ. - Вып.З. - С.442-444.

154. Иоффе Б.В., Костиков P.P., Разин В.В. Физические методы определения строения органических молекул. Л.: Ленинградский университет, 1976. - 344 с.

155. Singh S.P., Kumar D., Threadgill M.D. Reaction of hetarylhydrazines with l,l,l-trifluoropentane-2,4-dione and ethyl 2,4-dioxovalerate // Indian J. Chem. Sect. B. 1992. - V.31B. - № 4. p.233-237.

156. Peglion J.L., Pastor R.E., Cambon A.R. Synthese des F-alkylpyrazoles: identification par RMN de 19F et comparaison avec des homologues hydrocarbones // Bulletin de la societe chimoque de France. 1980. - № 5-6. - 11-309-315.

157. Бургарт Я.В., Кузуева О.Г., Кодесс М.И., Салоутин В.И. Взаимодействие фторалкилсодержащих 2-оксиминозамещенных 1,3-дикарбонильных соединений с оршо-фенилендиамином // ЖОрХ. 1998. -Т.34. - Вып.З. -С.405-410.

158. Бартон Д., Оллис В.Д. Общая органическая химия. М.: Химия, 1982.-Т.8.-С.166.

159. Кондратьев П.Н., Скрябина З.Э., Салоутин В.И., Халилов Л.М. Взаимодействие эфиров полифторацилпировиноградных кислот с N-динуклеофилами //ЖОрХ. 1992. - Т.28. - Вып.7. - С.1380-1387.191

160. Салоутин В.И., Питерских И.А., Пашкевич К.И., Кодесс М.И. Взаимодействие метиловых эфиров фторсодержащих а-кетокислот с аминами // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1983. - № 11. - С.2568-2575.

161. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. Синтез 2-арилгидразонов фторсодержащих 1,2,3-трикарбонильных соединений алифатического ряда и их реакции с динуклеофилами // Изв. АН, Сер. хим. 1997. - № 4. - С.695-700.

162. Burgart Ya.V., Fokin A.S., Kuzueva O.G., Chupakhin O.N., Saloutin V.l. Synthesis of fluorinated 2(3)-arylhydrazones of l,2,3-tri(l,2,3,4-tetra)carbonyl compounds and their heteroziclization reactions // J. Fluor. Chem. 1998. - V.92. -P.101-108.

163. Кузуева О.Г., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Синтез и реакции с нуклеофилами фторсодержащих 2-циано-З-оксоэфиров // Изв. АН, Сер. хим. 1999. - № ю. - С.1961-1965.

164. Калихман И.Д., Медведева E.H., Кушнарев Д.Ф., Юшманова Т.И., Лопырев В.А. Изучение фторированных моно- и диацилгидразинов методом ЯМР 19F // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1980. - С.2735-2739.

165. Пашкевич К.И., Крохалев В.М., Салоутин В.И. 2-Ацетилзамещенные полифторированные ß-кетоэфиры в реакции с аминами // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1988. - С. 1367-1371.

166. Крохалев В.М., Салоутин В.И., Ромась А.Д., Ершов Б.А., Пашкевич К.И. Фторалкилсодержащие Р,Р'-трикарбонильные соединения: таутомерия, взаимодействие с N-динуклеофилами // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1990. -С.376-382.

167. Пашкевич К.И., Скрябина З.Э., Салоутин В.И. Взаимодействие 2-галогенфторалкилсодержащих ß-кетоэфиров с N-динуклеофилами // Изв. АН192

168. СССР, Сер. хим. 1987. - С.2527-2535.

169. Курц A.JL, Демьянов П.И., Белецкая И.П., Реутов О.А. Кислотность некоторых (3-дикарбонильных соединений в безводном диметилформамиде // Вестник московского университета. 1974. № 5. - С.597-599.

170. Saloutin V.I., Burgart Ya.V., Kuzueva O.G., Kappe C.O., Chupakhin O.N. Biginelli condensation of fluorinated 3-oxoesters and 1,3-diketones // J. Fluor. Chem. -2000. V. 103. - P. 17-23.

171. R. Koch, B. Wiedel. QCMP 113, QCPE Bull. 1992. - V. 12. - P.4.

172. Гороновский И.Т., Назаренко Ю.П., Некряч Е.Ф. Краткий справочник по химии. Киев: Наукова думка, 1987. - С.355.

173. Ловлейс А., Роуч Д., Постельнек У. Алифатические фторсодержащие соединения. М.: Ил., 1965. - 345 с.

174. Henne A.L., Newman M.S., Quill L.L., Staniforth R.N. The alkaline condensation of fluorinated esters with esters and ketones // J. Am. Chem. Soc. -1947. V.69. - P.1819-1820.

175. Schultz B.G., Larsen E.M. Evidence for a solid dihydrate of hexafluoroacetyl-acetone // J. Am. Chem. Soc. 1949. - V.71. - № 9. - C.3250— 3251.193