Функционально замещенные амины гетероалифатического и алифатического рядов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Методы синтеза N-замещенных аминоамидов.

1.1.1. Синтез аминоамидов введением амидной группы в молекулу амина.

1.1.2. Синтез аминоамидов аминированием амидосодержащих соединений.

1.1.3. Синтез аминоамидов реакцией конденсации. Аминометилирование амидов кислот.

1.2. Реакционная способность аминоамидов.

1.3. Фармакологические свойства аминоамидов.

1.3.1. Взаимосвязь структуры и действия.

1.3.2. Антиаритмические препараты на основе аминоамидов различной структуры и их классификация.

1.3.3. Изучение взаимосвязи структуры и антиаритмического действия N-замещенных аминоамидов.

2. Обсумедение результатов.

2.1. Синтез N-замещенных аминоамидов.

2.1.1. Синтез аминоамидов оксиэтиленового ряда.

2.1.1.1. Способ А.

2.1.1.2. СпособВ.

2.1.1.3. Способ С.

2.1.2. Синтез аминоамидов циклогексанового ряда.

2.1.2.1. Способ А.

2.1.2.2. Способ С.

2.1.3. Синтез аминоамидов арилалифатического ряда.

2.2. Изучение биологического действия N-замещенных аминоамидов. зависимость между строением и биологической активностью.

3. Экспериментальная часть.

3.1 Синтез аминоамидов оксиэтиленового ряда.

3.1.1. Способ А.

3.1.2. Способ В.

3.1.3. Способ С.

3.2. Синтез аминоамидов циклогексанового ряда.

3.2.1. Способ А.

3.2.2. Способ С.

3.3. Синтез аминоамидов арилалифатическогоряда.

3.3.1. Синтез хлорангидридов со-хлоралкилкарбоновых кислот (46-48).

3.3.2. Синтез фенил(©-хлоралкил)кетонов (49-51).

3.3.3. Синтез гидрохлоридов фенил(оо-аминоалкил)кетонов (52-57).

3.3.4. Синтез дигидрохлоридов диаминов (58-63).

4. Выводы.

5. Литература.

Актуальность работы. Функционально замещенные амины, содержащие аминную и амидную группы, обладают широким спектром биологического действия. Многие из них, проявляют спазмолитические, седа-тивные, антиоксидантные, местноанестезирующие, анальгетические антиаритмические свойства и применяются в качестве лекарственных средств. Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие антиритмическую активность, так как нарушения сердечного ритма чаще всего являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Возможности практического использования большинства существующих в настоящее время средств для профилак-тики и лечения нарушений сердечного ритма ограничиваются рядом нежелательных побочных эффектов и низкой эффективностью при некоторых заболеваниях. В этой связи поиск новых высокоэффективных и менее токсичных антиаритмических средств, которые удовлетворяли бы современным требованиям, среди функционально замещенных аминов и разработка методов синтеза их новых производных становятся особенно актуальными.

К настоящему времени подробно изучены амиды аминокислот, тогда как аминоамиды типа моноацилированных диаминов исследованы очень мало. Особенно это относится к N-замещенным аминоамидам с гетероато-мом и объемным заместителем в спейсере, соединяющем функциональные группы.

В связи с этим представлялось важным разработать доступные препаративные методы синтеза гетераалифатических и алифатических N-за-мещенных аминоамидов и выявить зависимость между структурой и биологической активностью этих соединений, с целью создания новых лекарственных средств.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоно-сова, по теме № 1 Б-9-842 «Исследование строения и реакционной способности органических и координационных соединений. Молекулярный дизайн», при поддержке Научно-технической программы: «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники», подпрограмма №203 «Химические технологии», проект № 203.02.03. 008 и Федеральной целевой программы «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы», государственный контракт № И0255/1316.

Пель работы состояла в разработке направленных препаративных методов синтеза, изучении строения, реакционной способности и биологического действия принципиально новых аминоамидов гетераалифати-ческого и алифатического типа, а также в выявлении зависимостей между структурой и активностью синтезированных соединений для создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Научная новизна состоит в том, что разработаны общие принципы синтеза ранее неизвестных N-замещенных аминоамидов с различными заместителями в амидной, аминной группах и спейсере между ними, базирующиеся на реакциях ацилирования диаминов, амидоэтоксиэтилирова-ния аминов и амидоэтилирования аминоспиртов.

Впервые осуществлена реакция амидоэтоксиэтилирования аминов различными тозильными производными амидоспиртов. Установлено преимущественное образование продуктов моноалкилирования при различных соотношениях реагентов.

Показана возможность использования реакции амидоэтилирования аминоспиртов для получения N-замещенных аминоамидов с гетероато-мом и объемными заместителями в спейсере, соединяющем амидную и аминную группы.

Детально отработаны условия ацилирования различных диаминов и аминоспиртов и показано, что в подобранных условиях образуются продукты моноацилирования по первичной аминогруппе.

В ряду новых синтезированных N-замещенных аминоамидов выявлены малотоксичные соединения с высокой антиаритмической активностью. Установлено, что введение атома кислорода в метиленовую цепь, соединяющую амидную и аминную группы, приводит к уменьшению токсичности и увеличению антиаритмической активности аминоамидов, в то время как введение циклогексанового цикла в спейсер не оказывает существенного влияния на активность и токсичность соединений.

Практическая ценность. Разработаны новые доступные методы синтеза N-замещенных аминоамидов с различными заместителями в амидной, аминной группах и спейсере между ними, 2-ациламиноэтанолов и М-(2-галогенэтил)амидов.

Предложенные схемы синтеза дают возможность получать с хорошими выходами разнообразные N-замещенные аминоамиды, которые могут быть использованы в качестве промежуточных и конечных продуктов при получении лекарственных средств.

Синтезированы ранее неизвестные тозильные производные 2-(2-ацил-аминоэтокси)этанола, 2-ациламиноэтанолы и Ы-(2-галогенэтил)амиды, удобные в качестве промежуточных продуктов для синтеза труднодоступных аминоамидов олигооксиэтиленового ряда.

Получены принципиально новые типы N-замещенных аминоамидов гетераалифатического ряда с различными заместителями в амидной и аминной группах и переменной длиной гетераалифатической цепи между ними.

Синтезированы неизвестные ранее аминоамиды циклогексанового и арилалифатического рядов.

Среди новых синтезированных N—замещенных аминоамидов обнаружены малотоксичные вещества с высокой антиаритмической активностью.

Защищаемые положения:

1. Способ синтеза аминоамидов различного строения с атомом кислорода в метиленовой цепи, соединяющей фукциональные группы, реакцией амидоэтилирования аминоспиртов Ы-(2-галогенэтил)амидами.

2. Способ синтеза гетераалифатических N—замещенных аминоамидов реакцией амидоэтоксиэтилирования аминов тозильными производными 2-(2-ациламино-этокси)этанола.

3. Модифицированные методы синтеза арилалифатических и гетераалифатических аминоамидов и аминоамидов циклогексанового ряда аци-лированием диаминов.

4. Новые N-замещенные аминоамиды с гетероатомом и объемным заместителем в спейсере, соединяющем функциональные группы с различными заместителями в амидной и аминной группах.

5. Биологическая активность полученных N-замещенных аминоамидов гетераалифатического и алифатического рядов и установленные закономерности зависимости биологической активности соединений от их структуры.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Большое практическое значение функционально замещенных аминов, представляющих интерес в качестве потенциальных биологически активных веществ, определяется уже имеющимися на сегодняшний день данными о ценных фармакологических свойствах этих соединений. В литературном обзоре приведены данные о методах получения, реакционной способности и биологическом действии функционально замещенных аминов типа: r1conhc(r2)2ch2(ych2ch2)i1nr2 (D> y = nh, о, ch2.

4. ВЫВОДЫ

1. Разработаны новые эффективные способы синтеза ранее неизвестных N-замещенных аминоамидов гетераалифатического и алифатического рядов, базирующиеся на реакциях ацилирования диаминов, амидо-этоксиэтилирования аминов и амидоэтилирования аминоспиртов.

2. Впервые предложена и экспериментально осуществлена реакция амидоэтилирования различных аминоспиртов позволяющая получать недоступные ранее N-замещенные аминоамиды с гетероатомом и объемными заместителями в спейсере, соединяющем амидную и аминную группы.

3. Изучены реакции ацилирования гетераалифатических и алифатических диаминов и аминоспиртов и установлено, что в найденных условиях образуются продукты моноацилирования по первичной аминогруппе. При этом разработаны способы получения амидоспиртов с различной длиной алифатической и гетераалифатической цепи, выявлены пути их образования и особенности протекания реакции в зависимости от строения реагентов.

4. На основе реакции амидоэтоксиэтилирования аминов различными О-тозильными производными амидоспиртов разработан препаративный метод синтеза аминоамидов оксиэтиленового ряда.

5. Впервые синтезировано 54 N-замещенных аминоамидов гетераалифатического и алифатического рядов и их производных. В ряду новых аминоамидов обнаружены малотоксичные соединения с высокой антиаритмической активностью. Установлены закономерности зависимости биологического действия от их структуры.

6. На основе направленного синтеза и биологических испытаний выявлен ряд аминоамидов, показавших на порядок более высокую антиаритмическую активность по сравнению с известными препаратами. Наиболее активные аминоамиды перспективны для разработки на их основе лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

117

1. Патент США 4990619. Porazoline derivatives/ Morinaka Y., Nishi H., Watanabe Т., Yuki S.- РЖ.Хим.- 1992-5055.

2. Патент Европа 299407. Antiarrhythmic IH Pyrazole-1-alkanamides, processer for their preparation and their pharmaceutical compozition and use/ Bailey D.M.- C.A -1989 -V.III. -7396 C.

3. Aboul-Enein M.N. El-Azzouny A. A., Makhlouf Abdel M .A. Synthesis and analgesic properties of some 1-aniludocyclohexanecar poxamides.//Egypt. J. Pharm. Sci.-1989-30-N l-4-p.291-297.

4. Патент Япония 7584510. Admition / Inoue I., Tani J. C.A. - 1975. -V.83.- 178603 a.

5. Патент США 4786644. l-Aryl-3-guinolinecarboxamide/ Glamkowski E.J, Slamer R.L.- РЖ. Хим 1989 - 230145n.

6. Патент США 4039565. Quaternized amidoamines/ Throckmorton P.E., Sigan J.W.-C.A.-1977-V.87-153366 V.

7. Bouhayat S., Piessard S., Le Baut G., Sparfel L., Piriou F., Welin L. Synthesis and Central Dopaminergic Effects of N-(4,6-Dimethyl-2-pyridinyl)benzamides // J. Med. Chem. -1985. -V.28(5). -p.555-559.

8. Lumma W.C.,. Wohl Jr. R. A.,. Davey D. D., Argentieri Т. M., DeVita R. J. Rational design of 4-(methylsulfonyl)amino.benzamides as class III antiarrhythmic agents // J. Med. Chem. -1987. -V.30(5). -p.755-758.

9. Nizova I.A., Krasnov V.P., Levit G.L., Kodess M.I. Synthesis of (2s,4s)-4-phenylamino-5-oxoproline derivaties // Amino Acids -2002. -V.22. — p. 179-186.

10. Agwada V.C. Potential central nervous system active agents. 3. Synthesis of some substituted benzamides and phenylacetamides // J. Chem. Eng. Data -1984. -V.29(2). -p.231-235.

11. Вартанян P.C., Мартиросян B.O., Вартинян C.A. и др. Синтез и аналь-гетическая активность 4-анилидов-1-замещенных-2,5-диметилпипериди-нов// Хим.-фарм.Ж.-1989.-T.23-N5-C.562-565.

12. Suzuki, Т., Ando Т., Tsuchiya К., Fukazawa N., Saito A., Mariko Y., Yamashita Т., Nakanishi О. Synthesis and Histone Deacetylase Inhibitory Activity of New Benzamide Derivatives // J. Med. Chem. -1999. -V.42(15). -p.3001-3003.

13. Патент Европа 49071 N-Arylbenzamide derivatives/ Burow K., Wayne Jr C.A.-l 982 - V.97.-72372y.

14. Krakowiak K.E., Bradshaw J.S., Izatt R.M. A New Building Block Method to Synthesize Symmetrical and Asymmetrical Per-N-alkyl-Subctituted Polyaza-Croun Compounds //J. Org. Chem. -1989. -V. 54(17). -p.4061-4067.

15. Norman, M. H., Rigdon, G. C., Hall, W. R., Navas, F. III. Structure-Activity Relationships of a Series of Substituted Benzamides: Potent D2/5-HT2 Antagonists and 5-HTla Agonists as Neuroleptic Agents // J. Med. Chem -1996.-V.39(5).-p. 1172-1188.

16. Патент Япония 1592567. Carboxylic acid monoamides of aliphatic 1.2-diamine / Toho Rayon Co.- C.A.-1968.-V.68.-39331 h.

17. Патент ЮАР -6701820. N-Substituted benzylideneimieds and benzamides / Moroto a., Takasugi H. C.A. - 1969. - V.70. - 77623 h.

18. Herbert J.M., McNeill A.H. Preparation of Indol-2-Carboxamides by Palladium-catalysed Carbonylation // Tetrahedron Letters -1998. -V.39. — p.2421-2424.

19. Encyclopedia of industrial chemical analysis./ Interscience Publishers a division of John Willey & Sons, Inc., -V.6,1968, -p 71.

20. Пат. 4855346 USA, МКИ C08K 5/18. Rubber stabilizers derived from N-phenyl-p-phenylenediamine./Harrogate P.K.B., Littleborough P.H., Norden A.H.S., Aug.8,1989,1 Op.

21. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир, 1999.-с. 104.

22. Пат. 3847949 USA, МКИ C07d. Macrocyclic hetero imine complexing agents/ Pedersen C.J., Salem, N.J., Bromels M.H., Nov. 12, 1974, 28p.

23. Furuyoshi Shigeo, Maeda Hirokazu, Nakatsuji Yohji, Okahara Mitsuo. Intramolecular cyclization of N,N-di(oligooxyethylene)amines: a new synthesis of monoaza crown ethers.//Tetrahedron.-1982.-V.38.-P.3359-3362.

24. JI.H. Кречер, Ю.А. Коч, B.H. Питтенжер. Синтезы на основе р,р'-дихлордиэтилового эфира. J. Am. Chem. Soc. 47, (1925), 1173.

25. Яхонтов JI.H., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. М.: Медицина. 1983.

26. Несмеянов А.Н., Захаркин Л.И. со-Хлоркарбоновые кислоты и некоторые их превращения // Известия АН СССР, ОХН. 1995.- N 2 с. 224-232.

27. Патент США 2793212. Benzamidopiperidinopropanes./ Albert Р.-C.A.-1957.-V.-51.- 16563е.

28. Hadley M.S., King F.D., McRitchie В., Turner D.H., Watts E.A. Substituted benzamides with conformationally restricted side chains. 1. Quinolizidine derivatives as selective gastric prokinetic agents // J. Med. Chem. -1985. -V.28(12). -p. 1843-1847.

29. Vita G. , Burcher G., Notiz zur Darstellung aliphatischer Diamine.// Chem. Ber. 1966.- В.- 99.- s.3387-3389.

30. Кристьянсон П.Г., Суурпере А.О., Сиймер К.Ю. Исследование реак-ции амидометилирования алифатических аминов с 2-пирролидином и фо-рмальдегидом // Тр. Таллинск. политехи, ин-та. 1975. - № 390. - с. 89-96.

31. Ritter J.J., Kalish J. A new reaction of nitriles. II .Synthesis of t-carbin-amines//J. Am. Chem. Soc. 1948. - V.70 - p.4048 -4050.

32. Бородаев C.B., Зубкова O.B., Лукьянов C.M. Синтез пиримидинов из винилхлоридов и нитрилов реакцией Риттера.// Ж. орган, химии.- 1988.-т. 24. № 11. - с.2330-2332.

33. Glikmans G., Torek В., Mellin М., Coussemant F. Ritter reaction between isobutene and aciylonitrile.//Bull. Soc Chim. France 1966. - V.4 -p.1376 -1383.

34. Lee Lester T.C., Pearsce E.M. New Polyamides via Ritter reaction // J. Polym. Sci.-1971. Part AL- V.9.- № 2.- p.557-561.

35. Патент США 2778835. l-Benzamido-l-Phenil-3-piperidinopropane /Poland A. C.A.- 1958. V.52.- 12930b.

36. Prajsnar B. Proby identyfickacji aromatycznych alkoholi П i III-rzedo-wych w postaci N postawionych amidow // Chem. Anal. - 1963. - v.8. -p.255-259.

37. Загоревский B.A., Лопатина К.И. Исследование в ряду пирана, его аналогов и родственных соединений. Ш. 1-метил-4-алкил-4-амино -пиперидины // Журн. общ. Химии.- 1963.- т.ЗЗ.- с.2525-2528.

38. Черкасова Е.М., Борисова Е.Я. Синтез новых жирноароматических аминоамидов // ДАН СССР. 1967. - Т.-172. - с. 13501353.

39. Борисова Е.Я., Зайцева М.Г., Рубцов И.А., Черкасова Е.М. Амино-амиды. IV. Синтез 1-диалкиламино-2-алкил-2-фенил-2-ациламино-этанов и 1-диалкиламино-4-алкил-4-фенил-4-ациламинобутанов // ЖОРХ. 1969.- т.5. - вып.2. - с.1056-1058.

40. Борисова Е.Я., Лободина В.Т., Зайцева М.Г., Черкасова Е.М. Ами-ноамиды Ш. 1-диалкиламино-З-фенил-З-ациламинопентаны // ЖОРХ. 1969.-T.5.- вып. 2.- с.284-288.

41. Борисова Е.Я., Лукашова Л.А., Козленкова Р.В., Мариева Т.Д., Чер-касова Е.М. Синтез жирноароматических аминоамидов пентанового ряда // ЖВХО им. Д. И. Менделеева. 1974.- № 4.- с.225-228.

42. Борисова Е.Я., Рубцов И.А., Ботова Л.А., Лукашова Л.А., Черкасова Е.М. Синтез жирноароматических аминокетонов, аминоспиртов и аминоамидов на основе капролактама // Изв. ВУЗ'ов. Сер. хим. и хим. технол. 1977.- т.20.- № 3.- с.366-370.

43. Борисова Е.Я., Черкасова Е.М., Булгакова Е.И., Аминоамиды. VII. Синтез аминоамидов гептанового и нонанового рядов // ЖОРХ.-1972.- т.-8.- вып.6.- с. 1157-1160.

44. Борисова Е.Я., Васильева Т.Т., Лукашова Л.А., Минаева С.В., Черкасова Е.М. Синтез аминоамидов и аминоспиртов из 1,1,1,7-тетра-хлоргептана // ЖОРХ.- 1975.- т.11.- вып.5. с.943-945.

45. Banfield J.E., Brown G.M., Davey F. M., Davis W., Ramsey Т. M. N-Acyl-derivatives of aromatic ketimines // Australian J. Sci. Research. 1948. -Al.- p. 330 -342.

46. Hoover F. M., Stevenson H.B., Rotrock H.S. Reactions of isocyanic acid with carbonyl compounds // J. Org. Chem.- 1963.- № 7.- p. 1825-1830.

47. Willard J.R., Hamilton C.S. Studies in furan ceries. Chloralfuramides and some of their reactions // J. Am. Chem. Soc.- 1953.- V.75.- p.2370-2373.

48. Сицунь Ван, Борисова E. Я., Головков П. В., Бурделев О. Т., Черка-шин М. И., Толстиков Г. А. Новый подход к синтезу N -замещенных аминоамидов // Ж.ОРХ. 1995. - 31 № 8 - с. 1169 - 1172.

49. Патент ФРГ 3640829.Neuel-Aryloxy-3-amino-2-Propanole, ihre Hers-tellung und verwendung / Koppe H., Esser F., Kobinger W.- РЖ Хим.-1989ю-11019n.

50. Вальтер Р.Э., Вальтер С.П., Киття А.Э. Синтез местных анестетиков на базе дикетонов. Ш. Кольчатоцепная изомерия в ряду N-диалкиламинаэтиламидов // ЖОРХ .- 1968.- т.4.- с.445-452.

51. Macovski Е., Bachmeyer С. N-(I-piperidylbenzil)benzamides // Вег.-1944.-В.77.- s.495-501.

52. Kaskhediker S.G., Triredi P., Abolare G.T., Gaud R. S. Synthesis and properties anthranilamide // Indian Drugs. 1991.- V.28.- № 5.- p.445-452.

53. A.C. 503853 СССР. Жирноароматические аминоамиды бутанового ряда или их соли, проявляющие анестетическую активность / Борисова Е.Я., Лукашова Л.А., Куянцева А.М., Эман В.Е., Черкасова Е.М.- Б.И.- 1976.- № 7.

54. Патент США 4093711. Amine oxides for retarding plague formation/ Blackburne O.R., Shapiro W.B.- C.A.- 1978.- V.89.- 157616г.

55. Evdokimoff V., Tucci-Bucci В., Calo A., Chiavarellis. Derivatives of 4-amino-4-phenyl-N-methylpiperidine // Ann. Jst. Super Sanita.- 1965.1. V.l.-№ 11-12.-p.746-748.

56. Altenkirk В., Israelstam S.S. Reactions of tert-Butyl Hypochlorite. IV. 1 The Reaction between tert-Butyl Hypochlorite and Benzamides // J. Org. Chem. -1962. -V.27(12). -p.4532-4534.

57. London G.M., Jacob J. Hydrolysis of N-(l-aminoalkyl)amides // J. Chem. Soc. Chem. Commun.- 1980.- № 9.- p.377-380.

58. Черкашин М.И., Борисова ЕЛ., Арзамасцев Е.В., Борисова Н.Ю., Клочкова А.Р., Пуппи Л. Синтез и свойства функционально замещенных аминов оксиэтиленового ряда // YI Научная конференция ИХФ им. Н.Н. Семенова РАН.- 2000.- с.30.

59. Борисова Е.Я., Черкашин М.И., Арзамасцев Е.В., Борисова Н.Ю., Тевяшов А.В. Синтез, свойства и биологическая активность N-замещенных аминоамидов // Сборник статей «Полимеры 2000»,- Химия полимеров. Москва. - 2000.-t.1.-c.202-212.

60. Кузнецов С.Г., Рогинская Е.В. Скорость N-алкилирования некото-рых холннолитических веществ, содержащих третичную аминогруппу // ЖОХ.- 1963.- т.63.- с.1570-1573.

61. Борисова Е.Я., Богатков С.В., Унковский Б.В., Черкасова Е.М. Основность жирноароматических аминоамидов и влияние удаленных полярных заместителей на основность // Реакц. спос. орг. соед. 1968.-т.5.- № 15.- с.148-152.

62. Merill J.R., Bennett R.G. Influence of intramolecular hydrogen bonding on electronic deexcitation in amidophenilbenzotriazoles // J. Chem. Phys.- 1965.- V.43.-p.l410-1414.

63. Борисова Е.Я., Зайцева М.Г., Черкасова Е.М. Зависимость между прочностью внутримолекулярной водородной связи и основностью аминоамидов в нитробензоле // Реакц. спос. орг. соед.- 1969.- т. 6.- № 19.-с. 135-139.

64. Takeshita Т., Maeda S. N-lauroyl-ethylenediamine chelates: Preparation and evaluation of Surtan ension and dispersant properties // J. Am. Oil-Chem. Soc.- 1969.- V.46.- № 7.- p.344-347.

65. Kaden Th., Zuberbuhler A. Die Komplexbilding der neutralen Amidgruppemit Cu in wasseriger Losung // Helv. Chim. Acta.- 1971.- V.54.-№ 5,- p.1361-1369.

66. Борисова Е.Я., Бучихин Е.П., Лукашова Л.А., Черкасова Е.М., Дубровина Л.А. Влияние строения на комплексообразующую способность жирноароматических аминоамидов // ЖОХ.- 1977.- т.47.- № 9.- с.2099-3002.

67. Цивадзе А.Ю. Спектрохимия амидокомплексов металлов. Дисс. к.х.н.-М.: 1969.

68. Миляев Ю.Ф. Определение амидов и сульфамидов на основе реакции комплексообразования с солями ртути. Дисс. к.х.н. М.: 1969.

69. А.С. 505673 СССР. Способ получения N-ацильных производных замещенных имидизолидинов / Борисова Е.Я., Кропотова Н.В., Черкасова Е.М.- Б.И.- 1976.- № 9.- с.56.

70. А.С. 451698 СССР. Способ получения N-ацильных производных замещенных гексагидропиримидинов / Борисова Е.Я., Лукшова Л.А., Унковский Б.В., Черкасова Е.М., Йотов С.С.- Б.И.- 1974.- № 44.

71. Comins D.L., Brown J.D.Directed lithiation of tertiary .beta.-amino benzamides // J. Org. Chem. -1986. -V.51 (19). -p.3566-3572.

72. Борисова Е.Я., Ван Сицунь, Борисова Н.Ю. и др Биологически активные аминоамвды / Деп. в ВИНИТИ, № 3064-В98, 21.10.98

73. Бертрам Г. Катцунг Базисная и клиническая фармакология. — СПб. «Невский диалект» и М.- «Издательство БИНОМ».-1998. В 2 т. Т.1 -611 с.

74. Allen В. Reitz, Ellen W. Baxter, Ellen E. Codd et all Orally active benzamide antipsychotic agents with affinity for Dopamine D2, Serotonin 5-HTia, and adrenergic ai receptors // J. Med. Chem. 1998.- V.41.- № 12.-p. 1997-2009.

75. Патент Европа 0353372. Antischizophrenic-S-N-l-azabicyclo(2,2,2)-oct-3yl.benzamides and throbenzamides/ Langlois M., Naylor R.J., Naylor В. РЖ Хим. - 1990. - 22065n.

76. Frank D. King, Michael S. Hadley, Christine M. McClelland. Substituted benzamides with conformationally restricted side chains. 2. Indolizidine derivatives as central dopamine receptor antagonists // J. Med. Chem. -1988. -V.31(9). -p.1708-1712.

77. Патент США 4855316. l,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds / Horwell D., Johnson S. -. РЖ Хим. 1991. -5037n.

78. Патент США 4738981.Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyI amide compounds / Horwell D.C. РЖ Хим. - 1989. - 805 IT.

79. Вартанян P.C., Мартиросян B.O., Вартанян C.A. и др. Синтез и анальгетическая активность 4-анилидов-1 -замещенных-2.5-диметил-пипери-динов// Хим.-фарм.ж. -1989.- Т.23.- No 5. с.562-565.

80. Патент США 4871749. 4-heteropentacyclic-4-(N-(phenyl)-, amido)pipe-ridine derivatives and pharmaceutical compositions and methodemploying such compounds / Lin Bor-Sheng., Kudzma L.V., Spencer К. РЖ Хим. - 1991.- 140871.

81. Casy A.F., Massan M.M. Analgesically active basic anilides: Stereospecificity and strucure of the basic group // J. Pharm. Pharmacol. 1967.1. V.19-No 1. -p.17-24.

82. Ecert Th., Kilb E., Hoffman H. Uber Molekulassoziationendes cinchocain und Seiner hoheren Homologen // Arch. Pharm. 1964. - V.297. -p.31-39.

83. Черкасова E.M., Богатков C.B. Успехи в области местных анестетиков за последнее десятилетие // Усп. химии. 1962. - т.31. - No 8. - с.963-980.

84. Zaugg Н.Е., Horrom В.W. 2,2-Diphenyl-1,3-propanediamines and N-substituted derivatives //J. Am. Chem. Soc.- 1953.- V.75. p.292-294.

85. Грабляускас K.B., • Рехлявичюс В.Ю., Грабляускас М.И., Самуленас М.М., Кост А.И. Фталазин и родственные ему гетероциклы.

86. VI. Производные 4-фталазон-1 карбоновых кислот с аминоалкильной цепочкой // Хим.-фарм. ж. 1968. - No 9.- с.35-38.

87. Борисова Е.Я., Лукашова Л.А., Куянцева A.M. и др. Синтез новых жирноароматических аминоамидов бутанового ряда и их анестезирующее действие // Хим.-фарм. ж. 1981.- No 10.-c.43.

88. Borisova H.Ya., Lukashova L.A., Cherkasova H.M., Tubashova I.A. Amino-Containing local anaesthetics of bifunctional strucure. Activity and Strucure dependance // Drag. exp. clim. res. 1986. - V.12. - p.735-740

89. Каневская С.И., Брасюк В.Б. Исследование производных дикарбоновых кислот. II. Синтез некоторых №диэтиламиноалкил-4-алкоксифталимидов // ЖОХ. 1959. - т.29. - с. 1933.

90. Singh B.N. The coming of the class III antiarrhythmic principle: retrospective and future trend.// The American Journal of Cardiology.-1996.-V.78(4A).-P.28-33.

91. Машковский М.Д., Глушков Р.Г., Дородникова E.B., Южаков С. Д. Поиск антиаритмических средств среди производных 1,5-диаминопентана.//Хим.-фарм. журн. 1995.-№3.-с.27-31.

92. Глушков Р.Г., Голицин С.П., Дородникова Е.В. и др. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан.//Вестн. РАМН. 1998. - №11.-С.38-41.

93. Staniszewski K. A comparative anti-emetic study of o-chlor-procaine-amide and chlorpromazine in dogs.//Arch.Int.Pharmacodynamic.-1960.-V 124.-P. 263.

94. Besancon F. Un antiemetique non depresseur: Forthochloro-procainamide.//J. Phisiol.-1958.-V50.-P.979.

95. Hazard R., Chabrier P., Bourdals J. Pharmacology of o-procaine amide derivatives. Structure activity reactions // Therapie. 1965. - V.20. -p.1043-1049.

96. Luu-Dac C., Marsura A., Charlou C., Nurbe D. Synthese des N-phenylmaleimidis // Farmaco. Ed. Sci.- 1985.- V.40(4).- p.253-258.

97. Патент США 4900841. l-4-(methy-sulfony)amino)benzoyl.- azi-ridine / Morgan Т.К., Schering A.G. РЖ Хим. - 1991.- 14039n.

98. Drayer D.E., Reidenberg M.M., Sevy R.W. N-acetylprocaineamide: an active metabolite of procaineamide(38104)//Proceedings of the society for Experimental Biology and Medicine.-1974.-V 146.-№2.-P.35 8-363.

99. Kuzowska J., Sienkiewicz J. Wstepna ocena dzialania antyaiytmicznego 4-acyloamino-N2-(dietyloamino)etylo.benzamidow (N-acylowych pochodnych prokainamidu).// Acta Poloniae Pharmaceutica, XLI.-1985.-V42(4).-№4.-P.367-373.

100. Luu-Dac C., Marsura A., Chalon C., Merle D., Marzin D. Synthese des N-phenylmaleimides. Cinetique de Taction antifibrillante d'un derire procaineamide.// Farmaco Edizione scientifica.-1985.-VXL(4).-P.253-258.

101. Пат.5292735 USA, МКИ С Cyclic amide derivatives / Sugimoto Hachico, Yonaga Masahiro, Karibe Norio, Jimura Youichi, Nagato Satoshi, Sasaki Atsushi, Yamanishi Yoshiharu, Ogura Hiroo, Kosasa Takashi, Uchikoski Kumi, Yamatsu Kiyomi. Eisai .-1991.

102. Reisher D.B., Cordasco M.G. 2-Chloroprocaine amide and 2-chlorothiocaine.// Journal of Organic Chemistry.-1958.-V23.-P1403.

103. Liu Y.-Sun, Zhou-Shan, Gu Ke-Jia//Yao H. Suchbao.-1981.-V16.1. P.158.

104. Патент 69027 Румыния.//С.А.^95,24589.

105. Yung D.K., Vorba M.M., Chu J. Potential antiarrhythmic agents II: effects of amide reversal and ortho-methylation on activity of procaineamide.//Journal of Pharmaceutical Sciences.-1970.-V.59.-№ 10.-P.1405-1409.

106. Коноплицкая К.Л., Кислова О.В., Виноградова Е.Г., Щербина Ф.Ф. Поиск антиалкогольных средств в ряду амидов бензойных и гетероциклических кислот//Хим.-фарм.ж.-1994.-Т.28.-№ 1.-C.7-12.

107. Грабляускас К.В., Рехлявичус В.Ю., Грабляускане М.И., Самуленас М.М., Кост А.И. Фталазин и родственные ему гетероциклы.

108. VI. Производные 4-фталазон-1 карбоновых кислот с аминоалкильной цепочкой.//Хим.-фарм. журн.-1968.-№9.-С.35-38.

109. Morelli G., Stein M.L. New derivatives of 1-phenylpyrrole of pharmacological interest.// J. Med. Pharm. Chem.-1960.-V.2.-P.45.

110. Пат.3811715 ФРГ. Stickstoffhaltige cycloaliphatische n-gen miteinem aminosaurerest sowieeinem pyyidinrest, Verfaharen zu ihner Herstellung Sowiesie enthaltende Arzneimittel / Engel J., Kleemann A., Nickel В., Szelenyi I. РЖ Хим. - 1989. - 11057n.

111. Reynaud P., Brion., Menard G. et. al.//Eur.J.Med.Chem.Ther.-1976.-V.11(6).-P.513.

112. Пат. 2323378 Франция, МКИ A 61 К 31/155; С 07 С 123/00.Nouvelles amidines ayant des proprietes antiarythmiques./Reynaud РД977, 20 p.

113. Guerin M.L., Morin H. Proprietes antidysrythmiques de derives apparentes au procainamide.//Therapie.-1977.-V.32(4).-P.501.

114. Толстиков Г.А., Борисова Е.Я., Черкашин М.И., Комаров В.М., Арзамасцев Е.В. Синтез и реакционная способность N-замещенных аминоамидов, антиаритмическая и местноанестезирующая активность.//Успехи химии.-т.б, -вып.4, -852-880с.

115. Патент Япония 63-48277. Производные 8-пиперазинил-1.7-нафтиридина / Хонда X., Иосида Ю., Иосида Т., Маууда X., Коаэ Т. РЖ Хим.- 1989.- 15088п.

116. Борисова Е.Я., Комаров В.М., Черкашин М.Й., Толстиков Г.А. . Влияние строения на биологическую активность аминоамидов / Докл. АН СССР. 1990. - т.313. - No 3. - с.616-619.

117. Патент США 5104892.Substituted benzimidazole derivatives possessing class III antiarrhythmic activity / Butera John A., Bagli Jehan F., Ellingboe John W.-1992.

118. Korzycka L., Bialasiewicz W., Szadowska A. Synthesis of asymmetric 1,4-distributed piperazines and their psychotropic and cardiovascular actions. Part III // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1986. - 38(5-6). -p.545-553.

119. Патент Франция 9310848. Способ получения и использования новых лечебных препаратов / Nadler Cus.; Martin Michel.-1995.

120. Thyrum P., Day A.R. p-Amino-N-2-(substituted amino)ethyl.benzamides. Potential Antifibrillatory Drugs // J. Med. Chem. -1965. —V.8(l). -p.107-111.

121. Miyano S., Shima K., Hayashimatsu M., Satoh F., Sumoto K. Synthesis of 7a-substituted benzoylaminoalkyl-hexahydro-1 H-pyrrolizines and evaluation of their antiarrhythmic activity // J. Pharm. Sci. 1987. - V.76. - No 5. - p.416-418.

122. Патент США 4684733. Process for the preparation of intermediates of derivatidine of Pyrrolidine and piperidine / Leir C.M., Riker L.- РЖ Хим.- 1988. 7076n.

123. Narayanan V.L., Sweny F.J. Synthesis and antiarrhythmic action of some N-(adamanthylaminoalkyl)benzoamides // J. Med. Chem. 1972. -V.15(4). - p.443-445.

124. Машковский М.Д., Глушков Р.Г., Дородникова Е.В., Южаков С. Д. Поиск антиаритмических средств среди производных 1,5-диаминопен-тана//Хим.-фарм.ж. 1995. - Т. 29. - No 3. - с.27-31.

125. Патент США 4804662. Substituted 4-(lH-imidazol-l-yl)benzami-des as antiarrhythmic agents / Nickisch K., Zis R.E., Zumma W., Morgan Т.К., Wohl R.A. РЖ Хим. - 1989. -230100n.

126. Патент Франция 9901525., Kook Wouter. Новые гетероциклические производные 4 аминометилпиперидина , получение и применение в качест-ве лекарственных веществ / Bigg Dennis , Castu Flovence. -1994.

127. Патент США 4870095. lH-pyrazole-l-alkanamides, antiarrhythmic compositions and use / Bailley D.M. РЖ Хим. - 1991. - 10049n.

128. Патент Япония 6323 8061. Preparation of quinoline derivatives as antiinflammatory agents and antiarrhythmics/Konno F., Yoshida H. C.A. -1989.- V.III. - 7428q.

129. Патент Япония 62-227570. l-Substituted-3-acylaminoisoquino-lines as inflammation inhibitors, analgesics, and antiarrhythmics / Honda H., Sato S., Matsuda H., Katory Т. C.A. -1989. - V.III. - 23404j.

130. Патент Япония 62-26288. Производные гидантоина, их получение и фармацевтические составы, содержащие эти производные / Минами Н., Мацугура М., Уэда К. РЖ Хим. - 1988. - 5083п.

131. Mathison I.W., Guelder R.C. Peamination of 5-aminodecahydro-isoquinolines. An Improved synthesis of cis-5,9,10-handtrans- 9.10 -trans-5-Н-5-hydroxybecahydroisoquinolines // J. Org. Chem. 1968. - V.33. - p.2510.

132. Banitt E., Schmid J., Neumarbe R. Resolution at flecanide acetate, N-(2-piperidylmethyl)-2,5-bis-(2,2,2,trifluoroethocxy)benzamide acetate, and antiarrhy-thmic properties of the enantiomers // J. Med. Chem.- 1986.-V.29(2).-p.6.

133. Ecksteim M., Zajacezkowska J., Samochowiec L. (RS), (R)(-) and (S)(+) derivatives of 2-N-arylalkylamino-l-butanol having antiarrhythmic properties // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1988. - V.40(4). - p.401-411.

134. Ehring G.R., Hondeghem L.M. Antiarrhythmic structure activiti relationship in a series of lidocaine, procainamide derivatives // Proc. West. Pharmacol. Soc. -1981.-V.24. -p.221-222.

135. Бердяев С.Ю. Современные аспекты поиска новых антиаритмичес-ких средств // Фармакология и токсикология. 1987. - No 4.-С.5.

136. Шкляев B.C., Панцуркин В.И., Рязанов В. Н., и др. Синтез, острая токсичность, антиаритмическая и поверхностная активность ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты. // Хим. фарм. ж,- 1991. - т. 25 - No 9 . - с. 33 - 35.

137. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии изд. «Химия», Москва 1968.

138. Фридман С.Г. 2-Алкоксиметил- и 2-арилоксиметил- 6-аминобензтиазолы.//Ж. Общ. Хим.-1954.-ч.24.-с.642, 645, 650. С.А. 1955, 6231а.

139. Freed, V. Н., Preparation and reactions of 2,4-dichlorophenoxyacethyl chloride.//J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 2112.

140. Hawkins L. R. and Bannard R. A. Ammonolysis of 1,2-Epoxycyclohexane and trans-2-Bromocyclohexanol // Can. J. Chem. 1958. -V.36. - p.220.