Галогензамещенные пентен-, пентандионы, их конденсированные аналоги в синтезе N,O,S-содержащих гетероциклических соединений

Пчелинцева, Нина Васильевна

Галогензамещенные пентен-, пентандионы, их конденсированные аналоги в синтезе N,O,S-содержащих гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Пчелинцева, Нина Васильевна АВТОР

доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Саратов МЕСТО ЗАЩИТЫ

2008 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Галогензамещенные пентен-, пентандионы, их конденсированные аналоги в синтезе N,O,S-содержащих гетероциклических соединений»

Автореферат диссертации на тему "Галогензамещенные пентен-, пентандионы, их конденсированные аналоги в синтезе N,O,S-содержащих гетероциклических соединений"

На правах рукописи

Пчелинцева Нина Васильевна

ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫЕ ПЕНТЕН-, ПЕНТАНДИОНЫ, ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ АНАЛОГИ В СИНТЕЗЕ Т^,0,8-С0ДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой стег доктора химических наук

Саратов - 2008

003458563

Работа выполнена на кафедре органической и биоорганической химии ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет им.Н.Г.Чернышевского»

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Федотова Ольга Васильевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна доктор химических наук, профессор Древко Борис Иванович доктор химических наук, профессор Гунькнн Иван Федорович

Ведущая организация: Воронежский государственный университет

Защита состоится « 29 » _декабря_2008 г. в 14 часов

на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете им.Н.Г.Чернышевского по адресу: 410012, Саратов, ул.Астраханская, 83, корпус 1, химический факультет СГУ

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета им. Н.Г.Чернышевского

Автореферат разослан «_22_» ноября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Сорокин В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Современное развитие теоретической органической химии и ее прикладных областей требует создания новых методов, позволяющих существенно расширить возможности конструирования новых функционализированных ациклических, карбо- и О,N,S,-содержащих гетероциклических соединений. Поэтому разработка таковых на основе доступных и высоко реакционноспособных (ди)карбонильных соединений является актуальной задачей.

Особый интерес среди них представляют непредельные 1,5-дикетоны ациклического, полуциклического и бициклического рядов. Внимание к ним с позиций теоретической и экспериментальной органической химии определяется разнообразием имеющихся активных центров - С=С связи, карбонильных групп, отличающихся по нуклеофильности вследствие сопряжения либо отсутствия такового, подвижных атомов водорода в а-по-ложении к карбонильным функциям, определяющим возможность протекания реакций присоединения, замещения, гетероциклизации, а также близостью к природным и биологически активным веществам.

Интерес к непредельным 1,5-дикетонам был проявлен еще в начале XX века Дильтеем, в 60-80 годы Фишером и Балабаном изучены некоторые превращения 2-пентен-1,5-дионов в присутствии кислот и ограниченно нуклеофильных реагентов. Хотя к началу наших исследований научное направление Саратовской школы химиков-органиков в области 1,5-ди-карбонильных соединений практически сформировалось, оставались незатронутыми вопросы синтеза конденсированных, в том числе бензаннелированных пентендионов, строения, влияния сопряжения, его характера на электрофильные (галогенирование) и нуклеофильные (0,S,N-гетероциклизация) реакции. Вместе с тем, введение галогена (хлора, брома) в структуру пентендионов, их насыщенных и конденсированных аналогов представляло несомненный интерес в связи с открывающейся перспективой развития новых фундаментальных направлений в химии 1,5-дикарбонильных соединений, включая задачи сравнительной химии и построения корреляционных зависимостей «структура-свойство» в рядах родственных соединений.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского госуниверситета по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими свойствами» (per. № 3.4.03), при поддержке государственных научно-технических программ МНТП «Общая и техническая химии» МОПО РФ (проект JV° 01.0106.Ф), гранта № 06-03-32667а Российского фонда фундаментальных исследований.

Ч '

Главная цель настоящей работы заключалась в разработке основ нового научного направления - химии галогензамещенных пентен-, пентандионов и конденсированных аналогов, включая вопросы направленного синтеза, стереостроения, выявления закономерностей и специфики их превращений в нуклеофильных реакциях, приводящих к 1Ч,0,8-гетероциклизации; вероятных схем образования галогензамещенных пяти-, шести-, семичленных гетероциклических соединений и изыскания путей их возможного практического применения.

Научная новизна. Разработаны вопросы теории образования moho-, ди-, тригалогензамещенных пентен-, пентандионов и их конденсированных аналогов: пропилиден(пропанонил)циклогексанонов, -тетрагидронафталино-нов, позволившие выявить закономерности и специфику реакций галогенирования в зависимости от условий, строения субстрата и природы реагента.

Обнаружены общие тенденции галогенирования в рядах непредельных, насыщенных диоксосоединений - электрофильное присоединение по кратной и енольной С=С связям.

Найдены новые реакции:

- образования бициклононенолонов при щелочном гидролизе солей тетрагидрохроменилия;

- прямого перехода солей пирилия, тетрагидро- и бензодигидрохроме-нилия в дихлорпентендионы и конденсированные аналоги, полифункциональность которых может быть использована для построения нового типа пяти-, шести-, семичленных гетероорганических соединений;

- гетероциклизации галогензамещенных пентен-, пентандионов и пропанонилтетрагидронафталинонов в (хлорзамещенные)ароилфураны различной степени насыщенности, оксопропилциклогексан-1,3-дионов - в спироциклические дигидрофураны.

Показано, что азациклизация пентен-1,5-дионов и галогензамещенных аналогов приводит к дихлорпиридинам, дихлорпентан-1,5-дионов к монохлорпиридинам и ароилпирролам соответственно,

пропилиденонилтетрагидронафталинонов - к диазепинам.

Выявлена принципиальная возможность получения моно- и бисаминотиазолов с участием а-хлоркетонного фрагмента дихлорпентен- , пентандионов.

Разработана стратегия синтеза непредельных 1,5-дикетонов, их конденсированных аналогов с различным расположением а,р-енонового фрагмента в дикетонной цепи и относительно алицикла.

Практическая значимость работы заключается: - в разработке оригинальных способов получения галогензамещенных пентен-, пентандионов и их конденсированных аналогов, хлорзамещенных солей пирилия, тиопирилия, пиридинов, новизна и результативность которых подтверждена 4 авторскими свидетельствами;

- в выявлении биологической активности в рядах хлорзамещеиных гетероциклических соединений: антимикробной - среди солей 3-хлортиопири-лия (защищено авторским свидетельством), пестицидной - для ароилхлор-фуранов, хлорпиридинов, бисаминотиазолов, обобщенной в базе данных биологически активных веществ, синтезированных на химическом факультете Саратовского госуниверситета, предназначенной для широкого круга специалистов.

Ценность методологических решений задач настоящего исследования заключается в возможности их распространения на структурно-родственные системы.

Высокую степень обоснованности научных результатов, положений и выводов обеспечивает совокупность современных физико-химических методов исследования, используемых автором, в том числе, ИК, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, масс-спектрометрии, их корректность и соответствие общетеоретическим представлениям.

На защиту выносятся следующие положения:

- новое перспективное научное направление в химии галогензамещенных пентен-, пентандионов и их конденсированных аналогов, основой которого являются разработанные методы галогенирования пентен-, пентандионов, пропилиденонилциклогексанонов и -тетрагидронафталинонов, гетеро-циклизации галогензамещенных дикетонов в 5,6,7-и членные N,0,S,(C1)-содержащие гетероциклические соединения;

- результаты экспериментального обоснования общности и специфики превращений галогензамещенных 2-пентен-, пентан-1,5-дионов, пропилиденонилциклогексанонов, -тетрагидронафталинонов в электрофиль-ных и нуклеофильных реакциях в ароил(хлор)фураны, пирролы, моно(ди)хлорпиридины, соли монохлортиопирилия и дихлорпирилия, аминотиазолы, диазолины;

- сравнительная химия в рядах а,{3-непредельных 1,5-дикетонов и их насыщенных и хлорзамещенных аналогов;

- особенности стереостроения непредельных 1,5-дикетонов ациклического и полуциклического рядов, галогензамещенных аналогов;

- результаты выявленной высокой антимикробной и пестицидной активности в рядах (хлор)замещенных гетероциклических соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IX симпозиуме по химии гетероциклических соединений (Братислава, 1987), V конференции Федерации европейских химических обществ по гетероциклам в биоорганической химии (Прага, 1988), конференции по химии и технологии пиридинсодержащих пестицидов (Черноголовка, 1989), Межреспубликанской конференции по синтезу, фармакологии и клиническим аспектам новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ (Волгоград, 1989), Всесоюзных и межрегиональных совещаниях по

химическим реактивам (Ашхабад, 1989; Алма-ата, 1991; Дилижан, 1991), Всесоюзном совещании по кислородсодержащим гетсроциклам (Краснодар, 1990), Всесоюзной конференции «Химия гетероциклических соединений». (Рига, 1991), I Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991), V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991), Всесоюзных, Всероссийских и международных конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гегероциклов» (Саратов, 1989, 1996, 2004, 2008), Международной конференции, посвященной Н.И.Вавилову (Саратов, 1997), Международной конференции по химии 8,8е,.Р-содсржащих соединений (С.Петербург, 1998), Всероссийской практической конференции по технологии органических соединений (Ярославль, 1998), конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998), ХУ1 и XVIII Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (С.-Петербург, 1998; Москва, 2007), XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1999), V Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2005), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Белыптейна до современности» (С.-Петербург, 2006), конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), IX научной школы-конференции по органической химии (Москва, 2006), XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии. «Реактив-2006» (Уфа, 2006), XVII Российской Молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007, 2008), III школе-семинаре «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 64 работы: 32 статьи, из них 14 (включая 5 обзоров) в научных журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК, 1 учебное пособие, 2 главы в монографии, 24 тезисов докладов, получено 5 авторских свидетельств на изобретения.

Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, выразился в выборе и постановке проблемы, ее теоретическом обосновании и разработке, участии во всех этапах исследования и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста, включая введение, 5 глав, выводы, список цитируемой литературы из 260 наименований, 20 таблиц и 15 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1,5-Дикетоны, в том числе а,|3-непределыше, привлекают исследователей высокой реакционной способностью и возможностью использования их для получения ценных в практическом отношении N,0,S-содержащих гетероциклических соединений, нашедших применение в качестве лекарственных препаратов, модельных веществ при изучении состава сернистых нефтей, светочувствительных материалов и др.

Анализ литературных данных свидетельствует, что к настоящему времени осуществлен синтез значительного ряда ациклических непредельных 1,5-дикетонов. Сведения, касающиеся получения полуциклических диоксосоединений, имеются лишь в ограниченном числе публикаций, галогензамещенные аналоги не представлены в печати. Это весьма неоправданно, поскольку введение галогена в молекулу открывает новые препаративные возможности для синтеза функционализированных алифатических, алифатическо-циклических карбонильных, карбо- и гетероциклических соединений.

Представлялось важным восполнить имеющиеся пробелы как в синтезе moho-, полигалогензамещенных пентендионов, в сравнительном плане пентандионов и конденсированных систем, установить направленность галогенирования, его стереохимические особенности в зависимости от характера реагента, структуры субстратов, так и возможность гетероциклизации в условиях электрофильных и нуклеофильных превращений.

Ключевыми субстратами явились непредельные 1,5-дикетоны нескольких типов: ациклические жирноароматические три- и тетразамещенные 1,5-дикетоны 1-4. а также конденсированные аналоги циклогексанонового 5J5 и тетрагидронафталинонового 7 рядов, отличающиеся числом, природой заместителей, положением кратной связи и характером оксогрупп, сопряженных с кратной связью, арильным заместителем, либо свободных от сопряжения, а также их насыщенные аналоги 8-13.

Это должно было привести, с одной стороны, к установлению особенностей и закономерностей их химического поведения в нуклеофильных и электрофильных реакциях, с другой стороны, определить препаративные возможности и область применения 1,5-дикетонов и продуктов их превращений.

1а-з R'=R3=Rs=Ph (a), R!=R5=Ph, R3=4-ClC6H4 (б)

R1=R5=4-C1C6H4, R3=Ph (в), R'=R5=ph, R3=4-MeOC6H„ (r) R'=R5=Ph, R3=3-NO-2C6H4 (д), Ri=R5=Ph, R3=4-Me2NC6H4 (e) R'=R5=Ph, R3=4-N02C6H4 (ж), R'=R5=t-Bu, R3=Ph (3) 2 R'=R3=R5=Ph, R2=Me; 3 R>=R3=R5=Ph, R4=Me 4a R'=R5=Ph, R2=R4=Me

Sa-b R'=R2=Ph (a), R'=Ph, RJ=4-MeOC6H4 (6), R1 R,=4-MeOC6H4, R2=Ph (в)

ба-в R'=Ph (a), 4-HOC6H4 (6), 4-H2NC6H4 (в)

7а-в R'=R2=Ph, R3 (a), R'=Ph, R2=4-MeOC6H„ (6)

\ /.....'' Ri R'=4-MeOC6H4, R2=Ph (в)

f R1 =R5-Ph (a); Ri=R5=4-McOC6H4 (6); R'=R5=4-CIC6H4 (в);

R4 R'=R5=Ph, R3=4-MeOC6H4 (a); R'=R3=R5=Ph (6); R'=R5=Ph,

,11 — R3=4-C1C6H4 (b); R1=R5=Ph, R3=\le (r);

RK ЪсУ RS — R'=R3=R5=Ph, R2=Me R2

. I

11а-в Ri=R2=Ph (a); R'=Ph, R2=4-MeOC6H4 (6);

I R'=4-MeOC6H4, R2=Ph (в)

/\Ri

R R2

12а.б R=H, Rl=R2=Ph (a); R=Me, R'=R2=Ph (6);

13a,б R'=R2=Ph (a); R'=Ph, R2=4-MeOC6H4 (6)

t'V

Неуказанные R=H

1. <х,р-НЕПРЕДЕЛЬНЫЕ 1,5-ДИКЕТОНЫ АЦИКЛИЧЕСКОГО И ПОЛУЦИКЛИЧЕСКОГО радов

К началу настоящих исследований было реализовано четыре подхода к синтезу непредельных 1,5-дикетонов: основной гидролиз солей пирилия, кетовинилирование карбонильных соединений, метиленирование насыщенных 1,5-дикетонов, ацилирование а,Р-непредельных кетонов. Проведенные нами исследования показали, что наиболее удобными для получения 2-пен-тен-1,5-дионов 1-4, пропилиденонилциклогексанонов 5 и их бензаннелиро-ванных аналогов 7 являются условия основного гидролиза солей пирилия и конденсированных аналогов. Для синтеза пропенонилциклогексанонов 6 нами использовался метод кетовинилирования. Однако эти методы имели ограничения по выходам целевых продуктов, отличались плохой воспроизводимостью; это было устранено после разработанных нами оптимальных условий основного гидролиза солей пирилия, тетрагидро- и бензодигидрохро-менилия и кетовинилирования с использованием арил-Р-хлорвинилкетонов.

1.1. Основной гидролиз солен пирилия, тетрагидро- и бензодигидрохроменилия

Изучены превращения солей пирилия 14-16. тетрагидро- Г7 и бензодигидрохроменилия 18 в условиях основного гидролиза. При гидролизе с использованием водно-спиртового раствора (пропан-2-ол) гидроксида натрия солей пирилия 14а-ж.15,16 и бензодигидрохроменилия 18а-в впервые получены три-, тетразамещенные (симметричные, несимметричные) 2-пен-тен-1.5-дионы 1б.д,е.ж. 4а. пропилиденонилгетрагидронафталиноны 7а-в.

Отличительной особенностью в поведении солей тетрагидрохро-менилия 17а-в при щелочном гидролизе является образование непредельных семициклических дикетонов - 2-(1,3-диарил-3-оксопропилиден)циклогекса-нонов 5а-в и ранее неизвестных 2,4-диарилбицикло-[3.3.1]-нон-3-ен-2-ол-9-онов 19а-в. являющихся новыми в условиях основного катализа.

Таким образом, при гидролизе солей тетрагидрохроменилия 17а-в наблюдаются два параллельных процесса. Можно полагать, что превращения борфторатов тетрагидрохроменилия 17а-в в присутствии щелочи начинаются с образования изомерных хроменолов, из которых только а-изо-меры 22а-в и 23а-в претерпевают дециклизацию с возникновением диенолонов, преобразующихся в бицикло-[3.3.1|-нон-3-ен-2-ол-9-оньг 19а-в и менее реакционноспособные для карбоциклизации ендионы 5а-в.

Методом теории функционала плотности БРТ на уровне теории ВЗЬУР/6-31 Ш+(<3,р) проведено квантовохимическое исследование электронного строения катиона 2,4-дифенилтетрагидрохроменилия 17а (рис.1). Согласно расчетам в реакции катиона тетрагидрохроменилия с гидроксид-иоиом, являющейся зарядово-контролируемой, следует ожидать пуклеофн;:: •

Rl/ О

bf;

-R4

14а-г.15.1б. 17а-в,18а-в

1. AcONa;

2.AcONa /A1203 i-РЮН, t°

'■r4

r5 :

"Л/

1а-г.2-4а.5а-в.7а-в

ной атаки именно а- и а-реакционных центров гетероцикла, и, следовательно, реализации цепи дальнейших химических превращений по двум направлениям I и III, что согласуется с данными эксперимента. Выходы конечных продуктов 19а и 5а составляют 36 и 46% соответственно при 25°С, 55 и 31% при 75°С. Реализация обозначенных направлений на дальнейших стадиях может определяться термодинамикой изомерных интермедиатов 22а,22'а и 23а.23'а (в соединениях 22а и 23а появляется хиральный центр - атом углерода, связанный с гидроксильной группой).

Различие в термодинамической устойчивости интермедиатов 22а и 23а служит по крайней мере одной из причин наблюдаемой температурно-обусловленной инверсии выходов конечных продуктов 19а и 5а. При температуре 25°С преобладание продукта 5 объясняется более низким энергетическим барьером первой стадии (формирования ОН-адцукта) многостадийного процесса. По мере увеличения температуры реакции повышается вероятность преодоления барьера, требующегося для перехода от интермедиата 23а к более высокоэнергетическому интермедиату 22а. Другой причиной снижения выхода дикетона 5а по сравнению с гидроксикетоном ¿9а по мере возрастания температуры может служить увеличение скорости колебательно-вращательно-инверсионного движения приконденсированного алицикла, которое создает стерические препятствия нуклеофильной атаке гетероциклического катиона гидроксид-ионом.

1.1

+ о

17а

■ ОН *

22а

ОН

¿ОН"

он

!ОН"

23а ОН

но о у

5а

Н Н 00

- ^ 19а ОН

Таблица 1.1

Значения сумм электронной и термической энтальпии (АН) и свободной

энергии (АС) в атомных единицах (а.е., хартри на частицу)

Молекула АН ДС

22а 962.399464 962.467824

22'а 962.400937 962.468860

23а 962.407984 962.472981

23'а 962.401155 962.468985

Включают энергию нулевых колебаний

Таблица 1.2

Разностные энергетические характеристики _(ккал/моль) _

Разность значений энергии АЛЯ АДС

22а - 22'а 0.924 0.650

23а - 23'а -4.29 -2.51

22а -23а 5.35 3.24

22а- 23'а 1.06 0.729

22'а-23а 4.22 2.59

22'а-23'а 0.137 0.0784

Рис. 1.1. Натуральные заряды на атомах изолированного катиона 2,4-дифенилтетрагидрохромени-лия 17а

Образование смеси изомерных 4-К3-2-фенил-7,8-бензо-5,6-дигидро-хромен-2(4)-олов 20б,в и 216,в наряду с 3,4-дигидро-2-[3-оксо-1-113-3-фенил-пропилиден)]-нафтален-1(2Н)-онами 76,в при щелочном гидролизе солей бензодигидрохроменилия 18б,в также ранее не отмечалось.

Найдены условия направленного синтеза непредельных дикетонов 1-5.7 (выход 75-98%) при замене гидроксида натрия на ацетат натрия и использовании в качестве катализатора оксида алюминия, растворителя -изопроп илового спирта.

Роль оксида алюминия заключается в поляризации С-О связи гетероцикла, что способствует раскрытию последнего и образованию непредельного дикетона.

Разработка условий кетовинилирования циклогексанона арил-(5-хлорвинилкетонами 24а-в позволила получить ранее неизвестные 1-арил-4,5-тетраметилен-2-пентен-1,5-дионы 6б,в, содержащие электронодонорные заместители с выходами 20-54%, что не удавалось достичь ранее на указанных объектах.

6.24 К'=С6Н5 (а), 4-НО-С6Н4 (б), 4-Ш2-С6Н4 (в)

Таким образом, в ходе работы обнаружен ряд новых необычных превращений в ранее неизвестные продукты основного гидролиза бензоди-гидрохроменолы и бициклононенолоны. Разработаны условия раскрытия пирилиевого и хроменилиевого циклов в условиях улучшенного нами способа - гидролиза солей пирилия и конденсированных аналогов на оксиде алюминия, позволяющего осуществить препаративный синтез новых и известных 2-пентен- 1,5-дионов, 2-(1,3-диарилпропилиден-3-он-1-ил)цикло-гексан-1 -онов, 2-( 1,3-диарилпропилиден-3-он-1 -ил)тетрагидронафталинонов.

1.2. Строение 2-пентен-1,5-дионов, пропилиденонилциклогексанонов и их бензаннелированных аналогов

С точки зрения теории взаимного влияния атомов в молекуле к наиболее значительным структурным фрагментам в объектах наших исследований следует отнести сопряженную еноновую систему в а,р-непре-дслью-гч 1,5-дикетонах. Конформационное состояние в сопряженной системе

>С=С-С=0 определяет не только активность кратной С=С связи в реакциях с электрофильными, а С=0 связи с нуклеофильными реагентами, но и расположение второй карбонильной группы и реакционную способность карбонильных функций в 1,5-положениях при гетероциклизации.

Структура диоксосоединений Ь7 обоснована нами данными ИК и 5IMP 'Н и 13С спектроскопии, масс-спектрометрии.

Величина отношения интенсивностей полос колебаний сопряженных связей С=0 и С=С, находящаяся в пределах 0.6-0.9 и разность значений этих полос в интервале 76-88 см'1 свидетельствует о s-i/мс-конформации пентен-дионов 1а-е. 3. Пентендионы 2 и 4а существуют преимущественно в виде s-wpawc-изомеров, на что указывают величина отношения интенсивностей колебаний С=0 и С=С связей и разность значений этих полос равных соответственно 2.4 и 62-64 см"1. Соотношение интенсивностей (0.7-0.9) полос поглощения и аналитическая разность (74-110 см"1) для конденсированных непредельных 1,5-дикетонов 5а-в и 7а-в подтверждают их s-г/ис-конфор-мацию.

31 D3

. R3

chr4cor6

Z-S-иис-] а-г.З

E-S-mDaHC-2Aa

ch2cor1

сн2со^

Ъ-Ъ-цис- Е-8-уг/с-7б

Показано, что непредельные 1,5-дикетоны 1а-г. 3 существуют преимущественно в виде цисф-изомеров Присутствие в масс-спектре непредельного дикетона 76 двух сигналов на хроматограмме с близким временем удерживания 31.91 и 32.27, имеющих соответственно М+ 382 и М+.1 381 свидетельствует о том, что он образуется в виде смеси 2- и ¿-изомеров. Преимущественно в виде 2-формы образуются непредельные дикетоны 7а,в. Общим для всех рассмотренных типов дикетонов является присутствие в спектрах низкочастотной полосы в области 1570-1580 см"1, свидетельствующей о 2-конфигурации, высокочастотной - 1620-1640 см"1 о ¿■-конфигурации С=С связи.

Для ендионов ба-в с удаленной от алицикла кратной связью установлено сохранение з-дарянс-конформации сопряженного фрагмента кетовинилирующего средства 24а-в: в спектрах присутствуют полосы С=0 и С=С связей в области 1670-1680 и 1615-1620 см"1, соответственно, с характеристиками по интенсивности (1.3-1.5) й разности частот (50-65 см"1), что говорит в пользу реализации 2-з-/и/»акс-конформеров для соединений 6а-в.

l' I

R1 О

Z-S-транс-ба-п

ИК спектры всех непредельных дикетонов 1а-е, 2-4а, 5а,б. ба-в, 7а-в свидетельствуют об отсутствии енольных форм.

Сравнительный анализ данных ЯМР |3С спектров для пентендионов 1а.б.г-е. 2-4а. пентандионов 9а-в и ацетофенона свидетельствует о сильнопольном смещении сигнала углеродного атома карбонила, сопряженного с двойной связью. В каждой выбранной паре пентен- и пентандионов это смещение составляет 7.59 м.д. для 1,3,5-трифенил-замещенных и 5.46 м.д. для тетразамещенных дикетонов, содержащих метальную группу при двойной связи. Сигналы углеродов карбонильных групп, не сопряженных с двойной связью, смещены в более слабое поле -195.81-198.04 м.д. для 1а.б.г.д. 2 и 200.00-202.64 м.д. для 3, 4а, что сравнимо со значением химического сдвига карбонильного углерода ацетофенона, равного 198.14 м.д..

2. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ 1,5-ДИКЕТОНОВ АЦИКЛИЧЕСКОГО И ПОЛУЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДОВ

Нами впервые предприняты систематические исследования реакций 1,5-дикетонов с галогенами и галогенирующими агентами с целью выяснения возможности введения галогена в молекулу субстратов для функциональной и структурной модификации, как самих дикетонов, так и гетероциклических соединений, получаемых на их основе.

Выбор в качестве субстратов 1,5-дикетонов 1-13. отличающихся степенью насыщенности и конденсированности, числом и природой заместителей, типом сопряжения, позволял выявить закономерности их поведения с галогенами, в том числе влияние стерических и электронных факторов на направления превращений. Электрофильные реакции непредельных 1,5-дикетонов к моменту настоящих исследований были изучены мало и их обобщение представлено нами в обзоре. Имелись лишь единичные сведения о реакциях непредельных 1,5-дикетонов с галогенами.

2.1. Хлорирование 2-пентен-1,5-дионов, их насыщенных и конденсированных аналогов

Хлорирование пентендионов la-e, 2-4а и их конденсированных анна-логов 5а-в. ба-в и 7а-в осуществлено при действие хлора в тетрахлорметане при 20°С. Установлено, что реакция 1_а с хлором даже в мягких условиях проходит неоднозначно и приводит к смеси двух продуктов — 2,4-дихлор-

1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диону 25а и хлориду 2,4,6-трифенилпирилия 26а. Низкий выход хлорзамещенного дикетона 25а (37%) объясняется высокой скоростью циклизации исходного пентендиона 1а под действием выделяющегося в процессе хлорирования хлороводорода и образованием хлорида пирилия 26а, выход которого составляет 50%.

Р(1

РЬ

РИ

С1,

1а

20°С СС14

АсОЫа

РЬ

Ж ,

г т

С1 С1 25а

РГ)

26а

О х С1

Р11

20°С, СС14

AcONa

25а

РЬ

70-75°С, СС14

т ^

О I

С1

СС12СОРЬ 27а

Возникновение указанных продуктов свидетельствует о том, что реализуется два направления превращений пентендионов - хлорирование и внутримолекулярная О-циклизация, приводящая к соли пирилия.

Для подавления процесса солеобразования хлорирование осуществляли в присутствии связывающего НС1 реагента - ацетата натрия. При использовании АсСЖа реакция 1а с хлором протекает селективно с образованием дихлорзамещенного дикетона 25а, выход которого возрастает до 80%.

Реакция носит общий характер и основными продуктами хлорирования пентендионов 1б-г в присутствии ацетата натрия при 20°С являются 2,4-ди-хлор-1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-дионы 25б-г: выходы составляют 72-88% .

Нами установлено, что на глубину хлорирования пентендионов оказывает влияние температура. Так, при хлорировании (С12, АсСЖа, ССЦ) пентендионов 1а,б,г при 70-75°С образуются трихлорзамещенные пентендионы -1,3,5-триарил-2,4,4-трихлор-2-пентен-1,5-дионы 27а,б.г с выходом 72-77%.

1. АсСЖа

С1,

20°С

2. АсО№

70-75°С

АсОИа, ВОН

27а-г

К1 Опр-Р5

Механизм реакции изученного нами хлорирования в соответствии с общетеоретическими представлениями и результатами собственного эксперимента может быть рассмотрен как электрофильное присоединение хлора по двойной связи в алифатической цепи пентендионов X и двойной связи енольных форм 28 и 29 субстратов с последующим дегидрохлорированием интермедиатов 30.31.32 с образованием дихлорпентендионов 25 и трихлор-пентендионов 27. Хлороводород, выделяющийся в ходе галогенирования, катализирует переход субстратов 1 в енольную форму 33, легко циклизую-щуюся в соль пирилия 26.

С1 н С1 н

С12_ ^ X -сн,со— О:. \ „сн2со—

11' I

я *

СН2СО— || • \ ^ ~ I С| \

1 о 1/1

28 29

' нет \

С1

<ч л.

33 30

о, £

■нс1

сн2со—

к. ..он

к <к /н а,

и/:

но

НС1

о ^ о^/'^Х.^он 31

||-н2о

С1

1-НС1 28

.X ^АХг0

С1 Н >С1 С1 С1

о л л он

I --

I ---

- ¡С1г м

^ ? 01 п 9 <" Р 0 0 ,__О. X.. / он

I 1 1 -нс| т Г / с

В приведенной схеме дихлорпентендион 25 представлен как промежуточный продукт на пути к трихлорзамещенному дикетону 27, что согласуется с результатами специально поставленного эксперимента по хлорированию

дихлорпентендионов 25а,б,г в присутствии ацетата натрия при нагревании до 70-75°С.

Енолизация дикетонов 1 имеет место и при полном связывании хлористого водорода ацетатом натрия. Это свидетельствует о том, что пентендионы характеризуются высокой подвижностью а-водородных атомов, участвующих в таутомерном превращении «кетон - енол».

В случае дихлорпентендиона подвижность атомов водорода при С-4 легко объяснима влиянием атома хлора, расположенного также при С-4. Водородные атомы в метиленовом фрагменте монохлорпентендиона носят характер аллильных протонов, что и определяет их активность.

Исходя из совокупности спектральных данных для дихлорпентендионов 25а-г установлены: Б-отрянс-конформация сопряженных С=С и С=0 связей, транс-положение атома хлора и арильного заместителя, заслоненная конформация С-С1 и С=0 связей в насыщенном фрагменте, свидетельствующие о том, что в процессе хлорирования происходит изменение геометрии двойной связи С2-С3; в исходных триарилпентендионах 1а-г реализуется Ъ-конфигурация, в продуктах реакции 25а-г, 27а.г - Е-конфигурация кратной связи.

Таким образом природа заместителя (Я=Н, Аг) в р-положении кетона 28 оказывает влияние на скорость и стереохимию превращений.

С целью изучения влияния природы субстрата, а именно числа заместителей в дикетонной цепи, на глубину хлорирования проведено хлорирование тетразамещенных непредельных алкиларил-1,5-дикетонов 2-4а хлором в присутствии ацетата натрия в разном температурном режиме. Установлено, что тетразамещенные дикетоны 2-4а независимо от расположения заместителей - метальных и фенильных групп - продуктов хлорирования при 20°С не дают, а при 70°С превращаются только в монохлордикетоны соответственно 36. 37.

рь 1=11 РЬ ДИ РИ

6" Т снгсоРЬ I , \ Ч)

Ме у Ме н С1

^ \ С12, АсОЫа

РЬ-ч .-РЬ / СС14,70° "\ № РЬ РЬ

11 н / V1- -- ч

'' К. ^РЬ СГ [

0 ./ г ¿1 и >.

Ме А С1 н Ме

3 О

- 37

Источником существенных затруднений при хлорировании тетразамещенных пентендионов 2-4а является пространственное влияние заместителей, а в случае с кетонами 3.4а. и электронные эффекты метальных групп. Во-первых, ¿-конфигурация двойной С=С связи в пентендионах 2 и 4а вносит затруднения в стадию присоединения хлора. Во-вторых, затруднения

имеют место на стадии енолизации, определяющей скорость процесса в соответствии с общетеоретическими представлениями при проведении реакции в тетрахлорметане, что должно приводить к снижению общей скорости хлорирования. Это наблюдается экспериментально.

При действии на смесь Е- и 2-изомеров 2-(1,3-дифенилпропилиден-3-он-1)циклогексан-1-она 5а избытка хлора при 20°С в присутствии ацетата натрия получен транс-транс-2-хпор-2-( 1,2-дихлор-1 -фенил)-3 -оксо-3-фенил-пропил)циклогексан-1-он 38а:

38а

При взаимодействии пропшшденонилтетрагидронафталинонов 7а,б с хлором в среде тетрахлорметана в присутствии ацетата натрия получены соответствующие насыщенные дикетоны яу?сшс-2-хлор-2-(1 -хл ор-3 -оксо-1,3-дифенилпропил)-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-он 42а (выход 89%) и транс-/яранс-2-хлор-2-(1,2-дихлор-1-(4-метоксифенил)-3-оксо-3-фенилгтропил)-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-он 436 (выход 60%).

Можно полагать, что на первом этапе происходит транс-присоединение хлора согласно общетеоретическим представлениям по механизму АЕ по кратной связи и образуются интермедиаты 44а,45а.45б. а в случае дике-тона 7а конечный продукт 43а. Объемный заместитель (атом хлора) располагается к алициклическому фрагменту псевдоаксиально. В ряду ациклических и полуциклических 1,5-диоксосоединений наблюдаемые превращения также подчиняются общим закономерностям. Трихлорзаме-щенные дикетоны 42а и 436 следует рассматривать как продукты, полученные в результате транс-присоединения хлора по механизму Ае по енольной форме оксосоединений 44а и 456.

Í2

T^^CHjCORi С12

V СС14

AcONa

7а,6

Сохранить двойную связь, как это было в случае с пентендионами 1а-е, 2, 3, не удается в алифатической цепи дикетонов циклогексанонового 6а и тетрагидронафталинонового 7а.б ряда.

В плане изучения сравнительной химии в реакциях галогенирования пентен- и пентандионов, в том числе установления вероятных механизмов их превращений, стереохимии продуктов реакций, и, учитывая отсутствие сведений, касающихся хлорирования арилалифатических насыщенных 1,5-ди-кетонов, исследовано поведение ди-, три- и тетразамещенных пентандионов 8-10 и их конденсированных аналогов 11-13. позволяющее решить также вопросы влияния жесткости системы при введении алициклических и бензаннелированных фрагментов в молекулу диоксосоединения.

Установлено, что в отличие от 2-пентен-1,5-дионов la-г, при взаимодействии их насыщенных аналогов - пентандионов 8а-в и 9а-г с хлором в тетрахлорметане солеобразование исключается.

Основными продуктами хлорирования насыщенных 1,5-ди- и 1,3,5-три-замещенных дикетонов 8а-в и 9а-г являются 2,4-дихлор-1,5-пентандионы 48; 54, а 2-хлорпроизводные 46-47 и 2,2,4-трихлорпроизводные 55-57 образуются с небольшими выходами (7-10%). Исключением является 1,5-дифенйл-З-метилпентан-1,5-дион 9т, преобразующийся при хлорировании в 1,5-дифе-нил-3-метил-2-хлорпентан-1,5-дион 46 с выходом 34%.

Обнаружено, что температура реакции не оказывает влияния на глубину хлорирования пентандионов 8а, 9б.г в отличие от пентендионов 1а.б,г.

СС)4,50-80°С

С1.

8а-в , 9а-г

46-47 48-54 55-57

9г,46 К1=Я5=РЬ, Я3=Ме; 96,47 Я>=[13=К.5=РЬ; 8а,48 Ц>=К'=РЬ, Я3=Н;

86,49 Я|=К5=4-МеОС6Н4, 113=Н; 8щ50 11>=К5=4-С1С6Н4, Я3=Н;

9а^1 111=Ц5=Р11, ЯМ-МеОС6Н4; 96,52 К1=К.3Ч15-РЬ; 9^53 Я^-РЬ, 113=4-С1С6Н4;

£ь54 я3=Ме; 8а,55 я^^рь, Я3=Н; 8в,56 Я!=Я5=4-С1С6Н4, Я3=Н;

9г,57 К'=^=РЬ, Я3=Ме

Продолжительность же процесса определяет количество атомов хлора в продуктах реакции. С другой стороны, на продолжительность хлорирования влияет число и природа заместителей. В частности, 1,5-дифенил-1,5-пентан-дион 8а реагирует с хлором значительно активнее, чем 1,3,5-триарилди-кетоны 9а-в. Замена атомов водорода в фенильных заместителях пентап-диона 8а на метоксигруппу (в соединении 86} или хлор (в соединении 8в) сопровождается существенным увеличением времени реакции, а при переходе от 3-фенил-(9б) к 3-хлорфенилзамещенному (9в) длительность процесса не изменяется.

В описанных выше условиях (С12, ССЦ, 75-80°С) насыщенные тетразамещенные 1,5-дикетоны - 2-метил-1,3,5-трифенилпентан-1,5-дион 10 хлорируется только в положение С-4 с образованием монохлорзамещенного дикетона - 2-метил-1,3,5-трифенил-4-хлорпентан-1,5-диона 58, а 2,4-диме-тил-1,5-дифенилпентан-1,5-дион 59 не реагирует с хлором.

При сравнении поведения пснтен- 2,3,4а и пентандионов 10.59. содержащих заместители в а-положении к карбонильным группам, в реакциях с СЬ установлено, что хлорирование 1,5-дикетонов направляется по вторичным, но не по третичным атомам углерода, вследствие стерических препятствий для енолизации диоксосоединения.

Нами установлено, что природа заместителя в р-положении насыщенных 1,5-дикетонов также оказывает влияние на скорость реакции хлорирования. В самом деле, енолизация любой из карбонильных групп 1,5-дикетока

сопровождается сближением енольной гидроксильной группы и заместителя в Р-положении.

ил ^со*?

К'СОСН2СНЯ3СН2СОЯ5

8а. 9б.г Но Я3

Н 60

В частности, для получения /ярео-1,3,5-трифенил-2,4-дихлорпентан-1,5-дио-на 52 без примеси монохлордикетона 47 требуется хлорирование в течение 30 часов при 60°С, в то время как взаимодействие 1,5-дифенилпентан-1,5-диона 8а с хлором завершается в течение 4-6 часов при 60°С, а образование 3-метил-1,5-дифенил-2,4-дихлорпентан-1,5-диона 54 - через 6-8 часов при 60°С. Значительное замедление реакции хлорирования дикетона 96 (заместитель в р-положении К3=С6Н5) по сравнению с дикетонами 8а (113=Н) и 9г (Я3=СН3) связано, вероятно, с 1,3-взаимодействием заместителей.

Отличительной особенностью образования трихлорпентендиона 27а из пентендиона 1а является то, что интермедиатом на пути к последнему является дихлорпентендион 25а. При этом при образовании трихлорзамещенных пентандионов 55 и 57, 1,5-дифенил- 48 и 3-метил-1,5-дифенил-2,4-дихлор-пентан-1,5-дионы 54, не рассматриваются нами в качестве промежуточных дикетонов.

¥ С1 Н а С1

Ш А., - 1 '

О СН2ССЖ5 к, |5 I [

к ссисоя5

1а.б.г 25а.б.г 27а.б,г

2,2,4-Трихлорпентандионы 55,57 являются продуктами хлорирования гем-дихлорзамещенных дикетонов 61,62, которые в небольших количествах могут образовываться, наряду с 2,4-дихлорзамещенными дикетонами 48. 54 из монохлорпентандионов.

С1

К'СОСН2СНСН2СОЯ5 С12 0 ^ ,н

8а.9г [з ^ СНСН2СОЯ5

Я1

н 9 ^ ^

I / V' .П

КЧ / / . 0

I V \ кз

Я3

ЮСОСС^СНСН^СЖ5

48,54

R1COCCl2CH

Л3 61-62

55,57

Для семициклического дикетона Да реакция с хлором в тетрахлор-метане осуществляется без нагревания с образованием смеси веществ, из которой методом колоночной хроматографии выделен трихлозамещенный дикетон 63 - продукт замещения водорода по трем а-положениям к карбонильным группам.

Хлорирования дикетона 13а в тетрахлорметане, бензоле или уксусной кислоте при комнатной температуре или нагревании не происходит, что согласуется с данными о хлорировании нециклических 1,5-дикетонов - З-Я3-1,5-дифенилпентан-1,5-дионов 9а.б.г. которые реагируют с хлором сравнительно быстро (4-6 часов) только в случае 113=Ме, для дикетонов с 113=Аг время реакции составляет 30 часов при 60-80°С. Учитывая вышесказанное, нами использован йодозобензолдихлорид, который в полярных растворителях выступает в качестве электрофильного хлорирующего агента. При его использовании субстрат 13а претерпевает превращение в течение 4 часов в а,а'-дихлорзамещенный дикетон -2-(1',3'-дифенил-2'-хлорпропан-3'-он-1 '-ил)-2-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он, представляющий собой смесь эрит-ро- (64а) и трео-(64а) изомеров с преобладанием последнего.

РЫС12

4час

трсо-64а

Аналогичный результат получен при упрощении методики хлорирования путем насыщения хлором диоксосоединения 13а в уксусной кислоте в присутствии йодбензола. При этом реагент получается непосредственно в реакционной смеси, йодбензол выполняет роль переносчика хлора. Особенностью поведения диоксосоединения 136, имеющего элёктронодонорный заместитель (С^-ОМе), в уксусной кислоте является введение еще одного атома хлора с образованием т/?ео-2-[3-оксо-3-фенил-1-(3-хлор-4-метоксифе-нил)-2-хлорпропил]-2-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -она 666.

Таким образом, найдены условия (АсО№) для образования моно-, ди-, трихлорзамещеннных пентен-, пентандионов и их конденсированных аналогов. В отсутствие ацетата натрия для непредельных арилзамещенных ациклических и бензаннелированных полуциклических диоксосоединений превалирует солеобразование. В рядах пентендионов при хлорировании отмечено сохранение кратной связи с изменением ее конфигурации и конформации сопряженного >С=С-С=0 фрагмента от Х-а-цис- к Е-$-транс в продуктах.

Разработан прямой переход, закрепленный авторским свидетельством, от солей пирилия, бензодигидрохроменилия к хлорзамещенным пентен-, пентан-1,5-дионам.

2.2. Бромирование 2-пентен-1,5-дионов, их насыщенных и конденсированных аналогов

Сведения о бромировании 2-пентен-1,5-дионов в литературе представлены единственной работой, свидетельствующей о превращении непредельного 1,5-дикетона при нагревании с бромом в бромид пирилия. При бромировании бромсукцинимидом, а затем при действии свободного брома с низким выходом (25%) получена соль - бромид 3-бромпирилия.

Учитывая исключительно высокую склонность пентендионов к внутримолекулярной гетероциклизации, нами подобраны мягкие условия для бро-мирования - действие бромом в тетрахлорметане при 0°С. Однако оказалось, что реакция 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1а с бромом проходит неоднозначно и приводит к смеси двух продуктов - 4-бром-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 67 и бромида 2,4,6-трифенилпирилия 68 с выходами 43 и 50%, соответственно.

Использование четырехкратного мольного избытка ацетата натрия при 20°С приводит к снижению солеобразования (до 30%) и реализации нового, неизвестного ранее направления гетероциклизации - возникновению 2-бен-зоил-3,5-дифенилфурана 69а (40%). Наряду с последним, вследствие нуклеофильной реакции возникает 4-ацетокси-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-дион 70а (15%). При нагревании реакционной смеси процесс смещается в сторону преимущественного образования ацетоксипентендиона 70а с выходом 78%. Эта тенденция сохраняется и для пентендионов 1б-г.

лл*

1а

СС14, 20°С

Вг? AcONa

СС14, 20°С ри

АсОЫа

СС14, 70°С

/А

ъв

16-г

1,68,69,70

Вг,

СС14, 20 °С

АсО№

СС14, 20°С

V О '' _ 68б-г Вг

696-г +

К1-

Я3

•я5

а'-

ОАс

706-г

СС14, 70°С

706-г

Я'=Я5=РЬ, ЯЗ=4-С1-С6Н4 (б); ЯМ^М-СК^Н,,, (в); Я^ЯМ»!!, Я3=4-МеО-С6Н4 (г)

Возможность образования приведенных продуктов 68-70 следует рассматривать как результат превращения первоначально возникающих бромзамещенных 2-пентен-1,5-дионов вследствие высокой подвижности атома брома по следующей схеме.

Образование ароилфуранов 69 обусловлено внутримолекулярной циклизацией бромпентендионов 67 за счет подвижного атома брома и карбонильной группы, сопряженной с двойной связью.

Таким образом, в отличие от хлорирования пентендионов 1а-г, селективно протекающего при действии хлора в присутствии ацетата натрия с количественным образованием дихлорпентендионов 25а-г, бромирование в тех же условиях проходит неоднозначно.

Аналогично протекает бромирование полуциклических 1,5-дикетонов 7а,б с образованием бензаннелированных продуктов, в том числе впервые наблюдаемых в рассматриваемом ряду соединений: (4,5-дигидро-З-фенилнафто[1,2-Ь]фуран-2-ил)(фенил)метанона 71а, (4,5-дигидро-3-(4-метоксифенил)нафто[1,2-Ь]фуран-2-ил)(фенил)метанона 716 с выходами 31%, 14%, соответственно, наряду с солями 72а,б.

Наличие в молекуле исходных соединений тетрагидронафталинонового фрагмента, сопряженного с С=С связью 1,5-дикетонов, определяет преимущественное направление реакции в сторону образования солей бензодигид-рохроменилия 71а,б и их высокие выходы (62-78%).

Ароматизация непредельных полуциклических дикетонов наиболее вероятно протекает по ниже следующей схеме, а не через стадию присоединения молекулы брома по двойной связи с последующей полукета-лизацией и отщеплением НОВг. Это подтверждают квантовохимические расчеты полных энергий молекул - интермедиатов реакций методом Ab Initio с базисным набором 3-21G в программном пакете HyperChem.

Таким образом, найдено неизвестное ранее направление гетероциклизации а,Р-непредельных дикетонов ациклического и полуциклического рядов в (бензаннелированные)ароилфураны и обоснованы пути их образования через бромирование и нуклеофильное замещение галогена. Впервые предложено с использованием квантовохимических расчетов рассматривать механизм солеобразования в выбранных условиях галогенирования через полукетализацию, а не бромирование по кратной связи, как это ранее представлялось в периодической печати.

3. РЕАКЦИИ 0,8,М-ГЕТЕР0ЦИКЛИЗАЦИИ АЦИКЛИЧЕСКИХ, ПОЛУЦИКЛИЧЕСКИХ 1,5-ДИКЕТОНОВ И ИХ ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫХ АНАЛОГОВ

Главное синтетическое использование галогензамещенных непредельных и насыщенных 1,5-дикетонов, конденсированных аналогов состоит в возможности их гетеро- и карбоциклизации и получении галогензамещенных гетероциклических соединений, прямой синтез которых не всегда реализуется.

Наряду с прямым галогенированием гетероциклических соединений для получения галогензамещенных гетероциклов используются также гало-генсодержащие соединения ациклических рядов. Так, хлорзамещенные соли пирилия были получены на основе перхлор-2,4-пентадиеналя, бромзаме-щенные - в результате многостадийного превращения пентендиона, включающего его бромирование бромсукцинимидом, бромом и взаимодействие с кислотным реагентом. Хлорпиридины получены гетероциклизацией либо монохлорглутаконового альдегида, либо нитрила 2,2,4-трихлор-5-оксопен-тановой кислоты.

Циклизация в ряду хлорзамещенных пентен-, пентан-1,5-дионов не изучалась, вследствие того, что сами объекты до наших работ были неизвестны.

Распологая разработанными нами и ставшими доступными методами синтеза пентен-, пентан-1,5-дионов, дихлорзамещенных и конденсирован-

ных аналогов, были изучены их превращения с кислотами, азотистыми реагентами и сероводородом с целью решения фундаментальных вопросов теоретической химии этих многофункциональных субстратов, в том числе выяснения возможности получения хлорзамещенных и Я-содержащих гетероциклических соединений, важных и в практическом отношении; выявления влияния атома хлора на характер гетероциклизации 1,5-дикето-нов; установления вероятных механизмов изучаемых процессов.

3.1. Исследование поведения 1,3,5-триарил-2-пентен-, пентан-1,5-дионов и их конденсированных и 2,4-дихлорзамещенных аналогов в кислых средах

Изучены реакции 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионов 25а-г с уксусной и хлорной кислотами. В отличие от незамещенных аналогов - пентендионов 1а-г циклизация дихлорпентендионов 25а-г с кислотами протекает неоднозначно. В зависимости от условий реакции и характера кислотного реагента продуктами циклизации могут быть как хлорзамещенные соли пирилия 73а-г, так и ароилхлорфураны 74а-г.

Так, показано, что дихлорпентендион 25а при кипячении в уксусной кислоте дает с количественным выходом бензоилхлорфуран 74а; в смеси уксусной и хлорной кислот удается выделить перхлорат 3,5-дихлор-2,4,6-трифенилпирилия 73а и 2-бензоил-3,5-дифенил-4-хлорфуран 74а с выходом 51 и 30%, соответственно. Выход перхлората 73а повышается до 77% при использовании уксусного ангидрида в смеси с уксусной и хлорной кислотами, вследствие образования ацетил-катиона, способствующего гетероциклизации.

АсОН, Д

нею.

Ск

/-РЬ АсОН, А

нею.

АсОН, АС,0, Д

ею;

73а

Введение атома хлора или метоксигруппы в пара-положение фенильных заместителей в дихлорпентендионах 25б-г не изменяет общей тенденции их превращений.

к3

__нсю4

АсОН, АС,0, Л"

АсОН, А

25. 73. 74 к1=к3=рь, к3=4-с1-с6н„ (б)

а>=11м-с1-с6н4, я3=рь (в) К'=К5-РЬ, 1У=4-МеО-С6Н4 (г)

С1

о' сю4

736-г

С1

Я1

а5

746-г

Образование указанных выше продуктов свидетельствует о том, что циклизация дихлорпентендионов 25а-г в отличие от пентендионов 1а-г проходит по двум направлениям: при участии только карбонильных групп с образованием хлорзамещенного катиона пирилия, либо за счет карбонильной группы, сопряженной с двойной связью, и хлорметиленового фрагмента с образованием ароилхлорфуранов.

Подтверждение общего характера гетероциклизации галоген-замещенных пентендионов получено введением в реакцию с уксусной кислотой 4-бром-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 67а при 25°С. Последний превращается в 2-бензоил-3,5-дифенилфуран 69а, не содержащий более подвижного атома галогена (брома) в фурановом цикле.

АсОН

25°С

67а

69а

Таким образом, образование бензоилфуранов 69а.74а-г следует рассматривать как результат нуклеофильного замещения галогена при третичном атоме углерода в 1,5-дикетонах 25а-г,67а.

При длительном кипячении в уксусной кислоте хлорзамещенные нециклические насыщенные 1,5-дикетоны 46-57, в том числе и дихлор-пентандионы 48-54. а также семициклический (оксо)дикетон 75 каких-либо превращений не претерпевают.

Их О-циклизация проведена нами в условиях основного катализа. При взаимодействии 1,3,5-трифенил-2,4-дихлорпентан-1,5-диона 52 с триэтил-амином в диоксане при 60°С выделено соединение 76, которому нами на основании данных ЯМР 13С спектроскопии приписана структура транс-2-бензоил-3,5-дифенил-4-хлор-2,3-дигидрофурана.

Ск

■Ph

Et,N

диоксан, 60°С

'Ph

м О

рГ "О от

52 76

Найдена принципиальная возможность образования 2-спиро-(3,5-дифенил-2,3-дигидрофуран)-2,-(5',5' -диметилциклогексан-1 ',3'-диона) 77 по не известному ранее для дигалогензамещенных дикетонов направлению.

EtONa

EtOH, 50°С

Нами впервые рассмотрена возможность прямого перехода солей пирилия в хлорзамещенные аналоги.

При последовательном действии на борфтораты пирилия 14а-г.е.з ацетата натрия, хлора, а затем хлорной кислоты однореакторно получены соответствующие 3,5-дихлорзамещенные перхлораты пирилия 73а-г,е,з через стадию дециклизации солей до пентендионов 1а-г,е.з.

Изменение условий последней стадии прямого перехода, а именно, кипячение реакционной смеси в уксусной кислоте, приводит к образованию ароилхлорфуранов 74а-г.

AcONa

bf4-

14а-г,е,з

1а-г,е,з

1.14.25.73.74 Ri=R3=R5=ph (a); Ri=R5=Ph, R3=4-C1-C6H4 (б); 74а-г.е q R'=R5=4-C1-C6H4, R3=Ph (в); R'=R5=Ph, R3=4-MeO-C6H4 (г); R'=R3=Ph, R3=4-Me2N-C6H4 (e); R"=R5= t-Bu, R3=Ph(3) В условиях прямого перехода («in situ») последовательные гидролиз и хлорирование, без выделения промежуточных соединений, позволяют получать перхлораты и ароилхлорфураны, содержащие третбутильный и

диметиламинофенильный заместители в гетероциклах, недоступные в иных условиях.

Таким образом, найдены новые подходы к синтезу замещенных (гидро)фуранов, в том числе спиранового ряда на основе галогензамещенных насыщенных и ненасыщенных 1,5-дикетонов, разработан прямой переход от солей пирилия к хлорзамещенным аналогам и ароил(хлор)фуранам.

Установив возможность сохранения атомов хлора при циклизации с кислотами 2,4-дихлорпентендионов 25а-г. позволяющей получать дихлор-замещенные соли пирилия 73а-г. нами впервые предпринята попытка исследования их превращений в кислой среде в присутствии сероводорода.

В результате изученной гетероциклизации дихлорпентендионов 25а-г выявлено, что в условиях известных циклизаций 1,5-дикетонов при действии хлорной кислоты видимых изменений не происходит. В связи с этим разработаны условия препаративного выделения солей 2,4,6-триарил-З-хлортиопирилия 78а-г (72-83%) при нагревании субстратов в присутствии сероводорода и хлорной кислоты в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида (3:1) при 40°С.

Примечательно, что 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-дион 1а при комнатной температуре в условиях описанной выше реакции превращается количественно в перхлорат 2,4,6-трифенилпирилия 14а. даже в присутствии в реакционной смеси сероводорода.

Более того, в отсутствии сильной кислоты, каковой является хлорная кислота, пентендион 1а_ в ледяной уксусной кислоте образует ацетат 2,4,6-трифенилпирилия 79а. Видимо, пентендионы, не содержащие атомов хлора в молекуле, являясь высокореакционноспособньши соединениями, не

3.2. Реакции дихлорпентендионов с сероводородом в кислых средах

25а-г

78а-г

79а

АсСГ

взаимодействуют с Н28 в условиях кислотного катализа вследствие того, что скорость циклизации их на кислород значительно превышает скорость присоединения сероводорода.

Присоединение сероводорода по двойной связи диенола 80, возникающего при енолизации дихлорпентендиона 25, приводит к образованию аддукта 81.

Далее, как продукт внутримолекулярной атаки неподеленной пары электронов атома серы по электронодефицитному карбонильному углероду возникает интермедиат 82, при стабилизации которого в кислой среде за счет отщепления воды и хлорноватистой кислоты получается соль тиопирилия 78 с сохранением одного атома хлора в гетероцикле.

-НОС1 -Н20

78 СЮ7

Таким образом, впервые показано, что 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионы при действии сероводорода в условиях кислотного катализа способны к гетероциклизации с образованием нового типа солей 2,4,6-триарил-З-хлортиопирилия; реакция носит общий характер независимо от строения арильных заместителей в 1,3,5-положениях алифатической цепи 1,5-ди-кетонов.

3.3. Взаимодействие замещенных тиопиранов с хлором

Имеющиеся литературные данные свидетельствуют, что реакции тиопиранов с галогенами представлены единичными примерами и, как правило, идут многопланово. Учитывая ограниченное число исследований в этой области, а также возможность получения растворимых форм солей хлорзамещенного тиопирилия (хлоридов), способных к дальнейшей функционализации и проявлению биологической активности, нами проведено изучение электрофильных превращений замещенных тиопиранов

83а,б в условиях реакций хлорирования. Таким путем впервые получены хлориды 2,4,6-трифенил-З-хлортиопирилия 84а и 2,4,6-трифенил-3-метил-5-хлортиопирилия 846 с выходом 22-43%.

РЬ Ы

с1,

-нс1

С1

83а,б

СГ

84а,б

Таким образом, в результате проведенных исследований разработаны два подхода к синтезу хлорзамещенных солей тиопирилия и получены ранее неизвестные монохлорзамещенные соли тиопирилия 79а-г, 84а,б гетеро-циклизацией дихлорпентендионов 25а-г и хлорированием тиопиранов 83а. б.

В целях направленного синтеза хлорзамещенных солей тиопирилия метод, основанный на реакции гетероциклизации дихлорпентендионов, является предпочтительней как в плане доступности исходных объектов, так и более высоких выходов целевых продуктов.

3.4.1Ч-Гетероциклизация хлорзамещенных 2-пентен-, пентан-

1,5-днонов, их хлорзамещенных и конденсированных аналогов

Азагетероциклы относятся к одному из наиболее важных классов гетероорганических соединений, среди которых ведется направленный поиск лекарственных препаратов. Располагая значительным набором 0,8-содержа-щих гетероароматических соединений и изучив их биологическую активновсть, представлялось важным для получения сравнительной и целостной информации иметь в распоряжении их №гетероаналоги.

Нами впервые установлено, что 1,3,5-триарил-2,4-дихлорпентендионы 25а-г, имеющие как электроноакцепторые, так и электронодонорные заместители, с аммиаком в диоксане, с ацетатом аммония в уксусной кислоте претерпевают внутримолекулярную гетероциклизацию с образованием замещенных 3,5-дихлорпиридинов 85а-г с выходом 54-62 и 76-94%, соответственно.

С1

Л3

' Iе'

я1" о О I15

25а-г

м.

-Н,0

я1

' н^ я5

85а-г

25,85 а|-Я3=К5=С6Н5 (а); К1=115=С6Н5, Я3=4-С1-С6Н4 (б);

К'=К5=4-С1-С6Н4> Я^РЬ (в); Я'н^РЬ, К.3=4-МеО-С6Н4 (г)

Сравнительное изучение взаимодействия дихлорпентандионов 48,50, 53-55 с аммиаком в аналогичных условиях показало принципиальную возможность синтеза ароилпирролов 8ба-д. выход которых составляет 47-80 %.

Реакция дикетонов 48,50,53,54 с ацетатом аммония в уксусной кислоте с достаточно высокой селективностью протекает в направлении образования 3-хлорпиридинов 87а-г (выход 79-92%). В указанных условиях из 1,5-ди(4-хлорфенил)-2,4-дихлорпентан-1,5-диона 50 в качестве второго продукта удается выделить ароилпиррол 866 с выходом 8%, что подтверждает реализацию двух параллельных процессов.

48.86а, 87а Я'-И'-РЬ, Я3-Н; 50,866.876 К'=К5=4-С1С6Н4, Я3=Н;

53.86в.87в Я'=ЬУ=К5=Р11; 54.86г,87г РЖ^РК Я3=4-С1-С6Н4; 55.86д.87д Я'=Я5=Р11. Я3=Ме

Таким образом, установлено, что в отличие от дихлорпентандионов 48.50.53-55. превращающихся под действием аммиака или ацетата аммония в монохлорзамещенные пиридины 87а-в,д и не содержащие хлора ароилпирролы 86а-д. дихлорпентендионы 25а-г с теми же реагентами дают только 3,5-дихлорпиридины 85а-г.

Сохранение только одного атома хлора в пиридиновом цикле соединений 87а-в.д позволяет предположить, что процесс пиридинизации дихлордикетонов 48.50.53.55 включает стадию дегидрохлорирования.

При нуклеофильном замещении атома хлора рост стерических затруднений является более значительным, так как вызван увеличением числа заместителей в непосредственной близости от реакционного центра. Поэтому атака нуклеофила - аммиака будет направлена, в первую очередь, на карбонильный атом углерода дихлордикетонов, а не на атом хлора, что приводит к образованию аддукта 88, при дегидратации которого возникает таутомерная смесь имина 89 и енамина 90. В молекулах енаминов дихлорпентандионов аминогруппа и атом хлора могут занимать различное пространственное положение относительно связи С1=С2, но цис-конфигурация менее устойчива из-за большей энергии 1,3-взаимодействия заместителей. Преимущественным направлением циклизации енамина 90 должно быгь, видимо, образование пятичленного гетероцикла, т.к. вероятность сб;'и-

86а-в,д О

87а-в,д

жения аминогруппы с атомом С4 значительно выше, чем с С5. В пользу этого утверждения свидетельствуют данные кинетических исследований процесса внутримолекулярной конденсации со-галогенаминов: скорость образования пирролидина почти в 60 раз превышает скорость образования пиперидина. Очевидно, эта закономерность остается в силе и для енаминов дихлорпентандионов 48,50,53-55.

Ск

С1

»н со

со

-нс1

С1.

,01

кн.

0 0 48,50,53-55

НО N 6 ~Пг0 Нг 88

сь

-к

С1

I0"

м'~ СОн

86а-д

С1

С1,

N (Г

* %

С1

он

-НС1

С.^

87а-в,д С1 р| М

11 й соя* НЫ Я' >н

С1-

С1

N1'

С1

-н,о

С1

-..............К3

н С)

К1

N Н

""СОЯ5

Принимая во внимание тот факт, что пентендионы 1 а-г,з. являясь интермедиатами в реакциях солей пирилия 14а-г.з с нуклеофильными реагентами, легко подвергаются гетероциклизации под воздействием последних, образуя гетероциклические системы, нами разработаны условия прямого перехода солей пирилия в дихлорзамещенные пиридины 85а-г.з.

Одностадийный способ получения замещенных дихлорпиридинов 85а-г,з, защищенный авторским свидетельством, включает обработку солей пирилия 1 а-г,з спиртовым раствором ацетата натрия при нагревании в тетрахлорметане (70°С, 5 мин.), насыщение реакционной смеси хлором при 20°С в течение 2,5-3,0 часов., нагревание в смеси ацетата аммония в уксусной кислоте.

Описываемый способ позволяет получать замещенные 3,5-дихлорпи-ридины 85а-г,з препаративно. Используя данный метод нами получен ряд новых замещенных 3,5-дихлорпиридинов 85а-г.з. в том числе и 2,6-дитретбу-

14а-г.з

вр;

и5

АсО№ 70°С

С1

Я1'

си

/Л

оо

я3

п^ "п ^ ^5

85а-гл

№3, 60°С АсОМН4, 80°С

1а-г,з

тил-4-фенил-3,5-дихлорпиридин 85з, синтез которого на основе дихлорпен-тендиона невозможен.

Принимая во внимание результаты настоящего исследования можно утверждать, что получение азотистых гетероциклов, содержащих атом хлора, является доступной задачей, включающей хлорирование 1,5-дикетоиов с образованием дихлорзамещенных аналогов, гетероциклизацию последних под действием аммиака и его производных. Таким образом, можно считать, что в препаративной органической химии найдены эффективные способы синтеза хлорпиридинов и ароилпирролов.

3.5 2-Пентен-1,5-дионы, их конденсированные аналоги в реакциях с бинуклеофильными реагентами

В периодической печати описаны переходы пентендионов в замещенные пиразолины и изоксазолины под действием гидразина или гидроксил-амина соответственно.

Реакции пропилиденонилтетрагидронафталинонов 7а.б с гидразином осуществлены нами при соотношении субстрат:реагент = 1: 4 в пропан-2-оле при кипячении. Расчет эффективных зарядов на атомах углерода С-1 тетра-гидронафталинонового фрагмента и С-3 алифатической цепи дикетона 7а, соответственно +0,337 и +0,307, показал равновероятное направление атаки азануклеофила по карбонильным функциям субстрата и подтвержден нами экспериментально.

Установлено, что дикетон 7а в указанных выше условиях способен образовывать смесь 2-(3,За,4,5-тетрагидро-3-фенил-2Н-бензоиндазол-3-ил)-1-фенилэтанона 91а (выход 30%) и 2-(3,5-дифенил-3,4-дигидро-2Н-пиразол-3-ил)-3,4-дигидронафталин-1-иламина 92а (выход 15%). При взаимодействии пропилидентетрагидронафталинона 76 с гидразином получен 5-(4-метокси-фенил)-3-фенил-6,7-дигидро-4Н-нафто[1,2-с]-[1,2]диазепин 936.

Гидразоны 94а и 95а.б нами рассматриваются как интермедиаты на пути синтеза гетероциклических соединений 91а, 92а, 936.

NHj-NHJ

В случае непредельного дикетона 76 реакция гидразинирования проходит по иному, отличному от вышеуказанного пути превращения механизму, что связано, вероятно, с меньшей реакционной способностью (^-непредельного фрагмента дикетона вследствие электронодонорного влияния метокси-фенильного заместителя, находящегося при С-1 алифатической цепи дикетона 76.

В ЯМР'н спектре соединения 91а обнаружены неэквивалентные протоны алифатической цепи (Н',Н2), вследствие различного пространственного окружения, графически представленные в проекционной формуле Ньюмена:

с6н5

Об этом факте говорит присутствие в спектре двух дублетов рассматриваемых геминальных протонов Н1 при 3,6 м.д. (КССВ = 18 Гц) и Н2-4,5 м.д. (ККСВ=18 Гц). Мультиплеты метиленовых протонов алицикла обнаруживаются в интервалах 1,8-1,9 и 2,7-2,9 м.д. Сигнал метанового протона в виде квадруплета проявляется при 3,2 м.д (КССВ=4,8 Гц); синглет протона вторичной аминогруппы при 7,0 м.д.; мультиплет протонов арильных заместителей - в области 7,1-7,9 м.д. В ЯМР Н спектре соединения 92а отмечен мультиплет протонов алицикла в интервале 2,9-3,3 м.д., два синглета мети-

леновых протона пиразольного цикла при 2,0 и 2,1 м.д., синглет двух протонов аминогруппы отмечен при 4,0 м.д.; протону пиразольного кольца отвечает синглет при 4,2 м.д.. В ЯМР'Н спектре диазепина 936 выявлены протоны метальной группы при 3,9 м.д., мультиплет протонов алицикла в интервале 2,5-2,8 м.д., мультиплет ароматических протонов, резонирующих в области 6,9-7,6 м.д., дублет двух неэквивалентных протонов при С-4 - 4 м.д..

Таким образом, впервые изучены реакции пропилиденонилтетрагидро-нафталинонов с гидразингидратом. При этом показано, что в зависимости от характера заместителя при С-1 алифатической цепи дикетона имеет место внутримолекулярная гетероциклизация с участием а,Р-непредельного карбонильного фрагмента, карбонильной группы алифатической цепи, либо обеих карбонильных функций субстрата, что позволяет перейти к нового типа замещенным пиразолинам, индазолам и конденсированным гетеросистемам диазепинового ряда.

3.6 N,N41 ^Б-Циклизация арилзамещенных дихлор-2-пентен- и дихлорпентан-1,5-дионов

Для введения двух гетероатомов в структуру гетероцикла на основе алифатических кетонов используют бинуклеофильные реагенты. Известно, что 2-пентен-1,5-дионы с последними образуют пятичленные гетероциклы (Balaban A., Silman А). Осуществленные нами превращения пентен-1,5-диона J_a с гуанидином в присутствие этилата натрия позволили впервые получить шестичленный бигетероатомный 2-имино-4,6-дифенил-4-фенацил-1,3-дигидродиазин 96

\ /

1 я

h2n.

h2n

.-^nh

EtONa, i-PrOH

hnl

96 N4

Присоединение гуанидина по карбонильной функции приводит к соединениям 97.98. находящимся в динамическом равновесии вследствие возможной таутомерии. Присутствие кратной связи в таутомере 98 предполагает взаимодействие с аминогруппой с образованием 1,3-диазина.

NHí

nh,

сн2-с-

=nh

/Д)

NH,

1'Г

сн2-с

СН2-С

N NH

В результате исследования реакций непредельных и насыщенных хлор-замещенных 1,5-дикетонов 25а-г и 46-54 с тиомочевиной, метилтиомоче-виной и фенилтиомочевиной установлено, что гладко взаимодействие с указанными реагентами протекает только с участием 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 86а и 2,4-дихлорпентан-1,5-дионов 48-50, незамещенных в положении С-3. В этом случае образуются ди-(Я-аминотиазолил)-метаны 99а-в, 1006, 101а-в с высокими выходами.

48-50

Еюн-10 ыня 1мня

99а-в. 1006,101а-в

99а Я'=К5=РЬ; 996 11=Н, Ю=Я5=4-МеОС6Н4; 99в Я=Н, Ю=Я5=4-С1С6Н4;

1006 К=Ме, К'=К5=РЬ; 101а Я=Я'=К5=РЬ; 1016 Я=РЬ, Я'=Я5=4-МеОС6Н4;

101в К'=Я5=4-С1С6И4

В отличие от дихлорпентандионов 48-50, образующих бисаминотиазо-лы 99а-в с тиомочевиной, при нагревании с последней 2,4-дихлор-1,3,5-три-фенил-2-пентен-1,5-диона 25а в этаноле биспродукт не образуется; возникает аминотиазол 102. а,р-Непредельный фрагмент или малоподвижный атом хлора при двойной связи не принимают участия в реакции с тиомочевиной. В указанной реакции 2,4-дихлорпентендионы ведут себя аналогично 2,4-ди-хлорпентандионам с участием наиболее активных реакционных центров -карбонильной группы и галогена; дезактивированная атомом хлора кратная связь в противоположность таковой, в рассмотренных выше незамещенных аналогах, нереакционноспособна.

РЬ ри РЬ

ын2 ын2

[ }

ВОН С1 Б

102 МН2

Таким образом, изучение нуклеофильных реакций рядов 2-пентен-1,5-дионов и хлорзамещенных аналогов, а также дихлорпентандионов позволило получить данные о связи особенностей их строения и химических свойств, разработать способы синтеза ранее практически малодоступных и недоступных гетероциклических соединений.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ХЛОРЗАМЕЩЕННЫХ 1,5-ДИКЕТОНОВ И ПРОДУКТОВ ИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

Выявление биологической активности проводилось в рядах синтезированных нами соединений: 1,5-дикетонов и их хлорзамещенных аналогов 16. 25а. 27а. 48-54, 58, ароил(хлор)фуранов 69а-г. 74а-г.е, хлорзамещенных солей пирилия и тиопирилия 73а-г. 78а-г. 84а.б. хлорпиридинов 85а-г.з. 87а.в-д. ароилпирролов 86а-д. бисаминотиазолов 99а-в. 1006.101 а-в.

4.1. Пестицидная активность

Изучение пестицидных свойств соединений 25а. 27а. 48-54. 58. 69а-г. 74а-г.е. 73а-г. 78а-г. 84а.б. 85а-г.з. 87а.в-д. 86а-д, 99а-в. 1006. 101а-в проводилось ВНИИ химических средств защиты растений (г.Москва).

Гербицидное действие указанных веществ определялось в тепличных условиях на дерново-подзолистой почве на посевах овса, сои, гороха, горчицы, редиса при довсходовом и послевсходовом внесении.

2-Бензоил-5-фенилпиррол 86а при обработке в период вегетации подавляет рост всходов сорных растений на посевах овса на 80%, гороха - на 60%, горчицы — на 100% по сравнению с контролем, проявляя активность на уровне эталона - 2-нитро-5-(4-трифторметил-2-хлорфенокси)бензоата натрия (блазер); 74а и 85д продемонстрировали среднюю активность по сравнению с эталоном.

Фунгицидную активность полученных соединений в отношении подавления развития болезней растений определяли в условиях теплицы на растениях огурцов, томатов, бобов. Концентрация действующего вещества составляла при заражении огурцов мучнистой росой 0,05%, в остальных случаях (заражение томатов фитофторозом и бобов серой гнилью) - 0,15%. В указанных концентрациях высокой активностью обладает 2,6-дитретбутил-4-фенил-3,5-дихлорпиридин 85з. подавляя рост мицелия ХаЫ. МаЬ. на 100%, среднюю активность проявляют 2-бензоил-3,5-дифенил-4-хлорфуран 74а. хлорид 2,4,6-трифенил-3-метил-5-хлортиопирилия 846 и ди(2-фениламино-4-фенилтиазолил-5)метан 101а. Активность остальных испытанных соединений в отношении возбудителей болезней невысока. Найдено также, что - 2,6-ди-третбутил-4-фенил-3,5-дихлорпиридин 85з - высокоактивен в отношении серой гнили бобов на 92% ( что позволяет рекомендавать его как эффективный фунгицид), а 2-бензоил-3,5-дифенил-4-хлорфуран 74а и хлорид 2,4,6-трифенил-3-метил-5-хлортиопирилия 846. подавляют развитие болезни мучнистой росы огурцов и фитофтороз томатов на ~57%.

4.2. Антимикробная активность

Активность синтезированных веществ в отношении микробов и фагов исследована на кафедре микробиологии СМУ. Антимикробную активность

соединений определяли методом двукратных серийных разведений в бульоне Хоттингера с pH 7,2 в отношении стандартных тест-микробов: St. aureus 209, Е. s. coli 675, Pr. vulgaris 477, Ps. aeruginosa 165 Cand. albicans 37. Возможность специфического ингибирования плазмидной лекарственной устойчивости изучали, сравнивая устойчивость к антибиотикам Е. coli j 53R-386, устойчивой к тетрациклину, левомицитину, ампициллину, в жидкой питательной среде, содержащей (контроль) различные концентрации антибиотиков.

Показана высокая активность хлорзамещенных солей тиопирилия в отношении St. aureus 209 и Cand. Albic.. Установлено, что антимикробная azcTHBHOCTb соединения 846 распространяется как на граммположительные, так и на граммотрицательные микроорганизмы. Его активность в отношении указанных тест-микробов значительно выше, чем у стрептомицина (МИК составляет 0,1-1,56 мкг/мл). Таким образом, хлорид 2,4,6-трифенил-З-метил-5-хлортиопирилия 846 может быть отнесен к широкоспекторным антибиотикам (способ получения и активность защищены авторским свидетельством).

Высокая противостафилококковая активность соединения 846 подтверждена на 15 клинических штаммах. Большинство исследованных штаммов устойчиво к антибиотикам, тогда, как хлорид 846 проявляет высокую активность в их отношении. При определении чувствительности клинических штаммов не было обнаружено ни одного обладающего резистентностью к синтезированным нами соединениям.

Найдено, что хлорзамещенные соли пирилия, их S- и N-гетероаналоги, ароилфураны проявляют умеренную антифаговую активность. Наиболее сильными инактиваторами фагов оказались хлорзамещенные пиридины и ароилфураны. Антифаговая активность этих соединений выше, чем у противоопухолевых антибиотиков рубомицина и блеомицина.

LD50 для белых мышей при однократном интраперитональном введении составляет 380-420 мг/кг массы.

Результаты биологических испытаний сведены в базе данных биологически активных соединений, синтезированных на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского госуниверситета, и свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения указанных веществ как потенциальных химиотерапевтических средств.

выводы

1. Создано новое научное направление в области химии карбонильных соединений, основой которого явилась разработка методов: получения moho-, ди-, тригалогензамещенных пентен-, пентандионов и их конденсированных аналогов и субстратов; карбоциклизации в бициклононенолоны; гетероциклизации в пяти-, шести- и семичлен-ные гетероциклические соединения - (хлорзамещеиные) ароилфура-ны, -пирролы, пиразолы, тиазолы, соли пирилия, тиопирилия, пиридины, диазепины.

2. Впервые в результате систематического изучения основного гидролиза солей тетрагидро- и бензодигидрохроменилия обнаружен ряд новых необычных превращений в бензодигидрохроменолы и бициклононенолоны.

3. Предложен новый метод гидролиза солей пирилия и конденсированных аналогов в присутствии ацетата натрия на оксиде алюминия, позволяющего осуществить препаративный синтез 2-пен-тен-1,5-дионов, 2-( 1,3-диарилпропилиден-3-он- 1)циклогексан-1 -онов, 2-(1,3-диарилпропи-лиден-3-он-1)тетрагидроиафталин-1-онов.

4. Показан общий характер хлорирования в рядах непредельных ациклических, полуциклических, в том числе бензаннелированных 1,5-ди-кетонов - пентендионов, пропилиденонилциклогексанонов, -тет-рагидронафталипонов, протекающего как электрофильное присоединение хлора по двойной связи в алифатической цепи пентендионов и двойной связи енольных форм с последующим дегидрохлорирова-нием интермедиатов.

5. Наряду с общим характером галогенирования ациклических и полуцикличсских 1,5-диоксосоединений обнаружена специфика в их поведении, обусловленная строением субстрата (бензаннелирование определяет преимущественное солеобразование), температурным режимом процесса, реагентом (селективное хлорирование, нестабильность бромзамещенных дикетонов и многоплановость превращений в бромиды пирилия, ароилфураньг и ацетоксизамещенные пентендионы).

6. Впервые предложено с использованием квантовохимических расчетов рассматривать механизм солеобразования в выбранных условиях галогенирования через полукетализацию, а не бромирование по кратной связи, как это ранее представлялось в периодической печати.

7. Рассмотрены стереохимические аспекты реакции галогенирования. Установлено, что 2,4-дихлорпентендионы существуют преимущественно в виде Z-S-транс-томеров, с заслоненной конформацией связей С-С1 и С=0. Для их полуциклических насыщенных аналогов -преимущественно трео-конфигурация, трихлорзамещенных диоксо-соединений реализуется транс-трапс-ко i i формация.

8. Разработаны прямые переходы, закрепленные авторскими свидетельствами, от солей пирилия, бензодигидрохроменилия к хлорзамещенным пентен-, пентан-1,5-дионам и от солей пирилия к дихлорзамещенным аналогам и гетероаналогам (дихлорпиридинам).

9. Найдено, что циклизация в кислых средах дихлорпентендионов 25а-г в отличие от пентендионов 1а-г проходит по двум направлениям: при участии карбонильных групп с образованием хлорзамещенного катиона пирилия, либо за счет карбонильной группы, сопряженной с двойной связью, и хлорметиленового фрагмента в ароилхлорфураны.

Ю.Найдена принципиальная возможность образованней 2-спиро-(3,5-ди-фенил-2,3-дигидрофуран)-2'-(5',5'-диметилциклогексан-Г,3'-диона) в основной среде по неизвестному ранее для дигалогензамещенных ди-кетонов направлению.

11.Разработаны два подхода к синтезу хлорзамещенных солей тиопири-лия и получены ранее неизвестные монохлорзамещенные соли тиопи-рилия гетероциклизацией дихлорпентендионов и хлорированием тио-пиранов.

12.Установлено, что в отличие от дихлорпентандионов, превращающихся под действием аммиака или ацетата аммония в монохлорзамещенные пиридины и не содержащие хлора ароилпирролы, дихлорпентен-дионы с теми же реагентами дают только 3,5-дихлорпиридины.

13. Изучено отношение пентен- и пентандионов, в том числе галогенза-мещенных, к бинуклеофильным реагентам (гидразину, тиомочевинам, гуанидину) и впервые получены Ы^-содержащие пяти-, семичленные гетероциклические соединения - пиразолы, тиазолы, диазины, диазе-пины. Показано, что направление реакций определяется активностью а,р-непредельного фрагмента и нуклеофилыюстью реагента. .

14. Найдены возможные направления практического использования впервые синтезированных хлорзамещенных солей пирилия, пириди-нов, ароилфуранов и пирролов как высокоактивных пестицидных средств, 3-хлорзамещенного хлорида тиопирилия в качестве антимикробного, антифагового препарата.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Пчелиицева Н.В., Харченко В.Г., Кожевникова Н.И. Окислительное образование солей тиопирилия полизамещенными тиопиранами // Химия гетероцикл.соедин. 1979. №4. С.562-568.

2. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Кожевникова Н.И., Куликова Л.К.Синтез, противораковая и антифаговая активность полизамещеппых перхлоратов тиопирилия // Хим.-фарм.журн. 1981. №4. С.40-45.

3. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Азагетероциклы на основе хлорзамещенных карбонильных соединений // Материалы IX симпозиума по химии гетероциклических соединений. Братислава, 1987. С.197.

4. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Казаринова Т.Д., Чалая С.Н., Мариниче-ва Г.Е. Синтез и биологическая активность бензоилпирролов, хлорпиридинов и изоиндолов // Материалы V конф. Федерации европейских химических обществ по гетероциклам в биоорганической химии. Прага, 1988. С.206.

5. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Хлорзамещенные дикарбо-нильные соединения, стереохимические особенности и реакции // Материалы конференции «Синтез новых полициклических и гетероциклических соединений. Куйбышев, 1989. С.32.

6. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая, С.Н.Литвинов, О.В.Промоненков

B.К. Хлорпиридины и их производные в синтезе пестицидов // Материалы конф. по химии и технологии пиридинсодержащих пестицидов. Черноголовка, 1989. С.97.

7. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н.., Литвинов О.В. Хлорзамещенные гетероциклические соединения на основе дикетонов // Материалы Межреспубл.конф. по синтезу, фармакологии и клиническим аспектам новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ. Волгоград, 1989. С.34.

8. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Губина Т.И., Маркова Л.И. Фураны и дикетоны - исходные реагенты в синтезе практически полезных веществ // Материалы Всесоюзного совещания по химическим реактивам. Ашхабад, 1989. С.62.

9. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В. Хлорзамещенные 1,5-дикетоны, синтез и реакции с нуклеофильными реагентами // Сб. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов: Изд-во СГУ, 1989. С.34-36.

10. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Синтез 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионов // Журн.органич.химии. 1990 Т.26, вып.9. С.1854-1856.

11. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Нуклеофильные реакции 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионов П Журн.органич.химии. 1990. Т.26, вып.9.

C. 1904-1908.

12. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Хлорзамещенные соли пирилия и ароилфураны на основе дихлорпентевдионов // Материалы Всесоюзного совещания по кислородсодержащим гетероциклам.. Краснодар, 1990. С. 168.

13. Пчелиндева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В. Хлорзамещен-ные 1,5-дикетоны. Получение и свойства // Сб. Дикарбонильные соединения. Рига. 1991. С.24.

14. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В. Хлорзамещенные 1,5-дикетоны. Получение и свойства // Материалы V Всесоюзной конф. по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Черноголовка, 1991. С. 74.

15. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Сорокин H.H. Стереохимические особенности дихлорзамещенных-2-пентен-1,5-дионов // Материалы I Всесоюзной конф. по теоретической органической химии. Волгоград, 1991. С.31.

16. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В. 0,М,8-содержа-щие гетероциклы - новые реагенты в органическом синтезе // Материалы Ш Регионального совещания республик Средней Азии и Казахстана по химическим реакш-вам.. Алма-ата, 1991. Т.1, Органические реагента. С. 135.

17. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В. Хлорсодержащие органические гетероциклические соединения в органическом синтезе//Материалы V семинара-совещания потребителей и производителей по органическим реактивам. Ярмарка идей. Дилижан, 1991. С. 135.

18. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Сорокин H.H. Стереохимические особенности арилзамещенных 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионов // Журн.органич.химии. 1994. №4. С. 321-324.

19. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Литвинов О.В. Особенности галогенирова-ния пентан- и 2-пентен-1,5-дионов // Сб. Карбонильные соединения в синтезе гете-роциклов. Саратов: Изд-во СГУ, 1996. С. 51.

20. Пчелинцева Н.В., Николаева Е.А., Харченко В.Г. О- и S-гетероциклизация замещенных пентендионов // Сб . Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов: Изд-во СГУ, 1996. С. 49.

21. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г Непредельные 1,5-дикетоны, их галогенза-мещенные - получение и использование в синтезе гетероциклов // Химия гетероцик.соедан. 1996. №10. С. 1299-1319.

22. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г. Непредельные 1,5-дикетоны и их галоген-замещенные. Глава 11 в книге «Химия 5,6-членных Т^О-содержащих гетероциклов. С. 192-216. Под ред. проф. А.П.Кривенько. Изд-во Сарат.ун-та, 1997.270с.

23. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Степанова Е.В., Николаева Е.А. Превращения замещенных 2-пентен-1,5-дионов с бромом // Журн.органич.химии. 1997. Т.ЗЗ. №2. С. 29-33.

24. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г. Способы получения 1,5-дикетонов. Учеб. пособие. Саратов: Изд-во Сарат.ун-та, 1997. 106с.

25. Пчелинцева Н.В. Дихлорзамещенные 1,5-дикетоны в реакциях гетероцикли-зации // Сб.Новые достижения в органической химии. Саратов: Изд-во Сарат.ун-та, 1997. С. 4445.

26. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Фивейская С.В., Панин Г.И. Хлорсодержащие гетероциклические соединения - потенциальные физиологически акшвные вещества в растениеводстве // Сб. научн. трудов международной научной конференции, посвященной Н.И.Вавилову. Саратов: Изд-во СХИ, 1997. Т.2. С.266-268.

27 . Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И., Губина Т.И., Древко Б.И. 8(8е)-Содержащие гетероциклы на основе их кислородных аналогов. Материалы Международной конф. «Химия 8,8е,Р-содержащих соединений. С.-Петербург, 1998. С. 307.

28. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Маркова Л.И. О.МДБе-Содержащие гетероциклы в органическом синтезе // Материалы Всероссийской практической конф. по технологии органических соед.. Ярославль, 1998. С. 182.

29. Пчелинцева Н.В. Синтез биологически активных 3-хлорзамещенных гетеро-циклов на основе дихлорпентецдионов // Сб. Химия для медицины и ветеринарии. Саратов: Изд-во СГУ, 1998. С. 161-163.

30. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г. 1,5-Дикарбонильные соединения в органическом синтезе // Сб.науч.трудов ХУ1 Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. С-.Петербург, 1998. С. 320-321.

31. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г, Маркова Л.И., Сердюкова Т.Н., Коробочки-на НГ. Отношение тиопиранов к галогенирующим агентам // Материалы XX Всероссийской конф. по химии и технологии органических соединений серы. Казань, 1999. С. 189.

32. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Маркова Л.И. 1,5-Дикетоны и оксо-1,5-ди-кетоны в реакциях внутримолекулярной карбоциклизации // Журн.орга-нич .химии. 2000. Т.36, вып.7. С. 959-976.

33. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Маркова Л.И., Федотова О.В. Кислородсодержащие гетероциклические соединения на основе 1,5-дикетонов // Журн.органич.химии. 2000. Т.36, вып.7. С. 1154-1174.

34. Пчелинцева Н.В., Харченко ВТ., Маркова Л.И, Федотова О.В., Цимбаленко ДА Галогенирование 1,5-дикетонов // Химия гетероцик.соедин. 2003. № 2. С. 224234.

35. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Маркова Л.И., Федотова О.В. Реакции 1,5-дикетонов с аммиаком и его замещенными // Химия гетероциксоедин. 2003. №.9. С. 1283-1304.

36. Пчелинцева Н.В., Николаева Т.Г., Маркова Л.И., Сердюкова Т.Н., Харченко В.Г. Синтез и некоторые превращения моно- и бисконденсированных солей пирилия // Сб .научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероцик-лов». Саратов: Научная книга, 2004. С.235-238.

37. 2-Пентен-1,5-дионы в синтезе галогензамещенных аналогов и O.S-rerepo-циклических соединений. Глава в книге Федотовой О.В., Харченко В.Г. Биологически активные ОДЗе-содержащие гетероорганические соединения (база данных). Вып.2. С.40-41, 61-63, 75, 91-92, 116-118, 138-141. Саратов: Научная книга, 2004.278с.

38. Пчелинцева Н.В., Мирочицкий В.В., Меньшова М.А, Маркова Л.И. Изучение подвижности атома галогена в галогензамещенных ди- и трикетонах // Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. С.72-73.

39. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Мирочицкий В.В., Маркова Л.И. Соли пирилия в синтезе галогензамещенных аналогов и N.S-изологов // Сб.

научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения». Вып.8. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. С.204-207.

40. Пчелинцева Н.В., Меньшова М.А., Маркова Л.И. Рециклизация солей пирилия в пяти- и семичленные гетероциклы // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения». Вып.8. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. С.203-205.

41. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Федотова О.В.. Маркова Л.И. Синтез солей тетрагидрохромилия и особенности их поведения в условиях щелочного гидролиза // Сб.научных статей «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности». С.-Петербург: Изд-во «Эльзавир» 2006. С. 331-332.

42. Пчелинцева Н.В., Меньшова М.А., Маркова Л.И., Мирочицкий В.В. Реакции 1,5-дикетонов и их галогензамещенных с моно- и бифункциональными азотистыми реагентами // Там же. С. 329-330.

43. Пчелинцева Н.В., Буров A.M., Федотова О.В., Колеватова Я.Г. Внутримолекулярный перенос заряда (ВПЗ) в солях бензогидрохромилия // Сб.научных статей «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых». Астрахань: Изд-во «Научная книга», 2006. С.134-136.

44. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Федотова О.В. Хлорзамещенные 1,5-дикетоны в синтезе бисаминотиазолов // Материалы IX научной школы-конференции по органической химии. Москва: Изд-во «Эльзавир», 2006. С.195.

45. Пчелинцева Н.В., Буров A.M., Федотова О.В. Щелочной гидролиз солей бензогидрохромилия - эффективный метод синтеза конденсированных дигидрохроменолов // Материалы IX научной школы-конференции по органической химии. Москва: Изд-во «Эльзавир», 2006. С. 94.

46. Пчелинцева Н.В., Буров A.M., Федотова О.В., Колеватова Я.Г. Функционально замещенные соли пирилия и их конденсированные аналоги - перспективные реагенты в синтезе красителей // Материалы XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии «Реактив-2006». Уфа: Государственное изд-во научно-технической литературы «Реактив», 2006. С. 33-34.

47. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Панин Г.И., Меньшова М.А. Синтез и исследование 2-бензоил-3-(4-Ы,>1-диметиламинофенил)-5-фенш1-4-хлорфура-на в качестве регулятора роста растений // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения», Вып.9. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2006. С. 166-169.

48. Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И., Сердюкова Т.Н., Мирочицкий В.В., Колеватова Я.Г. Особенности превращений 2-пентен-1,5-дионов и оксо-1,5-дикетонов с пентахлоридом фосфора // Материалы XVII Российской Молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург: Изд-во Уральского ун-та, 2007. С. 284-285.

49. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г. Хлорирование непредельных бицикли-ческих мостиковых кетонов // Материалы III школы-семинара «Квантово-

химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул». Иваново: Изд-во Ивановского гос.ун-та, 2007. С. 104.

50. Пчелинцева Н.В., Цимбаленко Д.А., Федотова О.В. Химия 1,5-дикетонов. I. Галогенирование 2-пентен-, пентан-1,5-дионов и конденсированных аналогов // Журн.органич.химии. 2007. Т.43, №9. С.1292-1296.

51. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Федотова О.В. Новые пути образования и реакционная способность бицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов // Материалы XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Т.5. 2007. С. 216.

52. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А., Телятникова О.Н. Хлорирование тетразамещенных 2-пентен- и пентан-1.5-дионов // Сб.науч-ных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения», Вып. 10. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2008. С. 172-173.

53. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А. Взаимодействие 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона с тиомочевинной и гуанидином // Там же. С. 173-175.

54. Пчелинцева Н.В. Особенности гетероциклизации дихлорпентен- и дихлорпентан- 1,5-дионов с нуклеофильными реагентами. // Известия Саратовского университета. 2008. Т.8, вып. 1. С.3-7.

55. Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А., Самарский М.В. Об особенностях О-циклизации а,а'-дихлорзамещенных 1,5-дикетонов // Материалы XVIII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», Екатеринбург 23-25 апреля 2008 г.

56. Буров A.M., Пчелинцева Н.В., Федотова О.В. Электронные спектры поглощения солей пирилия и бензогидрохроменилия» // Химия гетероцик.соедин. 2008. № 8 (494). С. 1152-1160.

57. Пчелинцева Н.В., Федотова О.В., Колеватова Я.Г. Антимикробные мембранопротекционные свойства хлорзамещенных 1,5- и 1,6-дикетонов // Сб.научных статей «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ». Воронеж: Изд-во Воронежск. ун-та, 2007. С. 69.

58. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Маркова Л.И., Федотова О.В., Решетов П.В. Химия 1,5-дикетонов. II. Особенности превращений семициклических 1,5-дикетонов в кислых средах // Журн.органич.химии. 2008. Т. 44, № 9. С.1283-1286.

59. Пчелинцева Н.В., Федотова О.В., Колеватова Я.Г., Буров A.M., Меньшова М.А. Химия 1,5-дикетонов. III. Новый подход к синтезу непредельных 1,5-дикетонов // Журн.органич.химии. 2008. Т. 44, № 8. С. 1263-1264.

60. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Монахова И.С., Шуб Г.М., Маркова Л .И. 9-[2-Бис(2-хлор-этил)аминоэтил-тио-2-Ш ,4-R2-1 ]-тиабицикло(4.4.0)-2-ены, проявляющие фагоцидную и антимикробную активность. 'A.C. № 665741 СССР от 01.12.76.

61. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Куликова JI.K. Хлориды замещенного тиапирилия, обладающие антимикробной активностью и способ их получения A.C. №1372893 СССР от 24.03.86.

62. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Способ получения 3,5-дихлор-пиридинов А.С.№ 1557968 СССР от 16.07.90.

63. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Способ получения дихлорза-мещенных 2-пентен-1,5-дионов А.С.№ 643521 СССР от 10.03.91.

64. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Способ получения дихлорзаме-щенных солей пирилия A.C. № 1671661 СССР от 15.12.91.

ПЧЕЛИНЦЕВА НИНА ВАСИЛЬЕВНА

ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫЕ ПЕНТЕН-, ПЕНТАНДИОНЫ, ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ АНАЛОГИ В СИНТЕЗЕ NAS-СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Автореферат

Ответственный за выпуск д.х.н., профессор Сорокин В.В.

Подписано в печать 07.11.08 Формат 60x84/16 Бумага типографская офсет. Гарнитура Times New Roman Печ. Л. 3,2. Тираж 150 экз. Заказ № 225-Т

Отпечатано с готового оригинал-макета Типография Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского 410012 г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112 а Тел.: (8452)27-33-85

Содержание диссертации автор исследовательской работы: доктора химических наук, Пчелинцева, Нина Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. сцр-НЕПРЕДЕЛЬНЫЕ 1,5-ДИКЕТОНЫ АЦИКЛИЧЕСКОГО И СЕМИЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДОВ

1Л. Синтез непредельных 1,5-дикетонов ациклического и семицик-лического рядов

1Л Л. Основной гидролиз солей пирилия, тетрагидро- и бензодигидрохроменилия

1Л.2. Модифицированный гидролиз солей пирилия, тетрагидро- и бензодигидрохроменилия

1Л .3. Кетовинилирование карбонильных соединений

1.2. Строение 2-пентен-1,5-дионов, пропилиденонилциклогексанонов и их бензаннелированных аналогов

Глава 2. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ 1,5-ДИКЕТОНОВ АЦИКЛИЧЕСКОГО И СЕМИЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДОВ

2.1. Галогенирование 1,5-дикетонов

2.2. Хлорирование 2-пентен-1,5-дионов, их насыщенных и конденсированных аналогов

2.2.1. Хлорирование 2-пентен-1,5-дионов

2.2.2. Хлорирование семициклических 1,5-дикетонов циклогексанонового и тетрагидронафталинонового рядов.

2.2.3. Хлорирование пентан-1,5-дионов и конденсированных аналогов

2.3. Бромирование 2-пентен-1,5-дионов, их насыщенных и конденсированных аналогов

2.4. Структурные особенности хлор- и бромзамещенных

Глава 3. РЕАКЦИИ ОДЫ-ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ АЦИКЛИЧЕСКИХ, ПОЛУЦИКЛИЧЕСКИХ 1,5-ДИКЕТОНОВ И ИХ

ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫХ АНАЛОГОВ

3 Л. Исследование поведения 1,3,5-триарил-2-пентен-, пентан-1,5-дионов и их 2,4-дихлорзамещенных аналогов в кислых средах

3.2. Реакции дихлорпентендионов с сероводородом в кислых средах

3.3. Взаимодействие замещенных тиопиранов с хлором

3.4. ]ЧГ-Гетероциклизация хлорзамещенных 2-пентен-, пентан-1,5-дионов, их конденсированных аналогов

3.5. Пентен-1,5-дионы, их конденсированные аналоги в реакциях с бинуклеофильными реагентами

3.6. 1М,]Ч-и Ы^-Циклизация арилзамещенных дихлор-2-пентен- и дихлорпентан-1,5-дионов

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ ХЛОРЗАМЕЩЕННЫХ 1,5-ДИКЕТОНОВ И ПРОДУКТОВ ИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ 4.1. Обзор литературных данных по биологической активности родственных соединений

4.2. Антимикробная активность дихлорпентендионов и продуктов их гетероциклизации

4.3. Исследование пестицидной активности хлорзамещенных пентен-, пентандионов их конденсированных аналогов и гетероциклов на их основе

4.4. Результаты виртуального скрининга биологической активности синтезированных соединений

Глава 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе

5.2. Синтез исходных соединений

5.2.1. Синтез солей пирилия, тетрагидро- и бензодигидро-хроменилия

5.2.1.1. Дибромид 4-(4-Ы,К-диметиламинофенил)-2-фенил

7,8-бензо-5,6-дигидрохроменилия 24в

5.2.2. Синтез непредельных дикетонов 1а-г,ж, 2,3,4а,5а-в,6а-в,7а-в

5.2.3. Синтез непредельных дикетонов 1а-е, 5а,б, 7а-в в условиях модифицированного (на А120з) гидролиза солей

Общая методика)

5.2.4. Гидролиз борфторатов 2,4-диарил-7,8,9,10-тетрагидрохроменилия 26а-в в системе Н20 / i-PrOH / AcONa (Общая методика)

5.2.5. Гидролиз борфтората 4-(4-метоксифенил)-2-фенил-7,8-бензо-5,6-дигидрохроменилия 246 и бромида 4-(4-диметиламинофенил)-2-фенил-7,8-бензо-5,6-дигидрохроменилия 24в

5.2.6. Синтез 2-(3-арил-1-пропен-3-он-1-ил)циклогексанонов ба-в кетовинилированием циклогексанона (Общая методика)

5.2.7. Синтез насыщенных 1,5-дикетонов

5.3. Реакции 1,5-дикетонов с хлором

5.3.1. Реакция 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1а с хлором

5.3.2. Хлорирование триарилзамещенных 2-пентен-1,5-дионов (Общая методика)

5.3.3. Одностадийный способ получения 1,3,5- триарилзамещенных 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионов (Общая методика)

5.3.4. Хлорирование 1,3-диарилпропилиденонилциклогексанона 5а

5.3.5. Хлорирование 3,4-дигидро-2-(3 -оксо-1,3 -диариллпропилиден)-нафтален-1 (2Н)-онов 7а,б (Общая методика)

5.3.6. Взаимодействие борфтората 2,4-дифенил-7,8-бензо-5,6-дигидро-хроменилия 24а с хлором

5.3.7. Хлорирование насыщенных 1,5-дикетонов (Общая методика).

5.3.8. Хлорирование пропанонилтетрагидронафталинонов 7а,б

5.4. Реакции 1,5-дикетонов с бромом

5.4.1. Взаимодействие пентендионов с бромом

5.4.2. Взаимодействие пропилиденонилтетрагидронафталинонов

7а-в с бромом (Общая методика)

5.5. О-Циклизация (хлор)замещенных 1,5-дикетонов

5.5.1. Гетероциклизация дихлорпентендионов 70а-г в кислых средах

5.5.2. Одностадийный метод синтеза дихлорзамещённых солей пирилия 140а-г, з (Общая методика)

5.5.3. О-Циклизация дихлорпентандионов в условиях основного катализа

5.5.3.1.2-Бензоил-3,5-дифенил-4-хлор-2,3-Дигидрофуран 146 . . . 214 5.5.3.2. 2-Спиро(3,5-дифенил-2,3-дигидрофуран)-2'-(5',5'-диметилциклогексан-Г,3'-дион)

5.6. S-Циклизация хлорзамещенных 1,5-дикетонов в кислой среде в присутствии сероводорода

5.7. Хлорирование замещённых тиопиранов 27е, ж

Общая методика)

5.8. Циклизация непредельных 1,5-дикетонов с азотистыми реагентами

5.8.1. Реакции дихлорпентендионов 70а-г с аммиаком в диоксане

Общая методика)

5.8.2. Реакция дихлорпентендионов 70а-г с ацетатом аммония в уксусной кислоте (Общая методика)

5.8.3. Одностадийный способ получения замещённых дихлорпиридинов

1 бОа-д на основе солей пирилия 14а-д (Общая методика)

5.8.4. Реакция дихлорпентандионов с ацетатом аммония в уксусной кислоте (Общая методика)

5.8.5. Реакции дихлорпентандионов с ацетатом аммония в диоксане (Общая методика)

5.8.6. Реакции дихлорпентандионов с аммиаком в эфире

Общая методика)

5.8.7. Реакции дихлорпентандионов с аммиаком в диоксане

Общая методика)

5.9. Реакции 1,5-дикетонов с бинуклеофильными реагентами

5.9.1. Реакции дихлорпентандионов с тиомочевинами

Общая методика)

5.9.2. Реакция 1,3,5-трифенил-2,4-дихлор-2-пентен-1,5-диона

70а с тиомочевинной

5.9.3. Реакция 1,3,5-трифенил-2- пентен-1,5-диона Ja с гуанидином

5.9.4. Реакция 3,4-дигидро-2-(3-оксо-1,3-дифенилпропилиден)-нафтален-1(2Н)-она 7а с гидразингидратом

5.9.5. Реакция 3,4-дигидро-2-(3-оксо-1 -(4-метоксифенил)-3-фенил-пропилиден)-нафтален-1(2Н)-она 76 с гидразингидратом

5.10. Реакция 2-(3-оксо-1,3-Диарил-1-пропил)-1-циклогексанонов с хлорной кислотой в среде уксусной кислоты и уксусного ангидрида (Общая методика)

5.11. Квантово-химические расчеты

5.11.1. Методика квантово-химического исследования электронного строения катиона 2,4-дифенилтетрагидрохроменилия и энергетики процесса присоединения гидроксид-иона к катиону

5.11.2. Квантовохимические расчеты полных энергий молекул-интермедиатов реакции на примере превращения диоксосоединения 7а в соль бензодигидрохроменилия 135а

5.12. Испытания биологической активности синтезированных соединений

ВЫВОДЫ

Введение диссертация по химии, на тему "Галогензамещенные пентен-, пентандионы, их конденсированные аналоги в синтезе N,O,S-содержащих гетероциклических соединений"

Современное развитие теоретической органической химии и ее прикладных областей требует создания новых методов, позволяющих существенно расширить возможности конструирования новых функционализированных ациклических, карбо- и О,Ы,8,-содержащих гетероциклических соединений. Поэтому разработка таковых на основе доступных и высоко реакционно-способных (ди)карбонильных соединений является актуальной задачей.

Особый интерес среди них представляют непредельные 1,5-дикетоны ациклического, полуциклического и бициклического рядов. Внимание к ним с позиций теоретической и экспериментальной органической химии определяется разнообразием имеющихся активных центров - С=С связи, карбонильных групп, отличающихся по нуклеофильности вследствие сопряжения либо отсутствия такового, подвижных атомов водорода в а-положении к карбонильным функциям, определяющим возможность протекания реакций присоединения, замещения, гетероциклизации, а также близостью к природным и биологически активным веществам.

Интерес к непредельным 1,5-дикетонам был проявлен еще в начале XX века Дильтеем, в 60-80 годы Фишером и Балабаном изучены некоторые превращения 2-пентен-1,5-дионов в присутствии кислот и ограниченно нук-леофильных реагентов. Хотя к началу наших исследований научное направление Саратовской школы химиков-органиков в области 1,5-дикарбонильных соединений практически сформировалось, оставались незатронутыми вопросы синтеза конденсированных, в том числе бензаннелированных пентен-дионов, строения, влияния сопряжения, его характера на электрофильные (галогенирование) и нуклеофильные (0,8,]Ч-гетероциклизация) реакции. Вместе с тем, введение галогена (хлора, брома) в структуру пентендионов, их насыщенных и конденсированных аналогов представляло несомненный интерес в связи с открывающейся перспективой развития новых фундаментальных направлений в химии 1,5-дикарбонильных соединений, включая задачи сравнительной химии и построения корреляционных зависимостей «структура-свойство» в рядах родственных соединений.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме «Теоретические и экспериментальные исследования новых материалов и систем с заданными физико-химическими свойствами» (per. № 3.4.03) при поддержке государственных научно-технических программ МНТП «Общая и техническая химии» МОПО РФ (проект № 01.0106.Ф), гранта № 06-03-32667а РФФИ.

Цель настоящего исследования заключалась в разработке основ нового научного направления - химии галогензамещенных пентен-, пентандионов и конденсированных аналогов, включая вопросы направленного синтеза, сте-реостроения, выявления закономерностей и специфики их превращений в нуклеофильных реакциях, приводящих к 1Ч,0,8-гетероциклизации; вероятных схем образования галогензамещенных пяти-, шести-, семичленных гетероциклических соединений и изыскания путей их возможного практического применения.

Научная новизна. В результате проведенного исследования разработаны вопросы теории образования moho-, ди-, тригалогензамещенных пентен-, пентандионов и их конденсированных аналогов: пропилиден(пропано-нил)циклогексанонов, -тетрагидронафталинонов, позволившие выявить закономерности и специфику реакций галогенирования в зависимости от условий, строения субстрата и природы реагента.

Найдены новые реакции:

- образования бициклононенолонов при щелочном гидролизе солей тетрагидрохроменилия;

- прямого перехода солей пирилия, тетрагидро- и бензодигидрохроме-нилия в хлорзамещенные 1,5-дикетоны, полифункциональность которых может быть использована для построения нового типа пяти-, шести-, семичленных гетероорганических соединений;

- гетероциклизации галогензамещенных пентен-, пентандионов и пропилиденонилтетрагидронафталинонов в (хлорзамещенные)ароилфураны различной степени насыщенности, оксопропилциклогексан-1,3-дионов - в спироциклические дигидрофураны.

Показано, что азациклизация пентен-1,5-дионов и галогензамещенных аналогов приводит к дихлорпиридинам и дигидродиазинам, дихлорпентан-1,5-дионов к монохлорпиридинам и ароилпирролам соответственно, пропилиденонилтетрагидронафталинонов - к индазолам и диазепинам.

Выявлена принципиальная возможность получения моно- и бисамино-тиазолов с участием а-хлоркетонного фрагмента дихлорпентен-, пентандионов.

Разработана стратегия синтеза непредельных 1,5-дикетонов, их конденсированных аналогов с различным расположением а,(3-енонового фрагмента в дикетонной цепи и относительно алицикла.

Практическая значимость работы заключается:

- в разработке оригинальных способов получения галогензамещенных пентен-, пентандионов и их конденсированных аналогов, хлорзамещенных солей пирилия, тиопирилия, пиридинов, фуранов новизна и результативность которых подтверждена 4 авторскими свидетельствами;

- в выявлении биологической активности в рядах хлорзамещенных гетероциклических соединений: антимикробной - среди солей 3-хлортиопири-лия (защищено авторским свидетельством), пестицидной - для ароилхлор-фуранов, хлорпиридинов, бисаминотиазолов, обобщенной в базе данных биологически активных веществ, синтезированных на химическом факультете Саратовского госуниверситета, предназначенной для широкого круга специалистов.

Ценность методологических решений задач настоящего исследования заключается в возможности их распространения на структурно-родственные системы, в издании учебно-методического пособия «Способы получения 1,5-дикетонов» (изд-во Саратовск.ун-та, 1997 г.).

В целом, совокупность полученных результатов по разработке методов синтеза (галоген)замещенных (поли)конденсированных 5,6,7-членных N,0,8-содержащих гетероциклических соединений, изучению механизмов их образования, химических и практически полезных свойств вносит значительный вклад в развитие химии гетероциклов в теоретическом, синтетическом и прикладном аспектах.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IX симпозиуме по химии гетероциклических соединений (Братислава, ЧССР, 1987); V конференции Федерации европейских химических обществ по Гете-роциклам в биоорганической химии (Прага, 1988), конференции по химии и технологии пиридинсодержащих пестицидов (Черноголовка, 1989), Межреспубликанской конференции по синтезу, фармакологии и клиническим аспектам новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ (Волгоград, 1989), Межрегиональных совещаниях по химическим реактивам (Ашхабад, 1989; Апма-ата, 1991; Дилижан,1991;), Всесоюзном совещании по кислородсодержащим гетероцикпам (Краснодар, 1990), Всесоюзной конференции «Химия гетероциклических соединений» (Рига, 1991), I Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991), V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991), Всероссийских и международных конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1989, 1996, 2004, 2008), Международной конференции, посвященной Н.И.Вавилову (Саратов, 1997), Международной конференции по химии 8,8е,Р-содержащих соединений (С.Петербург, 1998), Всероссийской практической конференции по технологии органических соединений (Ярославль, 1998), конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998), ХУ1 и XVIII Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (С.-Петербург, 1998, 2007),

XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1999), V Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2005), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Белынтейна до современности» (С.-Петербург, 2006), конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), IX научной школы-конференции по органической химии (Москва, 2006), XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006), XVII Российской Молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007, 2008), III школе-семинаре «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2007), XI Международной конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых ФАВ» (Воронеж, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 64 работы: 32 статьи, из них 14 (включая 5 обзоров) в научных журналах, рекомендованных ВАК, учебное пособие, 2 главы в монографии, 24 тезисов докладов, получено 5 авторских свидетельств на изобретения.

Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, выразился в выборе и постановке проблемы, теоретическом обосновании поставленных задач и методического подхода к их решению, разработке путей экспериментального выполнения и непосредственном участии во всех этапах исследования, анализа и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста, включая введение, 5 глав, выводы, список цитируемой литературы из 260 наименований, приложение, 40 таблиц и 20 рисунков.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Создано новое научное направление в области химии карбонильных соединений, основой которого явилась разработка методов: получения moho-, ди-, тригалогензамещенных пентен-, пентандионов и их конденсированных аналогов и субстратов; карбоциклизации в бициклононеноны; гетероциклизации в пяти-, шести- и семичленные гетероциклические соединения - (хлорзамещенные) ароилфураны, -пирролы, пиразолы, тиазолы, соли пирилия , тиопирилия, пиридины, диазепины.

3. Предложен новый метод гидролиза солей пирилия и конденсированных аналогов в присутствии ацетата натрия на оксиде алюминия, позволяющего осуществить препаративный синтез 2-пентен-1,5-дионов, 2-( 1,3 - диарилпропилиден-3 -он-1 )циклогексан-1 -онов, 2-( 1,3-диарилпропи-лиден-3-он-1 )тетрагидронафталин-1 -онов.

4. Показан общий характер хлорирования в рядах непредельных ациклических, полуциклических, в том числе бензаннелированных 1,5-дикетонов - пентендионов, пропилиденонилциклогексанонов, -тетрагидронафталинонов, протекающего как электрофильное присоединение хлора по двойной связи в алифатической цепи пентендионов и двойной связи енольных форм с последующим дегидрохлорированием интермедиатов.

5. Наряду с общим характером галогенирования ациклических и полуциклических 1,5-диоксосоединений обнаружена специфика в их поведении, обусловленная строением субстрата (бензаннелирование определяет преимущественное солеобразование), температурным режимом процесса, реагентом (селективное хлорирование, нестабильность бромзамещенных дикетонов и многоплановость превращений в бромиды пирилия, ароилфураны и ацетоксизамещенные пентендионы).

7. Рассмотрены стереохимические аспекты реакции галогенирования. Установлено, что 2,4-дихлорпентендионы существуют преимущественно в виде 2-8-транс-изомеров, с заслоненной конформацией связей С=С1 и С=0. Для их полуциклических насыщенных аналогов - преимущественно трео-конфигурация, трихлорзамещенных диоксосоединений реализуется транс-транс-конформация.

Ю.Найдена принципиальная возможность образованиея 2-спиро-(3,5-ди-фенил-2,3-дигидрофуран)-2г-(5',5'-диметилциклогексан-Г,3'-диона) в основной среде по неизвестному ранее для дигалогензамещенных дикетонов направлению.

11 .Разработаны два подхода к синтезу хлорзамещенных солей тиопири-лия и получены ранее неизвестные монохлорзамещенные соли тиопирилия гетероциклизацией дихлорпентендионов и хлорированием тио-пиранов.

12.Установлено, что в отличие от дихлорпентандионов, превращающихся под действием аммиака или ацетата аммония в монохлорзамещен-ные пиридины и не содержащие хлора ароилпирролы, дихлорпентен-дионы с теми же реагентами дают только 3,5-дихлорпиридины.

13. Изучено отношение пентен- и пентандионов, в том числе галогенза-мещенных, к бинуклеофильным реагентам (гидразину, тиомочевинам, гуанидину) и впервые получены К,Ы-содержащие пяти-, семичленные гетероциклические соединения - пиразолы, тиазолы, диазины, диазе-пины. Показано, что направление реакций определяется активностью а,р-непредельного фрагмента и нуклеофильностью реагента.

Список источников диссертации и автореферата по химии, доктора химических наук, Пчелинцева, Нина Васильевна, Саратов

1. Харченко В.Г., Пчелинцева Н.В. Способы получения 1,5-дикетонов.-Саратов: Изд-во Сарат.ун-та, 1997. 104с.

2. Харченко В.Г., Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И. 1,5-Дикетоны и оксо-1,5-дикетоны в реакциях внутримолекулярной карбоциклизации // Журн. орган, химии. 2000. Т. 36, № 7. С. 959-976.

3. Харченко В.Г., Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И., Федотова О.В. Кислородсодержащие гетероциклические соединения на основе 1,5-дикето-нов / Журн. орган, химии. 2000. Т. 36, № 7. С. 1154-1174.

4. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Маркова Л.И., Федотова О.В. Реакции 1,5-дикетонов с аммиаком и его замещенными // Химия гетеро-цикл. соедин. 2003. № 9. С. 1283-1304.

5. Харченко В.Г., Федотова О.В., Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И., Цимбаленко Д.А. Галогенирование 1,5-дикетонов // Журн. орган, химии. 2003. Т.39. С. 224-234.

6. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г. Непредельные 1,5-дикетоны, их галогензамещенные получение и использование в синтезе гетеро-циклов // Химия гетероцикл.соедин. 1996. № 10. С. 1299-1319.

7. Dilthay W. // J.Prakt.Chem. 1916. Vol. 94. P. 53.

8. Fisher G.W. H1 NMR und UV Spektroskopische Untersuchunger zur isomerisierung von Pseudobasen unsymmetrisch substituierter 2,4,6-Tri-arylpyrylium salze // J.Prakt.Chem. 1984. Bd. 326. №4. S. 647-656.

9. Кочетков H.K., Готтих Б.П., Кудряшев Л.И. Взаимодействие ß-хлор-винилкетонов с ß-дикарбонильными соединениями // Журн.общей химии. 1958. Т.28, вып.6. С.1508-1511.

10. Тиличенко М.Н., Павель Г.В., Чумак А.Д. Реакции 1,5-дикетонов. Реакция Манниха в ряду 1,5-дикетонов. Аминометилирование 1,3-дифе-нил-1-(2-оксоциклогексил)-3-пропанона // Журн.органич.химии. 1971. Т. VII, вып.4. С. 704-710.

11. Balaji Rao R., Singh U.P., Bhide G.V. Enamine acylation of methyl aceto-acetate // Tetrahedron Lett. 1967. Vol. 8. P. 719-722.

12. Potts K., Cipullo M., Ralli P., Theodoridis G. Ketene Dithioacetals as Synthetic Intermediates. Synthesis of Unsaturated 1,5-Diketones // J.Am.Chem. Soc. 1981. Vol. 103. P. 3584-3585.

13. TamuraV., SimotoK., IkedaM. Reaction of pyrylium and thiapyrylium salts with metilidown dimetilsulphoksonium // Chem. Ind. (London). 1972. № 12. P. 498-??

14. Basselier J. Sur la constitution de l'isophotooxyde de tetraphenylfulvene: products de transformation et de scission // С. r. Held Seance Acad. Sei. 1959. Vol. 248. P. 700-703.

15. Fischer G.W. Structur and Tautomerie von Pseudobasen unsymmetrisch substituierter 2.4.6-Triarylpyrylium salze//J.Prakt.Chem. 1984. Bd.326. № 2. S. 287-302.

16. Williams A. A hydrolisis of the pyrylium salts // J. Amer.chem.Soc. 1971. Vol. 93. P. 2733-2737.

17. Basselier J. Tetraphenylpentenedions and pyrylium salts // Ann.Chim (Paris). 1961. Vol.6. №9-10. P.1131-1160.

18. Berson I. Ring-Chain Tautomerism of Pyrylium Pseudo-bass // J.Amer. chem. Soc. 1952. Vol.74. P. 358-364.

19. Griot I.P., Royer I., Dreux J. Etude de la reactive d'un 2H-hydroxy-2-pyrane, isole a partir de la "pseudobase" d'un sel de pyrylium // Tetrahedron Lett. 1969. № 26. P. 2195-2198.

20. Пыщев А.И. Синтез и свойства моноциклических солей пирилия со свободным у-положением: Дис. . канд.хим.наук: РГУ. Ростов-на-Дону, 1977. 151с.

21. Pyshcev A.I., Bokii N.G., Struchkov U.T. On the structure of "tetraphenyldipyranyl ether" // Tetrahedron. 1978. Vol. 34. P.2131-2134.

22. Жданов Ю.А., Звездина Э.А., Стаценко C.M., Максимова А.Н. Реакции гетероциклических катионов с N-содержащими нуклеофилами // Химия гетероцикл.соедин. 1987. №2. С.182-187.

23. Rio G., Fellion Y. Structures et configurations de pentendiones-1,5 derivees de sels de pyryliums // Tetrahedron Lett. 1962. Vol. 25. P. 1213-1218.

24. BecherJ., Iacobsen I.P., Stidsen C., Zimmermann Т., Fisher G. Structural Assignment to (E)- and (Z)-2-methyl-l,3,5-triphenyl-2-penten-l,5-diones and Configurational Studies on some 1,5-Enedione Enolates // Acta Chem. Scand. 1987. Vol. В 41. P.391-395.

25. Fisher G.W. Zpezifisch deuterierte Carbo- und Heterocyclen via 2,4,6-triaril-(3,5-D)-pyryliumsalze // J.Prakt.Chem. 1985. Bd. 327. S.529-535.

26. Буров A.M., Пчелинцева H.B., Федотова O.B. «Щелочной гидролиз солей бензогидрохромилия эффективный метод синтеза конденсированных дигидрохроменолов» / Материалы IX научной школы-конференции по органической химии. Москва: Изд-во «Эльзавир», 2006. С. 94.

27. Dilthey W., TaucherR. Zur Kenntnis der Chino pyran - Derivate (Uder Pyrylium verbindungen, VI) // Chem.Ber.1920, Bd.53. S. 252-260.

28. Тиличенко M.H. //Ежегодн.Саратовск.ун-та. 1954. С. 501.

29. Тиличенко M.H. Синтез соединений с карбонильным мостиком в восьмичленном цикле на основе щелочной конденсации циклогексанона с альдегидами // Учен.записки СГУ, Хим. 1959. Т. 71. С 153-158.

30. Тиличенко М.Н. // Учен.записки СГУ, Хим. 1962. Т. 75. С. 60.

31. Тиличенко М.Н., Харченко В.Г. // Ежегодн.Саратовск.ун-та. 1954. С. 503.

32. Тиличенко М.Н., Харченко В.Г. // Журн.общей химии. 1959. Т. 29. С. 1909.

33. Тиличенко М.Н., Бэрбулеску Н. // Ежегодн.Саратовск.ун-та. 1954. С. 510.

34. Tilichenko M.N., Barbulescu N. // Anal.Univ.C.I.Parhon-Bucuresti, seria, St.Natur. 1959. Vol. 22. P. 97.

35. Barbulescu N. // Rev.Chim. (Bucuresti). 1956. Vol. 7. P. 45.

36. Plesek J, Münk P. // Chem.Listy. 1957. Vol. 51. P. 633.

37. Julia, Varech D. // Bull.Soc.Chim. 1959. P. 1127.

38. Фаворский A.E., Скосаревский М.П. // Журн.Рос.физ.-хим.об-ва. 1900. Т. 32. С. 652.

39. Казарян Л.З. //Журн.общей химии. 1934. Т. 4. С. 1347.

40. Pitha J., Plesek J., Norak M. // Coll.Cz.Chem.Commun. 1961. Vol. 26. C. 1209.

41. Julia, Varech D., Burger Th., Gunthord Hs. H. // Helv.Chim.Acta. 1960. Bd. 43. S. 1623.

42. Питьга И., Тиличенко М.Н., Харченко В.Г. Конденсация альдегидов и кетонов. XI. Конфигурация 4-К-2,3-циклогексанобицикло-3.3.1.нона-нол-2-онов-9 //Журн.общей химии. 1963. Т. 34, вып. 6. С. 1936-1938.

43. Stobbe H. Ueber semicyclische 1.5-Diketone //Ber. 1902. Bd. 35. S. 14451448.

44. Stobbe H. Bz-Tetrahydrochinolinderivate aus semicyclischen 1.5-Diketonen der Hexamethylenreihe // Там же. S. 3978-3981.

45. Stobbe H. Georgi Optisch active semicyklisch 1,5-Diketone der Cyklo-hexanreihe. // J.Prakt.Chem. 1912. Bd. 86. S. 209-225.

46. Stobbe H. Там же. S. 232-241.

47. Allen C.F.H. // Can. J. Research. 1931. Vol. 4. P. 264-274.

48. Allen C.F.H., Spanagel E.W. The Reactions of Anhydracenonebenzil // J. Am. Chem. Soc. 1933. Vol. 55.1. P. 3773-3780.

49. Allen C.F.H., Sallans H.R. Cyclic compounds containing a carbonyl group;

50. A mechanism for the formation of pyrylium salts from 1,5-diketones.1933. Vol. 5. P. 574-581.

51. Merchaut J.R., Menta J.B., Desai I.B. // Ind.J.Chem.Soc. 1965. Vol. 3, №2. P. 561.

52. Харченко В.Г., Клименко C.K., Бережная M.H., Евтушенко И.Я. // Журн.органич.химии. 1974. Т. 10. С. 1302.

53. Клименко С.К., Ярцева Н.М., Бережная М.Н., Станкевич М.Е., Харченко В.Г. // Журн.органич.химии. 1974. Т. 10. С. 2206.

54. Summour A., Rouf A., Elkasaby М., Ibrahim М. // Acta Chim.Acad.Sci. Hung. 1973. Vol. 78. N 4. 399.

55. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Маркова Л.И., Федотова О.В., Ре-шетов П.В. Химия 1,5-дикетонов. II. Особенности превращений семи-циклических 1,5-дикетонов в кислых средах // Журн.орган.химии. 2008. Т. 44. № 9. С. 1283-1286.

56. Balaban А.Т. Studies in organic chemistry. 3-New.Trends in heterocyclic Chemistry. Amsterdam; Oxford; New York: 1979, 79.

57. Кон В. Электронная структура вещества волновые функции и функционалы плотности // Успехи физич. наук. 2002. Т. 172, № 3. С. 336-348.

58. Becke A.D. Density-Functional Exchange-Energy Approximation with Correct Asymptotic Behavior // Physical Review A. 1988. Vol. 38, № 6. P. 3098-3100.

59. Becke A.D. Density-Functional Thermochemistry. III. The Role of Exact Exchange // J. Chem. Phys. 1993. Vol. 98, № 7. P. 5648-5652.

60. Lee C., Yang W., Parr R.G. Development of the Colle-Salvetti Correlation-Energy Formula into a Functional of the Electron Density // Physical Review B. 1988. Vol. 37, № 2. P. 785-789.

61. Schlegel H.B., McDouall J.J. // Computational Advances in Organic Chemistry / Edited by C. Ogretir, I.G. Csizmadia. The Netherlands: Kluwer Academic, 1991. P. 167-185.

62. Krishnan R., Binkley J.S., Seeger R., Pople J.A. Self-Consistent Molecular Orbital Methods. XX. A Basis Set for Correlated Wave Functions // J. Chem. Phys. 1980. Vol. 72, № 1. P. 650-654.

63. McLean A.D., Chandler G.S. Contracted Gaussian Basis Sets for Molecular Calculations. I. Second Row Atoms, Z = 11-18 // J. Chem. Phys. 1980. Vol. 72, № 10. P. 5639-5648.

64. Clark Т., Chandrasekhar J., Spitznagel G.W., Schleyer P.v.R. Efficient Diffuse Function-Augmented Basis Sets for Anion Calculations. III. The 3-21+G Basis Set for First-Row Elements, Li-F // J. Comput. Chem. 1983. Vol. 4, № 3. P. 294-301.

65. Frisch M.J., Pople J.A., Binkley, J.S. Self-Consistent Molecular Orbital methods. 25. Supplementary Functions for Gaussian Basis Sets // J. Chem. Phys. 1984. Vol. 80, № 7. P. 3265-3269.

66. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. I. Method // J. Comput. Chem. 1989. Vol. 10, № 2. P. 209-220.

67. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. II. Applications // J. Comput. Chem. 1989. Vol. 10, № 2. P. 221-264.

68. Glendening E.D., Reed A.E., Carpenter J.E., Weinhold F.A. NBO Version 3.1, 1995.

69. Onsager L. Electric Moments of Molecules in Liquids // J. Amer. Chem. Soc. 1936. Vol. 58, № 8. P. 1486-1493.

70. Miertus S., Scrocco E., Tomasi J. Electrostatic Interaction of a Solute with a Continuum. A Direct Utilization of Ab Initio Molecular Potentials for the Prevision of Solvent Effects // Chem. Phys. 1981. Vol. 55, № 1. P. 117-129.

71. Колдин E. Быстрые реакции в растворе / Пер. с англ. В.М. Андреева, Э.М. Гоникберг, JI.C. Тер-Вартанян; Под ред. Н.М. Эммануэля. М.: Мир, 1966.310 с.

72. Методы исследования быстрых реакций / Г.Дж. Хеммис, Б. Чане, М.

73. Айген, JI. де Майер, В. Кнохе, А. Персоне, Дж. Штуер, Г. Штрелов, P.M. Нойес, Дж. Портер, М.А. Вест, Л.М. Дорфман, Т.Дж. Свифт, Куанг С. Чен, Н. Хирота; Ред. Г.Дж. Хеммис; Пер. с англ. А.А. Соловьянова. М.: Мир, 1977. 718 с.

74. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений / Пер. с англ. Е.С. Головчинской; Под ред. В.Г. Яшунского. М.: Мир, 1975. 400 с.

75. Днепровский А.С., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. Строение, реакционная способность и механизмы реакций органических соединений. Л.: Химия. Ленинградск. отд-ние, 1991. 560 с.

76. Дьюар M., Догерти P. Теория возмущений молекулярных орбиталей в органической химии / Пер. с англ. Б.А. Руденко, Э.П. Серебрякова, О.С. Чижова; Под ред. Л.А. Яновской. М.: Мир, 1977. 696 с.

77. Klopman G. Chemical Reactivity and the Concept of Charge and Frontier-Controlled Reactions // J. Amer. Chem. Soc. 1968. Vol. 90, № 2. P. 223234.

78. Панкратов A.H. Кислоты и основания в химии. Саратов: Изд-во Саратовск. ун-та, 2006. 196 с.

79. Fukuyama Y., Kuwayama A, Minami H. // Chem.Pharm.Bull. 1997.1. Vol.45. P. 947.

80. Siegel D.R., Danishefsky S.J. 11 J.Am.Chem.Soc. 2006. Vol. 128. P. 1048.

81. Kuramochi A., Usuda H., Yamatsugu K., Kanai M., Shibasaki M. // J.Am.Chem.Soc. 2005. Vol. 127. P. 14200.

82. Mehta G., Bera M.K. //Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 45. P. 1113/

83. Kraus G.A., Nguyen Т.Н., Jeon I. // Tetrahedron Lett. 2003. Vol. 44. P.659.

84. Жданов Ю.А., Дорофеенко Г.Н., Зеленская C.B. Тонкослойная хроматография пирилиевых солей на гипсе. Журн.общей химии. 1966. Т. 36, вып. 2. С. 210.

85. Пчелинцева Н.В., Федотова О.В., Колеватова Я.Г., Буров A.M., Меньшова М.А. Химия 1,5-дикетонов. III. Новый подход к синтезу непредельных 1,5-дикетонов//Журн.органич.химии. 2008. Т. 44. №8. С. 1263-1264.

86. Кочетков Н.К., Готтих Б.П. Взаимодействие ß-хлорвинилкетонов с ß-дикарбонильными соединениями. Кетовинилирование метилацетона и 2-метилдигидрорезорцина. Синтез непредельных 8-дикетонов. Журн.общей химии. 1960. Т. 30, вып.З. С. 948-953.

87. Кочетков Н.К., Кудряшов Л.И., Алеева P.A. Взаимодействие ß-хлорвинилкетонов с ß-дикарбонильными соединениями. Синтез винилогов эфиров ß-кетокислот // Журн.общей химии. 1957. Т. 27. С. 2166-2171.

88. Беляев В.Ф., Козляк Р.И. Взаимодействие (3-хлорвинилкетонов с (3-дикарбонильиыми соединениями. XVIII. Синтез 2,5,5-триметил-2-(3-арил-1 -пропен-3 -он-1 -ил)-1.3 -циклогександионов. Журн.органич.хи-мии. 1973. Т. 9, вып. 12. С. 2517-2518.

89. Бакстон Ш., Роберте С. Введение в стереохимию органических соединений. От метана до макромолекул. М: Мир, 2005. С. 92-94.

90. Беллами JI. Новые данные по ИК спектрам сложных молекул. М: Мир, 1971. С. 21.

91. Kalsi P.S. Applications of spectroscopy to structure determination. Part IV. IR spectra of the a,|3-unsaturated carbonyl compjunds // Perfurn and Essent.Oil.Rec. 1969. Vol. 60, № 9-10. P.316-321.

92. Winecoff W., Boykin D. The influence of conformation on transmission of electronic effects in a,(3-unsaturated ketones // J.Org.Chem. 1972. Vol. 37. № 4. P. 674-676.

93. Савин В.И., Тямячев И.Д., Китаев Ю.П. а,р-Непредельные карбонильные соединения и их производные // Журн.органич.химии. 1974. Т. 10, №8. С. 1590-1593.

94. Смит А. Прикладная ИК спектроскопия. М.: Мир, 1982.

95. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир, 1984. С. 134.

96. Преч Э., Бюльманн Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных. М.: Мир, 2006. 483с.

97. Кривун С.В., СаяпинаС.В., Баранов С.Н. Соли 3-бромпирилия //Химия гетероцикл.соед. 1973. № 7. С. 873-877.

98. Conant J.B., Lutz R.E. Irreversible reduction of organic compounds // J. Amer.Chem.Soc. 1927. Vol.49, № 4. C. 1083-1091.

99. Allen C.G., Barker W.E. Addition reactions of vinyl phenyl ketone // J. Amer.Chem.Soc. 1932. Vol. 54, № 2. P. 736-748.

100. Kohler E.P., Jones W.N. Studies in the cyclopropane series // J. Amer.Chem. Soc. 1919. Vol.16, № 8. P. 1249-1263.

101. Харченко В.Г., Чалая C.H., Литвинов O.B., Юдович Л.М., Промо-ненков В.К. О реакциях 1,5-дикетонов с галогенами // Журн.орган. химии. 1984. Т.20, вып.6. С. 1208-1212.

102. Simalty M., Caretto J. Sels de Pyrylium(IV memorie). (1.) Nouvelles methods de synthese de catioes pyrylium a partir de ô-dicetones // Bull. Soc.chim.France. 1966. №. 9. P. 2952-2962.

103. Colon I., Griffin G.W., O'Connel E.J. 1,2-Diaroilcyclopropanes: trans-1,2-dibenzoikcyclopropane // Organ. Synth. 1972. Vol. 52. P. 3335.

104. Харченко В.Г., Чалая C.H., Пчелинцева H.B. Хлорзамещенные дикарбонильные соединения, стереохимические особенности и реакции // Материалы конференции «Синтез новых полициклических и гетероциклических соединений». Куйбышев, СССР. 1989. С. 32.

105. Маркова Л.И., Казаринова Т.Д., Коробочкина Н.Г., Харченко

106. B.Г. Трикетоны ряда 2-(3-оксопропил)циклогександиона-1,3 в реакциях хлорирования // Журн.орган.химии. 1995. Т.31, вып.6. С. 887-890.

107. Цимбаленко Д.А., Федотова О.В., Харченко В.Г. Галогенирова-ние пропанонил-5,6-бензоциклогексан-1-онов //Журн.орган.химии. 1999. Т. 33, вып. 11. С. 1705-1708.

108. Харченко В.Г., Чалая С.Н., Пчелинцева Н.В. Синтез 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионов. // Журн.орган.химии. 1990. - Т.26, вып.9.1. C.1854-1856.

109. Де ла Map П.Б.Д., Болтон Р. Электрофильное присоединение к ненасыщенным системам. М: Мир, 1986. С 132.

110. Есафов В.И. О галоидировании непредельных углеводородов// Журн.общ.химии. 1945. Т.15, вып.11-12. С. 1001-1006.

111. Есафов В.И. О галоидировании непредельных углеводородов // Там же. 1947. Т.17, вып.8. С. 1453-1467.

112. Shellhamer D.F., Heasley V.L., Foster J.E., Luttrull J.K., Heasley G.E. //J.Org.Chem. 1977. Vol.42. P.2141.

113. Heasley V.L., Spaite D., Shellhamer D.F., Heasley G.E. // J.Org.Chem. 1979. Vol. 44. P. 2608.

114. Anatakrishnan S.V., Ingold C.K. // J.Chem.Soc. 1935. P. 1396.

115. Cabaleiro M.C., Johnson M.D. Chlorination of a,|3-unsaturated carbonyl compounds. Part I. The addition of chlorine to methyl trans-cinnamate in acetic acid // J.Chem.Soc. 1967. Vol. 13, №.6. P. 565570.

116. Johnson M.D., Trachtenberg E. Chlorination of a,p-unsaturated carbonyl compounds. Part II. The mechanism of chlorination of para-substituted methyl cis- and trans-cinnamates in acetic acid // J.Chem.Soc. 1968. №9. P. 1018-1022.

117. Cabaleiro M.C., Chopa A.B. Chlorination of a,(3-unsaturated carbonyl compounds. Part V. Mechanism of chlorination of a,(3-unsaturated ketones in methanol and in trifluoroacetic acid // J.Chem.Soc. Perkin Trans II. 1974. №3. P. 452-457.

118. Cabaleiro M.C., Chopa A. Effect of methanol and trifiuoroacetic acid as solvents on the chlorination of a,ß-unsaturated ketones. Chem.and Ind. 1972. № 16. P. 652.

119. Марч Дж. Органическая химия. М.: Мир, 1987. Т. 2. С. 430.

120. Харченко В.Г., Пчелинцева Н.В., Чалая С.Н., Сорокин H.H. Стерео-химические особенности арилзамещенных 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионов//Журн.органич.химии. 1994. №4. С. 321-324.

121. Харченко В.Г., Чалая С.Н., Пчелинцева Н.В., Литвинов О.В. Особенности галогенирования пентан- и 2-пентен-1,5-дионов // Сб. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов: Изд-во СГУ, 1996. С. 51.

122. Харченко В.Г., Пчелинцева Н.В. Непредельные 1,5-дикетоны и их галогензамещенные. Глава 11 в книге «Химия 5,6-членных 1Ч,0-содер-жащих гетероциклов. С. 192-216. Под ред. проф. А.П.Кривенько. Изд-во Сарат.ун-та, 1997.270с.

123. Харченко В.Г., Чалая С.Н., Сорокин H.H., Пчелинцева Н.В. Стерео-химические особенности дихлорзамещенных 2-пентен -1,5-дионов. // Материалы I Всесоюзной конф. по теоретической органической химии. Волгоград, 1991. С. 31.

124. Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В., Пчелинцева Н.В. Хлорзамещенные 1,5-дикетоны. Получение и свойства. // Сб.Дикарбонильные соединения. Рига. 1991. С. 24.

125. Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В., Пчелинцева Н.В. Хлорзамещенные 1,5-дикетоны. Получение и свойства. Материалы V Всесоюзной конф.по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Черноголовка, СССР. 1991. - С.74.

126. Пчелинцева Н.В., Цимбаленко Д.А., Федотова О.В. Химия 1,5-дикетонов. I. Галогенировние 2-пентен-, пентан-1,5-дионов и конденсированных аналогов // Журн.орган.химии. 2007. Т.43, №9. С. 12921296.

127. Литвинов О.В., Комягин Н.Т., Чалая С.Н., Харченко В.Г., Яновский А.И., Стручков ЮТ. Синтез и молекулярная структура 3-метил-1,5-дифенил-2,4-дихлор-1,5-диона // Журн.орган.химии. 1989. Т. 25, вып. 1. С. 34-39.

128. Харченко В.Г., Чалая С.Н., Куликова Л.К., Литвинов О.В. Синтез и биологическая активность хлорзамещенных 1,5-дикетонов и продуктов их гетероциклизации // Хим.-фарм.журн. 1987. № 7. С. 824-826.

129. Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В., Пчелинцева Н.В. Хлорзамещенные 1,5-дикетоны, синтез и реакции с нуклеофильными реагентами // Сб.научн.трудов Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов: Изд-во СГУ, 1989. С. 34-36.

130. Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В., Пчелинцева Н.В. Хлорзамещенные 1,5-дикетоны. Получение и свойства Сб. Дикарбонильные соединения. Рига. 1991. С.24.

131. Hirsch J.A. Lable of conformational energies 11 Topics in Stereochemistry. 1967. Vol.1. P. 199.

132. Общая органическая химия. / Под ред. Д.Бартона и У.Д.Оллиса М.: Химия, 1982. Т.2. С. 597-599.

133. Yalpani М., Modarai В., Khoshdel Е. 13С n.m.r. of a-halogenoketones // Organ.Magn.Res. 1970. Vol.12. №.4. P. 254-256.

134. Московкина T.B., Высоцкий В.И. Взаимодействие арилалифати-ческих 1,5-дикетонов с дихлорйодбензолом // Журн.органич.химии. 1991. Т.27, вып.4. С. 833-836.

135. Пчелинцева Н.В., Степанова Е.В., Николаева Е.А., Харченко В.Г. Взаимодействие 1,3,5-триарил-2-пентен-1,5-дионов с бромом // Журн. органич.химии. 1997. Т.ЗЗ, вып.2. С. 295-298.

136. Миронов В.А., Янковский С.А. Спектроскопия в органической химии. М.: Химия, 1985. С. 42.

137. Дорофеенко Г.Н., Садекова Е.И., Кузнецов Е.В. Препаративная химия пирилиевых солей. Изд-во Ростовского госуниверситета, 1972. С. 59.

138. Ногради М. Стереохимия. Основные понятия и приложения. М.: Мир, 1984.392с.

139. Жунке А. Ядерный магнитный резонанс в органической химии. М.: Мир, 1974. С. 153.

140. Эмсли Дж., Финей Дж., Сатклиф Л. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения. М.: Мир, 1968. Т. 1. С. 334-374.

141. Харченко В.Г., Кожевникова Н.И., Куликова Л.К., Пчелинцева Н.В. Синтез, противораковая и антифаговая активность полизамещенных перхлоратов тиопирилия. // Хим.- фарм.журн. 1981. №4. С. 40-45.

142. А.С. №1372893 СССР от 24.03.86. Хлориды замещенного тиапирилия, обладающие антимикробной активностью и способ их получения. / Харченко В.Г., Чалая С.Н., Куликова Л.К., Пчелинцева Н.В.

143. Лидак М.Ю. Создание лекарственных препаратов гетероциклического строения в институте органического синтеза АН Латв.ССР // Химия гетероцикл.соед. 1985. №.1. С.5-17.

144. Караулова Е.Н. Химия сульфидов нефти. М.: Наука. 1970. С.149.

145. Mistr A., Vavra М., Skouby J., Zahradnik R. Organic light-sensitive compounds // Collect.Czech.Chem.Commun. 1972. Vol. 49. № 5. P. 15201532.

146. Fellion Y. Composition of salts of l,2,4,5-tetraphenylpenten-l,5-dion and acids // Compt.Rend. 1961. B.252. P.2898-2900.

147. Katritsky A.R., Thind S.S. An alternative to the Gattermann reaction or the convertion of anilins into Thiocyanats // J.Chem.Soc. 1980. P. 865.

148. Katritsky A.R., Bravo S., Patel R. Reductive diamination of aryl- and hete-roarylamines via pyrydinium fluorides // Tetrahedron. 1981. Vol. 37. №21. P. 3603.

149. Katritsky A.R., Lloyd J., PatelR. The preparation of Piridiniums from pyryliums // J.Chem.Soc. Perkin I. 1982. P. 117-121.

150. Roedig A., Schlosser M., RenkH.-A. Synthese chlorierter Pyryliumsalze // Anaew.Chem. 1968. B.78. № 8. C. 448.

151. Becher J., Christensen M. Substitution reactions in the gluta-conaldehyde anion. Assignment of structure of a free glutaconaldehyde // Tetrahedron. 1979. Vol. 35. P. 1523-1530.

152. Швейхгеймер M.A., Кобраков К.И., Сычев С.С., Промоненков В.К. Галогензамещенные пиридины // Химия гетероциклич.соед. 1987. № 8. С. 1082-1084.

153. А.С.№ 643521 СССР от 10.03.91. Способ получения дихлорзаме-щенных 2-пентен-1,5-дионов / Харченко В.Г., Чалая С.Н., Пчелинцева Н.В.

154. Azaheterocyclisation of chlorosubstituted carbonyl compounds / V.G.Kharchenko, S.N.Chalaya, O.V.Litvinov, N.V. Pchelintseva // 9th Symposium on the chemistry of heterocyclic compounds. Bratislava, 1987. P.197.

155. Харченко В.Г., Чалая C.H., Литвинов O.B. Взаимодействие а,а'-дихлорзамещенных 1,5-дикетонов с аммиаком и ацетатом аммония // Химия гетероцикл.соед. 1985. № 3. С. 352-354.

156. Харченко В.Г., Губина Т.И., Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И. Фураны и дикетоны исходные реагенты в синтезе практически полезных веществ // Материалы Всесоюзного совещания по химическим реактивам. Ашхабад, 1989. С.62.

157. А.С.№ 1557968 СССР от 16.07.90. Способ получения 3,5-дихлорпиридинов. / Харченко В.Г., Чалая С.Н., Пчелинцева Н.В.

158. А.С. № 1671661 СССР от 15.12.91. Способ получения дихлорзамещенных солей пирилия. / Харченко В.Г., Чалая С.Н., Пчелинцева Н.В.

159. Харченко В.Г., Чалая С.Н., Пчелинцева Н.В. Нуклеофильные реакции 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионов // Журн.органич.химии. 1990. Т.26, вып.9. С. 1904-1908.

160. Хлорзамещенные соли пирилия и ароилфураны на основе дихлорпентендионов / В.Г.Харченко, С.Н.Чалая, Н.В.Пчелинцева / Материалы Всесоюзного совещания по кислородсодержащим гетероцик-лам. Краснодар, 1990. С. 168.

161. Chadwick Т. 2,4.6.-Triphenylpyrylium chloride. A New Organic Analytical reagent for the determination of Certain Anions // Analytical Chem. 1973. Vol.45. №.6. P. 985-986.

162. Lombard R., Stephan J. Preparation and properties of triaryl-2, 4,6-pyrylium fluoborates//Bull.Soc.Chim.France. 1958. C. 1458-1462.

163. Звездина Э.А., Жданова М.П., Дорофеенко Г.Н. Синтез производных пиримидина взаимодействием солей пирилия с гуанидином и соединениями его ряда // Химия гетероцикл.соедин. 1980. №6. С. 748-752.

164. Katritsky A.R., Lagowsky A.I. Infrared absorption of heteroaromatic fivemembered monocyclic nuclei. Part I. 2-Monosubstituted furans // J.Chem.Soc. 1959. P. 657-659.

165. Katritsky A.R., Brownlee R.T.S., Musumarra S. A C-13 Study of the reaction of 2.4.6-triarylpypylium cations // Tetrahedron. 1980. Vol. 36. P. 1643-1647.

166. Меликян Г.Г., Бабаян Э.В., Бадаян Ш.О. Спонтанное превращение 2Н-пирана в производное фурана // Химия гетероцикл.соед. 1987. № 3 . С. 418-425.

167. Лиелбриедис И.Э. Изв.АН Латв.ССР. 1968, № 2, 192.

168. А.С.246434 ЧССР, МКИ А 01 N 43/08. Fungicidny prostriedok / V.Konecny, D.Hudcova, St.Varkonda, A. Krutosikova. Заявл. 14.03.85; № 1765-85; Опубл. 15.12.87. Реф.: Фунгицид. Химия: РЖ 1988. № 18. О 331 П.

169. Fohlisch В., Krockenberger D. Chinopyran und Chinothiopyran // Chem.Ber. 1968. B.101. S. 3990.

170. Гольдфарб Я.Л., Тарасова Л.Д. О продуктах бромирования фурфурола // Изв.АН СССР, серия химическая. 1965. С. 1079.

171. Roques В.-Р., Fournie-Zaluski М.-С., Oberlin R. Bromation des acetyl-3-furanne et thiophene en presence d'un exes de chlorure d'aluminium. (Note de Laboratoire) // Bull. Soc. chim. 1976. P. 2334.

172. Zaluski M., Rabba M., Bonhomme M. Synthese de dérivés dicarbonyles furanniques // Bull.Soc.Chim.France. 1970. P. 1838-1844.

173. Dunlop A.P., Peters F.N. The furans. Reinhold, New-York. 1953. P. 84.

174. Пчелинцева H.B., Николаева E.A., Харченко В.Г. О- и S-гетеро-циклизация замещенных пентендионов // Сб . Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов: Изд-во СГУ, 1996. С. 49.

175. Пчелинцева Н.В. Дихлорзамещенные 1,5-дикетоны в реакциях гетероциклизации // Сб. Новые достижения в органической химии. Саратов: Изд-во Сарат.ун-та, 1997. С. 44-45.

176. Пчелинцева Е.В., Меньшова М.А., Маркова Л.И. Рециклизация солей пирилия в пяти- и семичленные гетероциклы // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения». Вып.8. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. С.203-205.

177. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Мирочицкий В.В., Маркова Л.И. Соли пирилия в синтезе галогензамещенных аналогов и N,S-изологов // Там же. С.206-207.

178. Харченко В.Г., Чалая С.Н., Коновалова Т.М. Тиопираны и соли тиопирилия. Саратов: Изд-во Саратовского ун-та. 1975. С.20.

179. Харченко В.Г., Клейменова В.И., Якорева А.Р. Тиопираны и соли тиопирилия на основе 1,5-дикетонов // Химия гетероцикл.соед. 1970. №7. С. 900-907.

180. Харченко В.Г., Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И. О, N, S, Se -Содержащие гетероциклы в органическом синтезе // Материалы Всероссийской практической конф. по технологии органических соед. Ярославль, 1998. С. 182.

181. Пчелинцева Н.В. Синтез биологически активных 3-хлорзамещенных гетероциклов на основе дихлорпентендионов // Сб.Химия для медицины и ветеринарии. Саратов: Изд-во СГУ, 1998. С. 161-163.

182. Харченко В.Г., Маркова Л.И., Пчелинцева Н.В.,Сердюкова Т.Н., Коробочкина Н.Г. Отношение тиопиранов к галогенирующим агентам // Материалы XX Всероссийской конф. по химии и технологии органических соединений серы. Казань, 1999. С. 189.

183. Molenaar Е., Strting I. Reaction of y-thiapyran (with СЬ, Br2 and I2) and the preparation of its 1,1-dioxide//Tetrahedron Lett. 1965. №33. P. 2941-2944.

184. Molenaar E. y-Thiopyran-en, a-thiopyran-1,1-dioxide. Дисс. . докт.хим. наук. Groningen, 1968. С. 70.

185. Харченко В.Г., Пчелинцева Н.В. 1,5-Дикарбонильные соединения в органическом синтезе // Сб.науч.трудовХУГ Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. С-.Петербург, 1998. С. 320-321.

186. Харченко В.Г., Чалая С.Н. 1,5-дикетоны. Саратов: Изд-во Сарат.ун-та, 1977. С. 42-72.

187. IsudaK., Sathc U., DcekawaN., MishimaH. Reaction between acrolein and ethyl p-aminocrotonate // J. Organ. Chem. 1956. Vol.21, №7. P. 800801.

188. Greenhill J.V., Mohamed I.M. Reactions between enaminones and enons // J.Chem.Soc. Perkin Trans. Part.I. № 6. P. 1411-1414.

189. Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н. Реакции 1,5-дикетонов // Химия гетероцикл.соед. 1969. № 4. С. 751-752.

190. Weiss М. Acetic acid-ammonium acetate reactions // J.Amer.Chem.Soc. 1952. V.74. № 1. P.200-202.

191. Общая органическая химия. Под ред.Д.Бартона и У.Д.Оллиса. М.: Химия, 1982. Т.З. С. 32,95.

192. Brugel W. Die Kernresonanzspektren von Pyridin Derivaten // Z.Electrochem. 1962. B.66. №2. S.159-177.

193. Kowalenzky V.J., de Kowalenzky D.J. Proton magnetic resonance spectra of 3-pyridines//J.Chem.Phys. 1962. Vol.36. №1. P. 266-273.

194. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир, 1976. С. 229.

195. Курсанов Д.Н., Парнес З.И. О реакции водородного обмена циклопентандиона // Докл.АН СССР 1956. Т.109. № 2. С. 315-318.

196. Padwa A., Smolanoff J., Tremper A. Intramolecular cycloaddition reactions of vinyl-substituted 2H-azirines // J.Amer.Chem.Soc. 1975. Vol.96. № 16. P. 4682-4691.

197. Kumler P., Buchardt O. The photochemistry of 2,4,6-triphenylpyridine N-oxide // J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1968. № 21. P. 1321-1323.

198. Харченко В.Г., Чалая С.Н., Стручков Ю.Т., Еспенбетов А.А., Литвинов О.В., Комягин Н.Т. Кристаллическая и молекулярная структура 2-бензоил-5-фенилпиррола // Химия гетероцикл.соед. 1984. №10. С.1355-1358.

199. Павленко А.Ф., Константинова А.М., Сологуб Л.С., Мошицкий С.Д. Стимулирующая активность диалкиловых эфиров 2,3,5,6-тетрахлорпиридил-4-фосфоновой кислоты // Сб. Физиологические вещества. Киев: Наукова думка, 1976. Вып. 8. С.21.

200. Пат. 4522645 США, МКИ С 07 D 401/12 А 01 43/66. Agricultural pyridinesul-fonamides / G.Levitt (США); E.I.Du Pont de Nemours and Co. (США). № 568889; Заявл. 06.01.84.; Опубл. 11.06.85. НКИ 71/93.

201. Реф.: Сельскохозяйственные пиридинсульфонамиды // Химия: РЖ 1986. №3. О 486 П.

202. Пат. 3814774 США, МКИ С 07 D 31/30. 3,5-Dichloro-2-pyridoxyethyl ethers / R.L.Whitaker, H.Q.Swith (США); Заявл. 28.08.72; Опубл. 04.06.74. Реф.: 3,5-Дихлорпиридил-2-оксиэтиловые эфиры // Химия: РЖ 1975. № 7. О 365 П.

203. Сазонов Н.В., Сафонова Т.С., Минакова С.М., Чернов В.А. Диэтиленимиды пиридил-3- и пиридил-4-амидофосфоновых кислот // Хим.-фарм.журн. 1972. №3. С. 18.

204. Daniher Т.А., Hackley В.Е., Jr. Ash A.B. A new synthesis of 2-pyridin aldoximes // J.Qrg.Chem. 1976. Vol. 31. №8. P. 2709-2710.

205. Cowa М.Р., Bhattachayya N.K. Pyridine derivatives //J.Organ.Chem. 1958. Vol. 23. №11. P. 1414-1416.

206. Мощицкий С.Д., Сологуб Л.С., Иващенко Я.Н. Хлорирование а,а'-аминопиколина//Химия гетероцикл.соедин. 1986. № 6. С. 1068-1070.

207. Мощицкий С.Д., Сологуб Л.С., Иващенко Я.Н., Кисиленко A.A. Нитрование 6-амино-3,5-дихлорпиколина-2 // Укр.хим.журнал 1969. Т. 35. № 5. С. 524-526.

208. Карпман Я.С., Азимов В.А., Анисимова О.С., Яхонтова Л.Н. О последоваельности замещения водорода в 2,6-диметилпиридине на литий или галоген // Химия гетероцикл. соедин. 1980. № 1. С. 105-110.

209. Chjales A., Ribas I., Varela A. Contribución al studio de los alkaloids con anillo a-pyridona // An.quim.Real. Soc.esp.Fis Y Quirn. 1972. Vol. 68. # 12. P. 1419-1432.

210. Косоротов В.И., Стуль Б.Я. Джагацианян Р.И. Глубокое хлорирование 2-пиколина//Журнал органич.химии. 1980. Т 16, вып.Ю. С. 2163-2171.

211. Промоненков В.К., Косоротов В.И., Костенко М.А. Радикальное хлорирование 4-пиколина//Жрналобщ.химии. 1980. Т. 50, № 2. С.431-434.

212. Meyer Н., Graf R. Über die Einwirkung von Thionylchlorid auf die Pyridin-monocarbonsäuren // Chem.Ber. -1928. Bd. 61. - № 9. - S.2202-2215.

213. Kresze G., Braun Y. Diels-Aider-Adducte aus Nitrosobensol als Zurshenproducte bei Synthesen von Pyrrolketon-derivaten // Tetrahedron Lett. 1969. №22. P. 1743-1746.

214. Nesvadba P., Kuthan J. Oxidation of polysubstituted pyridinium salts // Там же. 1982. Vol. 47, № 5. P. 1494-1502.

215. Nesvadba P., Kuthan J. Oxidation of 1,2,4,6-substituted pyridinium salts with ferricyanide // CollectCzech.Chem.Commun. 1984. Vol. 49, № 2. P. 543548.

216. Balaban A. Formation of 1,2-diazepine or 2-pyrazioline derivatives from 2,4,6-triphenylpylium salts and hydrozin // Tetrahedron. 1970. Vol. 26. № 3. P. 739-743.

217. Balaban A., Silhan W. Magnetic njn-equivalence of phenacyl methylene protons in 3,5-diphenyl-5-phenacyl-2-pyrasolines // Там же. P. 743-750.

218. Чеботкевич E.B., Харченко В.Г. Нуклеофильные реакции карбонильных соединений // Саратов: Изд-во Сарат.ун-та, 1985. С. 22-26.

219. Московкина Т.В., Тиличенко М.Н. Синтез гетероциклов на основе гидразонов 1,5-дикетонов // Химия гетероцикл.соед. 1983. № 5. С. 821-830.

220. Дубовицкий В. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов // Саратов: Изд-во Сарат.ун-та, 1996. С. 136-137.

221. DonchakL.N., Zabolotnova T.V., Kaminsky V.A. Chemistry of Dicarbonyl Compounds//Abstracts. Riga. 1981. P. 69-71

222. Levai A., Szollosy A., Toth G. // J.Chem.Res. (S). 1985. P. 392.

223. Общая органическая химия / Под ред. Д.Бартона и У.ДОллиса. М.: Химия, 1983. Т. 5. С. 661-662.

224. Органические реакции. Под ред. Р.Адамса. М.: Иностранная литература, 1953. Сб. 6. С. 301-342.

225. Hantzsch A. Uber Rhodan-Aceton, seine Isomeren und Polymeren // Chem.Ber. 1928. B. 61. № 8. S. 1776-1788.

226. Ruggli P., Wartburg A., Erlenmeyer H. Uber Thiazol-kondensationen mit 1.5-Dibrom-Acetylaceton//Helv.Chim.Acta 1947. B. 30. S. 348-353.

227. Bogert M.T., ChertcoffM. Imidazoles//J.Amer.Soc. 1945. P.455-460.

228. Knott E.B. Polycyclic Thiazoles // J.Chem.Soc. 1945. P. 455-460.

229. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические реактивы. М.: Госхимиздат, 1955. С. 552.

230. Куликова JI.K., Харченко В.Г., Кривенько А.П., Федотова О.В., Кравцова Г.К. Поиск противомикробных средств в ряду солей бензогидро(тиа)хромилия и их производных // Хим.фарм.журн. 1982, № 5. С. 545.

231. Федотова О.В., Куликова JI.K., Шендеров Б.А., Коивенько А.П., Харченко В.Г., Шуб Г.М. Синтез и антимикробная активность солей бензогидро(тиа)хромилия, дибензотетрагидро(тиа)ксантилия и продуктов их восстановления // Хим.фарм.журн. 1977. № 10. С. 72.

232. Ибрагимов И.И., Кост А.Н., Гусейнов М.М. и др. Новый синтез пирролов // Химия гетероцикл.соед. 1976. № 6. С.790-793.