Гидрофильные полимерные адгезивы: структура, свойства и применение тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

На правах рукописи

Фельдштейн Михаил Майорович

ГИДРОФИЛЬНЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ АДГЕЗИВЫ:

СТРУКТУРА, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ

02.00.06 - Высокомолекулярные соединения

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва - 2005 г.

Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамени Институте нефтехимическою синтеза им. A.B. Топчиева Российской Академии Наук

Научный консультант: академик Платэ Николай Альфредович

Официальные оппоненты: академик Хохлов Алексей Ремович

доктор химических наук, профессор Паписов Иван Михайлович

доктор химических наук, профессор Литманович Аркадий Давидович

Ведущая организация: Российский химико-технологический

университет им. Д.И. Менделеева

Защита состоится « 3 » ноября 2005 г. в 10 час. на заседании диссертационного совета Д 002.234.01 в Институте нефтехимического синтеза им. A.D. Топчиева РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 29

С диссертацией можно ознакомиться в библио1еке Института нефтехимического синтеза им. A.B. Топчиева PAII

Автореферат разослан «_J3_» октября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук -i/^v v, « ' Сорокина Е Ю.

тИ/ ■ ^^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Адгезивы, чувствительные к давлению (АЧД), широко используемые в различных отраслях промышленности и в медицине, составляют особый класс эластомеров. Под чувствшельной к давлению адгезией (липкостью) понимается способность ма1ериала образовывать прочное адгезионное соединение с субстратом при приложении к пленке адгезива небольшого внешнего давления в течение весьма непродолжительного времени (нескольких секунд). Известно, что для проявления адгезии, полимер должен сочетать высокую текучесть с большой когезионной прочностью и упругостью. Поскольку эти свойства, обычно, исключают друг друга, не удивительно, что круг известных адгезионных махериалов весьма узок и ограничивается рядом каучуков и сополимеров на основе алкилакрилатов. Все эти адгезивы гидрофобны, однако на практике часто необходимы гидрофильные и гидрогелевые адгезивы. Так например, адгезионные гидрогели требуются в промышленности (как электропроводящие адгезивы) и в фармации (как матрицы аппликационных лекарственных форм для контролируемой подачи лекарственных веществ в организм).

Цель рабо!ы заключалась в разработке теоретических основ молекулярного конструирования адгезионных композиционных материалов путем смешения неадгезионных гидрофильных полимеров, в изучении структуры и свойств смесей, а также в практической апробации и реализации разработанного подхода на примере создания аппликационных препаратов медицинского назначения.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие конкретные проблемы:

1. Установить типы межмолекулярного взаимодействия, а также молекулярных и надмолекулярных структур, ответственных за возникновение адгезионной способности смесей гидрофильных полимеров.

2. Разработать модельный адгезионный гидрогель на основе смесей высокомолекулярного поливинилпирролидона (ГТВП) с короткоцепным полиэтиленгликолем (ПЭГ), который позволяет исследовать молекулярную природу адгезии в смесях гидрофильных полимеров с комплементарными пластификаторами, несущими

реакционно-способные группы на крщввк ЩШк>НАЛьНАЯ}

БИБЛИОТЕКА |

С.Летео&уаг /, ,Л

•зж

3 Проанализировать взаимосвязь между адгезионным поведением и фазовым сосюянием, молекулярной структурой, вязкоупругими, транспортными и другими физическими свойствами модельных гидрогелей Г1ВП-ПЭГ.

4. Оценить вклад концевых групп и длины цепи молекул пластификаторов в адгезионные свойс! ва гидрогелей.

5. Развить, обобщить и систематизировать представления о молекулярной природе чувствительной к давлению адгезии в полимерных материалах различной химической структуры на основе сравнения свойств модельной системы ПВП-ПЭГ и традиционных адгезивов.

Научная новизна:

Впервые предложен и обоснован фундаментальный подход к молекулярному конструированию адюзионных гидрогелей посредством смешения гидрофильных полимеров с низкомолекулярными или олигомерпыми пластификаторами.

Установлено, что фактором, ответственным за адгезионную способность полимеров, является специфический баланс между большим свободным объемом и высокой энергией когезии, в совокупности с определенными релаксационными свойствами адгезива.

Выведена и экспериментально подтверждена зависимость, устанавливающая в аналитической форме взаимосвязь между адгезионными и транспортными свойствами АЧД.

Посредс1Вом развишя известного в физике полимеров правила Журкова, предложен метод, открывающий возможность определить количество и свободную энергию водородных связей между компонешами полимерной смеси из ее температуры стеклования.

Впервые показано, что процесс растворения ПВП в ПЭГ сопровождается образованием сетчатого комплекса неэквимолярной стехиометрии, в котором концевые гидроксильные группы ПЭГ образуют водородные связи с карбонильными группами звеньев ПВП.

Установлено, что молекулы сорбированной воды в гидрогелях ПВП - ПЭГ преимущественно ассоциированы с карбонильными группами ПВП. Образование водородных связей между полимером и пласт иф и каюром протекает непосредственно через 1идрашую оболочку ПВП, не вызывая десорбции молекул связанной воды.

Найдена и обьяснена взаимосвязь между стехиометрическим составом комплекса ПВП - ПЭГ и длиной цепей ПЭГ.

Установлено, что стехиометричсский комплекс ПВП - ПЭГ обладает свойс1вами АЧД и вязкоупругими свойствами, присущими каучукам. При высоких скоростях деформации, стехиометрический комплекс ведет себя как вулканизованный каучук, тогда как в процессе сравнительно медленной деформации он проявляет свойства несшитого эластомера.

Охарактеризованы специфические особенности механических и адгезионных свойств модельных гидрогелей ПВП - ПЭГ, Ol дичающие эту систему от фадиционных АЧД. Эти особенности соотнесены с вкладом сетки водородных связей.

Практическая значимость проведенного исследования:

1) Созданы полимерные композиционные материалы с заранее заданными адгезионными и диффузионными свойствами. В частности, при активном участии автора в 1979 - 1998 годах в АО "Биотехнология" разработаны трансдермальные терапевтические системы (TTC) с нитроглицерином, нитросорбидом, цитизином и клонидином, а также лекарственный противогрибковый пластырь с хинозолом. Указанные препараты разрешены для медицинского применения в России и ряде стран Балши. В качестве основного функционального элемента, все эти аппликационные препараты содержат в своем составе диффузионную адгезионную матрицу на основе гидрогеля ПВП - Г1Э1 .

2) В результате работ, проведенных в ИНХС им. A.B. Топчиева РАН, запа1енюван способ получения адгезионных гидрогелей различной степени гидрофильное™, который положен в основу разработки ряда других аппликационных форм фармацевтического и косметического назначения.

Автор защищает:

1 Механизм образования и молекулярное строение сетчатого стехиометрического комплекса Г1ВГ1 с короткоцепными ПЭГ.

2 Характеристику вклада молекулярной массы ПЭГ и роли его концевых групп в механиш взаимодействия с Г1ВП.

3 Посредническую роль молекул воды в комплексообразовании ПВП с ПЭГ.

4 Результаты исследования фазового состояния, вязкоупругих, адгезионных и транспортных свойств смесей ПВП - ПЭГ.

5 Определение стехиометрического состава водородного комплекса ПВП - ПЭГ.

6 Метод оценки количества образующихся водородных связей в совместимых смесях полярных полимеров и пластификаторов из температуры стеклования их смесей.

7 Баланс между энергией когезии и свободным объемом как детерминанту адгезионного поведения гидрофильных полимеров. Способы оценки этого баланса, физический смысл критерия Дальквисга на молекулярном уровне.

8 Релаксационные критерии чувствительной к давлению адгезии.

9 Результаты исследования вкладов сетки водородных связей и сетки зацеплений макромолекул Г1ВП в адгезионные и механические свойства системы ПВП-ПЭГ.

10 Теоретическое обоснование применимости системы ПВП - ПЭГ в качес;ве общей модели, характеризующей зависимость структура -свойство для достаточно широкого круга гидрофильных полимеров и пластификаторов.

11 Способ направленного получения гидрогелей медицинского назначения с заданными адгезионными, транспор/ными, резервуарными и биологическими свойс1вами.

12 Доказательство пригодности адгезионных гидрогелей ПВП - ПЭГ в качестве универсальных матриц для контролируемой трансдермальной подачи различных лекарственных веществ.

13 Обоснование возможное!и моделирования процесса транедермального транспорта лекарственных вешеств с помощью гетерофазных и гетерополярных полимерных мембран.

14 Корреляции in vitro - in vivo в кинетике трансдермальной подачи лекарств из гидрофильных полимерных матриц.

15 Разработку и результаты исследования свойств транедермальных терапевтических систем, а 1акже лекарственных пластырей с рядом лекарственных веществ различной 1ерапевтической направленности.

Методы исследования охватывали широкий диапазон измерений от молекулярного до макроскопическою уровня' ИК-Фурье спектроскопия, спектроскопия времени жизни при аннигиляции позитронов, диффереициальная сканирующая калориметрия (ДСК) и температурно-модуляционная ДСК, импульсно-градиентный ЯМР, рентгеноструктурный анализ, диффузиометрия (методы оценки проницаемости мембран,

микроиитерферометрия), различные методы измерения липкости, адгезионной прочности, механических и реологических свойств полимеров, динамический механический анализ.

Работа выполнилась в рамках плана НИР ИТ1ХС им. А.В. Топчиева РАН, при поддержке грантами- Международного научного фонда (Фонда Сороса) и Правительства Российской Федерации J-51100, Американского фонда гражданских исследований и разработок (CRDF) № RN2-409, RC0-852, RC1-2057, RC0-898 и RCO-1357, Немецкого научно-исследовательскою общества (DFG) FL 192/9-1 и РФФИ № 98-03-04140, а также при активной поддержке компании Сorium International, Inc (США). Разработка транедермальных терапевтических систем проводилась в 1979 - 1991 гг. в АО «Биотехнология» при участии автора в соответствии с Комплексной отраслевой программой НИР и ОКР Министерства медицинской и микробиологической промышленности СССР.

Вклад соискателя в работу является определяющим на всех •этапах ее выполнения от постановки фундаментальной научной проблемы до теоретического анализа и обобщения полученных результатов. В планировании и проведении ряда экспериментов принимали участие профессор А.Ь. Чалых, доктора химических наук. Р.Ш. Вартапетян, A.JI. Иорданский и А.Е. Васильев, профессора Р. Сигел (США). Дж Джин (США), Д. Гешке (Германия), К. Кретон (Франция) и Дж. Хадграфт (Великобритания).

Апробация работы: Основные результаты работы доложены на Каргинских чтениях (Москва 1997 г.), на Европейском полимерном конгрессе (Москва, 2005), на съездах Американского химического общества (США, 1999, 2000), на Восточно-Азиатском симпозиуме по полимерам для передовых технологий (Самара, 2005), на XXIII -XXVIII ежегодных съездах Адгезионного общества (США, 2000 -2005), на I и II всемирном конгрессе по фармации (Венгрия 1995 и Франция 1998), на ежегодных Международных симпозиумах по контролируемой подаче лекарственных веществ (Controlled Release Society 1994 - 2005), на Гордоновских научных конференциях «Наука адгезии» и «Транспортные свойства кожи» (США, 1995 и 2002 гг.), на I и II всемирных конгрессах по ад|езии (Германия, 1998 г. и в США, 2002 г ), на международных конференциях "Перспективы чрезкожной проницаемости" (Франция 1995 и 1997,), международном семинаре НАТО "Риск ядерного, химического и биологического заражения" (Румыния, 1998), на других международных, всесоюзных и

всероссийских конференциях и симпозиумах (всего более 90 докладов).

По теме диссертации опубликовано более 170 работ, запатентовано более 10 изобретений.

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, девяти глав, выводов, списка литературы и приложения. Она содержит 287 страниц текста, включая 136 рисунков и 7 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении приведен обзор литературных данных, направленных на понимание природы адгезии, обрисовано состояние проблемы и сформулированы задачи исследования. Большинство разделов также начинается с краткого анализа литературы в конкретной области.

Глава 1. Смеси ПВП - ПЭГ как модельный гидрогель для исследования связи адгезии со структурой полимерного материала

Для понимания молекулярной природы чувствительной к давлению адгезии и создания гидрофильных адгезивов, чрезвычайно важно правильно выбрать объект исследования. Такой объект должен быть максимально прост, достаточно хорошо охарактеризован и, по возможноеI и, основан на гидрофильных полимерах. Сравнение структуры и свойств гидрофильного модельного АЧД со свойствами известных гидрофобных адгезивов поможет выявить качества, необходимые для проявления адгезии, чувствительной к давлению.

[ПЭГ]

мае %

Рис. 1. Зависимость усилия отслаивания

Рис. 2. Изотермы сорбции паров воды ПВП и его смесями с ПЭГ-400 при

пленок ПВП - ПЭГ ог концентрации ПЭГ комнлной юмпературе Содержание в смеси и относи гетыюй влажности ПЭГ- 0 (1), 27,3 (2), 36.0 (3) и 52,9 мае

воздуха % (4).

В качестве модельного гидрофильного АЧД в данной работе использовали смеси ПВП- ПЭГ, которые получали растворением компонентов в общем растворителе (этиловый спирт, вода) с последующим испарением растворителя при температурах 20 - 100° С. Адгезионные свойства этой простого модельного материала были впервые обнаружены нами в 1983 году. На рис. 1 представлена зависимость адгезии смесей высокомолекулярного ПВП (Mw = 1000000 г/моль , Мп = 360000 г/моль) с ПЭГ (Mw = 400 г/моль) к стандартном) полиэтиленовому субстрату от состава смесей и относительной влажности окружающего воздуха. Адгезионная прочность измерена в терминах усилия отслаивания пленки адгезива от субстрата под углом 180° при скорости отслаивания 10 мм/мин.

Как следует из рис. 1, в гидрогелях ПВГ1 - ПЭГ адгезия возникает в узком диапазоне концентраций ПЭГ (около 36 мае. % ПЭГ) и зависит от влажности смеси. Исходные ПВП и ПЭГ, также как их сухие смеси, адгезией практически не обладают. Это поведение делает систему ПВП - ПЭГ удобной моделью для выявления и понимания молекулярной природы чувствительной к давлению ад! езии. Чтобы выяснить какого рода молекулярные структуры ответственны за адгезионную способность, было необходимо сравнить структуру и свойства адгезионных и неадгезионныч композиций ПВП - ПЭ1 .

Глава 2. Структура гидрогелей ПВП - ПЭГ

Мономерные звенья ПВП и ПЭГ содержат лишь электрон-донорные функциональные группы. Таким образом, макромолекулы Г1ВП и ПЭГ не являются комплементарными. В данной работе использован корогкоцепной ПЭГ, который можно рассматривать как телехелик, несущий на концах цепи две реакционно-способные протон-донорные гидроксильные группы. Как показано методом ИК-Фурье спектроскопии, эти группы образуют водородные связи с карбонильными группами пирролидоновых колец ПВП.

В ИК-спектрах полосы колебаний гидроксильных групп проявляются в обласш 3600 - 3200 см"', тогда как соответствующие полосы карбонильных групп лежат между 1720 и 1650 см"'. Смешение ПВП с ПЭГ-400 ведет к сдвигу полосы колебаний гидратированных карбонильных групп в звеньях ПВП с 1679 к 1655 см 1 и соответствующему смещению полосы колебаний i идроксильных групп на концах цепей ПЭГ (3455 —> 3332 см" ), что

свидетельствует об образовании сильных Н-связей между этими группами (ДН = 21,42 кДж-моль"').

Полосы 1716, 1680 и 1650 см"1 в дифференциальном спектре соответствуют колебаниям свободных, а также слабо- и сильносвязанных в комплекс с ПЭГ карбонилов ПВП. Смешение ПВП с ПЭГ приводит к переориентации цепей ПЭГ, в результате которой концевые гидроксильные группы перестают ассоциироваться друг с друюм и с оксиэгиленовыми звеньями соседних цепей. В то же время, оксиэтиленовые звенья цепей ПЭГ, связанных в комплекс со звеньями ПВП, не вовлечены во взаимодействие с ПВП, а образуют Ван-дер-Ваальсовы связи со звеньями соседних цепей ПЭГ. Об этом свидетельствует отсутствие существенных различий между пятью характеристическими полосами ИК-спектров смеси ПВП-ПЭГ и исходного ПЭГ-400 в области 1200 - 1000 см"1.

Хотя связывание карбонильных групп ПВП с концевыми ОН-группами ПЭГ и вызывает частичную дегидратацию свободных от связывания с ПЭГ звеньев ПВП, это не приводит к образованию свободной воды, что проявляется в отсутствии полосы 3755 см"1 и отсутствия эндотермы плавления воды на гермограммах ДСК. Таким образом гидроксильные группы воды и ПЭГ не конкурируют друг с другом в процессе водородного связывания с карбонилами ПВП, а связывание ПЭГ осуществляется непосредственно через молекулы воды в гидратах звеньев ПВП, не вызывая десорбции воды.

Комплексообразование концевых гидроксильных групп коротких цепей ПЭГ с карбонильными группами звеньев значительно более длинных макромолекул ПВП приводит к формированию характерных надмолекулярных структур типа сетки, основанной на лабильных водородных связях. Прямые доказательства образования сетки в смесях ПВП - ПЭГ получены методами ДМА, реологии, а также в ходе исследования одноосного растяжения полимеров.

О

п а

О)

9

С

-1 о <о

Оэ

-1 5

2 0

Рис.3. Зависимость компонент О" и О" динамическою модуля сдвта, а также tg 8 от температуры для адгезионной смеси ПВП с ПЭГ-400 (36 %), содержащей 11 мае % сорбированном воды. птГ1г 1 Гц

СЭ 5-

га

240 280 320

г- -,----.00

360 400 440

0 5

Наглядная иллюстрация сетчатой структуры гидрогелей ПВП - ПЭ1 представлена на рис. 3-5. На первый взгляд

т, к

температурное поведение модулей (7,' G", и to« J типично для слабосшитых эластомеров и обычных АЧД. Однако внимательное рассмотрение данных на рис. 3 выявляет ряд особенностей, отличающих свойства системы ПВП-ПЭГ от других адгезивов. При данных условиях испытания и комнатной температуре, величина G' для ПВП-ПЭГ составляет 3-5 МПа. Найденное значение противоречит эмпирическому критерию Дальквиста, который гласит, что адгезив теряет липкость при G' > 0.1 МПа.

Типичные (гидрофобные) АЧД обладают лучшей адгезией в начале высокотемпературного плато высокоэластичности. Напротив, для ПВП-ПЭГ оптимальные адгезионные свойства проявляются в середине переходной области и вблизи пика tg 8. Для смеси ПВП-ПЭГ (36%) tg 5 при 20 "С равен 1.25, тогда как для гидрофобных адгезивов он лежит в пределах 0.1-0.7. Это означает, что адгезионные гидроюли ПВП-ПЭГ в значительно большей степени рассеивают энергию в процессе деформирования по сравнению с типичными АЧД, и проявляют свойства характерные для жидкости. В то же время, повышенное значение модуля упругое i и указывает, что сис1сма ПВП - ПЭГ обладает более высокой когезионной прочностью, чем обычные АЧД.

Дру1ая отличительная особенность адгезивов ПВП - ПЭГ заключается в мулы и модальное! и профиля tg 8. Несмотря на полную смешиваемость ПВП с ПЭГ, в этой системе обнаружены два релаксационных перехода, напоминающих стеклование. Сравнение с данными ДСК показывает, что пик tg 8соответствует так называемой верхней температуре стеклования, тогда как плечо - нижней Tg (см. главу 4). Система ПВП - ПЭГ обладает лучшей адгезией вблизи верхней температуры с!еклования. Подобное явление не отмечено ни для одного из других известных адгезивов.

Данные ДМА на рис. 3 относятся к области линейной упругости, где деформация полимера не превышает 1 %. Однако, если критерий Дальквиста не применим к системе ПВП-ПЭГ в области небольших деформаций, он адекватно описывает ее поведение при больших степенях растяжения и в точке разрыва. Действительно, величина отношения разрывного напряжения к максимальной степени удлинения образца при растяжении до разрыва лежит в пределах 0 1 МПа. Показано, что разрывное напряжение является интегральной мерой когезионной прочности деформированного материала. Степень максимального растяжения

пропорциональна доле флюктуационного свободного объема, измеренной для смесей ПВП-ПЭГ методом позитронной аннигиляции. Таким образом, физический смысл извесшого критерия Дальквиста на молекулярном уровне заключается в том, что он устанавливает фундаментальную величину отношения энергии когезии к свободному объему, необходимому для появления адгезионной способности полимерных материалов.

При сравнительно малых скоростях растяжения пленок ПВП -ПЭГ, форма кривых на рис. 4 характерна для невулканизованных каучуков. При высоких скоростях растяжения, гидрогель деформируется как сшитый эластомер. Отличительная особенность сетки водородных связей в системе ПВП - ПЭГ - необычно резкий переход от поведения несшитого каучука к вулканизованному Он протекает в сравнительно узком диапазоне изменения скорости деформации, соизмеримой со скоростью релаксации сетки водородных связей.

И, мм

Р=0

Р = 2Н Р=0

' Р = 5Н

2003 3000

время, с

Рис. 4. Кривые номинальное Рис. 5. Кинетика изменения высоты

напряжение - относительная деформация образца (И, мм) при его сжаши и пленок ПВП с 36 % ПЭ1 (содержание последующей релаксации для смеси вла1И б %) в ходе растяжения при ПВП с 36 % Г1Э1-400 при

разных скоростях. многократной деформации с

возрастающей силой сжатия.

По площади петли гистерезиса при циклической нагрузке определены относительные вклады упругой (67 %) и пластической деформации (33 %) в общую работу упруго-пласгической деформации. С повышением скорости деформации количество энергии, рассеянной за счет перехода в тепло, возрастает. Анал01ичный эффект наблюдается при уменьшении влажности и содержания ПЭГ в смеси.

При сжатии образца под действием постоянной нагрузки (рис. 5) его толщина уменьшается, стремясь к равновесному значению, которое характеризует предел текучести материала. При снятии сжимающей нагрузки гидрогель релаксирует. Подобное поведение типично для слабо сшитых каучуков и гелей, свидетельствуя о сетчатой структуре смесей ПВП-ПЭГ.

Для проявления текучести, т.е. способности к необратимой деформации в структурированных смесях полимеров, необходимо преодоление определенного энергетического барьера, связанного с разрушением этой структуры, например - сетки водородных связей или сетки зацеплений. Предел текучести в подобных системах определяется как граничное механическое напряжение, выше которого происходит разрушение структуры материала и развивается процесс течения, а ниже него течение прекращается или резко замедляется. Фундаментальная величина предела текучести, таким образом, явпяется характеристикой интегральной когезионной прочности материала.

4 0 -i 35-

к

-Mw = 1000000 - Mw = 2000 • 8000

Ji

Ь 30

Log т Па

Т, "С

Рис. 7. Расстояние, /г, между н лас генами дилаюметра и

эффективный предел текучести, ту, как функция температуры для смеси ПВП с 36 мае % ПЭГ-400 Скорость нагревания 0,5" С/мин

Кривые течения смесей высокомолекулярного ПВП (М\у = 1000000) и его низкомолекулярной фракции (М\у = 2000 - 8000 г/моль) с 36 мае. % ПЭГ-400 представлены на рис. 6 Наличие ярко выраженного предела текучести для обеих смесей является прямым экспериментальным доказательством их сетчатой структуры. Прочность сегки высокомолекулярного ПВП примерно в 60 раз

Рис. 6. Влияние ММ ПВП на кривые течения смесей содержащих 36 % ПЭ1 -400, при темпера iypax 20° С (для ПВП, Mw = 1 106) и при 25° С (низкомоле-кулярныи фракциопироканныи ПВП, Mw = 2-8 103 г/моль). Стрелкой tía оси абсцисс указано значение предела

больше, чем его низкомолекулярной фракции. Это характеризует существенный вклад сетки зацеплений цепей ПВП в когезионнуго прочность гидрогеля. Поскольку молекулярная масса образца низкомолекулярного ПВП на рис. 6 ниже значения Мс (-50000 г/моль), предел текучести для эгого образца характеризует прочность водородно-связанной сетки.

С повышением температуры водородные связи ослабевают и, наконец, разрушаются. Как показано методом ИК-Фурье спектроскопии, разрыв водородных связей между карбонильными группами ПВП и концевыми гидроксилами ПЭГ происходит при температурах выше 130° С. Исчезновение предела текучести при температурах выше 140° С (рис. 7) как раз и свидетельствует о том, что он обусловлен сеткой водородных связей.

Данные рентгеносфуюурного анализа подтверждают модель взаимной ориентации цепей в комплексе ПВП - ПЭГ, схематически показанную па рис. 8, и находятся в согласии с результатами ИК-Фурье спектроскопии, указывающими на отсутствие взаим0дейс1вия

между оксиэтиленовыми звеньями ПЭГ и звеньями ПВП.

ПВП

Рис. 8. Примерная схема ориентации цепей в водородно-связанноад сетчатом комплексе высокомолекулярною ПВП с короткоцепным ЮГ

Схема на рис. 8 является лишь весьма грубой иллюстрацией строения комплекса, т.к. она не отражает Н-связанных сшивок внутри макромолекул ПВП, состояние сорбированной воды и самоассоциацию ПЭГ по концевым группам.

Глава 3. Молекулярная динамика смешения ПВП с ПЭГ

Исследование динамики смешения ПВП с ПЭГ несет информацию о фазовой совместимости компонентов и чрезвычайно важно для трактовки свойств модельной системы. Взаимодиффузия в смесях ПВГ1-ПЭГ и ПВП-ПЭГ-вода изучена с помощью интерференционного микрометода. Полученные интерферограммы доказывают полное растворение стеклообразного ПВП различных молекулярных масс в жидком ПЭГ-400 Следует, однако, отметить, что при комнатой температуре ПВП не совместим с ПЭГ-1000 и

1500 (Tm = 39 и 45 "С, соответственно). Увеличение молекулярной массы ПЭГ до 6000 г/моль и выше приводит к полной несовместимости системы ПВП-ПЭГ в температурном интервале от 80 до 150 "С. В этом случае отсутствуют зоны взаимодиффузии, характеризующие растворимость компонентов друг в друге, а переходную зону составляет межфазная граница, по обе стороны от которой располагаю 1ся фазы ПЭГ и ПВП. Таким образом, данные микроинтерференции свидетельствуют о решающем вкладе концевых ОН-групп ПЭГ в его совместимости с ПВП. Поскольку концентрация ОН групп ПЭГ обратно пропорциональна его ММ, не удивительно, что высокомолекулярный ПЭГ не смешивается с ПВП. Замена гидроксильных групп в ПЭГ-400 на инертные метальные (в диметиловом эфире ПЭГ-400) также ведет к несовместимым смесям и потере растворимости ПВП.

Коэффициенты взаимодиффузии (D") в смесях ПВП-ПЭГ рассчитаны из профилей распределения концентраций компонентов вдоль зоны взаимодиффузии. Анализ зависимости Dv от ММ ПЭГ в смесях с ПВП показывает, что диффузия короткоцепного ПЭГ лучше всего описывается рептационной моделью, указывая на затрудненность движения его макромолекул даже в разбавленных растворах ПВП. Учитывая, что в данной работе использованы лишь олигомеры ПЭГ, обнаруженный эффект является свидетельством в пользу тою, что взаимодиффузия в смесях ГГВП-Г1ЭГ существенно затруднена сильным взаимодействием между компонентами.

Коэффициенты самодиффузии индивидуальных ПЭГ и парциальные коэффициенты самодиффузии компонентов в смесях ПВП - ПЭГ различных составов определяли методом ЯМР-эхо в интервале температур 20-80°С. Показано, что диффузионное затухание в системе ПВП-ПЭГ определяется температурой, составом композиции, ММ ПЭГ и содержанием влаги в образце. С уменьшением концентрации ПЭГ в смесях молекулярная подвижность уменьшается. Смеси ПВП, содержащие менее 36 мае. % ПЭГ-400, не обнаруживают сигнала спинового эхо. В большинстве случаев, кривые диффузионно1 о затухания в системах ПВП-ПЭГ удовлетворительно описываются би-экспоненциальной функцией. При этом быстро диффундирующая компонента соответствует несвязанному ПЭГ, тогда как медленная компонента, скорее всего, отражает вклад самодиффузии полимерных сегментов между узлами сетки водородных связей. С увеличением ММ ПЭГ популяция

медленно диффундирующей компоненты уменьшается, указывая, что степень связывания с ГТВП короткоцепных макромолекул 11ЭГ выше, чем более длинных цепей ПЭГ. Молекулярная подвижность в сухой смеси ПВП с 36 мае. % ПЭГ изменяется во времени в процессе хранения образцов, демонстрируя физическое старение. Этот эффект, вероятно, отражает процесс перераспределения цепей ПЭГ, связанных в сетчатый комплекс с ПВП Смеси, содержащие 10 мае. % воды, а также смеси ПВП более с чем 36 мае. % ПЭГ, не показывают физического старения. Отсутствие сверхбыстро диффундирующей компоненты во влажной смеси, которая могла бы быть соотнесена с самодиффузией воды, свидетельствует, чю молекулы воды ассоциированы с полимерными компонентами. Сорбированная вода ускоряет процесс образования комплекса ПВП-ПЭГ", играя роль посредника. С увеличением длины цепи ПЭГ, молекулярная подвижность смесей с ПВП возрастает.

В области концентрированных растворов ПВП в ПЭГ коэффициент самодиффузии ПЭГ приближается к величине коэффициента взаимодиффузии. Таким образом, в этом диапазоне составов практически весь ПЭГ связан в комптекс с ПВП и движется вместе с ним.

Различия между значениями коэффициента взаимодиффузии и парциальных коэффициентов самодиффузии компонентов смеси несут информацию о термодинамическом параметре взаимодействия в системе (параметре Флори-Хаггинса, х). Термодинамические параметры взаимодействия компонентов в растворах ПВП и ПЭГ, рассчшанные по диффузионным данным, зависят от состава смеси и находятся в удовлетворительном согласии с величинами х, найденными из сорбционных измерений (рис. 9).

1 Рис. 9. Концентрационная

06 . зависимость параметра

взаимодействия в сис1еме ПВП -

ПЭГ-400 по диффузионным

0 2 - * т измерениям (о) и данным двойной

0,2 0,4 0,6 0,8 *ПЗГ

---- * - _-1 --1 сорбции (•)

о,2 • ^ ' Температурные

зависимости параметра

II л - взаимодействия позволяют

оценить значения %н и в системе ПВП-ПЭГ-400. Полученные значения свидетельствует об экзотермичности процесса растворения ПВП в ПЭГ (%ц < 0) и

отрицательной избыточной энтропии смешения /15" < 0 (%<; > 0), указывая на образование упорядоченных структур. Таким образом, данные по молекулярной динамике смешения ПВП с ПЭГ свидетельствуют о полной растворимости ПВП в олигомерах этиленгликоля, в основе которой лежит сильное специфическое взаимодействие между компонентами смеси через концевые гидроксильные группы ПЭГ.

Глава 4. Фазовое состояние смесей и механизм комплексообраювания ПВП с ПЭГ

Как было отмечено ранее (см. главу 1), для того чтобы получить представление о молекулярных структурах, ответственных за возникновение адгезионной способности модельного гидрогеля ПВП-ПЭГ, необходимо сравнить структуру и свойства смесей, обладающих адгезией и пе проявляющих ее. С этой целью, рассмотрим фазовое состояние и физические свойства смесей ПВП-ПЭГ как функцию их состава.

ДСК термограммы нагревания смесей ПВП-ПЭГ-вода и индивидуальных ПВП и ПЭГ-400 представлены на рис. 10.

О X

ш

'с

2 - - . _

— - - ■1 у/ Рис. 10. I ермограммы ДСК

3 ... /Тс " нагревания ПВП (1), ПЭГ

4 ~ЬХ~ ~ - - — 1 (6). а также их смесей ~ ч ____ " \ содержащих 36 (2), 52.9 (3),

5 '' >/ " ! 69 2 (4) и 84 9 мае. % ПЭГ ^ т^ I (5) Т8, тт, Тс и Та -

температуры стеклования смеси, плавления и холодной кристаллизации ПЭ1 , а также температура термодесорбции воды. Скорость сканирования 20 "С/мин.

Термограмма нагревания гигроскопичного ПВП характеризуется широкой эндотермой термодесорбции воды (пик при Тй = 109° С) и переходом из стеклообразного в высокоэластическое состояние (ТЁ = 177° С). ПЭГ-400 содержит значительно меньше воды. Это кристаллический полимер с температурой плавления Тт около 6° С, и скачок теплоемкости ПЭГ при переходе стеклования относительно слабо выражен (ТЕ = -72° С).

При комнатной температуре ПЭГ-400 в смесях с аморфным ПВП находится в расплаве. Если такую смесь быстро охладить до

температуры значительно ниже Тг, ПЭГ не успевает закристаллизоваться Холодная кристаллизация ПЭГ происходит при нагревании закаленного образца выше Тв. Этот процесс характеризуется температурой максимальной скорости кристаллизации Т\ Установлено, что для истинно совместимых смесей, полученных за счет специфическою взаимодействия компонешов, все температуры фазовых и релаксационных переходов взаимно связаны и подчиняются закономерностям, найденным для гомополимеров

Как следует из рис 10, не весь ПЭГ-400 в смеси с аморфным ПВП сохраняет кристалличность при низких температурах. Наличие сильного специфического взаимодействия с ПВП препятствует его кристаллизации. По отношению энтальпии плавления ПЭГ в смеси с ПВП к теплоте плавления несмешанного ПЭГ (\\^сг), данные ДСК позволяют рассчитать долю кристаллизующегося ПЭГ в смеси, и, тем самым, определить количество ПЭГ, связанного в комплекс с ПВП. Доля связанного в комплекс ПЭГ соответствует отрезку на оси абснисс, отсекаемого прямой на рис. 11.

Рис. 11. Зависимость массовой доли кристаллизующегося ПЭГ от общего сю содержания в смеси с ПВП для ПЭГ молекулярной массы 400, 600 1000 и 35000 г'моль, а также дтя димегиловою эфира ПЭГ-400 (ДМЭ ПЭГ).

Данные на рис. 11 указывают на определяющую роль концевых гидроксильных

групп ПЭГ в

комплексообразовании с ПВП. чем длиннее цепочка ил и меньше содержание концевых гидроксильных групп, тем меньше степень связывания. Данные ДСК находятся в соответствии с результатами прямого определения содержания кристаллизуемого ПЭГ методом широкоуглового ренп еновского рассеяния, и с данными ИК-Фурье спектроскопии, которые позволяют определить количество I идроксильных групп ПЭ1 и карбонильных 1рупп ПВП, связанных в комплекс.

Характерной особенностью концентрационного поведения Т8 в смесях ПВП с ПЭГ-400 является наличие значительных отрицательных отклонений экспериментально найденной величины

• ПЭГ 600 ПЭГ 400 3 8-., I ПЭОЗ^ООО Т ПЭГ 1000 I ^ ДМЭПЭГ 400

& О'

1000 - 35 000

/ТмЭПЭГ - 401^.

V

А/У

V

ПЭГ, мае доли

ТЕ от значений, предсказанных с помощью уравнения Фокса (1), которое описывает гомогенное смещение полимеров с пластификаторами в отсутствие сильного специфического взаимодействия между ними:

1 _ У»рур ™/120 VV (1)

т т + т + т

Круг £Н20 1Кр1

где Тё - температуры стеклования смеси, ПВП, пластификатора (ПЭГ) и воды, а н> - их массовые доли в тройной смеси. Оказалось, что это явление типично для смесей ПВП с пластификаторами, молекулы которых содержат две и более гидроксильные группы (ПЭГ, глицерин), однако не наблюдается для воды и этилового спирта, молекулы которых имеют только одну ОН группу. Чем больше количество ОН групп в молекуле пластификатора, тем больше величина отрицательного отклонения. Зависимость Т8 тройной смеси ПВП - пластификатор - вода от ее состава в терминах массовых долей (уу) ПВП (ч'р, Р), пластификатора (Ыр/) и воды может быть описана модифицированным уравнением Фокса (2):

1 _и>рур_ у^У (2)

Т ~ 1 + Т + 7

Я &РП КнгО 8р1

где м/*Р1 - параметр, описывающий отрицательные отклонения найденных значений Т„ от величин, рассчитанных по оригинальному уравнению Фокса (1), которое справедливо при ™*Р1 = 0. Параметр и>*Р1 легко определить экспериментально, и он имеет ясный физический смысл. Принимая во внимание, что концентрационная зависимость Те для смесей ПВП с монофункциональными пластификаторами хорошо описывается классическим уравнением Фокса, и предполатя, вслед за Журковым, что понижение температуры стеклования при пластификации гидрофильных полимеров полярными пластификаторами пропорционально количеству функциональных групп пластификатора, вовлеченных во взаимодействие с полимером, параметр может быть определен как массовая доля молекул пластификатора, образующих со звеньями ПВП две и более водородные связи через вторую (в ПЭГ) и третью (в ыицерине) ОН группы в молекуле.

Термограммы ДСК смесей ПВП-ПЭГ, содержащих от 6 до 12 % сорбированной воды, приведенные на рис. 10, показывают лишь одну температуру стеклования. Более тщательное исследование фазового состояния смесей было проведено методом температурно-

модуляционного ДСК (ТМДСК). Установлено, что в термограммах ТМДСК смесей ПВП, содержащих от 20 до 41 мае. % ПЭГ-400, наблюдается еще один скачок теплоемкости, напоминающий стеклование, на который накладывается эндогерма испарения влаги. Наличие двух скачков теплоемкости типично для однофазных систем частично денатурированного белка и полипептидов. В этом случае низкотемпературный переход обычно трактуется как стеклование, а высокотемпературный - как денатурация, т.е переход спираль-клубок за счет термического разрушения внутримолекулярных водородных связей В дальнейшем для краткости изложения будем называть температурами стеклования температуры обоих релаксационных переходов, при этом отдавая себе отчет, что истинная температура стеклования в системах ПВП-ПЭГ только одна - нижняя Тг

Смеси ПВП, содержащие до 10 % ПЭГ, обладают только одной Те, композиционная зависимость которой хорошо описывается уравнением Фокса для сухих смесей (Рис. 12). Этот факт понятен, поскольку ТЕ этих смесей превышает температуру испарения воды. Начиная с композиции, содержащей 20 % ПЭГ, появляется вторая Т,. При этом, поведение верхней Т„ удовлетворяет уравнению Фокса для влажных смесей, а нижняя Т^ показывает большие отрицательные отклонения от значений, предсказанных по этому уравнению. С дальнейшим ростом концентрации ПЭГ. температуры стеклования постепенно сближаются, и смеси с 45 % ПЭГ и более показывают

Рис. 12. Зависимость Т„ о г состава гидрогелей ПВП, содержащих 01 0 до 50 % ПЭГ-400 и 11% Н20. Расче! по уравнению Фокса для сухих смесей (1) и смесей с 12%Н20(И).

Подчинение верхней Т8 уравнению Фокса однозначно удостоверяет гомогенность смешения ПВП с ПЭГ. Однофазность смесей ПВП с ПЭГ на микро и наноуровнях установлена также микроинтерференционным методом и по отсутствию рассеяния света при длине волны 200 нм. На молекулярном уровне об однофазности и совместимости смесей говорит существование только одной популяции свободного объема, определенною методом аннигиляции

только одну (нижнюю) Тв. Т ,°С

200 с-

"V ■

нижняя Т

10 20 30 40

[ПЭГ], мае %

•о—о

позитронов. Средний радиус свободного объема увеличивается в диапазоне 2,71 - 3,15 А с ростом концентрации ПЭГ от 0 до 48 %. Вместе с тем, на макроуровне косвенным свидетельством в пользу двухфазности смесей ПВП-ПЭГ является бимодальность температурной зависимости тангенса угла потерь (Рис. 3). Все это делает атрибуцию нижней Те вопросом первостепенной важности.

Для интерпретации молекулярных структур, отвегственныз за верхнюю и нижнюю ТЁ, традиционно пользуются понятием «фаза». В дальнейшем будем использовать термины «фаза с верхней и нижней Т(;» В связи с этим правомерен вопрос: система ПВП-ПЭГ -однофазна или двухфазна"7 Ответ зависит от определения понятия «фаза». Если следовать общепринятому пониманию фазы как гомогенной части гетерогенной системы, то смеси ПВГГПЭГ, безусловно, однофазны, поскольку система гомогенна. Если же фазой называть часть системы, обладающую физическими свойствами, значительно отличающимися от свойств других частей той же системы, то в этом случае систему ПВП-ПЭГ можно трактовать как двухфазную. В данной работе следуем последнему, не традиционному определению.

Хотя нижняя Тг смесей ПВП-ПЭГ близка по порядку величины Т, чистого ПЭГ, она не может быть приписана существованию фазы несмешанного ПЭГ, т.к. несмешанный ПЭГ должен кристаллизоваться при понижении температуры. Это действительно имеет место, но в смесях содержащих более 50 % ПЭГ. Для смесей, содержащих избыток Г1ВП, мы наблюдаем обратную ситуацию: часть ПЭГ не способна кристаллизоваться вследствие связывания с ПВП в аморфной фазе.

Логично ожидать, что образование сетчатого Н - связанного комплекса ПВП-ПЭГ в процессе их смешения должно сопровождаться отрицательными отклонениями Т;, от величины, предсказанной по уравнению Фокса. Макромолекула ПЭГ несет две реакционноспособные гидроксильные группы на концах цепи. Если предположить, что каждая молекула ПЭГ образует с ПВП по крайней мере одну Н-связь, тогда величина отрицательных отклонений Т(, должна быть пропорциональна количеству вторых ОН групп ПЭГ, связанных с ПВП, или (что то же) количеству Н-связанных сшивок между звеньями ПВП.

Таблица 1. Формулы расчета характеристик механизма комплексообразовапия в смесях ПВГ1-Г1Э1 с помощью модифицированного уравнения Фокса _

I Доля молекул ПЭ1, сшивающих звенья макромолекул ПВГ1 посредством водородного связывания через обе концевые гидроксильные группы

II Количество гидроксильных групп в молекуле пластификатора, образующих водородные связи с комплементарными группами звеньев 11ВП о

III Мольный процент звеньев ПВП, сшитых водородными СВЯ)ЯМИ через обе концевые группы в цепочке ПЭГ м;, = №».[Ш1хю о% [РУР]

IV Мольная доля водородно-свя инных узлов сс пси 2">*РЕО МКрь а

V Среднее число звеньев ПВП между соседними узлами Н-связанной сетки м>рур- М1Уррс М1¥рур ■ 2™* рЕи

VI Критическая молекулярная масса сегмента цепи ПВП между соседними углами сетки м _ ™РУР ■ М^РЕО 2™*РЕС

VII Плотность Н-связанной сетки, моль/см3 II

VIII Равновесная константа обраадвания Н-связанной сетки

1 М!рур 2м>*р£(, ]

IX Степень диссоциации II-связанного сетчатого комплекса (а) а 2 ММ ,,н, 1-а к;, 2м>*по

X Свободная знерт ия обраювания сетчатого стехиомегрического комплекса АОя = -/г/1п к+н

Определив экспериментально значение ю*р/, легко оценить ряд связанных с этим парамефом величин, характеризующих механизм комплексообразования в смесях (Табл. 1). [ПВП], мол %

[ОН] [РУР]

04 06

[ПЭГ], мае доли

2

800 §

Рис. 13. Зависимость мо (ьного Рис. 14. Плотность сетки Н-связей и

процента звеньев ПВП, сшитых через средняя молекулярная масса сегмента ПЭГ-400, от состава (количество ПВП между соседними узлами сетки

мозскуч П1Г приходяшсссч в смсси на (М,) как функция концентрации I ЮГ в одно звено ПВП) смеси с ПВП

Характерной особенностью взаимодействия в системе ПВП-ПЭГ являемся независимость количесша звеньев ПЭГ, сшитых Н-связями через концевые группы ПЭГ, от состава смеси в широком интервале концентраций компонентов (рис. 13). Таким образом, сетчатый комплекс ПВП-ПЭГ обладает определенной, не эквимолекулярной стехиометрией. В интервале изменения концентраций ПЭГ в смеси от 20 до 80 %, доля сшитых звеньев ПВП (и, соответственно, плотность Н-связанной сетки) примерно постоянна и составляет около 19 % (Рис. 14). Данные ДСК находятся в прекрасной корреляции с данными ИК-Фурье спектроскопии. Последние показывают наличие, как минимум, двух типов Н-связывания между карбонилами ПВП и гидроксилами ПЭГ, различающихся по энергии связей. При эюм, доля карбонильных групп ПВП, образующих с ПЭГ наиболее прочные связи, составляет около 15 % в широком диапазоне составов смесей.

Данные о составе комплекса ПВП с ПЭГ-400, полученные по анализу энтальпии плавления кристаллизующегося ПЭГ в смесях (рис. 11) и по энергии водородных связей между карбонилами ПВП и гидроксилами ПЭГ, оцененной методом ИК-Фурье спектроскопии, подтверждают вывод о стехиометрии сстчатош комплекса ПВП-ПЭГ. Логично предположить, что так называемые сильные водородные

связи образуются между звеньями ПВП и концевыми группами ПЭГ, связанного одновременно по двум концевым группам.

Лр■ крамол

02 04 06

[ПЭГ], мае доли

02 03 04 05 06 07 08 09 10

ПЭГ, мае доли

Рис. 15. Зависимое 1ь константы Рис. 16. Свободная энертия сшивки

образования се 1 чают комплекса ПВП- (веньев ПВП через концевые группы ПЭГ (1) и степени ею диссоциации (а) ПЭГ (ДОц ) и лпергия акшвации (2) 01 состава смеси самодиффузди ПЭГ как функция

состава смеси

Стехиометрия комплекса зависит от длины цепей ПЭГ (рис. 17). С уменьшением молекулярной массы ПЭГ плотность сетки увеличивается. Ввиду того, что каждая молекула ПЭГ, независимо от ее длины, содержит только две реакционноспособные ОН группы, энтальпийный вклад в энергию образования сетчатого комплекса не должен существенно зависеть от молекулярной массы ПЭГ. Следовательно, наблюдаемый эффект вызван энтропийным вкладом.

*

ПЭГ 400

40 п _ Рис. 17. Влияние длины цепи ПЭГ

35_ тгллл па концентрационное поведение

—содержания {¿еиьев ПВП, сшитых 25 пэг зоо водородными связями через

концевые гидроксильные группы * * ~" ~ ПЭГ в сетчатый комплекс.

Чем длиннее цепочка ПЭ1, тем

__^ больше проигрыш в

25 конфшурационной и

трансляционной энтропии при иммобилизации

макромолекулы ПЭГ на цепи ПВП за счет ее связывания по обеим

э

о

ПЭГ-600

[ОН] [ПВП]

концевым группам. Чтобы такое связывание все же имело место, необходим компенсирующий эффект за счет увеличения конфигурационной энтропии сегмента цепи ПВП между соседними узлами Н-связанной сетки. Следовательно, чем длиннее цепочка ПЭГ, тем длиннее должно быть расстояние между соседними узлами сетки Н-связей. По мере связывания молекул ПЭГ с длинными цепями ПВП, длина сегмента ПВП между цепями ПЭГ постепенно уменьшается. Как юлько она достигает некоторого критического значения, выигрыш в конфигурационной энтропии ПВП перестает компенсировать проигрыш в конформационной и трансляционной энтропии ПЭГ, и сшивка останавливается. Таким образом, неэквимолярный стехиометричсский состав сетчатого комплекса ПВП - ПЭГ определяется длиной цепи ПЭГ.

Стехиометрический сетчатый комплекс ПВП-ПЭГ образуется при достижении 20 % концентрации ПЭГ в смеси, и разрушается при увеличении концентрации ПЭГ выше 80 % (Рис 14). Полученные данные позволяют предположить четырехстадийный молекулярный механизм взаимодействия ПВП с ПЭГ, сопровождающий спонтанное растворение ПВП в ПЭГ (рис. 18).

Ъ ' 2) ' Ж ' ® ' Ж" ' й5о

(ПЭГ), мае , %

Рис. 18. Схематическое представление механизма процесса растворения ПВП в олигомерном ПЭГ 1 - температура стеклования смесей, 2 - температура плавления ПЭГ.

При достижении 20 % концентрации ПЭГ, его содержание становится соизмеримым с составом стехиометрического комплекса ПВП-ПЭГ, и начинается формирование сетчатого комплекса за счет вовлечения в Н-связывание с ПВП обеих концевых ОН групп ПЭГ. Процесс формирования стехиометрического комплекса можно трактовать как химическое равновесие между несшитым и сшитым

продуктами взаимодействия ПВП-ПЭГ и характеризовать в терминах равновесной константы образования Н - связанной сетки (рис. 15). Зная константу комплексообразования, можно оценить сводную энергию Н - сшивки звеньев ПВП через цепочки олигомерного ПЭГ (рис. 16). Процесс формирования стехиометрического комплекса ПВП-ПЭГ полностью заканчивается при достижении 45 % концентрации ПЭГ в смеси. Дальнейшее повышение содержания ПЭГ приводит к появлению фазы кристаллизующегося ПЭГ (рис. 18), свободного от комплексообразования с ПВП. Таким образом, в области составов 45 - 80 % ПЭГ происходит смешение сетчатого стехиометрического комплекса ПВП-ПЭ1 с избыточным количеством растворителя (ПЭГ). Эту стадию процесса растворения ПВП в ПЭГ можно также трактовать как постепенное набухание сетки ПВП-ПЭГ в избытке жидкого ПЭГ. Наконец, если содержание ПЭГ в смеси превышает 80 %, набухшая до предела сетка разрушается, и эту область составов можно характеризовать как растворы ПВП в ГТЭГ.

I раницы между стадиями смешения ПВП с ПЭГ отчетливо видны на графике зависимости свободной энергии П-сшивки звеньев ПВП от состава смесей, показанной на рис 16. Следует отметить, что форма этой кривой, полученной из данных ДС'К, хорошо коррелирует с концентрационным профилем энергии активации самодиффузии ПЭГ в смесях с ПВП, определенной методом импульсно-1радиен1Ного ЯМР. При высоких концснфациях ПЭГ (более 70 %), энергия активации самодиффузии ПЭГ в смесях с ПВП соответствует величине, найденной для чистого ПЭГ. Это служит веским аргументом в пользу идентификации последней стадии смешения ПВП с ПЭГ как области разбавленных растворов ПВП в ПЭГ.

Глава 5. Состояние и роль сорбированной воды в гидрогелях ПВП - ПЭГ

Как показывают данные рис. 1, только влажные смеси ПВП-ПЭГ обладают свойствами АЧД. Для понимания роли абсорбированной воды в адгезионном поведении смесей необходимо знать, с каким из полимерных компонентов она преимущественно ассоциирована. Гидрогели ПВП-ПЭГ обладают большой сорбционной емкостью по воде. По данным ДСК, замерзающая (свободная) вода появляется в смесях ПВП-ПЭГ при степени гидратации выше 30 %. Вода, как и ПЭГ, пластифицирует ПВП, понижая Т8 и разрывную прочность полимера при одноосном

0 1 02 [ПЭГ-400] [ПВП]

растяжении, которая характеризует когезионную прочность материала.

Если изотермы сорбции воды, изображенные на рис. 2, представить в терминах количества молекул сорбированной воды, приходящейся в смеси в расчете на одно мономернос звено ПВП, от состава смеси в 1ерминах числа макромолекул ПЭГ-400 на звено ПВП (рис. 19), получается ряд прямых линий, наклон которых увеличивается с возрастанием относительной влажности среды.

Рис. 19. Зависимое! ь числа молекул воды, сорбированной в расчете на звено ПВП, от количества цепей ПЭГ-400, приходящихся на одно звено ПВП в смеси. р/рь = 0,2 (1), 0,3 (2); 0,4 (3). 0.5 (4), 0,6 (5); 0,7 (6); 0,9 (7).

Физический смысл величины наклона количество молекул

сорбированной воды,

приходящихся на одну макромолекулу ПЭГ в смеси, а отрезок отсекаемый прямой от оси ординат соответствует числу молекул воды, ассоциированной с ПВП. При низком давлении водяного пара прямая идет параллельно оси абсцисс, указывая что в смесях ПВП-ПЭГ вода ассоциирована исключительно с наиболее гигроскопичным компонентом - ПВП Только при высокой активности водяного пара вода начинает связываться с ПЭГ. С увеличением содержания ПЭГ, изменение энтропии термодесорбции воды из смесей уменьшается, свидетельствуя что ПЭГ увеличивает число степеней свободы размещения молекул воды в ПВП. Энергия образования водородной связи ОН-группы ПЭГ с карбонилом ПВП увеличивается, если эта группа гидратирована. Таким образом, вода служит посредником в процессе Н-связывания ГШП с ПЭГ.

Глава 6. Молекулярная природа чувствительной к давлению адгезии

При отслаивании адгезионной пленки ПВП-ПЭГ от стандартного субстрата (полиэтилен), адгезив растягивается, образуя фибриллы. Такой тип разрыва адгезионной связи типичен для всех адгезивов чувствительных к давлению. Разрыв фибрилл происходит

при их удлинении на 1 ООО - 1500 % относительно первоначальной толщины адгезионного слоя. Фибриллы расположены на регулярном расстоянии друг от друга. Следовательно, они образуются не в местах случайных дефектов и материал хорошо структурирован.

Как видно из рис. 20, усилие отслаивания пленки адгезива ПВП-ПЭГ от субстрата пропорционально работе упруго-пластической деформации пленок тех же адгезивов до их разрыва. Хотя для смесей ПВП с 31 и 34 % ПЭГ характерен адгезионный тип разрушения склейки, а для смесей с 36 и 39 % ПЭГ - смешанный механизм, тем не менее, все экспериментальные точки на рис. 20, кроме наиболее текучей композиции, содержащей 41 % ПЭГ и демонстрирующей когезионный механизм разрыва, лежат на одной прямой. Более того, на ту же прямую ложится точка для классического гидрофобного адгезива ДУРО-ТАК 34-4230, представляющего собой пластифицированный стирол-изопрен-стиротьный (СИС)

триблоксополимер Полученные результаты свидетельствуют, что пропорциональность между работой разрушения адгезионного соединения и работой растяжения адгезчва до разрыва носит более общий харакгер, чем можно было предположить.

Линейная зависимость на рис. 20 устанавливает демаркационную линию между вязкоупругими адгезивами и вязкотекучими липкими жидкостями, к которым относится смесь ПВП с 41 % ПЭГ. При сравнимой величине силы отслаивания, АЧД показывают более высокие значения общей работы деформации до разрыва, величина которой служит интегральной мерой когезионной прочности материала.

Рис. 20. Cooi ношение между силой отслаивания (Р) адгезива ПВП-ПЭГ Ol ПЭТФ субстрата иод углом 180° и рабоюй упруго-пластической деформации пленки адгезива до разрыва при одноосном растяжении (IV/,).

Линейная зависимость на рис. 20 может быть выражена следующим

уравнением, которое

проливает свет на молекулярную природу адгезии:(3)

W6, МДж/м3

а-Туг-Л ЗЕТ

где Ь и / - ширина и толщина пленки адгезива, о и е - напряжение и относительное удлинение пленки адгезива при одноосном растяжении до точки разрыва (еь), сь критическое напряжение растяжения в точке разрыва адгезионной пленки, Е - модуль упругости, 77 - вязкость адгезива,. г - время релаксации, а - средний размер сегмента полимерной цепи, ¿) - его коэффициент диффузии и ЫА - число Авогадро. Константа к характеризует вклады деформации субстрата и подложки в процессе разрушения адгезионного соединения, а также сорбционное взаимодействие на поверхности раздела адгезив - субстрат. Если адгезия разных материалов оценивается от стандартного субстрата, то вклад этих факторов примерно постоянен для всех изучаемых адгезивов, и им можно пренебречь. В этом случае, к — 1. Средний член в уравнении (3) анало! ичен известному уравнению Килбла, выведенному первоначально для АЧД на основе каучуков.

Преобразованное уравнение (3) получено при целом ряде серьезных допущений, и поэтому применимо только для качественных оценок. Прочность адгезионного соединения тем выше, чем больше количество адгезива, вовлеченного в зону деформации в процессе разрыва (произведение Ь-Т), чем выше ко1езионная прочность материала, выраженная в терминах сгй, и чем больше податливость при растяжении адгезива (величина, обратная модулю упругости Е). Для прочности адгезионного соединения важна высокая когезионная прочность в сочетании с повышенной молекулярной подвижностью сегментов полимерных цепей и медленной релаксацией. Поскольку молекулярной детерминантой диффузионной подвижности, в свою очередь, является свободный объем, уравнение (3) утверждает наличие специфического баланса между сильным когезионным взаимодействием и большим свободным объемом как фактором, контролирующим адгезию на молекулярном уровне.

Как правило, сильное когезионное взаимодействие ведет к уменьшению, а не к увеличению свободного объема. Таким образом, требования сильного межмолекулярного взаимодействия и большого свободного объема являются взаимоисключающими, что определяет ограниченность класса полимеров, проявляющих свойства АЧД. В

смесях ПВП-ПЭГ эти свойства, однако, не исключают, а дополняют друг друга. Высокая когезионная прочность обеспечена образованием сетки Н-связей между ПВГ1 и ПЭГ, тогда как большой свободный объем и молекулярная подвижность являются результатом расположения реакционноспособных групп на концах гибких цепей ПЭГ (рис. 8). В рамках теории адгезии признано, что высокая молекулярная подвижность необходима для быстрого образования адгезионной связи при приложении слабого внешнего давления (это свойство называется липкостью), в то время как высокая когезионная прочность и сетчатая структура требуются для распределения разрушающего усилия в большом объеме адгезива и диссипации механической энергии.

Рис. 21. Кривая напряжение - деформация и микромеханика разрушения адгезионного соединения системы ПВП-ПЭГ (36 мае %) по данным адндирования липкости Скорое ¡ь поднятия штока 1 цм/с

В эксперименте по зондированию липкости, микроскопический механизм, сопровождающий отрыв пленки адгезива под углом 90" от плоского стального субстрата, разделяв 1ся на четыре стадии (рис. 21). На первой стадии, наблюдается гомогенная деформация адгезива до достижения максимального разрывного усилия (максимум на кривой). На второй стадии, в области максимума, происходит кавитация адгезионной пленки. На микрофотографиях, изображенных на рис 21 и сделанных в направлении приложенного разрывающего усилия, образующиеся полости видны в виде белых пятен, тогда как сплошной адгезионный слой выглядит как темный фон. На третьей

стадии, наблюдается быстрый латеральный рост полостей. Этот процесс сопровождается снижением разрывного усилия вплоть до достижения плато, когда увеличение размеров полостей замедляется. Наконец, на последней стадии происходит удлинение и утоныпение стенок между полостями, которые и представляют собой фибриллы. Подобный механизм разрушения адгезионного соединения типичен для всех АЧД.

Характерной особенностью адгезива ПВП-ПЭГ, типичной только для этого адгезива, является необычайно резко выраженный переход от податливого механизма деформации (с плато на рис. 21) к разрушению без фибрилляции, наблюдающийся при увеличении скорости зондирования (между 5 и 10 цм/с). Допуская, что необычайно высокая чувствительность адгезива ПВП - ПЭГ к скорости испытания объясняется существованием строго определенного периода релаксации водородно-связанной сегки, обусловленного временем переформирования водородных связей под действием приложенного механического напряжения, можно оценить характеристическое время этого процесса (около 20 сек).

Приведенные данные и уравнение (3) показывают важность релаксационных свойств для адгезионного поведения АЧД. Предстоит ответить на вопрос: является ли сочетание высокой когезионной прочности с большим свободным объемом достаточным условием, обеспечивающим адгезионную способность, или это только необходимое, по недостаточное требование, которому должна удовле!ворять молекулярная структура АЧД? Для ответа на этот фундаментальный вопрос мы синтезировали ковалентную копию водородно-связанной структуры стехиометрического комплекса ПВП-ПЭГ. Для эгого, методом радикальной полимеризации были получены сополимеры винилпирролидона (ВП) с ПЭГ-400 диакрилатом (ПЭГДА). Сополимер, в котором 25 звеньев ПЭГ ДА приходится на 100 звеньев ВП является наиболее точной ковалентной копией Н-связанного стехиометрического комплекса ПВП с ПЭГ. Был также синтезирован гребнеобразный сополимер ВП с монометакрилатом ПЭГ-400 (ПЭГММА), в котором каждая цепочка ПЭГ-400 пришита ковалентной связью к основной цепи, оставляя ОН-1руппу на противоположном конце свободной для Н-связывания с карбонильными группами звеньев ВП.

Релаксационные свойства смесей ПВП-ПЭГ, сополимеров и гидрофобных АЧД были изучены, измеряя восстановление

деформации образца как функцию времени после снятия фиксированной сжимающей нагрузки на плоскопараллельном дилатометре (см. рис. 5). Процесс сжатие - восстановление, изображенный на рис. 5, моделирует стадии образования адгезионной связи АЧД с субстратом под действием прижимающего усилия и релаксацию АЧД после снятия прижимающего усилия. Показано, что процесс упругого восстановления деформации всех изученных АЧД удовлетворительно описывается двумя временами запаздывания: коротким Г/ и долгим т2. Частичная или полная замена водородных связей в адгезионной смеси ПВП-ПЭГ на ковалентньте в сополимерах ВП-ПЭГММА и ВП-ПЭГДА приводит к потере адгезии и уменьшению времен запаздывания. Чем больше Н-связей заменено на ковалентные, тем сильнее потеря адгезии и ускорение процесса упругого воссшновления При этом наиболее ощутимо понижается долгое время запаздывания.

Размер и содержание свободного объема в смесях ПВП-ПЭГ и сополимерах ВП с ПЭГММА и ПЭГДА были охарактеризованы методом позитронной аннигиляции. Оказалось, что замена Н-сшивок на ковалентные при юй же длине цепочки ПЭГ в сшивке лишь незначительно понижает размер и долю свободного объема. Таким обра юм, релаксационная способность материала не менее важный фактор, ответственный за адгезионную способность, чем наличие определенного баланса между высокой когезией и большим свободным объемом. Оказалось, что полная замена Н-связанных межцепных сшивок на ковалентные (в гомополимере ПЭГДА) приводи! к полной потере долгого времени релаксации. Следовательно, долгое время релаксации в смесях ПВП-ПЭГ характеризует релаксационную способность сетки Н-связей. Именно долгое время релаксации ассоциируется с высокой адгезионной прочностью при отслаивании (порядка 300 Н/м и выше).

Сравнение релаксационных и адгезионных свойств смесей ПВП-ПЭГ и других АЧД позволило сформулировать релаксационные критерии чувствительной к давлению адгезии:

1. АЧД обладают двумя временами запаздывания: коротким около 10 - 70 секунд, и долгим порядка 300 - 600 секунд.

2. Релаксационный модуль (?2, соответствующий долгому времени запаздывания, должен быть больше модуля С|, отвечающего короткому времени запаздывания. Поскольку модули Сг2 и <7, характеризуют доли энергии, затраченной, соответственно, на

крупномасштабные и мелкомасштабные механизмы деформации (включающие трансляционное перемещение макромолекул и изменение их конформации), это требование подчеркивает важность крупномасштабного восстановления структуры для адгезионной способности полимеров.

3 Оптимальная адгезия достигается, ко!да величины модулей Сг и С| лежат в пределах 2.5-3 3 и 0.70-2.20 МПа, соответственно.

Глава 7. Вязкоупругие свойства и адгезия смесей ПВП-ПЭГ

Все стадии жизни адгезионного соединения (образование адгезионной связи под прижимающим усилием, релаксация и разрушение в ходе отслаивания) представляют собой ответ адгезионною материала на действие внешней механической силы. Следовательно, знание механизма деформации полимерных материалов исключительно важно для понимания их адгезионною поведения.

Вязкоупругие свойства смесей ПВП-ПЭГ в области линейной упругости, т е. при амплитудах деформации, не превышающих 1-1,5 %, исследованы нами методом ДМА Увеличение концентрации ПЭГ ведет к сдвигу максимума 8 в низкотемпературную область (рис. 22), что типично для эффекта пластификации ПВП полиэтиленгликолсм. Амплитуда пика tg § максимальна при 31 мае. % ПЭГ в смеси, указывая на увеличение рассеяния механической энергии в смесях, перегруженных ПВП, и на увеличение доли запасенной энергии в смесях, содержащих более 31 % ПЭ1. Высокотемпературный максимум 5 при 140 °С является следствием разрыва водородных связей в системе при этой температуре. В результате разрушения сетки Н-связей, исчезает предел текучести (см. рис. 7), который является реологическим проявлением образования этой сс гки.

Рис. 22. Влияние концешрации ПЭГ в смеси с ПВП, содержащей 11 % НгО, на температурную ивисимос гь тангенса угла механических потерь.

Приведенная частота деформации 1 Гц

Пик и низкотемпературное плечо на кривых tg 5 отражают двойственное фазовое поведение

смесей, которое показывает наличие двух релаксационных переходов, характеризуемых нижней и верхней ТЁ (рис. 12). Принцип температурно-временной суперпозиции полностью применим к системе ПВП-ПЭГ, и зависимость частотного фактора сдвига, <з7-, от сдвига по температуре хорошо описывается уравнениями ВЛФ и Аррениуса. Применимость принципа суперпозиции для системы ПВП-ПЭГ является следствием отмеченной выше согласованности всех температурных переходов в этой системе, которая указывает на совместимость компонентов на молекулярном уровне.

Вязкоупругие свойства пленок ПВП-ПЭГ при больших деформациях были нами исследованы методом одноосного растяжения до разрыва (рис. 23, 24).

-100

-80

-во -3

-40 ^ -20

-О 42

Рис. 23. В шяние концен грации ЮГ в смесях с ПВП па кривые номинальное напряжение - относительное удлинение при одноосном растяжении пленок со скоростью 20 мм/мин вплоть до разрыва. Содержание вла! и в смесях 8-9 мае %

С уменьшением концентрации ПЭГ в смеси, тип деформации меняется от податливого, свойственного полимерным жидкостям и слабосшитым каучукам, к упругому, присущему сшитым эластомерам (рис. 23). Подобно действию скорости растяжения (рис. 4), резкая смена типа деформации наблюдается в чрезвычайно узком диапазоне изменения концентрации ПЭГ, от 36 до 34 %. Величина максимального удлинения, етах, возрастает пропорционально концентрации ПЭГ в смеси (рис. 23 и 24). Площадь под кривой напряжение - деформация, соответствующая общей работе

Рис.24. Зависимость общей работы упругопластической деформации при одноосном растяжении пленок смесей ПВП-ПЭГ вплоть до разрыва, предела прочности, аь, и величины максимального удлинения, кь, от содержания ПЭГ в смеси

упругопластической деформации до разрыва, проходит через максимум при 36 % содержания ПЭГ (рис. 24). Смесь ПВП-ПЭГ именно этого состава обладает наилучшими адгезионными свойствами (см. рис. 1). Разрывная прочность адгезива, сть, представляющая собой интегральную меру когезионной прочности материала, практически постоянна в диапазоне изменения концентрации ПЭГ от 31 до 36 %, и резко уменьшается при увеличении концентрации ПЭГ выше 36 % (рис. 24). Концентрацию ПЭГ 36 мае. % логично соотнести с окончанием процесса формирования водородно-связанной сетки (рис 18), так как дальнейшее повышение концентрации ПЭГ ведет к постепенному снижению когезионной прочности материала.

Формальный физический смысл отношения энергии когезии к свободному обьему, отражаемою па макроскопическом уровне величиной и^Су, - эффективный модуль упругости в момент разрыва растянутой пленки. Величина оу^ для адгезионных гидрогелей ПВП-ПЭГ изменяется в пределах 0,2. - 0,09 МПа. Согласно эмпирическому критерию Дальквисга, именно такие значения модулей упругости характерны для всех АЧД. Следовательно, хотя как показано выше, критерий Дальквиста не позволяет объяснить адгезионные свойства системы ПВП-ПЭГ из величины модуля упругости в области малых деформаций, он все же соблюдается для смесей ПВП-ПЭГ в области больших деформаций и в точке разрыва.

На рис. 25 приведено деформационное поведение смесей ПВП-ПЭГ в сравнении с идеальным поведением сшитых эластомеров, описанным в терминах классического уравнения высокоэластичности:

1

(4)

е + 1.

где (7[ - истинное напряжение растяжения, а Е - модуль упругости

при с —> 0 Уравнение (4) удовлетворительно описывает деформацию

слабо сшитых каучуков при сравнительно небольших степенях

удлинения. В области средних значений е экспериментальные

кривые обычно лежат ниже теоретической вследствие наличия узлов

зацепления макромолекул, располагающихся между узлами

ковалептпой сетки. Эти узлы зацеплений способны скользить вдоль

цепей в направлении приложенного напряжения, что приводит к

уменьшению напряжений. ^¿^д^^^йу-аЦ^ь1™* растяжений,

экспериментальные крив ае ТОПШИеНИСА вь|шс теоретической

С-всггорбург >

вследствие ограниченной способности полимерных цепей

Рис. 25. Влияние содержания ПЭГ в смесях с ПВП (мае. %) на кривые одноосного растяжения в 1ерминах уравнения (4).

При небольших степенях удлинения е < 1, экспериментальные кривые для ПВП-ПЭГ хорошо описываются уравнением (4). Отметим, что при е « 0,5 - 1 длинные цепи ПВП ориентируются в направлении растяжения и материал приобретает способность развивать высокие деформации. В эксперимент по зондированию липкости (рис. 21), область е » 0,5 - 1 coo i ве гствует достижению птм, кавитации адгезива и началу процесса фибрилляции. В области более высоких деформаций, адгезив ПВП-ПЭГ существенно мягче, чем идеальный сшитый эластомер, характеризуемый той же величиной Е при малых деформациях Это явление часто наблюдается также для сшитых каучуков, свидетельствуя о скольжении цепей и узлов их зацепления относи!ельно друг друга. Чем меньше концентрация ПЭГ, тем ближе экспериментальная кривая к теоретической (рис. 25). Однако, при больших степенях растяжения экспериментальные кривые не достигаю i и не пересекают теоретическую. Это означает, что разрыв пленок ПВП-ПЭГ при их предельном растяжении происходит не в результате разрыва ковалентных связей в полимерных цепях, вытянутых в направлении растяжения, а, скорее всего, за счет разрыва образовавшихся фибрилл.

Предполагаемый механизм деформации смесей ПВП-ПЭГ в процессе растяжения пленок до разрыва проиллюстрирован в схематическом виде на рис. 26. Перед началом деформации, сфуктура материала изотропна (1) и представляет собой комбинацию двух сеюк. Первая ceiKa образована узлами зацеплений изначально перепутанных длинных цепей ПВП. Вторая сетка представляет собой водородно-связанные сшивки через концевые группы на коротких цепях ПЭГ, расположенных в основном перпендикулярно цепям ПВП. Под действием усилия растяжения происходит ориентация

вытягиваться без разрыва.

12 16 ?0 24 2В

son

^ <00 £

300

si

200 100

0

S 7 5 10 12.5

о шосш сш-ная деформация

Рис. 26. Предполагаемый механизм изменения структуры смеси ПВП-ПЭГ в процессе одноосного растяжения до разрыва

длинных цепей ПВП вдоль направления деформации (II). Логично предположить, что ориентация цепей ПВП (II) и их вытягивание (III) должны сопровождаться разрушением сетки узлов зацеплений. На макроскопическом уровне эюг процесс проявляется в распаде материала на фибриллы, образование которых можно наблюдать визуально. Фибриллы представляют собой пучки параллельно расположенных длинных цепей ПВГ1, скрепленных водородными сшивками через концевые группы коротких цепей ПЭГ. Удлинение фибрилл и их разрушение (IV) осуществляется посредством вытягивания длинных цепей ПВП из пучков без разрыва ковалентных связей в макромолекулах. По этой причине возрастание напряжения на конечной стадии растяжения выражено значительно слабее, чем при разрыве ковалентно-сшитых каучуков, и экспериментальная кривая на рис. 25 не поднимается выше теоретической. Можно предположить, что величина разрывного напряжения (оь) определяется количеством и энергией водородных связей через концевые ОН-группы ПЭГ, i.e. плотностью Н-связанной сетки. Это предположение было подтверждено входе следующего эксперимента.

Относительные вклады в механические и адгезионные свойства смесей сетки зацеплений длинных макромолекул ПВП и сетки водородных связей, образованной короткими цепями ПЭГ, можно оценить изменяя ММ ПВП и ПЭГ. Понижение ММ ПВП ниже критической (~ 40000 г/моль) ведет к ослаблению вклада сетки зацеплений, тогда как увеличение ММ ПЭГ понижает плотность сетки Н-связей. Плотность сетки Н-связей в смесях ПВП с ПЭГ-400 в 2,9 раза выше, чем с ПЭГ-600 (см. рис. 17). Когезионная прочность смесей ПВП с 36 % ПЭГ-400, выраженная в терминах ah, оказывается в 2,6 раза выше прочности смесей ПВП с ПЭГ-600 той же концентрации. Это означает, что при эквивалентной степени разбавления ПВП и одинаковой концентрации узлов сетки

зацеплений, когезионная прочность материала прямо пропорциональна плотности сетки водородных связей и подтверждает схехматический механизм разрушения фибрилт на рис. 26. ,При одинаковой концентрации ПВП в смеси, величина еь для смесей с ПЭГ-400 в 2,75 раза выше, чем для смесей ПВП с ПЭГ-600. Поскольку величина максимального удлинения при разрыве служит косвенной мерой свободною объема, не только энергия когезии, но и свободный объем определяются плотностью сетки Н-связей

В качестве низкомолекулярного ПВП (НМ ПВП) в работе использован полимер с Мп = 12000 г/моль. Плотность сетки зацеплений макромолекул ПВП практически не влияет на величину усилия отслаивания 01 ПЭТФ субстрата и на профиль зависимости адгезии от концентрации ПЭГ (рис. 27). Единственное отличие - это сдвиг кривой адгезии смесей ИМ ПВП в сторону меньших концентраций ПЭГ Увеличение концентрации ПВП компенсирует уменьшение ММ ГШП и плотности сетки зацеплений. Поскольку сётка зацеплений лишь незначительно влияет на адгезию, можно предположить, что адгезия в смесях ПВП-ПЭГ в основном обусловлена сеткой водородных связей.

ПЭГ, мае. % % ПЭГ

Рис. 27. Влияние ММ ПВП и концентрации ПЭГ-400 на силу отслаивания смесей от ПЭТФ субстрата иод углом 180°

Рис. 28. Зависимость силы отслаивания птенок смесей ПВП с ПЭГ-400 и ПЭГ-600 от концентрации ПЭГ

Для смесей ПВП с ПЭГ-400 и ПЭГ-600, зависимость адгезии отслаивания от состава композиции характеризуется максимумом при 36 % концентрации ПЭГ (рис. 28). Максимальная адгезия смесей ПВП с ПЭГ-400 в 1,6 раза выше, чем адгезия смесей ПВП-ПЭГ-600. Таким образом, адгезия гидрогелей ПВП-ПЭГ контролируется плотностью сетки водородных связей. Однако, отклонение от

пропорциональности между адгезионной прочностью и плотностью сетки Н-связей является следствием вкладов взаимодействия адтезива с субстратом и деформации подложки в адгезионное поведение АЧД.

Адгезионную способность полимеров принято рассматривать как их врожденное свойство. Однако, невозможность описать ад1езионное поведение системы ПВП-ПЭГ в рамках критерия Дальквиста из модуля упругости материала при малых деформациях, а 1акже установленная нами справедливость этого критерия для характеристики адгезионной прочности в зоне больших деформаций и в области разрыва, заставляет переосмыслить явление чувствительной к давлению адгезии. При малых деформациях сшлема ПВП - ПЭГ не проявляет реологических свойств, присущих другим известным АЧД, но при увеличении деформации она приобретает такие свойства. Следовательно, явление чувствительной к давлению адгезии надо трактовать как процесс структурной реорганизации материала под действием внешнего механического напряжения

Глава 8. От системы ПВП-ПЭГ к другим адгезионным гидрогелям

Все АЧД обладают Тр в пределах от - 30 до - 100 0 С. Соответствие между адгезионной прочностью и концентрационной зависимостью температур двух релаксационных переходов для

Рис. 29. Сравнение адгезионной прочное 1 и (Р) и фазового поведения - верхней и нижней 1емператур слеклования (Тё), а ткже температуры плавления ПЭГ (Тт) в смесях с ПВП.

С увеличением

концентрации ПЭГ

адгезионная способность смесей начинает проявляться только тогда, когда верхняя Т8 снижается до температуры использования адгезива. Максимальной адгезией обладают смеси, для которых верхняя Т8 < 0° С. Дальнейшее снижение верхней Тг приводит к изменению характера разрушения адгезионной связи (с адгезионною на

смесей ПВП-ПЭГ показано на рис. 29.

ПЭГ мае %

ко!езионный) и к понижению адгезионной прочности. Таким образом, адгезионное поведение системы ПВП-ПЭГ контролируется ее фазовым состоянием.

Среди множества уравнений, предложенных для описания композиционной зависимости Те в совместимых смесях полимеров, уравнение Ковакса наиболее точно описывает экспериментальные данные для системы ПВП-ПЭГ:

г -Т х ФРУ?

д аГЕ0 рРЕ0

где /¡, - доля свободного объема ПВП при Т„, Да - изменение коэффициента термического расширения ПЭГ при 1 и <р - объемные доли компонентов смеси. Уравнение (5) показывает, что Тв системы ПВП-ПЭГ в большей степени определяется свойствами пластификатора (ПЭГ), а не свойствами полимера с высокой Т?. Единственной характеристикой ПВП, вносящей свой вклад в величину Т6 смеси, является доля свободного объема при Т„. Однако, величина примерно постоянна для большинства полимеров. Следовательно, можно ожида!ь, что Тё смесей ПЭГ с различными полимерами практически не зависш от природы высокомолекулярного компонент. Поскольку адгезионное поведение смесей полимеров зависит от их температуры стеклования, а 1е ПЭГ различных ММ примерно одинакова, не удивительно, что максимум адгезии для смесей ПВП с ПЭГ-400 и 600 отмечен при одной и той же концентрации пластификатора (рис. 28).

Уравнение (5) теоретически обосновывает возможность получения новых адгезионных гидрофильных композитов посредством пластификации короткоцепными ПЭГ ряда полимеров, несущих элекфонодонорные функциональные группы Дейсчвигельно, нами было показано, что смешение ПЭГ-400 с сополимерами винилпирролидона и винилацетата различного состава, имеющими разные Тв, приводит к адгезионным композициям в области содержания пластификатора (ПЭГ) 36 мае. %. В том же диапазоне концентраций ПЭГ-400 максимум адгезии обнаружен при смешении ПЭГ с поливинилкапролактамом и с поливинилацет амидом. В качестве индукторов адгезии могут применяться короткоцепные молекулы, несущие на концах цепи амино или карбоксильные группы (ПЭГ-дикислота, карбоновые дикислоты).

Подход к молекулярному конструированию гидрофильных АЧД, описанный в данной работе, послужил базисом для получения нового класса полимерных композиционных материалов гидрофильных водонабухающих и водорастворимых каучуков и адгезивов. Адгезионные гидрогели, обладающие высокой абсорбирующей способностью, но не рас!воримые в воде, были получены нами на основе тройных смесей ПВП-ПЭГ - поликислот. Разработаны методы регулирования адгезионных и механических свойств, а также абсорбирующей способности тройных сисгем посредством изменения их состава.

Глава 9. Фармацевтическое применение адгезионных гцдрогелей

Гидрофильные адгезивы ПВП-ПЭГ были нами использованы в качестве диффузионных матриц транедермальных терапевтических систем (TTC). Уравнение (3) устанавливает взаимосвязь между адгезионными и диффузионными свойствами материалов. Показано, что коэффициенты диффузии различных лекарственных веществ (JIB) в АЧД лежат в пределах 10"7 - 10"'° см2/с. В то же время установлено, что коэффициент диффузии ЛВ через роговой слой интактной кожи человека составляет 10п - 10'" см2/с. Таким образом, диффузионный контроль скорости транедермальной подачи лекарств из АЧД может быть осуществлен только посредством увеличения проницаемости кожи.

Процесс массоперсноса молекул ЛВ из резервуара (матрицы) TTC через эпидермис кожи человека или моделирующую ее полимерную мембрану представляет собой классическую задачу мембранологии: донорная среда в контакте с барьером проницаемости со скачком градиента концентрации диффундирующего агента на поверхности раздела матрица-мембрана (кожа). Вследствие гетерофазности структуры эпидермиса кожи человека механизм транедермального транспорта ЛВ складывается из двух параллельно протекающих процессов: диффузии молекул пенетранта в направлении градиента концентрации, и их распределения между фазами различной полярности в барьере проницаемости (белковая и липидная фазы). В качестве модельного барьера проницаемости в данной работе использовали мембрану карбосил на основе блоксополимера поликарбоната и полисилоксана. Поликарбонатные и полисилоксановые блоки карбосила существенно различаются по полярности и проницаемости, что роднш механизм

транспорта ЛВ через эту модельную мембрану и кожу человека. Справедливость этого вывода подтверждена в результате сравнительного изучения барьерной функции эпидермиса кожи и мембраны карбосил для 14 модельных ЛВ, охватывающих широкий диапазон молекулярных структур, физико-химических свойств и

терапевтической активности, с, нг / мл

N, табл

_L

время, сутки

время, сутки

Рис. 30. Содержание пропранотола (с) в плазме крови 12 больных гипертонией в результате накожной аппликации I ГС Проперкутен-форте Моменты смены аппликаций укатаны стрелками

Рис. 31. Потребление таблеток нитроглицерина (\) для купирования острых приступов стенокардии на фоне апн шкацци ТГС Проперкутен-форте (1) и пчацебо (2) по данным Московской Медицинской Академии им ИМ Сеченова

t, сек

Р мм рт ст

I1 Г

4

г

í VA 'f 1

I ---Ç -

0 5 10 15 20 25

время ч

Рис. 32. Влияние накожной аппликации ГТС Ни гроперкутсн (1) в сравнении с действием таблетки (20 мг) нитросорбида (2) и плацебо (3) на время t выполнения физической натру тки до начала умеренного приступа стенокардии у больных ишемической болезнью сердца

10 15 20 25 30

время, сутки

Рис. 33. Динамика изменения артериальнси о систолического давления 1' у больных гипертонией в покое (сидя) (I) и при сопоставимой физической нагрузке (2) в течение длительной аппликации TTC Клоперкуген со сменой апптикаций каждые 4 дня.

TTC Нитроперкутеи, Нисоперкутен, Клоперкутен и Циперкутен, а также лекарственный пластырь Хинозив разрешены Минздравом РФ для медицинского применения в России (копии регистрационных удостоверений и выписки из протоколов заседаний Фармакологического государственного комитета представлены в приложении к диссершции). TTC Проперкутен на основании данных третьей фазы расширенных клинических испытаний не получил разрешения на применение вследствие кожно-раздражающего действия пропранолола.

Гидрогели на основе бинарных ПВП-ТТЭГ и тройных смесей ПВП-ПЭГ-поликислота, совмещающие биоадгезионные свойства с высокой абсорбирующей способностью по отношению к влаге, получили известность под торговой маркой Корплекс (Corplex™). I идротели на основе тройных смесей ПВП-ПЭГ-поликислота, разработанные в ИНХС РАН совместно с компанией Кориум Интернейшнл, поставлены на производство в США и применяются в мировой косметической практике в виде аппликаций для отбеливания эмали зубов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование в определенной степени восполняет существующий пробел в области адгезивов, устанавливая какие молекулярные структуры необходимы для проявления адгезионных свойств. Обычно высокая энергия котезионного взаимодействия между макромолекулами полимеров в смеси приводит к уменьшению свободною объема. Однако для целенаправленного получения новых материалов с адгезионными свойствами необходимо создавать такие молекулярные структуры, которые сочетаюi высокую когезионную прочность с большим свободным объемом. В комплексе ПВП-ПЭГ сочетание этих обычно взаимоисключающих свойств может достигаться расположением на концах цепи олигомеров этилепгликоля реакционно-способных ОН-групп Вследствие этого, взаимодействие ОН-групп ПЭГ с комплементарными гидрофильными полимерами одновременно приводит к сшиванию и повышению Koi езионной прочности материала, а также к увеличению свободного объема. В этой связи становится более понятной природа адгезии и в фадиционных, ¡идрофобных адгешвах. Так, можно полагать, что в адтезивах на основе сополимеров акриловой кислоты с алкилакрилатами когезионная прочность является результатом

гидрофобного взаимодействия между достаточно длинными алкильными радикалами боковых групп и химической сшивки макромолекул, в го время как электростатическое отталкивание между карбоксилатными анионами обеспечивает большой свободный объем.

Система, основанная на водородно-связанном, стехиометрическом комплексе 11ВП-ПЭГ, использована в качестве модели, позволяющей выявить молекулярную природу чувствительной к давлению адгезии, а также в качестве первого и типичного представителя нового класса полимерных композиционных ма1сриалов - гидрофильных адгезивов. Смеси ПВП-ПЭГ демонстрируют пример смешиваемых, однофазных систем, коюрые, тем не менее, показывают существование двух различных, но взаимно согласованных температур релаксационных переходов Исследование структуры и свойств модельной системы ПВП-ПЭГ привело к пониманию молекулярной природы липкости и адгезии. Базируясь па достигнутом знании, становится возможным решить обратную задачу получения материалов с заданными адгезионными, вязкоупругими и диффузионными характеристиками. Это прикладное направление дальнейших работ, Л01ически вытекающее и продолжающее проведенное исследование, уже находится в стдии интенсивного развития.

В фундаментальной области, имеющей целью углубить и совершенствовать достигнутое понимание молекулярной природы липкости и адгезии полимеров, представляется необходимым, прежде всего, развить концепцию, основанную на рассмотрении явления чувствительной к давлению адгезии как непрерывного процесса, включающего стадии образования адгезионного соединения под кратковременным прижимающим усилием, релаксацию материала после снятия внешнего давления и разрушения адгезионного соединения под действием напряжения, направленного на разрыв адгезионной связи. Для этого предстоит выработав новые подходы для анализа влияния условий испьпания и степени деформации полимерного материала на реологическиое и адгезионное поведения АЧД.

ВЫВОДЫ

). На основе детального исследования структуры, свойств и механизма комплексообразования в модельной системе ПВП-ПЭГ,

впервые получено представление о молекулярной природе липкости и адгезии полимерных композитов, а также о молекулярных структурах, ответственных за их адгезионное поведение. Разработан и апробирован метод молекулярного конструирования новою класса полимерных материалов -гидрогелевых адгезивов, чувствительных к давлению с регулируемыми адгезионными, вязкоупругими и транспортными свойствами.

2. Установлено, что фактором, ответственным за возникновение адтезионной способности полимерных материалов, является определенный баланс между большим флуктуационным свободным объемом и высокой когезионной прочностью полимерных композитов. Предложены способы количественной оценки этого баланса из данных исследования фазового поведения и механических свойств адгезивов. Сформулированы релаксационные критерии чувствительной к давлению адгезии.

3. Показано, что чувствительная к давлению адгезия в смесях ПВП с олигомерами ПЭГ является результатом формирования сетчатого стехиометрического комплекса, возникающего за счет образования водородных связей между концевыми гидроксильными группами цепей ПЭГ и комплементарными карбонильными группами в мономерных звеньях ПВП. Показано, что адгезионные и вязкоупругие свойства смесей ПВП-ПЭГ контролируются плотностью сстки водородных связей.

4. Впервые обнаружена возможность существования двух различающихся по температуре релаксационных переходов в гомогенных смесях гидрофильных полимеров, образованных за счет сильного специфического взаимодействия между полимерными компонентами. При этом две температуры релаксационных переходов относятся к различным типам водородного связывания, приводящим к образованию продуктов взаимодействия, обладающих различной структурой и молекулярной подвижностью.

5. Предложен метод определения степени водородного связывания полимерных компонентов в совместимых смесях гидрофильных полимеров, а также стехиометрии, константы и свободной энергии комплексообразования из анализа зависимости температуры стеклования от состава смеси. В отличие от других методов оценки

этих параметров, он не требует знания никаких величин, кроме температуры стеклования.

6. На основании проведенных фундаментальных исследований разработаны и прошли углубленные доклинические и клинические испытания универсальные диффузионные матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ различной химической природы и терапевтической активности. Четыре транедермальные терапевтические системы на основе адгезива ПВП-ПЭГ разрешены Минздравом РФ к медицинскому применению. Ад1езионные водонабухающие, но нерастворимые в воде гидрогели на основе тройных смесей ПВП-ПЭГ-поликислота, разработанные совместно с компанией Кориум Интернейшнл, нашли применение для аппликаций в полости рта.

Основные публикации по теме диссертации:

Статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК

1. Фельднпсйн М.М., Петрухина О.О., Сне1ирева Н.С., Яворская Е.С., Кузнецова Н.Л., Васильев А.Е., План H.A. Экспериментальное исследование массопереноса некоторых модечьных и лекарственных веществ через микропористые полимерные мембраны в водных растворах II Высокомолек сосд , 25А, № 4, 1983, с. 714 - 720

2. Васильев А.Е., Фельдип ейн М.М., Потмерпые материачы Maupowo leiiv трные терапевтические системы // ВН ГИЦентр ГКПТ СССР, серия "Новые материалы и новые технологии", вып 5, M , 1983, с 1-117

3. Петрухина О.О., Фельднпсйн М.М., Самгин М.А., Васильев А.Е., Платэ H.A., И/учение проницаемости кожи на границе раздеш фаг различной полярности // Хим -фарч журнал, J_9, № 2. 1985, с 171-174

4. Пиотровский В.К., Благодатских C.B., Шорр В.А., Чиченков О.Н., Фельднпсйн М.М., Метелица В.И., Васильев А.Е., Фармакокипетика гчицерина трипитрата и изосорбиОа динитрата при аппликации накожных терапетических систем нитроперкутен и сорбоперкутен И Хим -фарм. журнал, 25, № 6, 1991, с 7-10

5 Малхазов Л.Б., Фелмшгейн М.М., Васильев А.Е., Кинетика подачи пропраноло ta из транедермачьных терапевтических систем Проперкутен in vitro, II Хим -фарм журнал, 27, № 10, 1993, с 28-32

6. Пио1ровский В.К., Белолипецкая В.Г., Васильев А.Е., Шорр В.А., Чиченков О.Н., Фельдштсйи М.М., Метелица В.И., Фармакокипетика пропраноюла при применении транедермальной терапевтической системы проперкутен (экспериментальные данные) // Эксперим и клинич фармакология, 56, № 6, 1993, с. 53 - 56

7. Фельдштеин М.М., Малхазов Л.Б., Каденаци И.Б., Васильев А.Е., Кинетика подачи тринитрог шцерина и июсорбида динитрата из трансдерма и,пых терапевтических систем Нитроперкутен и Сорбоперкутен в опытах in vm //Хим-фарм журнал, 27, 12, 1993, с 10-14

8. Фельдттейн М.М., Волченок В.И., Малхазов Л.Б., Васильев А.Е., Плагэ Н.А., Кинетика ппдачи пропранолола из трансдермальных терапевтических систем Проперкутен корреляция in vitro - in vivo // Хим -фарм журнал, 28, № 3, 1994, с 4 - 9

9 Маркин B.C., Иорданский А.Л., Фсльдппейн М.М., Васильев А.Е., Платэ Н.А., Диффузионная модечь подачи лекарственных веществ из гидрофильных матриц трансдермальных терапевтических систем через модельную почимерную мембрану // Хим -фарм журнал, 28, № 3, 1994, с 4 - 9

ТО Фельдттейн М.М., Лебедева Т.Л., Шандрюк Г.А., Котомин С.В., Купцов, С.А. Игонин В.Е., Гроховская Т.Е., Куличихин В.Г., Комплексообразование в смесях поливинилпиррочидона с полиэтиленгликолем // Высокомолек соед, 41(A). 8, 1999, с. 1316-1330

11. Фельдттейн М.М., Лебедева Т.Л., Шандрюк Г.А., Игонин В.Е., Авдеев Н.Н., Куличихин В.Г., Стехиометрия комплекса почивинилпирропидона с нижомолекулярным почиэтшенгликолем // Высокомолек соед, 41(A). 8, 1999, с 1331 - 3340

12. Лебедева Т.Л., Фельдттейн М.М., Купцов С.А., Платэ Н.А., Структура стабшьных П-связанных комтасов поли N-вишапирролидона с водой Н Высокомолек соед . 42 (А), № 9, 2000, стр 1504 - 1523

13. Герасимов В.К., Чалых А.А., Чалых А.Е., Разговорова В.М., Фельдттейн М.М., Термодинамические потенциачы смешения в системе почивинилпиррочидон - полиэтиченгликоль I/ Высокомолек соед , 43 (А) № 12, 2001, 2141 - 2146

14. Чалых А.Е., Баирамов Д.Ф., 1 ерасимов В.К., Чалых А.А., Фельдшгейн М.М., Диффузия и термодинамика смешения в системе поливинилпиррочидон -вода// Высокомолек. соед . 45 (А)№ 11,2003, 1856- 1861

15. Вартапетян P.LH., Хозина Е.В., Чалых А.Е., Скирда В.Д., Фельдттейн М.М., Kargcr J., Geschkc D., Иссчедование мочекучярной подвижности в смеси пачизтиленгликочь/по'швиничпиррочидон методами имтчьсиого ЯМР // Коллоидный журнал 2003, г 65 ' 6, с 748-755

16. Чувасв В.Ф., BapraneiHH Р.Ш., Фельдшгейн М.М., Влияние физического старения на состояние прочно удерживаемой воды в комплексе полившшпиррочидон-почичгтыгпикочь по данным '// ЯМР широких линий // Коллоидный журнал 2004 т 66 №1, с 108-112

17. Фельдштейн М.М., Адгезионные гидрогечи структура, свойства и применение // Высокомолек соед , 2004, т 46А № 11, 1905-1936

Основные статьи, опубликованные в специализированных зарубежных

журналах

18. Feldstein М.М., Tohmakhchi V.N., Malkhazov L.B., Vasiliev A.E., Plate N.A.,

lfydrophihc polymeric mall ices for enhanced transdermal drug delivery 4 Int J Pharm , vol 13I No 2, 1996, p 229 - 242

19. Feldstein M.M., Markin V.S., lordanskii A.L., Hadgraft .!., Plate N.A., Ratecontrolling device contributions to overall skin-controlled transdermal drug delivery //J Control Release, vol 48 No 2,3, 1997, p 361 - 362

20 Feldstein M.M., Raigorodskii I.M., lordanskii A.L., Hadgraft J., Modeling of percutaneous drug transport in vitro using skin-imitating Carhoul membrane II J Control Release, v 52, 1998, p 25-40

21. Feldstein M.M., Shandryuk G.A., Kuptsov S.A., Plate N.A., Coherence of thermal transitions in poly(N-vmy1 pyrrolidonej - polyfethylcne glycol) compatible

blends 1 Interrelations among the temperatures of melting, maximum cold crystallization rate and glass transition II Polymer, vol 41(14), 2000, p 5327 - 5338

22. Feldstein M.M., Kuptsov S.A., Shandryuk G.A., Coherence of thermal transitions in polyfN-vinyl pyrrolidone) - polyfethylene glycol) compatible blends 2 The temperature of maximum cold crystallization rate versus glass transition II Polymer, vol 41(14), 2000, p 5339 - 5348

23 Feldstein M.M., Kuptsov S.A., Shandryuk G.A., Plate N.A., Chalykh A.E., Coherence of thermal transitions in poly(N-vmyl pyrrolidone) - polyfethylene glycol) compatible blends 3 Impact of sorbed water upon phase behaviour II Polymer, vol 41 (14), 2000, p 5349- 5359

24. lordanskii A.L., Feldstein M.M., Markin V.S., Hadgraft J., Plate N.A., Modeling of the drug delivery from a hydrophilit transdermal therapeutic system across polymer membrane //hur J Pharm Biopharm , vol 49 (3), 2000, p 287-293

25. Feldstein M.W., Shandryuk G.A., Plate N.A., Relation of glass tiansition temperature to the hydrogen-bonding degree and energy m poly(N-vinyl pyrrolidone) blends with hydroxyl-contaimng plasticizers Part 1 Effects of hydroxyI group number in plasticizer molecule V Polymer, vol 42 (3), 2001. p 971 - 979

26 Feldstein M.M., Kuptsov S.A., Shandryuk G.A., Plate N.A., Relation of glass transition temperature to the hydrogen-bonding degree and energy in poly(N-vinyl pyrrolidone) blends with hydroxyl-contaimng plasticizers Part 2 Effects oj polyfethylene - glycol) chain length // Polymer, vol 42 (3), 2001, p 981 - 990

27. Vartapetian R. S., Khozina E. V., Karger J., Geschkc D., Rittig F., Feldstein M. M., Chalykh A. E., Self-diffusion in poly fN vinyl pyrrolidone) - polyfethylene glycol) system II Colloid Polym Sei , vol 279 (6), 2001 p 532 - 538

28. Vartapetian R. Sh., Khozina E. V., Karger J., Geschke D., Rittig F., Feldstein \f. M., Chalykh A. E., Molecular dynamics m poly(N-vinyl pyrrolidone) -polyfethylene glycol) blends by pulsed field gradient NMR method Effects of aging, hydi at ion and PEC chain Icngih " Mauomo! Cii^n Phy-,,\o! 202 Mo 12,2001 p 2648 - 2652

29. Feldstein M.M., Peculiarities of glass transition temperature relation to the composition of po!y(N-vinyl pyrrolidone) blends with short chain polyfethylene glycol,// Polymer, vol 42(18), 2001 p 7719-7726

30. Bairamov D.F., Chalykh A.E., Feldstein M.M., Siegel R.A., Plate N.A., Dissolution and mutual diffusion of polyfN-vinyl pyrrolidone) in short chain polyfethylene glycol) as observed by optical wedge microinterferometry II J Appl. Polym. Sei 85,2002, 1128 - 1136

31. Chalykh A.A., Chalykh A.E., Novikov M.B., Feldstein M.M. Pressure-Sensitive Adhesion m the Blends of PolyfN-vinyl pyrrolidone) and Polyfethylene glycol) of Disparate Cham Length II J Adhesion 78(8), 2002. 667-694

32. Roos A., C'reton C., Novikov M.B., Feldstein M.M., Viscoelasticity and lack of polyfN-vinyl pyrrolidone) - polyfethylene glycol) blends II .1. Polym Sei., Polym Phys 40. 2002, 2395 - 2409

33. Bairamov D.F., Chalykh A.E., Feldstein IM.M., Siegel R.A., Impact of Molecular Weight on Miscibility and Interdijfusion between PolyfN-vinyl pyrrolidone) and Polyfethylene glycol) II Macromol Chem Phys 203(18), 2002, 2674 - 2685

34. Feldstein M.M., Roos A., Chevallier C., Creton C., Dormidontova E.D., Relation of glass transition temperature to the hydrogen bonding degree and energy in polyfN-vinyl pyrrolidone) blends with hydroxil-contaming plasticizers 3 Analysis of two glass transition temperatures featured for PVP solutions in liquid polyfethylene glycol) II Polymer, vol 44 (6), 2003, 1819- 1834

35. Novikov M.B., Roos A., Creton C., Feldstein M.M., Dynamic mechanical and tensile properties of polyfN-vinvl pyrrohdone) - polyfelhylene glycol) blends // Polymer, vol. 44 (12), 2003, 3559- 3576

36. Li Y., Zhang R., Chen H., Zhang J., Suzuki R., Ohdaira Т., Feldstein M. M., Jean Y.C., The Depth Profile of Free Volume in a Mixture and Copolymers of Poly(N-vmyl-pyrrolidone) and Polyfethylene glycol) Studied by Positron Annihilation Spectroscopy // Biomacromolecules, vol. 4,2003, p 1856-1864

37. Novikov M.B., Borodulina T.A., Kotorain S.V., Kulichikhin V.G., Feldstein M.M., Relaxation properties of pressure-sensitive adhesives upon withdrawal of bonding pressure '/ J Adhesion, 2005, vol 81 No l,p 77 107

Главы в научных сборниках и монографиях

38 Feldstein М.М., Hadgraft J., lordanskii A.L., Plate N.A., General rules, for drug delivery from a hydrophilic polymeric matrix across skin or skin - imitating Carbosil membrane // m Brain К R , lames V J , Walters К A (eds) "Prediction of Percutaneous Penetration", vol 4 b, STS Publishing, Cardiff, 1996, p 56-60

39. Feldstein M.M., Plate N.A., A structure - property relationship and quantitative approach to the development of universal transdermal drug delivery system, in Sohn T and Voicu V A (eds ), "NBC (Nuclear, Biological and Chemical) Risks». Kluwer Academic Publishers NATO Science Series' ! Disarmament Technologies, vol 25, Dordrecht-Boston-London, (1999), p 441 - 458

40. Bairamov l).F., Chalykh A.E., Feldstein M.M., Siegcl R.A., Plate N.A., Mutual Diffusion of Poly(N-vmyl pyrrohdone) and Water in lordanskii A I , Starzcv О V . /aikov G L (bds) "Water Transport ш Synthetic Polymers", Nova Science Publishers, Inc . New York, 2003, Chapter 3, p 55 - 67

41. Lebedeva T.L., Kuptsov S.A., Feldstein M.M., Plate N.A., Molecular Atiangement of Water Associated with Poly(N-vinyl pyrrohdone) m the First Hydrate Shell m lordanskii А Г , Starzev О V , /aikov G F (Eds) "Water Transport in Synthetic Pol>mers", Nova Sciencc Publishers, Inc , New York, 2003, Chapter 4. p 66-93

42. Feldstein M.M., Molecular fundamentals of pressure sensitive adhesion, in I Benedek "Developments in Pressure-Sensitive Products", 2nd Ldition, Taylor & Trancis, N Y , 2005, Chapter 4, p 119-143

43. Feldstein M.M., Cleary G.W., Plate N.A., Molecular Design of Hydrophilic Pressuie Sensitive Adhesives for Medical Application, in 1 Benedek "Developments in Pressure-Sensitive Products", 2nd Fdition, Taylor & Francis, N Y, 2005, Chapter 9, p. 473-503

Основные изобретения

1. Васильев A.E., Нлаг> Н.А., Фельдпиейн М.М., Шварц И.Ш., Титов А.Н., Максименко О.О., Тохмахчи В.Н., Малхамш Л.Б., Оганов Р.Г., Метелица В.И.. Пиотровский В.К., Дуденас ГЛ., Макаускас И.И., Бертулис А.П.,

Состав почимерной диффузионной матрицы дчя трансдермсыыюго введения ¡екарственных веществ, Рос патент 1705319 ( А1 ), 1991, Рос. патент 1459215, 1989, Укр патеш 4999, 1995, ЬР 0 340 307 Ail), 1989, Japan Patent 1739893, 1992

2. Васильев А.Е., Фсльшпейн М.М., Пудель М.Е., Бергулис А.П., Способ по /учения миогосюииык материи me. Рос натеш №2052354(20 01 1996)

3 Feldstein MM., Plate N.A., Chafykh A.E., Cleary G.W., Preparation of hydrophihc pressure sensitive adhcsives having optimized adhesive properties PCI Application WO 02/04570 A3 (17 01.2002), C09J, PCT/US01/21417, 62 pp ; US Patent 6.576,712 B2 (June 10, 2003), 27 pp , Chinese Patent ZL 01815221 X (December 24, 2004),, 50 pp

4 Feldstein M.M., Clcary GAV., Two-phase, water-absorbent hioadhesive composition, PCT Application WO 02/087642 A2 (07.11 2002), PCT/US02/13680

s. Cleary G.W., Parandoosh S., Feldstein M.M., Chalykh A.E., Hydrogel compositions, PCT Application WO 02/087645 Al (07 11 2002), PCT Л JS02/14260

6. Kulichikhin V.G., Parandoosh S., Feldstein M.M., Antonov S., C'lcary G.W., Composition for cushions, wound dressing and skin-contacting products, РСГ Application WO 03/099344 A2 (04 12 2003), PC1/US03/16408

7. Singh P., Cleary G. W., Mudumba S., Feldstein M.M., Bairamov 1). F., Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media, US Pat Application US 2003/0235549 AI. (24 12 2003). 424 70 13, PCT Application

8 Singh P., Cleary G.W., Mudumba S., Feldstein M.M., Bairamov D.F., Hydrogel composition for tooth whitening, US Patent Application US 2003/0152528 Al, (14 08.2003), A 61K 7/20; 424/53, 18 pp , PC Г Application WO 2004'071323 A2 (26 08 2004), A61C, 46pp

9. Singh P., Faasse A., Cleary G.W., Mudumba S., Feldstein M., Bairamov D., Hydrogel compositions with an erodible backing member, US Patent Application US 2004/0105834 Al, (03 06 2004). A 61K 7/06, 424/70 13, 18 pp., PCI Application WO 2005/027768 A2, (31 03 2005), A61C. 44 pp.

10 Singh P., Mudumba S., Bairamov D.F., Kulichikhin V.G., Feldstein M.M., Cleary G.W., Rapidly dissolving film for delivery of an active agent PCT Application WO 2005/07 4894 A 1,31 01 2005, A61K9/16, 29 pp

Заказ № _Объем 3.0

Тираж 100 экз.

Издательский центр РХТУ им. Д.И. Менделеева

Ив 1 U

РНБ Русский фонд

2006-4 15001

Оглавление

Список сокращений и обозначений

Введение

Глава 1: Смеси ПВП - ПЭГ - как модельный гидрогель для 27 исследования связи адгезии со структурой полимерного материала

Глава 2: Структура гидрогелей ПВП — ПЭГ

2.1. Молекулярный механизм взаимодействия между ПВП и ПЭГ

2.2. Реологическое доказательство сетчатой структуры гидрогелей 38 ПВП-ПЭГ

2.3. Взаимная ориентация цепей в сетке ПВП - ПЭГ

Глава 3. Молекулярная динамика смешения ПВП с ПЭГ

3.1. Взаимодиффузия в системе ПВП - ПЭГ

3.2. Самодиффузия в системе ПВП — ПЭГ

3.3. Термодинамика смешения ПВП с ПЭГ

3.4. Время формирования, размеры и время жизни водородно- 82 связанных структур

Глава 4: Фазовое состояние смесей и механизм комплексообразования 89 ПВП с ПЭГ

4.1. Согласованность фазовых и релаксационных переходов в смесях 89 ПВП-ПЭГ

4.2. Зависимость от состава композиции температуры стеклования 108 смесей ПВП с пластификаторами, молекулы которых содержат различное количество гидроксильных групп

4.3. Анализ зависимости от состава композиции температур двух 113 релаксационных переходов в смесях ПВП с ПЭГ

4.4. Стехиометрия комплексообразования в смесях ПВП с ПЭГ

4.5. Роль концевых групп и молекулярной массы ПЭГ в его совместимости с ПВП

4.6. Механизм взаимодействия, обусловливающий растворение ПВП 128 в ПЭГ

4.7. Вклады свободного объема, специфического взаимодействия и 131 ориентации цепей в зависимость температуры стеклования

- смесей ПВП - ПЭГ от состава композиции

Глава 5: Состояние и роль сорбированной воды в гидрогелях ПВП - 137 ПЭГ

5.1. Сорбция паров воды смесями ПВП - ПЭГ

5.2. Термодесорбция воды из гидрогелей ПВП - ПЭГ

5.3. Влияние содержания сорбированной воды на механические и 145 адгезионные свойства гидрогелей ПВП — ПЭГ

Глава 6: Молекулярная природа чувствительной к давлению адгезии

6.1. Микромеханика разрушения адгезионного соединения при 153 отслаивании адгезива от субстрата

6.2. Микромеханика разрушения адгезионного соединения в 159 эксперименте по зондированию липкости

6.3 Роль релаксационных явлений в адгезии

Глава 7. Вязкоупругие свойства и адгезия смесей ПВП — ПЭГ

7.1. Вязкоупругие свойства смесей ПВП — ПЭГ при малых 172 деформациях

7.2. Механические свойства смесей ПВП с ПЭГ при больших 181 деформациях

7.3. Корреляции между механическими и адгезионными 195 свойствами смесей ПВП — ПЭГ

7.4. Вклады сеток зацеплений и водородных связей в вязкоупругие 197 и адгезионные свойства гидрогелей ПВП - ПЭГ

7.5. Чувствительная к давлению адгезия как процесс

Глава 8. От системы ПВП — ПЭГ к другим адгезионным гидрогелям

8.1. Зависимость между фазовым состоянием и адгезией смесей 220 ПВП-ПЭГ

8.2. Гидрогелевые адгезивы на основе смесей других гидрофильных 223 полимеров

8.3. Гидрогели на основе тройных полимерных смесей, 225 совмещающие свойства адгезивов чувствительных к давлению и биоадгезивов

Глава 9. Фармацевтическое применение адгезионных гидрогелей

9.1. Диффузия как фактор контроля скорости трансдермальной 231 подачи лекарственных веществ

9.2. Моделирование трансдермального транспорта лекарственных 234 веществ in vitro на синтетических полимерных мембранах

9.3. Фармакокинетика и фармакодинамика трансдермальных 240 терапевтических систем на основе гидрофильного адгезива ПВП -ПЭГ

Актуальность проблемы. Создание новых полимерных композиционных материалов с заранее заданными функциональными свойствами является одной из главных проблем современной полимерной науки. Выполнение этой задачи требует знания фундаментальных закономерностей, связывающих физико-химические свойства полимерных материалов с их молекулярной структурой, а также разработки на этой основе методов управления свойствами композиционных систем. Хорошо известно, что смешение полимеров позволяет создавать материалы, характеристики которых являются промежуточными между свойствами исходных компонентов [1,2]. Это наблюдается в большинстве случаев, когда компоненты смеси несовместимы или частично совместимы. Принципиально новые свойства возникают, как правило, лишь в относительно редких случаях, когда смешиваемость полимеров является результатом достаточно сильного специфического взаимодействия между ними. Примером таких смешивающихся полимерных систем являются композиционные материалы, основанные на образовании водородных связей между полимерными компонентами [3].

Адгезивы чувствительные к давлению (АЧД) составляют особый класс эластомеров. Они принадлежат к тому специфическому типу адгезивов, которые в процессе формирования адгезионной связи проявляют вязкотекучие свойства, а в процессе эксплуатации и разрушения адгезионного соединения находятся в высокоэластичном состоянии [4-6]. АЧД активно используются в различных отраслях промышленности и в медицине. Отличительной способностью АЧД по сравнению с другими типами адгезивов является липкость, т.е. способность материала образовывать прочное адгезионное соединение с субстратом при приложении к пленке адгезива небольшого внешнего давления в течение весьма непродолжительного времени (нескольких секунд). Для проявления адгезии, полимер должен сочетать высокую текучесть с большой когезионной прочностью и упругостью. Поскольку эти свойства, обычно, исключают друг друга, не удивительно, что круг известных адгезионных материалов весьма узок и ограничивается рядом каучуков и сополимеров на основе алкилакрилатов [4]. Все эти адгезивы гидрофобны, и их общим недостатком является потеря адгезии к влажным субстратам [7]. Однако современные технологии требуют создания гидрофильных и гидрогелевых адгезивов. Так например, адгезионные гидрогели остро необходимы в фармации (как резервуары для контролируемой подачи лекарственных веществ в организм и матрицы аппликационных лекарственных форм), а также в промышленности (как электропроводящие адгезивы) [8].

Общепринятый способ получения АЧД состоит в наполнении эластомера с низкой температурой стеклования клеящими агентами, которые представляют собой в основном канифоль и ее производные, а также углеводородные смолы с температурой стеклования 30-60° С [4,5]. Введение усилителей адгезии повышает модуль упругости, когезионную прочность материала и температуру стеклования. Для проявления липкости необходима достаточная текучесть, которая достигается за счет введения в систему эластомер - усилитель адгезии пластификаторов, например, минеральных масел, жидких полиакрилатов. Кроме того, для оптимизации свойств в состав АЧД добавляют различные наполнители. Наилучшие адгезионные свойства АЧД достигаются за счет выбора оптимальных концентраций усилителей адгезии и пластификаторов.

Гидрофильные АЧД обычно получают сополимеризацией алкилакрилатов (таких как изобутилакрилат, или этилгексилакрилат) с гидрофильными мономерами (винилпирролидон, виниловый спирт), а также гидрофилизации гидрофобных АЧД посредством их смешения с абсорбентами влаги [4].

Для направленного создания новых АЧД с заранее заданными свойствами, в том числе и гидрофильных АЧД, необходимо понимание молекулярной природы липкости и чувствительной к давлению адгезии, а также знание молекулярных структур, обеспечивающих эти свойства. За прошедшие годы предложены различные теории, объясняющие природу адгезии: адсорбционная, теория механического заклинивания адгезива на поверхности контакта с субстратом, диффузионная и электрическая теории. Анализ достоинств и недостатков этих теорий приведен в классической монографии Кинлока [9]. Признано, что хотя каждая из этих теорий способна объяснить возникновение адгезии для некоторых адгезионных соединений, тем не менее, ни одна из них не является универсальной и применимой для любых адгезивов и субстратов.

В этой связи, в последние годы установление корреляции между адгезионными и механическими свойствами АЧД все больше рассматривается как путь к наиболее универсальной теории адгезии. Действительно, примем во внимание, что адгезия, чувствительная к давлению, является реакцией материала на приложение механического напряжения на стадии формирования и разрушения адгезионного соединения. Уже само название данного класса адгезивов — «адгезивы, чувствительные к давлению» - содержит в себе намек на важность механического прижимающего усилия для функционирования АЧД. Мерой адгезии является количество работы, затраченной на разрушение адгезионного соединения. Как показано в фундаментальных работах Цоселя, Кретона, Дальквиста, Кэйбла и ряда других исследователей, под действием разрывающего усилия адгезив растягивается, достигая степеней удлинения в сотни и тысячи процентов [10-16]. Классические исследования школы Кретона установили, что общей отличительной чертой всех АЧД является кавитация и фибрилляция адгезионного слоя под действием разрушающего механического напряжения [12,17,18]. Шал и Кретон показали [19], что типичной особенностью всех АЧД является переход от адгезионного механизма разрушения адгезионного соединения к смешанному и когезионному механизмам, который контролируется отношением толщины адгезионного слоя к площади контакта с субстратом.

Количественную зависимость между силой отслаивания пленки адгезива от поверхности субстрата под углом 180°, Р, и механическими свойствами адгезива установил Кэйбл [14]: b-l-CTf

4Е где b и / - ширина и толщина пленки адгезива, Of - напряжение разрыва при растяжении полимера, а Е - модуль упругости адгезива при растяжении. Согласно Фукузаве [20], сила отслаивания, Р, адгезионной ленты шириной Ъ и толщиной слоя I от поверхности жесткого субстрата под углом в относится к работе деформации растяжения слоя адгезива по уравнению (2):

Р =

1 -COS0 ь

Wa+l \vde + Wb 0

2) где Wa — работа адгезии, определяемая энергией взаимодействия адгезива с субстратом, Wb - работа изгиба пленки-подложки адгезионной ленты, а -напряжение при одноосном растяжении пленки, и бь максимальное удлинение пленки адгезива при растяжении до разрыва. Величина интеграла в уравнении (2) представляет собой работу упруго-пластической деформации до разрыва пленки адгезива.

Для того, чтобы понять какого рода молекулярные структуры способны обеспечить чувствительную к давлению адгезию, важно установить какие свойства типичны для АЧД. Механические и адгезионные свойства полимерных материалов характеризуют их поведение на макроуровне, и они включают в себя родственные процессы, протекающие на молекулярном уровне. Согласно широко известному критерию Дальквиста, для всех АЧД свойственно относительно низкое значение модуля упругости G'. Более того, адгезив теряет липкость при G' > 0.1 МПа [13]. Именно критерий Дальквиста декларируется в литературе в качестве молекулярной детерминанты чувствительной к давлению адгезии [21]. Однако, физический смысл этого критерия и его отношение к специфике молекулярных структур АЧД остается неясным.

Другой фундаментальной характеристикой полимерных материалов, которая примерно одинакова для всех известных АЧД, является температура стеклования, Tg. Известно, что значения Tg для различных АЧД лежат в пределах от — 60 до - 30° С, т.е. температурная область применения всех АЧД на 50 - 80° С превышает соответствующие Tg [12].

Большинство полуэмпирических подходов для предсказания прочности адгезионных соединений из свойств полимерных материалов основаны на анализе сил межмолекулярного взаимодействия на поверхности контакта адгезив - субстрат [22,23]. В данной работе адгезия рассматривается как свойство полимерного материала и измеряется для различных АЧД, как правило, по отношению к одному и тому же стандартному субстрату. В связи с этим мы опускаем из рассмотрения анализ вклада приповерхностных взаимодействий с субстратом. Тем не менее, для последующей интерпретации явления чувствительной к давлению адгезии как свойства материала необходимо упомянуть установленную корреляцию между силой отслаивания, Р, и разностью параметров растворимости адгезива и субстрата, 8 [22,24]:

Р = д-ехр[-%- д2\] (3) где аи Ь- константы.

Хотя специфические величины модуля упругости, температуры стеклования и параметра растворимости, характерные для АЧД, свидетельствуют о молекулярных структурах, необходимых для возникновения адгезионной способности, тем не менее, в литературе нет ясного представления о молекулярной структуре АЧД.

Цель работы заключалась в разработке теоретических основ молекулярного конструирования адгезионных композиционных материалов посредством смешения неадгезионных гидрофильных полимеров, а также в практической апробации и реализации разработанного подхода на примере создания аппликационных препаратов медицинского назначения. Для достижения указанной цели предстояло решить ряд конкретных проблем:

1. Установление типов межмолекулярного взаимодействия, а также молекулярных и надмолекулярных структур, ответственных за возникновение адгезионной способности смесей гидрофильных полимеров.

2. Разработка модельного адгезионного гидрогеля, позволяющего исследовать молекулярную природу адгезии в смесях гидрофильных полимеров с комплементарными пластификаторами.

3. Определение закономерностей и выявление характерных особенностей поведения найденной модельной композиции с целью теоретического обоснования ее пригодности для прогнозирования адгезионной способности других композиционных материалов.

4. Анализ взаимосвязи между адгезионным поведением и фазовым состоянием, молекулярной структурой, вязкоупругими, транспортными и другими физическими свойствами гидрогелей.

5. Исследование микромеханики -разрушения адгезионных соединений гидрогелей с субстратами.

6. Выявление вклада концевых групп и длины цепи молекул пластификаторов в адгезионные свойства гидрогелей.

7. Развитие, обобщение и систематизация представлений о молекулярной природе чувствительной к давлению адгезии в полимерных материалах различной химической структуры на основе сравнения свойств модельной системы и традиционных адгезивов.

Научная новизна данной работы состоит в том, что в ней впервые:

Предложен фундаментальный подход к молекулярному конструированию адгезионных гидрогелей посредством смешения гидрофильных полимеров с комплементарными низкомолекулярными или олигомерными пластификаторами.

Установлено, что фактором, ответственным за появление адгезионной способности полимеров, является специфический баланс между большим свободным объемом и высокой энергией когезии в совокупности с определенными релаксационными свойствами.

Сформулировано представление о явлении чувствительной к давлению адгезии не только как о свойстве полимерного материала, но и как о многостадийном непрерывном процессе, протекающем во времени и включающем последовательную трансформацию структуры и свойств материала под действием внешней силы.

Достигнуто понимание на молекулярном уровне физического смысла известного критерия Дальквиста, устанавливающего связь между модулем упругости и адгезионным поведением полимеров.

Установлено, что адгезией чувствительной к давлению обладают полимерные композиты, в которых мономерные звенья высокомолекулярного компонента сшиты с помощью нековалентных (водородных или электростатических) связей с концевыми группами короткоцепного пластификатора.

Доказано, что в смесях различных гидрофильных полимеров • с комплементарными пластификаторами главным индуктором адгезии служит пластификатор, обладающий необходимой температурой стеклования, тогда как свойства комплементарного высокомолекулярного компонента имеют второстепенное значение.

Выведено уравнение, устанавливающее в аналитической форме взаимосвязь между адгезионными и транспортными свойствами чувствительных к давлению адгезивов. Показано, что высокая адгезия гидрогелевых адгезивов требует высоких значений коэффициента диффузии и обеспечивает повышенные (по сравнению с традиционными гидрофобными адгезивами) скорости высвобождения молекул введенных в адгезионные матрицы низкомолекулярных диффузантов.

Посредством развития известного правила Журкова, предложен метод, открывающий возможность определить количество и свободную энергию водородных связей между компонентами полимерной смеси из ее температуры стеклования. В отличие от аналогичных подходов, описанных в литературе, разработанный метод не требует знания других параметров, характеризующих исследуемую систему и ее компоненты.

Найден гидрофильный АЧД на основе совместимых смесей высокомолекулярного поливинилпирролидона (ПВП) с олигомерным полиэтиленгликолем (ПЭГ), способный служить в качестве модели для установления молекулярных структур, обусловливающих возникновение чувствительной к давлению адгезии.

Установлен многостадийный механизм растворения модельного полимера — ПВП в модельном пластификаторе - жидком низкомолекулярном ПЭГ. • Показано, что процесс растворения ПВП в ПЭГ сопровождается образованием сетчатого комплекса неэквимолярной стехиометрии, в котором концевые гидроксильные группы ПЭГ образуют водородные связи с карбонильными группами звеньев ПВП.

Показано, что молекулы сорбированной воды в гидрогелях ПВП - ПЭГ преимущественно ассоциированы с карбонильными группами ПВП. Образование водородных связей между полимером и пластификатором протекает непосредственно через гидратную оболочку ПВП, не вызывая десорбции молекул связанной воды.

Выявлена и объяснена взаимосвязь между стехиометрическим составом комплекса ПВП - ПЭГ и длиной цепей ПЭГ.

Охарактеризованы специфические особенности в механических и адгезионных свойствах модельных гидрогелей ПВП — ПЭГ, отличающих эту систему от традиционных адгезивов, чувствительных к давлению. Эти особенности соотнесены с вкладом сетки водородных связей.

Показано, что фазовые и релаксационные переходы в смесях ПВП -ПЭГ взаимно связаны, причем между ними характерны те же закономерности, которые соблюдаются между аналогичными температурными переходами в индивидуальных полимерах.

Установлено существование двух релаксационных переходов в однофазной системе, включающей сильное специфическое взаимодействие между полимерными компонентами.

Охарактеризованы вклады двух сосуществующих сеток — сетки водородных связей и сетки зацеплений - в адгезионные и механические свойства смесей ПВП-ПЭГ. Показано, что адгезионные свойства системы ПВП-ПЭГ являются результатом водородного связывания компонентов смеси.

Практическая значимость проведенного исследования заключается в создании полимерных композиционных материалов с заранее заданными адгезионными и транспортными свойствами. В частности, при активном участии автора в 1979 - 1998 годах в АО "Биотехнология" разработаны и успешно прошли клинические испытания трансдермальные терапевтические системы с нитроглицерином, нитросорбидом, цитизином и клонидином, а также лекарственный противогрибковый пластырь с хинозолом, которые разрешены для медицинского применения в России и ряде стран Балтии. В качестве основного функционального элемента, все эти аппликационные препараты содержат в своем составе диффузионную адгезионную матрицу на основе гидрогеля ПВП - ПЭГ. Запатентован способ получения адгезионных гидрогелей различной степени гидрофильности, который положен в основу разработки ряда других аппликационных форм фармацевтического и косметического назначения, поставленных на производство в США в рамках программы совместных исследований между ИНХС им. А.В. Топчиева РАН и компанией Кориум Интернэйшнл, Инк. (при поддержке грантом Американского фонда гражданских исследований и развития RC0-1357).

Автор защищает:

1. Молекулярную природу адгезионной способности в смесях гидрофильных полимеров с пластификаторами.

2. Прогнозирование адгезионной способности смесей гидрофильных полимеров с пластификаторами.

3. Баланс между энергией когезии и свободным объемом как фактор, обусловливающий адгезионное поведение гидрофильных полимеров. Способы оценки этого баланса, физический смысл критерия Дальквиста на молекулярном уровне.

4. Релаксационные критерии чувствительной к давлению адгезии.

5. Представление о чувствительной к давлению адгезии как о процессе.

6. Механизм образования и молекулярное строение сетчатых стехиометрических комплексов ПВП с короткоцепными ПЭГ.

7. Характеристику вклада молекулярной массы ПЭГ и роли его концевых групп в механизме взаимодействия с ПВП.

8. Посредническую роль молекул воды в комплексообразовании ПВП с ПЭГ.

9. Результаты исследования фазового состояния, вязкоупругих, • адгезионных и транспортных свойств смесей ПВП - ПЭГ.

10. Атрибутацию верхней и нижней температур релаксационных переходов различным типам межмолекулярного взаимодействия в системе ПВП-ПЭГ.

11. Определение стехиометрического состава водородного комплекса ПВП - ПЭГ.

12. Многостадийный механизм растворения ПВП в ПЭГ.

13. Метод оценки количества образующихся водородных связей в совместимых смесях полярных полимеров и пластификаторов из температуры стеклования их смесей.

14. Результаты оценки термодинамики взаимодействия и смешения ПВП с ПЭГ.

15. Теоретическое обоснование применимости системы ПВП - ПЭГ в качестве модели, характеризующей зависимость структура - свойство для достаточно широкого круга гидрофильных полимеров и пластификаторов.

16. Интерпретацию значимости вклада диффузионых свойств АЧД для их адгезионного поведения.

17. Способ направленного получения гидрогелей медицинского назначения с заданными адгезионными, транспортными, резервуарными и биологическими свойствами.

18. Доказательство пригодности адгезионных гидрогелей ПВП - ПЭГ в качестве универсальных матриц для контролируемой трансдермальной подачи различных лекарственных веществ.

19. Анализ вкладов физико-химических свойств гидрогелевых матриц и барьеров проницаемости как факторов контроля кинетики трансдермальной подачи лекарств.

20. Обоснование возможности моделирования процесса • трансдермального транспорта лекарственных веществ с помощью гетерофазных и гетерополярных синтетических полимерных мембран.

21. Корреляции in vitro - in vivo в кинетике трансдермальной подачи лекарств из гидрофильных полимерных матриц.

22. Разработку, физико-химические и биофармацевтические свойства трансдермальных терапевтических систем, а также лекарственных пластырей с рядом лекарственных веществ различной терапевтической направленности. Работа выполнялась в соответствии с грантами Международного научного фонда (Фонда Сороса) и Правительства Российской Федерации J-51100 (в 1995 - 1996 гг), грантами Американского фонда гражданских исследований и разработок (The U.S. Civilian Research & Development Foundation, CRDF) № RN2-409 (в 1996 - 1999 гг), RCO-852 (в 2000 г.), RC1-2057, RCO-898 (в 2000 -2001 гг) и RCO-1357 (2002 - 2005 гг.), грантами FL 192/9-1 Немецкого научно-исследовательского общества (Deutsche Forschungsgemeinschaft) (DFG) и № 98-03-04140 Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) (в 1998 - 2000 гг), а также, при активной финансовой поддержке компании Corium International, Inc. (США). Разработка трансдермальных терапевтических систем проводилась в 1979 - 1991 годах в АО «Биотехнология» при участии автора в соответствии с Комплексной отраслевой программой НИР и ОКР Министерства медицинской и микробиологической промышленности СССР, а также тематикой АО "Биотехнология" (1992 - 1994 гг).

Вклад соискателя в работу является определяющим на всех этапах ее выполнения от постановки фундаментальной научной проблемы до теоретического анализа и обобщения полученных результатов. Планирование и проведение ряда экспериментов проводилось вместе с учеными Института физической химии РАН (проф. А.Е. Чалых, д.х.н. Р.Ш. Вартапетян), Института химической физики им. Н.Н. Семенова РАН (д.х.н. A.JI. Иорданский), Университетов штата Миннесота в Миннеаполисе (проф. Р. Сигел) и штата Миссури в Канзас-Сити (проф. Дж. Джин), США, Института экспериментальной физики Физического факультета Лейпцигского Университета, Германия (проф. Д. Гешке), Высшей школы индустриальной физики и химии (ESPCI) Париж, Франция (проф. К. Кретон), а также Кардиффского Университета, Великобритания (проф. Дж. Хадграфт).

Апробация работы: Основные результаты работы докладывались на на Международной конференции "Фундаментальные проблемы науки о полимерах" (к 90-летию академика В.А. Каргина, Москва, 1997), на Европейском полимерном конгрессе (Москва, 2005), на съездах Американского химического общества (Нью Орлеан, 1999, Сан Франциско и Вашингтон, 2000), на международной конференции "Полимеры для передовых технологий" (Лейпциг, 1997), на европейском симпозиуме "Смеси полимеров" (Майнц, 1999), на Восточно-Азиатском симпозиуме "Полимеры для передовых технологий" (Самара, 2005), на Первом и Втором всемирном конгрессе по адгезии (Гармиш Партенкирхен, 1998 и Орландо, 2002 г.), на XXIII - XXVII ежегодных съездах Адгезионного общества (США, 2000 - 2005 г.г.), на Пятой европейской конференции по адгезии (Лион, 2000), на XIII международном конгрессе по реологии (Кембридж, 2000), на VIII международной конференции по молекулярной спектроскопии биологических молекул (Эншеде, 1999), на VI и VII Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем" (Яльчик, 1999 и 2000), на 20-м симпозиуме по реологии (Карачарово, 2000), на ежегодных Международных симпозиумах по контролируемой подаче лекарственных веществ (Controlled Release Society) (Ницца 1994, Сиэтл 1995, Киото 1996, Стокгольм 1997, Лас Вегас 1998, Бостон 1999, Париж 2000, Сан Диего 2001, Глазго 2003, Гонолулу 2004, Майами 2005), на Гордоновских научных конференциях "Транспортные свойства кожи млекопитающих" и «Наука об Адгезии» (Нью Хэмпшир, США, 1995 и 2002 гг.), на Первом и Втором всемирном конгрессе по фармации, биофармации и фармацевтическим технологиям (Будапешт, 1995 и Париж, 1998), на международных конференциях "Перспективы чрезкожной проницаемости" (Монпелье 1995 и 1997), международном семинаре НАТО "Риск ядерного, химического и биологического заражения" (Бухарест, 1998), Третьем испано-португальском симпозиуме по контролируемой подаче лекарств (Лиссабон, 1998), на II Российском национальном конгресса "Человек и лекарство" (Москва, 1995), на IV съезде фармацевтов Литовской ССР (Каунас, 1987), на Всесоюзной научно-технической конференции "Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами" (Харьков, 1989), на IX Всесоюзном симпозиуме "Синтетические полимеры медицинского назначения" (Звенигород, 1991), на I Конгрессе кардиологов Центральной Азии (Бишкек, 1993).

По теме диссертации опубликовано более 170 работ, в том числе получено 6 патентов и подано 4 заявки на изобретения.

Структура работы: Диссертационная работа изложена на 287 страницах, состоит из введения и 9 глав, выводов, заключения, списка литературы и Приложений. Она включает 136 рисунков, 65 уравнений, 7 таблиц и список литературы, насчитывающий 267 ссылок.

ВЫВОДЫ

1. На основе детального исследования структуры, свойств и механизма комплексообразования в модельной системе ПВП — ПЭГ, впервые получено представление о молекулярной природе липкости и адгезии полимерных композитов, а также о молекулярных структурах, ответственных за их адгезионное поведение. Разработан и практически апробирован метод молекулярного конструирования нового класса полимерных материалов — гидрогелевых адгезивов, чувствительных к давлению с регулируемыми адгезионными, вязкоупругими и транспортными свойствами.

2. Показано, что фактором, ответственным за возникновение адгезионной способности полимерных материалов, является определенный баланс между большим флуктуационным свободным объемом и высокой когезионной прочностью полимерных композитов. Предложены способы количественной оценки этого баланса из данных исследования фазового поведения и механических свойств адгезивов. Сформулированы релаксационные критерии чувствительной к давлению адгезии.

3. Установлено, что чувствительная к давлению адгезия в смесях ПВП с олигомерами ПЭГ является результатом формирования сетчатого стехиометрического комплекса, возникающего за счет образования водородных связей между концевыми гидроксильными группами цепей ПЭГ и комплементарными карбонильными группами в мономерных звеньях ПВП. Выявлены количественные корреляции, удостоверяющие, что адгезионные и вязкоупругие свойства смесей ПВП — ПЭГ контролируются плотностью сетки водородных связей.

4. Впервые показана возможность существования двух различных, взаимно согласующихся температур релаксационных переходов в гомогенных смесях гидрофильных полимеров, образованных за счет сильного специфического взаимодействия между полимерными компонентами, которое приводит к образованию сетчатого стехиометрического комплекса между ними. При этом две температуры релаксационных переходов относятся к различным типам водородного связывания, приводящим к образованию продуктов взаимодействия, обладающих различной структурой и молекулярной подвижностью.

5. С помощью развития известного правила Журкова, впервые предложен метод определения степени водородного связывания полимерных компонентов в совместимых смесях гидрофильных полимеров, а также стехиометрии, константы и свободной энергии комплексообразования из анализа зависимости температуры стеклования от состава смеси. В отличие от других методов оценки этих параметров, он не требует знания никаких величин, кроме температуры стеклования.

6. Разработаны, испытаны и разрешены к медицинскому применению универсальные диффузионные матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ различной химической природы и терапевтической активности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование в определенной степени восполняет существующий пробел в науке об адгезии и адгезивах, устанавливая род молекулярных структур необходимых для проявления адгезионных свойств. Обычно высокая энергия когезионного взаимодействия между макромолекулами полимеров в смеси приводит к уменьшению свободного объема. Однако для целенаправленного получения новых материалов с адгезионными свойствами необходимо создавать такие молекулярные структуры, которые сочетают высокую когезионную прочность с большим свободным объемом. Сочетание этих обычно взаимоисключающих свойств может достигаться расположением реакционно-способных групп на концах цепи олигомеров этиленгликоля, являющегося компонентом поликомплекса. Вследствие этого, взаимодействие ОН-групп ПЭГ с комплементарными гидрофильными полимерами одновременно приводит к сшиванию и повышению когезионной прочности материала, а также к увеличению свободного объема. В этой связи становится (эолее понятной природа адгезии и в традиционных, гидрофобных адгезивах. Так, можно полагать, что в адгезивах на основе сополимеров акриловой кислоты 5 мае. %) с алкилакрилатами когезионная прочность является результатом гидрофобного взаимодействия между достаточно длинными алкильными радикалами боковых групп и химической сшивки макромолекул, в то время как электростатическое отталкивание между карбоксилатными анионами обеспечивает большой свободный объем.

Система, основанная на водородно-связанном, стехиометрическом комплексе ПВП - ПЭГ использована в качестве модели, позволяющей выявить молекулярную природу чувствительной к давлению адгезии, а также в качестве первого и типичного представителя нового класса полимерных композиционных материалов - гидрофильных адгезивов. Смеси ПВП — ПЭГ демонстрируют пример смешивающихся, однофазных систем, которые, тем не менее, показывают существование двух различных, но взаимно согласованных температур релаксационных переходов. Исследование структуры и свойств модельной системы ПВП - ПЭГ привело к пониманию молекулярной природы липкости и адгезии. Базируясь на достигнутом знании, становится возможным решить обратную задачу получения материалов с заранее заданными адгезионными, вязкоупругими и диффузионными характеристиками. Это прикладное направление дальнейших работ, логически вытекающее и продолжающее проведенное исследование, уже находится в стадии интенсивного развития.

В фундаментальной области, имеющей целью углубить и совершенствовать достигнутое понимание молекулярной природы липкости и адгезии полимеров, представляется необходимым, прежде всего, развить концепцию, основанную на рассмотрении явления чувствительной к давлению адгезии как непрерывного процесса, включающего стадии образования адгезионного соединения под кратковременным прижимающим усилием, релаксацию материала после снятия внешнего давления и разрушения адгезионного соединения под действием напряжения, направленного на разрыв адгезионной связи. Для этого предстоит выработать новые подходы для анализа влияния условий испытания и степени деформации полимерного материала на реологическиое и адгезионное поведения АЧД.

1. Полимерные смеси / под ред. Пола Д. и Ньюмена С. / перевод с англ. Ю.К. Годовского и B.C. Папкова-М.: Мир, - 1981

2. Кулезнев В.Н. Смеси полимеров М.: Химия 1980

3. Painter Р.С., Coleman М.М. Hydrogen Bonding Systems II Polymer Blends / Ed. by Paul D.R., Bucknall C.B. New York, Wiley 2000, p. 93-140

4. Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, / Ed. by Satas D., Warwick, Rhode Island: Satas & Associates, 1999

5. Benedek I. Pressure Sensirive Adhesives and Applications, 2nd Ed., Marcel Dekker, N.Y. 2004

6. The mechanics of adhesion / Ed. By Dillard D.A. and Pocius A.V., N.Y., Elsevier, 2002

7. Kinloch A.J. The durability of adhesive joints II The mechanics of adhesion / Ed. by Dillard D.A. and Pocius A.V., N.Y., Elsevier, 2002, Chapter 17, P. 661

8. Ghosh Т.К., Pfister W.R. and Yum S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, Illinois, 1997

9. Кинлок Э. Адгезия и адгезивы: Наука и технология / перевод с англ. JI.M. Притыкина-М: Мир. 1991. 484с

10. Zosel A. Adhesive failure and deformation behavior ofpolymers II J. Adhesion 1989 V. 30, P. 135-149

11. Zosel A. The effect of fibrillation on the tack of pressure sensitive adhesives И Int. J. Adhesion Adhes. 1998 V. 18 P. 265

12. Creton C., Fabre P. Tack // The mechanics of adhesion / Ed. By Dillard D.A. and Pocius A.V., N.Y., Elsevier, 2002, Chapter 14, P. 535

13. Dahlquist C.A. // Treatise on Adhesion and Adhesives / Ed. by Patrick R.L. New York. Marcel Dekker, 1969, V. 2. P. 219.

14. Kaelble D.H. Theory and analysis of peel adhesion II Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology. / Ed. by Satas D., Warwick, Rhode Island, Satas & Associates, 1999. Ch. 6. P. 87.

15. Yarusso D.J. Effect of rheology on PSA performance И The mechanics of adhesion / Ed. By Dillard D.A. and Pocius A.V., N.Y., Elsevier, 2002, Chapter 13, P. 497

16. Rohn C.L. Rheology of pressure sensitive adhesives II Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology. / Ed. by Satas D., Warwick, Rhode Island, Satas & Associates, 1999. Ch. 9. P. 153.

17. Lakrout H., Sergot P., Creton C. Direct observation of cavitation and fibrillation in a probe tack experiment on model acrylic pressure sensitive adhesive II J. Adhesion 1999 V. 69, P. 307

18. Creton C., Lakrout H. Micromechanics offlat probe adhesion tests of soft viscoelastic polymer films И J. Polym. Sci., В Polym. Phys. 2000 V. 38, P. 965

19. Webber R., Shull K.R., Roos A., Creton C. Effects of geometric confinement on the adhesive debonding of soft elastic solids И Phys. Rev. E 2003 V. 68 P. 715

20. Fukuzawa K. Theoretical peeling force // Advances in Pressure Sensitive Adhesive Technology / Ed. by Satas D., Warwick, Rhode Island, Satas & Associates, 1998, Chapter 3

21. Zosel A. Structure — property relations in pressure sensitive adhesives: A review И Proceed. 5th Eur. Adhesion Conf., 2000, Lyon, P. 149

22. Berg J.C. Semi-empirical strategies for predicting adhesion II Adhesion Science and Engineering: Surfaces, Chemistry and Applications / Ed. by Chaudhury M., Pocius A.V. N.Y., Elsevier, 2002, Chapter 1, P. 1

23. Wu S., Polymer interface and adhesion, N.Y., Marcel Dekker, 1982

24. Iengar Y., Erickson D.E. I I J. Appl. Polym. Sci. 1967 V. 11, P. 2311

25. Chalykh A.A., Chalykh A.E., Novikov M.B., Feldstein M.M., Pressure-Sensitive Adhesion in the Blends of Poly(N-vinyl pyrrolidone) and Polyfethylene glycol) of Disparate Chain Lengths II J. Adhesion. 2002. V. 78. № 8. P. 667-694.

26. Фельдштейн M.M., Адгезионные гидрогели: структура, свойства и применение//Высокомолек. соед., 2004, т. 46А№ 11, 1905-1936

27. Feldstein М.М., Molecular fundamentals ofpressure sensitive adhesion I I Development and Manufacture of Pressure-Sensitive Products / Ed. by Benedek I., 2nd Edition, Taylor & Francis, N.Y., 2005, Chapter 4, p. 119143

28. Фельдштейн M.M., Лебедева Т.Л., Шандрюк Г.А., Котомин С.В., Купцов С.А., Игонин В.Е., Гроховская Т.Е., Куличихин В.Г. Комплексообразование в смесях поливинилпирролидона с полиэтиленгликолем II Высокомолек. соед. А. 1999. Т. 41 №. 8. С. 1316-1330.

29. Фельдштейн М.М., Лебедева Т.Л., Шандрюк Г.А., Игонин В.Е., Авдеев Н.Н., Куличихин В.Г., Стехиометрия комплекса поливинилпирролидона с низкомолекулярным полиэтиленгликолем // Высокомолек. соед., А. 1999. Т. 41 №. 8. С. 1331-1340.

30. Лебедева Т. Л., Фельдштейн М.М., Купцов С. А., Платэ Н.А. Структура стабильных Н-связанных комплексов поли N-винилпирролидона с водой II Высокомолек. соед. А. 2000. Т. 42 № 9. С. 1504-1523.

31. M.M. Feldstein, Peculiarities of glass transition temperature relation to the composition of poly(N-vinyl pyrrolidone) blends with short chain polyethylene glycol) //Polymer. 2001. V. 42 № 18. P. 7719-7726.

32. Vartapetian R. S., Khozina E. V., Karger J., Geschke D., Rittig F., Feldstein M. M., Chalykh A. E., Self-diffusion in poly(N-vinyl pyrrolidone) -poly (ethylene glycol) systems // Colloid Polym. Sci. 2001. V. 279. № 6. P. 532-538.

33. Feldstein М.М., Raigorodskii I.M., Iordanskii A.L., Hadgraft J., Modeling of percutaneous drug transport in vitro using skin-imitating Carbosil membrane И J. Control. Release. 1998. V. 52 № 1. P. 25-40.

34. Iordanskii A.L., Feldstein M.M., Markin V.S., Hadgraft J., Plate N.A., Modeling of the drug delivery from a hydrophilic transdermal therapeuticsystem across polymer membrane // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000. V. 49 № 3. P. 287-293.

35. Bairamov D.F., Chalykh A.E., Feldstein M.M., Siegel R.A., Impact of Molecular Weight on Miscibility and Interdiffusion between Poly(N-vinyl pyrrolidone) and Poly(ethylene glycol) II Macromol. Chem. Phys. 2002 V. 203. № 18. P. 2674-2685.

36. Чалых A.E., Байрамов Д.Ф., Герасимов B.K., Чалых А.А., Фельдштейн М.М., Диффузия и термодинамика смешения в системе полиеинилпирролидон — вода II Высокомолек. соед. А. 2003. Т. 45 № И. С. 1856-1861.

37. Герасимов В.К., Чалых А.А., Чалых А.Е., Разговорова В.М., Фельдштейн М.М., Термодинамические потенциалы смешения в системе полиеинилпирролидон полиэтиленгликоль // Высокомолек. соед. А. 2001. Т.43 № 12. С. 2141-2146.

38. Roos A., Creton С., Novikov М.В., Feldstein М.М., Viscoelasticity and tack of poly(N-vinyl pyrrolidone) — poly(ethylene glycol) blends // J. Polym. Sci., Polym. Phys. 2002. V. 40, P. 2395-2409.

39. Novikov M.B., Roos A., Creton C., Feldstein M.M., Dynamic mechanical and tensile properties of Poly(N-Vinyl Pyrrolidone)-Poly(ethylene Glycol) blends II Polymer. 2003. V. 44. № 12. P. 3559-3576.

40. Вартапетян Р.Ш., Хозина Е.В., Чалых А.Е., Скирда В.Д., Фельдштейн М.М., Karger J., Geschke D., Исследование молекулярной подвижности в смеси полиэтиленгликолъ/поливинилпирролидон методами импульсного ЯМРII Коллоидный журнал 2003, т. 65 № 6, с. 748-755

41. Чуваев В.Ф., Вартапетян Р.Ш., Фельдштейн М.М., Влияние физического старения на состояние прочно удерживаемой воды в комплексе поливинилпирролидон-полиэтиленгликоль по данным 1Н ЯМР широких линий II Коллоидный журнал 2004, т. 66 № 1, с. 108-112

42. Novikov М.В., Borodulina Т.А., Kotomin S.V., Kulichikhin V.G., Feldstein M.M., Relaxation properties of pressure-sensitive adhesives upon withdrawal of bonding pressure II J. Adhesion 2005, V. 81 No. 1, P. 77-107

43. Паписов И.М., Барановский В.Ю., Кабанов B.A. // Высокомолек. соед. А 1975. Т. 17 №9. С. 2104.

44. Кабанов В.А. // Высокомолек. соед. А. 1994. Т. 36 № 2. С. 183

45. Kabanov V.A., Zezin А.В. // Makromol. Chem., Suppl. 1984. V. 6. P. 259.

46. Prabhumirashi L.S., Jose C.I. // J. Chem. Soc. Faraday Trans. II 1975, V. 71 No. 9, p. 1545

47. Kotomin S.V., Borodulina T.A., Feldstein M.M., Kulichikhin V.G., Sqeeze-recoil analysis of adhesive hydrogels and elastomers // Am. Chem. Soc. Polym Mater. Sci. Eng. 1999. V. 81. P. 425-426.

48. Котомин C.B., Куличихин В.Г. Использование метода плоскопараллельного сжатия для измерения вязкости полимерных жидкостей II Высокомолек. соед. Б. 1996. Т. 38 № 12 С. 2079 —2083.

49. Feldstein М.М., Kulichikhin V.G., Kotomin S.V., Borodulina T.A., Novikov M.B., Roos A., Creton C., Rheology of poly(N-vinyl pyrrolidone) —poly (ethylene glycol) adhesive blends under shear flow II J. Appl. Polym. Sci. 1995 (в печати)

50. Rohn C.L. Analytical Polymer Rheology, Hansen Munich-Vienna-N.Y.63,64