Хиральные блоки из R-(-)-карвона и некоторые аспекты их приложения в направленном синтезе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Валеев Руслан Фаридович

ХИРАЛЬНЫЕ БЛОКИ ИЗ Ы-(-)-КАРВОНА И НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ИХ ПРИЛОЖЕНИЯ В НАПРАВЛЕННОМ СИНТЕЗЕ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2010

1 о ИЮН 2010

004605450

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Мифтахов Мансур Сагарьярович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Талипов Рифкат Фоатович

кандидат химических наук, доцент

Комиссарова Наталия Григорьевна

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимии и катализа РАН

Защита диссертации состоится 28 мая 2010 г. в 14°° часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Телефакс: (347) 2356066. E-mail: chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 28 апреля 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Л. А. Балтина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Среди хиральных матриц из природных источников (сахара, аминокислоты, монотерпены и др.) Я-(-)-карвон привлекателен доступностью, дешевизной и, вследствие своеобразия топологии, возможностями быстрого приготовления сильно и разнотипно функционализи-рованных циклогексановых блок-синтонов. Предпринятые в работе исследования по поиску новых с более высоким синтетическим потенциалом хиральных блоков из Я-(-)-карвона и (-)-карвеола и развитие на их основе подходов к конкретным объектам, безусловно, касаются одной из актуальных областей органического синтеза - конструирования структур энантиомерно чистых биомолекул.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по темам «Синтез и исследование хлорсодержащих циютопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, эпотилонов и их аналогов» (номер государственной регистрации 0120.0601539), «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (номер государственной регистрации 0120.0801447) при финансовой поддержке Программ фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», Федерального Агентства по Науке и Инновациям (госконтракт №02.512.12.2015) и Программы Президента РФ по поддержке ведущих научных школ (грант НШ-1725.2008.3).

Цель работы. Получение новых хиральных блоков из 11-(-)-карвона для использования в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов.

В соответствии с целью работы поставлены следующие задачи:

- синтез нового гем-диметилсодержащего циклогексанового блока из Я-(-)-карвона и изучение его химических свойств;

- исследование превращений 6-метилкарвона и эпоксикарвона с получением оптически чистых блок-синтонов;

I у

- изучение реакций гидрохлорида карвона с целью выхода к ключевому С -С2/-блоку гам-диметилциклопропанпроизводных эпотилонов;

- разработка практичного метода восстановления Л-(-)-карвона в (-)-карвесш и изучение реакций продуктов внутримолекулярной галоидэтерификации последнего.

Научная новизна. Открыто новое тандемного типа превращение (-)-г/ис-карвеола: «ЫВЯ-инициируемая внутримолекулярная бромэтерификация -скелетная перегруппировка - присоединение брома» с образованием аномального трибромида (38,68,711)-6,7-дибром-3-бромметил-1,3-диметил-2-оксабицикло[2.2.2]октана для которого, на основании компьютерных расчетов предложен вероятный механизм образования. Обнаружено, что в отсутствии б-Мег-заместителей, т. е. в самом карвоне, превращение изопропе-нильного остатка в ацетатный может быть осуществлено гладко как в стан-

дартных условиях перегруппировки Криге, так и через дикетон окислением т-СРВА, в то время как в случае 6-метилкарвона и диметилкарвона превалируют побочные процессы. Интерес представляют также реакции раскрытия эпоксида карвона триэтилсилилтрифлатом и окисления его мезилзащтцен-ного производного озоном, приведшие к неожиданным продуктам. Показано, что в ходе сольволиза мезилпроизводного (-)-карвеола, реализуются обе возможные реакции Sn2 и Sn2'- замещения, причем каждая из них в отдельности стереоселективна. Обнаружен необычный пример 8Ю2-промотируемой ено-лизации в а-кето-альдегидном фрагменте [(28,5К)-5-ацетил-2-(иодметил)-2-метилтетрагидрофуран-3-ил](оксо)-ацетальдегида.

Практическая значимость. Исходя из Я-(-)-карвона разработан простой практичный синтез нового гем-диметилсодержащего циклогексанового синтона - потенциального исходного в синтезах блока А таксола и эквивалентов С' - Сб-пропионатного участка эпотилонов. На основе эпоксикарвона синтезированы новые функционализированные хиральные блоки: (1К,4К,6Я)-1-метил-2-оксо-7-оксабицикпо[4.1.0]гепт-4-илацетат, (1R,2R,4R, 6К)-4-изопропенил-1-метил-7-оксабицикло[4.1.0]гепт-2-илметансульфонат и [{(1К,5К)-5-изопропенил-2-метиленциклогекс-3-ен-1,3-диил} бис (окси)] бис (триэтилсилан). Разработана синтетическая схема получения ключевого С" -С '-блока для гем-диметилциклопропанового аналога эпотилонов из гидрохлорида карвона. Апробированы реагенты (LiAlH4,1-BU2AIH, /-Sel.) и выбран практичный метод восстановления (-)-карвона в (-)-карвеол системой NaBH4-СеС13-7Н20. Разработан стереоселективный метод получения N-содержащих блоков из (-)-карвеола перегруппировкой Овермана соответствующего три-хлорацетимидатного производного. На основе бицикпического иодпроизвод-ного, полученного из (-)-карвеола, синтезированы новые ортогонально функционализированные тетрагидрофурановые блоки, а также новые синтетически перспективные бициклические лактоны. NBS-инициируемой перегруппировкой (-)-карвеола и производных получены бициклические тригалоид-производные.

Апробация работы. Результаты работы представлены на X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007 г.) и VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, Орхимед-2009» (Уфа, 2009 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы 3 докладов.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав (литературный обзор на тему «Карвон как хиральная матрица в синтезе природных соединений», обсуждение результатов, экспериментальная часть), выводов и списка литературы. Работа изложена на 125 страницах, содержит 3 таблицы и 4 рисунка. Список цитируемой литературы включает 57 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Подходы из 11-(-)-карвона

1.1. Пракггичный синтез (1 R,4S,6R)-4-monponeHiia-l ,33-триметил-7-оксабицикло[4.1.01гептан-2-она

Мы разработали простой и удобный синтез нового гем-диметилсодержащего циклогексанового блока 1 из Я-(-)-карвона и изучили некоторые реакции его и предшественников. Предлагаемый нами вариант синтеза эпоксида 1 включает проведение ключевой стадии метилирования карвона 4 в условиях термодинамического контроля избытком Mel с использованием в качестве основания NaH в среде THF-HMPA (4:1) при комнатной температуре. После обработки реакционной массы сырой продукт реакции фильтровали через слой Si02 и концентрировали. Согласно данным ЯМР 'Н полученная смесь содержит два основных соединения - 6,6-диметилкарвон 2, остатки НМРА, минорные побочные продукты moho-, поли- и О-алкилирования (3 и др.). Аналитически чистый образец основного соединения 2 получили хроматографированием части смеси на колонке с S¡02. Необходимое для идентификации в смеси одно из возможных минорных соединений - эпимерные 6-метилкарвоны 3 получили алкилированием кинетического енолята карвона Mel.

Проблемы, связанные с необходимостью выделения и введения в последующие реакции индивидуального дш-днметилпроизводного 2, нашли неожиданное решение на этапе эпоксидирования щелочной перекисью водорода. В эту реакцию была введена упомянутая смесь в предположении, что образующиеся эпоксисоединения будут иметь большие значения ARf и окажутся более удобными для разделения колоночной хроматографией на Si02.

Mel, NaH

НМРА, THF

2 3-й

+

4 неидентифицированные

соединения

Однако в результате реакции мы получили лишь одно индивидуальное соединение 1 с суммарным выходом 50% в расчете на взятый Я-(-)-карвон. Ожидаемый из 3 эпоксид 5 не был обнаружен. Очевидно, образующийся из 3 эпоксид 5 и другие побочные эпоксиды в отличие от 1 в условиях реакции енолизируются, инициируя тем самым межмолекулярные процессы уплотне-

ния с участием 3 и 5 или через иитермедиат Фаворского 6 образование полярных соединений типа 7.

_^ межмолекулярные продукты

уплотнения

+ регио-изомеры

В целом, эта «самоочищающаяся» реакция упростила выделение эпок-сида 1 и вкупе со стадией алкилирования цикл: 4 —» 1 представляется удобным для препаративной наработки значительных количеств 1.

Полученное соединение 1 мы планируем использовать как ключевое исходное в синтезе блока А для таксола и ациклической оксикислоты В, применяемой при формировании С1 - Св-пропионатного участка эпотилонов.

но,.

со,н

Разработав практичный путь синтеза эпоксида 1, далее исследовали реакции борогидридного восстановления и окисления с целью возможного превращения его изопропенильной части в ацетатную. Восстановление кетона 1 ЫаВН, в МеОН протекало с хорошей стереоселективностью с преимущественным образованием р-спирта 8-р. Минорный а-спирт может быть удален хроматографированием смеси на 8Ю2.

ЮЕ (5,6%)

н 2.0

ШЕ(5,1%) Рис.1. ЫОЕ-корелляции в соединении 9-р.

Принятая стереохимия С2-хирального центра 8-Р подтверждена данными Ж)Е-эксперимента его ацетата (рис.1).

В последующем на основе 1 планировалось получение перспективного для последующего использования блока 10. Для пре-

1.....0

вращения цропенильной функции в ацетильную на примерах эпоксикетона 1 и эпоксиацетата 9-р были апробированы два варианта перегруппировки озонидов по Криге. Однако в обоих случаях были получены лишь метил-кетоны 11 и 12. Также не удалось осуществить окисление метилкетонов 11 и 12 по Байеру-Виллигеру с использованием ш-СРВА при 20°С в СН2С12. Ужесточение условий реакций, в частности окисление 12 ш-СРВА в дихлорэтане при кипении приводило к смеси соединений, а в реакции 11с СР3С03Н образовался лишь продукт гидратации 13.

1. 03, СН2С12-МеОН

2. АсгО, Е13М 4-ОМАР, Л, 50%

......О

.ОН

СР3С03Н СН2С12,47%

^СН2С12,72 Ь 10

он

АсО

Как видно, отсутствие ожидаемых продуктов перегруппировки Криге (ацетаты) в реакциях озонолиза 1 и 9-р, а также продуктов окисления по Байеру-Виллигеру метилкетонов 11 и 12 гп-СРВА указывали на блокирующее желаемый ход реакций влияние гем-диметильных групп в субстратах. Видимо, в интермедиатах Криге 15, ведущим к ацетатам 10 и 14, миграции функционализированно-го циклогексанового заместителя не происходит и имеет место просто выброс метилпероксиа-цила. В отсутствии 6-Ме2-заместителей, т. е. в самом эпок-сикарвоне, превращение изо-пропенильного остатка в ацетатный осуществлено гладко окислением гп-СРВА дикетона 17, полученного озонолитическим расщеплением известного эпоксида 16.

L .чО

Оз.РРЬз

СН2С12, -78°С, 64%

16

ш-СРВА

CH2Cl2,rt,24h, 66%

.оО

ОАс 18

1.2. Блоки из 6-метилкарвона и эпоксикарвона

Кинетическим депротонированием карвона (LDA, THF, -20°С) и последующим алкилированием генерируемого енолята МеТ получили смесь 6а- и бр-метилкарвонов 3 в соотношении 2:1 (ЯМР 'Н, по интенсивности дублетных сигналов 6-Ме). Восстановление этой смеси NaBH4 - СеС13 протекало с образованием двух основных р- спиртов 20 и 21 в соотношении, равном 2:1. В данном случае стереохимический результат реакции восстановления кето-на 3 определяется стерическими факторами, создаваемыми С^-заместителем. В результате реакция протекает с образованием двух, цис-ориентированных по отношению к С5-изопропенильному фрагменту, спиртов 20 и 21.

NaBH4-CeCl3 МеОН, 93%

НО,

3

3-а,р

20

НО.

Далее, «гидроксидирижируемое» эпоксидирование смеси спиртов 20 и 21 ш-СРВА привело к индивидуальному эпоксиду 22, при этом стерически более заслоненный бР-Ме-изомер 21 не вступал в реакцию и был легко отделен от эпоксида 22 на 8Ю2.

1. LDA, Mel, THF, -10°С, 82%

2. NaBH4-CeCl3, МеОН, rt, 93%

ш-СРВА

НО

СН2С13, -30°С, 5 h, 50%

20 а-Ме

21 р-Ме

Синтетический интерес представляют реакции эпоксидов карвона 16 24, приведшие к блокам 26 и 25 соответственно. Если соединение 26 ценн как новый мультиреакционноспособный субстрат, то для 25 неочевидны во: можные пути образования.

Предлагаемое нами объяснение «появления» 25 в стандартных условиях озонолиза (МеОН, -78°С, затем Ме28) заключается в следующем. Образующийся в ходе озонолиза промежуточный метоксипероксид А претерпевает внутримолекулярную циклизацию 8м2-раскрытием эпоксида, давая эндо-пероксид В. Последний при действии восстановителя вовлекается в согласованный процесс циклораскрытия с кооптированием МеОН (интермедиат С) и далее через Б образуется продукт восстановления 25.

\ ->о _

МбО,

ОМе в

-он

Ое

Ме,5

МяО

^ О—8Ме2 -Мс;ЯО

,"н Г -МеО"

0

\ 0,1

X

25

Хиральные блоки 21, 22, 25 и 26, полученные непосредственно из кар-вона, представляют синтетический интерес как исходные при разработке подходов к конкретным объектам.

1.3. Гидрохлорид карвона в синтезе тиазолсодержащего С" - С2'-блока гем-диметмлциклопропанпроизводных эпотилонов

В настоящее время эпотилоны и аналоги представляют исключительный интерес как наиболее перспективный класс соединений с таксолоподоб-

ным механизмом антиракового действия. Среди модификатов выделяютс: химически более стабильные и менее токсичные карбааналоги эпотилонов,; которых эпоксидное кольцо заменено на циклопропановое. Наш интерес : этой области касается синтеза новых гемдиметилциклопропановых аналога эпотилонов.

Получаемое из гидрохлорида карвона 27 эпоксициклопропанпроизвод ное 28 мы планировали использовать в синтезе хирального блока 31 - пред шественника гем-диметилциклопропановых аналогов эпотилонов 32.

30

н,о,

2^2

водн. №ОН Н'

29 Ми=СЖ,

31

О "он о 32

Выход к структурам 31 предполагалось осуществить приложением р< акций раскрытия эпоксвда 28 нуклеофилами с последующим расщепление а-кетола 29 действием РЬ(ОАс)4 и сшивкой 30 с тиазолсодержащим фосфс натом. Однако наши многочисленные попытки регионаправленного раскрь тия эпоксидного цикла 28 разнотипными 0-, И-нуклеофилами (водн. ИаОР ВпОЫа-ВпОН, 80°С; ЫаМ3, ЭМР, МН4С1, 80°С; ВпЫН2, 20°С) не привели к ш лучению препаративно приемлемых с позиций селективности и выходе продуктов реакций типа 29.

Поэтому решили исходить из заранее «раскрытых» диольных форм 21 в частности, из соединения 33, полученного дигидроксилированием прои: водного карвона 27 системой 0б04 са^-ЫМО. И в этом случае в опытах г внутримолекулярной циклизации 33 даже в мягких контролируемых услов! ях превалирующими оказались побочные направления ретроальдольного ра1 щепления и др. с образованием смеси продуктов.

Также и монозащищенные производные 35 и 36 в указанных условш не привели к продукту внутримолекулярной циклизации. В альтернативно варианте опыты с вовлечением в циклизационные превращения с 1>ВиОК н посредственно соединения 27 вместо ожидаемого карен-2-она привели с вь соким выходом к эукарвону 34.

1-ВиОК, о°с

" 71%

ОЙОд (са1.) - КМО ЮТ - Н20, 82%

Ас2Р - Ру, 67% или Е^С! - Ру, 98%

(-ВиОК, О С—*-гг или

2.5 ея. ЬОА, ЮТ

1-ВиОК, ЮТ, -78°С

Смесь продуктов

Поэтому было решено работать с полностью защищенными производными диола 33. Хотя с карбонилимидазолом соединение 33 не реагировало, в постановке ацетонидной защитной группы не было затруднений. Полученный ацетонид 37 оказался более стабильным и менее подверженным побочным реакциям. Опыты по внутримолекулярной циклизации с использованием 1ЛЭА, системы КаОН - водн. Н202 и ЬВиОК привели к производному циклопропана 38 и енону 39 соответственно. Как видно, в случае опыта с гидро-пероксид-анионом достигнут хороший (80%) выход циклопропана 38.

Ме2С(ОМе)2, р-'^ОН Ме2СО, 80%

Следующий важный этап синтеза - это гидролиз ацетонидной защитной группы в соединении 38. В стандартных условиях гидролиза ацетонидной группы (водные минеральные кислоты, органический растворитель, нагревание) происходило разрушение скелета 38 с образованием нескольких продуктов. Более однозначный результат был достигнут в реакции метаноли-за 38 при содействии смолы "МопйтюггПопйе К-10", приведшей с выходом 75% к трансформированному диолу 41. При использовании ацетона в качестве растворителя был получен енон 39.

К-10

MejCO, rt, 35% н

39

К-10

МеОН, rt, 75%

ОН

В ходе поиска альтернативных вариантов выхода к целевым структурам 31 было решено вначале «нейтрализовать» высокореакционноспособный фрагмент кетола в субстратах первоочередным олефинированием по Виттигу с тиазолсодержащим фосфонатом и лишь затем приступить к формированию циклопропанового участка молекулы 31.

Для этого моносилилированный кетодиол 36 обработкой тетраацетатом свинца в смеси бензол-метанол превратили в метиловый эфир 42. Конденсацией последнего с анионом фосфоната 43 в THF при -78°С получили олефин 44, который претерпевал гладкую внутримолекулярную циклизацию в целевой циклопропан 45 при депротонировании гексаметилдисилазидом натрия в THF при -78 °С.

Таким образом, на основе Я-(-)-карвона был синтезирован ключевой С" — С2' блок для гем-диметилциклопропанового аналога эпотилочоп.

2. Подходы из (-)-карвеола

2.1. Синтез и некоторые превращения (-)-карвеола

Как уже было отмечено в последние годы доступный и дешевый карвон 4 интенсивно используется в направленном синтезе сложных структур в качестве хиральной матрицы. В то же время (-)-карвеол 46 находит несколько ограниченное приложение в направленном синтезе. С целью трансформирования (-)-карвеола в новые синтетически полезные функционализи-рованные хиральные блоки, мы запланировали получение и изучение некоторых реакций продуктов внутримолекулярной галоидэтерификации (-)-карвеола.

Вначале получили (-)-карвеол 46 восстановлением К-(-)-карвона 4 Ы-АИ4 в эфире при -78°С. Согласно данным ГЖХ, чистота соединения 46 составляла 95%, при этом содержание минорного (-)-карвеола 47 достигало 5%. При восстановлении ¿-Ви2А1Н в СН2С12 при -78°С выход (-)-спирта 46 соста-

туре привело стереоселективно к (-)-карвеолу 46 с выходом 90% и чистотой 98% после хроматографической очистки на Si02. Для препаративных целей удобен вариант восстановления кетона 4 реагентом Luche в МеОН с очисткой продукта реакции перегонкой в вакууме, хотя в этом случае выход (-)-спирта 46 несколько снижается (~80%).

Далее мы изучили превращения (-)-карвеола 46 в условиях сольволиза аллиловых мезилатов. Для этого (-)-спирт 46 перевели в мезилат 48, сольво-лиз которого проводили при 60°С в смеси DMSO - 10%-ный водный NaOH (1:1 по объему) в течение 1 ч. Полученный продукт после очистки на Si02 оказался однородным (ГЖХ, ЯМР) и представлял собой энантиомерную смесь (+) и (-)-карвеолов 47 с [<аг]^+17°. Наблюдаемое значение угла вращения продукта сольволиза 47 возможно лишь в присутствии небольшого избытка энантиомера - (+)-карвеола 47, образующегося по Б^-механизму.

4

(-)-46

(0-47

вил 80%. Наилучший результат по стереоселективности восстановления (-)-карвона был достигнут при использовании реагента Luche (NaBH4-СеС13-7Н20). Восстановление R-(-)-карвона 4 этим реагентом в МеОН при комнатной темпера-

но

СН2С12,78%

MsCl-Et3N

5%-bofl.NaQH DMSO, 98%

(-)-46

48

(+>47

(-Н 7

На следующем этапе с целью получения М-содержащих блоков (-)-карвеол 46 обработкой трихлорацетонитрилом и БВО в растворе СНгСЬ при 0°С превратили в трихлорацетимидат 49, который кипячением в ксилоле перевели в амид 50. Как известно, эта 3,3-сигматропная перегруппировка Овер-мана супраповерхностная и в результате стереоспецифично образуется амид 50.

xylene, 60%

V

ынД

СС1,

50

(-)-Карвеол 46 мы испытали также в реакции внутримолекулярной ио-дэтерификации. В этом случае вследствие цис-взаиморасположения изопро-пенильной и гидроксильной групп становится возможной инициируемая 12 внутримолекулярная циклизация с преимущественным образованием стери-чески менее затрудненного бицикла 51; минорный бицикл 52 образуется в следовых количествах (3-5%) и детектируется по более слабопольным сигналам СйМе в спектрах ЯМР 13С.

NaHCQj

MeCN, 0°С, 73%

"О

52

2.2. Новые ортогонально функционализнрованные синтетические блоки из (-)-карвеола

Продукт внутримолекулярной иодциклизации (-)-карвеола бицикл 51 мы запланировали использовать как исходное в синтезе важного предшественника эпотилонов - а-гидроксиметилкетона 53. В соответствии с принятым планом на пути к гидроксикетону 53 на данном этапе решалась задача окислительного расщепления двойной связи в соединении 51 с окисли-

V^t1

51

тельным «отсечением» его двухуглеродного С3 — С¥-фрагмента. Для этого вначале аллильным окислением соединения 51 комплексом СгОз-БМР (БМР - 1,5-диметилпиразол) получили циклогексенон 54.

Отметим, что циклогексенон 54, кроме возможности использования в основной линии схемы, синтетически привлекателен и как внутренне защищенное и стабильное 4-оксопроизводное г/мс-карвеола. Соединение 54 использовано нами также для подтверждения строения базисного бицикла 51. Указанная на схеме Б-конфигурация Сб-хирального центра 51 была принята на основании данных последующей химической корреляции. Так, реакция боргидридного восстановления кетона 54, привела наряду с ожидаемым а-спиртом 55 к «ковшеобразному» трициклу 56. Образование последнего есть и результат Вильямсон-типа эф преобразования с участием пространственно сближенных СН2Т- и (5-ОН-групп соответствующего эпимерного 55 р-спирта в ходе данной нестереоселективной реакции восстановления.

СгО,- РМР > СН2С12,65%*

КаВН4-СеС13 МеОН

"ОН

56

Далее была исследована реакция окислительного расщепления двойной связи енона 54. Озонолиз проводили в МеОН при -78°С, продукт озонолиза разлагали Ме2Б. В ходе хроматографической очистки восстановленного продукта озонолиза первоначально фиксируемый на ТСХ кетоальдегид 57 превращается в енол 58. Согласно спектральным данным, енол 58 представляет собой изомерно чистое соединение, конфигурация его двойной связи, однако, нами не уточнена и ниже приведена структура предпочтительного менее за-трудненого £-изомера.

МеО.

и

Л

о^хно

57

8Ю2

и

Л

ВОАс 72%

ОНС

Т

Оз

МеОН 60%

ОМе О.

59

^НзС П

58

60

В следующей серии опытов сьфой продукт озонолитического расщепления 57 без очистки, перемешиванием с суспензией 8Ю2 в ЕЮАс, превращали в енол 58 и затем вводили в реакцию озонолиза. В условиях озонолиза енона 54 (МеОН, -78°С) енол 58 не реагировал с озоном. Поэтому озонолиз енола проводили в МеОН при -40°С и получили смесь фуранонов 59 и 60 в соотношении 1:1 (ЯМР 'Н). Эти соединения детектировались на ТСХ одним пятном, попытки разделения на 8Ю2 были неудачными из-за легкого деблокирования диметилкетальной функции в соединении 59. Поэтому образую-

щуюся смесь соединений 59 и 60 выдерживали в водно-кислой среде, доби ваясь тем самым полного превращения кеталя 59 в дикетон 60.

Склонность а-кетоальдегида 57 к енолизации не совсем понятна. Одн из возможных причин - стерическая загруженность и электростатическое от талкивание all-cis оксофункций и СН2Т-заместителя в соединении 57. Енолк зация в а-кетоальдегидном фрагменте приводит к некоторому снятию напр? женности в системе и является движущей силой перехода кетона 57 в ено 58.

На примере полученных из дикетона 60 эпимерных диацетатов был изучена реакция раскрытия фуранового цикла действием Zn в THF.

о

Л

но

60

Zn

THF, 40°С, 12 h

NaBEi Г Ac2Q MeOH, 0°C \_/ Py, 68%

Ън

AcO

-S*

,OH Nu, Pd-cat

ÔAc

63

64

SN2'

ÔAc

'OAc

Образующиеся при этом аллиловые ацетаты 63 и 64 разделимы на SiO В перспективе планировалось изучение реакций S>j2'-THna аллилового зам! щения с выходом к структурам 65, затем к 53.

Удивительно быстрая реакция окислительного расщепления енона f протекала при действии системы RuCl3 cat. - Nal04. Эта высоковыходная р акция всего за 30 сек. приводит к продукту двойного окислительного расщ пления - лактону 66.

R11CI3 cat, Ш04

MeCN-CCI4-H20 5-10°С, 30 sec., 89%

/\/L AIBN, Bu3SnH, benzene, t°, 50%

66

RuCl3 cat., NaI04 MeCN-CCl4-H20

Смесь соединений

При увеличении времени реакции выход продукта снижается. Аналогичная реакция окислительного расщепления полученного из 54 цианцикло-гексенона 67 привела к смеси трудноидентифицируемых соединений.

2.3. Новая ]ЧВ8-инициируемая скелетная перегруппировка (-)-карвеола

Как известно, вследствие благоприятной пространственной ориентации гидроксильной и изопропенильной групп в (-)-карвеоле 46 возможны промо-тируемые электрофильными агентами реакции внутримолекулярных окса-циклизаций. С целью получения бициклического бромпроизводного 68 мы изучили реакцию 46 с N88 в МеСМ. Соединение 68 рассматривали как более удобный в плане последующей дифференциации функциональных групп для окислительного расщепления двойной связи синтетический эквивалент 46, поскольку 68 может быть гладко рециклизован в 46 действием Ъх\ в ЕЮН.

иве, МеСЫ 20°С, 6 И, 64%

68

Рис. 2. Молекулярное строение соединения 69.

ное с 69 тригалоидпроизводное 70.

При экспериментальной проверке, однако, гладко протекающая реакция 46 с ЫВБ привела к индивидуальному соединению, спектральные характеристики которого соответствовали структуре бициклического трибромида 69. Кроме того, строение соединения 69 подтверждено данными РСА (ССОС № 707529). Аналогично бициклический иодэфир 51 при действии N138 в МеСЫ также превращается в сход-

МеС1Ч, 4 И, 68%

Нами предложен возможный механизм наблюдаемой перегруппировки. Гладкое образование иодэфира 51 в реакции 46 с 12 указывает на то, что и реакция с N138 начинается с генерирования бромэфира 68, который координирует Вг+ (№38 источник Вг2), давая бромониевый катион А, который претерпевает дальнейшие превращения.

Наиболее простой вариант (а) - согласованное раскрытие бромониево-го иона с миграцией антиперипланарной С-0 связи в А и генерированием карбкатиона В, стереоселективно атакуемого Вг" с образованием 69. Карбка-тион В стабилизирован близлежащим атомом кислорода и существует в виде трехцентрового оксониевого иона, для которого также предпочтителен анти-перипланарный подход Вг". Следующий механизм (Ь) - классический, с миграцией связей С-С и С-Н. В катионе А миграция мостиковой связи дает ок-сакарбений С, который 1,2-миграцией метила превращается в нестабильный Б. В последнем 1,2-миграция протона дает более стабильный оксакарбений Е, стремящийся к более симметричной структуре 69 миграцией Вг-содержащей связи и кооптированием Вг" в катионе В.

Для оценки миграционной способности связей в вариантах (а) и (Ь) был синтезирован модельный эпоксид 71.

КаВН4-СеС13

МеОН, 5-10°С 91%

НО,

Мы предположили, что 71 под действием кислот Льюиса сгенерирует подобный А карбокатион Е, дальнейшие превращения которого могут привести к продуктам, позволяющим оценить возможности реализации путей (а) или (Ь). При экспериментальной проверке, однако, использование для инициирования фрагментации 71 Е^БЮТГ в СН2С12 при -78°С привело к смеси продуктов, в то же время при действии ВР3Е120 образовалось одно соединение, которое выделили и охарактеризовали в виде ацетата 72.

Смесь продуктов

Е^ЯЮТГ СН2С12-78°С

1. ВБз • Е^О, СН2С12,0°С

2. Ас20, Ру, Д°, 64%

.ОАс

Рис. 3. ЫОЕ-корелляции в соединении 72.

Для полученного Б-производного 72 наличие 1ЧОЕ между СН3 (5=1.36 м.д.) и Н (5=5.10 м.д.), СН21 и Н (5=5.10 м.д.) подтвердили цис-ориентацию заместителей Б-и -ОАс (рис.3). Несмотря на то, что проведенная реакция не позволила сделать выбор в пользу одного из вариантов перегруппировки 46 в 69, все же мы получили редкий результат, когда при трансформациях карбокатионов, промотируемых ВР3-Е120, происходит присоединение фтора к структуре.

Дня более глубокого понимания химической природы катиона А были выполнены расчеты структурных и электронных свойств ключевых интерме-диатов методом МО. Все вычисления выполнены с использованием про-грамного обеспечения «Природа» в режиме ЯГ-МР2/Ы. Исследуемые структуры были полностью оптимизированы для вычисления стандартной энтальпии и Н°298 и свободной энергии 0°298.

Для расчетов использовали равновесную структуру катиона А, в которой С2 - О связь частично образована, а С; - О связь частично разорвана, т. е. интермедиат А представлен в виде структуры оксиранового типа (рис.4). В таблице 1 приведены рассчитанные значения энтальпии и энергии Рис. 4. Равновесная структура катиона А. Гиббса для интермедиатов А, В и

Квантово-химические расчеты выполнены ас г г Е. Ю. Панкратьевым в группе проф. С. Л. Хурсана.

С и для соответствующих переходных состояний.

Таблица 1. Энергии исследованных интермедиатов и переходных состояний

Structure Еыя), Hartrees cal-mol"'-К"1 H°298, Hartrees Ge298> Hartrees kcalmol"1 kcalmol'1

А -5 609.366234 115.3 -5 609.115761 -5 609.170532 - -

TS„ -5 609.327546 111.8 -5 609.079593 -5 609.132668 22.7 23.8

В -5 609.342432 112.8 -5 609.092923 -5 609.146490 14.3 15.1

TSAC -5 609.330381 114.3 -5 609.083707 -5 609.138005 20.1 20.4

С -5 609.374045 117.3 -S 609.123590 -5 609.179291 -4.9 -5.5

TScd -5 609.300755 114.3 j -5 609.0541 OS -5609.108399 43.6 44.5

D -5 609.317430 117.9 -5 609.068985 -5 609.124980 34.3 34.1

Активационный барьер перехода А—>В (22.7 kcal-шоГ1) выше актива ционного барьера А—»С всего на 2.6 kcal-шоГ1. Первая реакция - эндотерми ческая 14.3 kcal-шоГ1, в то время как вторая - экзотермическая 4.9 kcal-шоГ1 Эти результаты указывают на более предпочтительное образование класси ческого С катиона, чем В. Однако, дальнейшая трансформация C—*D требуе большое количество энергии активации (43.6 kcal-шоГ1), тогда как присоеди нение противоиона Вг к интермедиату В с пренебрежительно малой энерги ей активации приводит к стабильному молекулярному продукту реакции. Та ким образом, теоретические результаты предсказывают наиболее вероятны! новый путь (а) с миграцией алкоксила и опровергают «классический» вари ант с миграцией С-С и С-Н связей.

ВЫВОДЫ

1. На основе R-(-)-KapBOHa, 6-метил- и 6,6-диметилкарвонов синтезировг ны новые синтетически ценные хиральные блоки и продемонстрированы не которые аспекты их использования в конструировании структур биомолекул.

2. Термодинамическим метилированием карвона (NaH, Mel, THF, 20°С) последующим эпоксидированием щелочной перекисью водорода разработа простой и удобный one pot синтез (lR,4S,6R)-4-H3onponemuT-l ,3,3-триметш 7-оксабицикло[4.1.0] геггтан-2-она. Показано, что реакция боргидридного вое становления полученного эпоксикетона протекает стереоселективно с обр; зованием Р-спирта, а попытки превращения его изопропенильной части ацетатную перегруппировкой продуктов или интермедиатов окислительны фрагментаций привели лишь к получению промежуточных ацилпроизво; ных. В отсутствии Ме-заместителей, т. е. в самом эпоксикарвоне, превращ! ние изопропенильного остатка в ацетатный может быть осуществлено глад» как в стандартных условиях перегруппировки Криге, так и через дикетс (lR,4R,6R)-4-a4enm-l -метил-7-оксабицикло[4.1,0]гептан-2-он окисление ш-СРВА.

3. В ходе изучения превращений 6-метилкарвона и эпоксикарвона выделены и охарактеризованы аномальный продукт регио- и стереоселективного раскрытия эпоксидного кольца в реакции озонолиза (lR,2R,4R,6R)-4-изопропенил-1 -метил-7-оксабицикло[4.1.0]гепт-2-илметансульфоната метанолом и новое ортогонально функционализированное хиральное производное циютогексена - [{(Ш,5К)-5-изопропенил-2-метиленциклогекс-3-ен-1,3-диил}бис(окси)]бис(триэтилсилан), образующееся при взаимодействии эпок-сида карвона с триэтилсилилтрифлатом.

4. Исходя из гидрохлорида Я-(-)-карвона разработан синтез верхнего С" -С2'-сегмента гем-диметилциклопропанового аналога эпотилонов.

5. Показано, что реакция сольволиза мезилата (-)-карвеола протекает с образованием продуктов SN2- и Sn2 -замещения мезилоксигруппы с незначительным преобладанием последнего.

6. Внутримолекулярной иодэтерификацией (-)-карвеола получен бицик-лический иодэфир, который аллильным окислением комплексом СЮ3-DMP превращен в синтетически ценный блок - (lR,5R,6S)-6-noflMeran-2,6-диметил-7-оксабицикло[3.2.1]окт-2-ен-4-он. Конфигурация Сй-хирального центра в последнем доказана на основании данных последующей химической корреляции с получением (3S,3aR,5R,7aR)-3,6-flHMemn-2,3,3a,4,5,7a-гексагидро-3,5-эпокси-1 -бе нзофурана.

7. Изучены реакции окислительного расщепления двойной связи (Ж^,б8)-6-иодметил-2,6-диметил-7-оксабицшото[3.2.1]окт-2-ен-4-она озоном и системой RuCb cat. - NalCU, получены аномальные продукты - высо-кофункционализированное производное тетрагидрофурана (2S,5R)-5-aueran-2-иодметил-2-метилдигидрофуран-3-он и бициклический (2R,3aR,6aS)-2-ацетил-6а-метилтетрагидрофуро[3,4-Ь]фуран-4(2Н)-он соответственно.

8. Обнаружена новая скелетная перегруппировка (-)-карвеола, протекающая при взаимодействии с NBS.

Публикации по теме диссертации

1. Валеев Р.Ф., Востриков Н.С., Мифтахов М.С. Синтез и некоторые превращения (-)-цис-карвеола // Журн. орг. химии. - 2009. - Т. 45. - Вып. 6. — С. 828-831.

2. Natal'ya К. Selezneva, Fanuza A. Gimalova, Ruslan F. Valeev and Mansur S. Miftakhov. Synthesis of the thiazole-containing С" - С2'-block of a gem-dimethylcyclopropane derivative of epothilones // Mend. Commun. - 2009. -V. 19.-P. 248-249.

3. Ruslan F. Valeev, Natal'ya K. Selezneva, Zoya A. Starikova, Evgeniy Yu. Pankratyev and Mansur S. Miftakhov. Chiral building blocks from R-(-)-carvone: N-Bromosuccinimide mediated addition - sceletal rearrangement of (-)-CM-carveol. // Mend. Commun. - 2010. - V. 20. - P. 77-79.

4. Селезнева H.K., Гималова Ф.А., Валеев Р.Ф., Мифтахов М.С. Гидрохлорид карвона в синтезе тиазолсодержащего С" - С2'-блока гем-диметилцикло-

пропанЬвых аналогов эпотилонов // Журн. орг. химии. - 2010. - Т. 46. -Вып. 2. - С. 198-204.

5. Валеев Р.Ф., Селезнева Н.К., Мифтахов М.С. Некоторые селективные превращения (К)-карвона в конструировании синтетически полезных гомохи-ральных синтонов. // Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии. - Уфа. - 2007. - С. 120.

6. Валеев Р. Ф., Селезнева Н. К., Мифтахов М. С. Необычная скелетная перегруппировка (-)-г/мс-карвеола в реакции с N-бромсукцинимидом. // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009». - Уфа. - 2009. - С. 141.

7. Селезнева Н. К., Гималова Ф. А., Валеев Р. Ф., Мифтахов М. С. Синтез тиазолсодержащего С" - С2'-блока ге.м-диметилциклопропанпроизводно-го эпотилонов // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009». - Уфа. -2009.-С. 264.

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 26.04.2010 г. Тираж 120 экз. Заказ №212 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

КАРВОН КАК ХИРАЛЬНАЯ МАТРИЦА В СИНТЕЗЕ ПРИРОДНЫХ

СОЕДИНЕНИЙ.

1.1. Моноциклические блоки.

1.2. Сесквитерпеноиды.

1.2.1. Моноциклические сесквитерпеноиды.

1.2.2. Бициклические сесквитерпеноиды.

1.2.3. Трициклические сесквитерпеноиды.

1.3. Дитерпеноиды.

1.4. Алкалоиды, стероиды и другие биоактивные соединения.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Подходы из К-(-)-карвона.

2.1.1. Практичный синтез (lR,4S,6R)-4-H3onponeHmi-l,3,3-триметил-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-она.

2.1.2. Блоки из 6-метилкарвона и эпоксикарвона.

2.1.3. Гидрохлорид карвона в синтезе тиазолсодержащего С -С -блока гети-диметилциклопропанпроизводных эпотилонов.

2.2. Подходы из (-)-карвеола.

2.2.1. Синтез и некоторые превращения (-)-карвеола.

2.2.2. Новые ортогонально функционализированные синтетические блоки из (-)-карвеола.

2.2.3. Новая NBS-инициируемая скелетная перегруппировка (-)-карвеола.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

К разделу 2.1.1. Практичный синтез (lR,4S,6R)-4-roonponemm

1,3,3-триметил-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-она.

К разделу 2.1.2. Блоки из 6-метилкарвона и эпоксикарвона.

К разделу 2.1.3. Гидрохлорид карвона в синтезе тиазолсодержащего С -С -блока гем-диметилциклопропанпроизводных эпотило

К разделу 2.2.1. Синтез и некоторые превращения (-)-карвеола.

К разделу 2.2.2. Новые ортогонально функционализированные синтетические блоки из (-)-карвеола.

К разделу 2.2.3. Новая NBS-инициируемая скелетная перегруппировка (-)-карвеола.

ВЫВОДЫ.

Карвон, природное вещество из семейства терпеноидов, существует в двух изомерных формах. 8-(+)-карвон найден в семенах тмина (50-60%), укропа (20-30%), в цедре мандарина и апельсина (малые концентрации). Более доступный и дешевый 11-(-)-карвон извлекают из эфирных масел колосовой мяты (до 70%) и куроможи (японское дерево семейства лавровых).

В химическом аспекте R-(-)- и 8-(+)-карвоны синтетически привлекательны наличием в молекуле сопряженной системы а,р-ненасыщенного ке-тона и изопропенильного фрагмента в боковой цепи, что обуславливает их высокую реакционную способность и возможность быстрого получения разнотипно функционализированных хиральных блоков. Благодаря этому, энан-тиомерные карвоны интенсивно используется химиками-синтетиками в качестве хиральной матрицы в подходах к синтезу различных терпеноидов, алкалоидов, стероидов и других биоактивных структур, что можно особенно легко проследить в публикациях последнего десятилетия. В то же время мало работ посвящено синтезу ациклических и гетероциклических блоков из кар-веола и гидрохлорида карвона. Также мало сведений об использовании в синтезе трансформированных производных карвонов - 6-метил, 6,6-диметилкарвонов и их эпоксипроизводных.

В соответствии с вышесказанным поиск более стереоселективных реакций на начальных стадиях синтеза и получение новых хиральных блоков из карвона остаются по-прежнему перспективными задачами. Предпринятые в работе исследования по поиску новых с более высоким синтетическим потенциалом хиральных блоков из К-(-)-карвона (более доступного из двух энантиомеров) и развитие на их основе подходов к конкретным объектам, безусловно, касаются одной из актуальных областей органического синтеза -конструирования структур энантиомерно чистых биомолекул.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

КАРВОН КАК ХИРАЛЬНАЯ МАТРИЦА В СИНТЕЗЕ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

ВЫВОДЫ

1. На основе R-(-)-KapBOHa, 6-метил- и 6,6-диметилкарвонов синтезированы новые синтетически ценные хиральные блоки и продемонстрированы некоторые аспекты их использования в конструировании структур биомолекул.

2. Термодинамическим метилированием К-(-)-карвона (NaH, Mel, THF, 20°C) с последующим эпоксидированием щелочной перекисью водорода разработан простой и удобный one pot синтез (lR,4S,6R)-4-H3onponeHwi-1,3,3-триметил-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-она. Показано, что реакция боргид-ридного восстановления полученного эпоксикетона протекает стереоселек-тивно с образованием (3-спирта, а попытки превращения его изопропениль-ной части в ацетатную перегруппировкой продуктов или интермедиатов окислительных фрагментаций привели лишь к получению промежуточных ацилпроизводных. В отсутствии Ме-заместителей, т. е. в самом эпоксикарво-не, превращение изопропенильного остатка в ацетатный может быть осуществлено гладко как в стандартных условиях перегруппировки Криге, так и через дикетон (lR,4R,6R)-4-aцeтил-l-мeтил-7-oкcaбициклo[4.1.0]гeптaн-2-oн окислением т-СРВА.

3. В ходе изучения превращений 6-метилкарвона и карвона выделены и охарактеризованы аномальный продукт регио- и стереоселективного раскрытия эпоксидного кольца в реакции озонолиза (lR,2R,4R,6R)-4-H3onponeHmi-1-метил-7-оксабицикло[4.1.0]гепт-2-илметансульфоната метанолом и новое ортогонально функционализированное хиральное производное циклогексена - [ {(1 R,5R)-5-roonponeHrni-2-MeTrnieH4HKJioreKC-3 -ен-1,3 -диил} бис(окси)]бис (триэтилсилан), образующееся при взаимодействии эпоксида карвона с три-этилсилилтрифлатом.

4. Исходя из гидрохлорида R-(-)-KapBOHa разработан синтез верхнего С11-С2/-сегмента гем-диметилциклопропанового аналога эпотилонов.

5. Показано, что реакция сольволиза мезилата (-)-карвеола протекает с образованием продуктов SN2- и Sn2 -замещения мезилоксигруппы с незначительным преобладанием последнего.

6. Внутримолекулярной иодэтерификацией (-)-г/мс-карвеола получен би-циклический иодэфир, который аллильным окислением комплексом Cr03-DMP превращен в синтетически ценный блок - (lR,5R,6S)-6-HOflMeTmi -2,6-диметил-7-оксабицикло[3.2.1]окт-2-ен-4-он. Конфигурация С6-хираль-ного центра в последнем доказана на основании данных последующей химической корреляции с получением (3S,3aR,5R,7aR)-3,6-flHMeTmi-2,3,3a,4,5,7a-гексагидро-3,5-эпокси-1-бензофурана.

7. Изучены реакции окислительного расщепления двойной связи (lR,5R,6S)-6-иoдмeтил-2,6-димeтил-7-oкcaбициклo[3.2.1]oкт-2-eн-4-oнa озоном и системой R11CI3 cat. - NalCU, получены аномальные продукты - высо-кофункционализированное производное тетрагидрофурана (2S,5R)-5- ацетил-2-иодметил-2-метилдигидрофуран-3-он и бициклический (2R,3aR,6aS)-2-ацетил-6а-метилтетрагидрофуро[3,4-Ь]фуран-4(2Н)-он соответственно.

8. Обнаружена новая скелетная перегруппировка (-)-карвеола, протекающая при взаимодействии с NBS.

1. Li Y., Feng J.-P., Wang W.-H., Chen J., Cao X.-P. Total Synthesis and Correct Absolute Configuration of Malyngamide U // J. Org. Chem. 2007. - V. 72, N. 7. - P. 2344-2350.

2. McPhail K. L., Gerwick W. H. Three New Malyngamides from a Papua New Guinea Collection of the Marine Cyanobacterium Lyngbya majuscula II J. Nat. Prod. 2003. - V. 66, N. 1. - P. 132-135.

3. De Faria M. L., De A. Magalhaes R., Silva F. C., De O. Matias L. G., Ceschi M. A., Brocksom U., Brocksom T. J. Enantiodivergent syntheses of cyclohep-tenone intermediates for guaiane sesquiterpenes // Tetrahedron: Asymmetry. -2000.-V. 11.-P. 4093-4103.

4. Boyer F.-D., Ducrot P.-H. Syntheses of Cyclobutane Derivatives: Total Synthesis of (+) and (-) Enantiomers of the Oleander Scale Aspidiotus nerii Sex Pheromone // Eur. J. Org. Chem. 1999. N. 5. - P. 1201 -1211.

5. Barbier P., Mohr P., Muller M., Masciadri R. Efficient Fluorination with Tetrabutylammoium Dihydrogen Trifluoride in a Novel Approach toward i-a-Fluoro-25-hydroxy-vitamin D3 Analogues // J. Org. Chem. 1998. - V. 63, N. 20.-P. 6984-6989.

6. Mehta G., Kumuran R. S. A general, ring closure metathesis based enantio-specific approach to polynctional eudesmane, eremophilane and agarofuran sesquiterpenoids // Tetrahedron Letters. 2003. - V. 44, N. 37. - P. 70557059.

7. Hua D. H., Takasu K., Huang X., Millward G.S., Chen Y., Fan J. Palladium-Mediated Ring Closure Reactions. Facile Syntheses of Enantiopure Bicyclic and Tricyclic Alkenones // Tetrahedron. 2000. - V. 56, N. 38. - P. 73897398.

8. Shing Т. K.M., Lo H. Y., Мак Т. С. W. Diels-Alder Reaction of R-(-)-Carvone with Isoprene // Tetrahedron. 1999. - V. 55, N. 15. - P.4643-4648.

9. Srikrishna A., Vijaykumar D. Enantiospecific Synthesis of (+)-Pinguisenol, (+)-Pinguisen-10-one and (-)-Pinguisen-8,10-dione // Tetrahedron Letters. -1998. V. 39, N. 27. - P. 4901-4904.

10. Fiirstner A., Hannen P. Platinum- and Gold-Catalyzed Rearrangement Reactions of Propargyl Acetates: Total Syntheses of (-)-a-Cubebene, (-)-Cubebol, Sesquicarene and Related Terpenes // Chem. Eur.J. 2006. - V. 12, N. 11.-P. 3006-3019.

11. Ohta Y., Ohara K., Hirose Y. Acid catalyzed isomerization of a-cubebene, a-copaene and a-ylangene // Tetrahedron Lett. 1968. -N. 39. - P. 4181-4184.

12. Srikrishna A., Kumar P. R., Ramasastry S. S. V. Carbanion cyclisation of esters. Part 2: Enantiospecific construction of the tricyclic framework of the marine sesquiterpenes, spirodysins // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45, N. 2. -P. 383-386.

13. Srikrishna A., Viswajanani R., Sattigeri J. A. A radical cyclisation based cyclopentenone annulation of allyl alcohols // Tetrahedron: Asymmetry. -2003. V. 14.-P. 2975-2983.

14. Srikrishna A., Kumar P. R. First enantiospecific synthesis of (-)-9-pupukeanon// Tetrahedron Letters. 2002. - V.43, N. 6. - P. 1109-1 111.

15. Zhou G., Gao X., LiW. Z., Li Y. An enantioselective synthetic strategy toward the polyhydroxylated agarofuran // Tetrahedron Letters. 2001. - V. 42, N.17.-P. 3101-3103.

16. Srikrishna A., Anebouselvy K. An Enantiospecific Approach to Tricyclic Sesquiterpenes Mayurone and Thujopsenes // J. Org. Chem. 2001. - V. 66, N. 21.-P. 7102-7106.

17. Chen P., Chen Y., Carroll P. J., Sieburth S. McN. Novel Reaction Pathways for 2-Pyridone 4+4. Photoadducts // Org. Lett. 2004. - V. 6, N. 2, - P. 3367-3370.

18. Srikrishna A., Dethe D. H. Synthetic Approaches to Guanacastepenes. Enantiospecific Syntheses of ВС and AB Ring Systems of Guanacastepenes and Rameswaralidet // Org. Lett. 2004. - V. 6, N. 2. - P. 165-168.

19. Abad A., Agullo C., Cunat A. C., Garcia A. B. Synthesis of oxygenated spongiane-type diterpenoids from carvone // Tetrahedron Letters. 2002. - V. 43, N. 44.-P. 7933-7936.

20. Juhl M., Nielsen Т. E., Le Quement S., Tanner D. Synthesis of the Zoan-thamine ABC Ring System: Some Surprises from Intramolecular Diels-Alder Reactions // J. Org. Chem. 2006. -V. 71, N. 1. - P. 265-280.

21. Baran P. S., Richter J. M. Direct Coupling of Indoles with Carbonyl Compounds: Short, Enantioselective, Gram-Scale Synthetic Entry into the Hapal-indole and Fischerindole Alkaloid Families // J. Amer. Chem. Soc. 2004. -V. 126,N. 24.-P. 7450-7451.

22. Dratch S., Charnikhova Т., Saraber F. С. E., Jansen B. J. M., De Groot A. A new approach toward the synthesis of C,D-cis coupled steroid and C,D-cis coupled d-homosteroid skeletons I I Tetrahedron. 2003. - V. 59, N. 24. - P. 4287-4295.

23. Wang J., Busson R., Blaton N., Rozenski J., Herdewijn P. Enantioselective Approach to the Synthesis of Cyclohexane Carbocyclic Nucleosides // J. Org. Chem. 1998. - V. 63, N. 9. - P. 3051-3058.

24. Ebert S., Krause N. Synthesis of the Insect Pheromone (2S,3S,7RS)-Diprionyl Acetate by Diastereoselective Protonation // Eur. J. Org. Chem. 2001. - N. 20.-P. 3831-3835.

25. Abad A., Agullo C., Cunat A.C., Navarro I. Stereoselective synthesis of poly-oxygenated atisane-type diterpenoids // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42, N. 51.-P. 8965-8968.

26. Arno M., Gonzalez M.A., Zaragoza R.J. Diastereoselective synthesis of spongian diterpenes. Total synthesis of the furanoditerpene (-)-spongia-13(16),14-diene// Tetrahedron. 1999. - V. 55, N. 42. - P. 12419-12428.

27. Mehta G., Chattopadhyay S.K., Umarye J.D. A new carvone based construction of the ring-a of taxoids // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40, N. 26. - P. 4881-4886.

28. Srikrishna A., Reddy T.J., Kumar P.P. Synthesis of taxanes the carvone approach; a simple, efficient stereo- and enantio-selective synthesis of the func-tionalised A ring // Chem. Commun. - 1996. - V. 11. - P. 1369-1370.

29. Gesson J.-P., Jacquesy J.-C., Renoux B. A new annulation of carvone to chiral trans and cis fused bicyclic ketones // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27, N. 37.-P. 4461-4464.

30. Schreiber S.L., Liew W.F. Criegee rearrangement of a-alkoxy hydroperoxides a synthesis of esters and lactones that complements the Baeyer-Villiger oxidation of ketones // Tetrahedron Lett. 1983. - V. 24, N. 23. - P. 2363-2366.

31. Schreiber S.L. Fragmentation reactions of .alpha.-alkoxy hydroperoxides and application to the synthesis of the macrolide (.+-.)-recifeiolide // J. Amer.

32. Chem. Soc.-1980.-V. 102, N. 19. P. 6163-6165.

33. McChesney J.D., Thompson T.N. Stereochemistry of the reductive alkylation of alpha., beta.-epoxy ketones // J. Org. Chem. 1985. - V. 50, N. 19. - P. 3473-3481.

34. Watkins E.B., Chittiboyina A.G., Avery M.A. Recent Developments in the Syntheses of the Epothilones and Related Analogues // Eur. J. Org. Chem. -2006. V. 2006, N. 18.-P. 4071-4084.

35. Feyen F., Cachoux F., Gertsch L., Wartmann M., Altmann K.-H. Epothilones as Lead Structures for the Synthesis-Based Discovery of New Chemotypes for Microtubule Stabilization // Acc. Chem. Res. 2008. - V. 41, N. 1. - P. 2131.

36. Cachoux F., Izarno Т., Wartmann M., Altmann K.-H. Total Synthesis and Biological Assessment of Cyclopropane-Based Epothilone Analogues -Modulation of Drug Efflux through Polarity Adjustments // Synlett. 2008. -N. 9.-P. 1384-1388.

37. Wolinsky J., Hamsher J.J., Hutchins R.O. Isomerization of carvone tribromides. Hydrohalide-catalyzed elimination and readdition // J. Org. Chem. -1970.-V. 35, N. l.-P. 207-214.

38. Mass D.D., Blagg M, Wiemer D.F Synthesis and reactions of (-)- and (+)-carenones // J. Org. Chem. 1984. - V. 49, N.5. - P. 853-856.

39. VanRheen V., Kelly R.C., Cha D.Y. An improved catalytic 0s04 oxidation of olefins to cis-l,2-glycols using tertiary amine oxides as the oxidant // Tetrahedron Lett. 1976. - N. 23. - P. 1973-1976.

40. Baer E. J. Oxidative Cleavage of Cyclic a-Keto Alcohols by Means of Lead Tetraacetate. II // J. Am. Chem. Soc. 1942. - V. 64, N. 5. - P. 1416-1421.

41. Garver L., Eikeren P. A facile synthesis of (+)-pinol from (-)-carvone // J. Org. Chem. 1976. -V. 41, N.16. - P. 2773-2774.

42. Luche J.L. Lanthanides in organic chemistry. 1. Selective 1,2 reductions of conjugated ketones // J. Am. Chem. Soc. 1978. - V. 100, N. 7. - P. 22262227.

43. Yasuda A., Yamamoto H., Nozaki H. A stereoselective 1,3-transposition reaction of allylic alcohols // Tetrahedron Lett. 1976. - N. 30. - P. 2621-2622.

44. Schroeter S.H., Eliel E.L. The Configuration of the Carvomenthols, Carveols, and Related Compounds // J. Org. Chem. 1965. - V. 30, N. 1. - P. 1-7.

45. Overman L.E. Thermal and mercuric ion catalyzed 3,3.-sigmatropic rearrangement of allylic trichloroacetimidates. 1,3 Transposition of alcohol and amine functions // J. Am. Chem. Soc. 1974. - V. 96, N. 2. - P. 597-599.

46. Kok P., DeClercg P.J., Vandewalle M.E. (+)-Carpesiolin: total synthesis and structural determination // J.Org.Chem. 1979. - V. 44, N. 25. - P. 45534557.

47. Carlsen P. H. J., Katsuki Т., Martin V. S., Sharpless К. B. A greatly improved procedure for ruthenium tetroxide catalyzed oxidations of organic compounds // J. Org. Chem. 1981. - V. 46, N. 19. - P. 3936-3938.

48. Wolinsky J., Hutchins R. O. Favorsky rearrangement and Grob fragmentation of carvone tribromides // J. Org. Chem. 1972. - V. 37, N. 21. - P. 32943299.

49. Davies S. G., Polywka M. E. CTTThomas S. E. Synthesis of cyclic ethers via bromine assisted epoxide ring expansion // J. Chem. Soc. Perkin Trans. -1986.-I, P. 1277-1282.

50. Laikov D. N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis sets // Chem. Phys. Lett. 1997.-V. 281, N. 1-3.-P. 151-156.