Хиральные стереохимически инертные анионные комплексы переходных металлов - катализаторы асимметрического образования С-С связей тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛБМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ имени А Н НЕСМЕЯНОВА

На правах рукописи

Мальфанов Илья Леонидович

Хиральные стереохимически инертные анионные комплексы переходных металлов - катализаторы асимметрического образования

С-С связей.

02 00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2007

Работа выполнена в Лаборатории асимметрического катализа Института элементоорганических соединений имени А Н Несмеянова Российской академии наук

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор

Белоконь Юрий Николаевич

Официальные оппоненты

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Осипов Сергей Николаевич

кандидат химических наук, доцент Демьянович Валерия Михайловна

Ведущая организация

Институт органической химии имени Н Д Зелинского РАН

Защита диссертации состоится 23 октября 2007 г в 10 часов на заседании диссертационного совета К 002 250 01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Институте элементоорганических соединений имени А Н Несмеянова РАН по адресу 119991, г Москва, ул Вавилова, д 28

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу 119991, г Москва, ул Вавилова, д 28, ИНЭОС РАН

Автореферат разослан $ЮЗ>, 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

К 002 250 01 при ИНЭОС РАН

кандидат химических наук

Ольшевская В. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования Одной из важнейших задач современной органической химии является получение хиральных энантиомерно обогащенных органических соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета В органической химии широко используются два метода синтеза энантиомерно обогащенных соединений -асимметрический синтез (использование стехиометрических количеств хиральных реагентов для получения оптически активных соединений) и асимметрический катализ (использование каталитических количеств хиральных соединений для энантиоселективного катализа реакций, приводящих к получению энантиомерно обогащенного продукта) С практической точки зрения, на сегодняшний день, каталитические методы синтеза энантиомерно обогащенных соединений представляются наиболее перспективными

Цель исследования Целью настоящей работы стала разработка концептуально новых двухцентровых катализаторов асимметрического образования связи С-С (синтез энантиомерно обогащенных циангидринов, реакция Дарзана, реакция Мукаямы), представляющих собой ионные пары хирального металлокомплексного аниона и ахирального катиона, проявляющего кислотность Льюиса, и проверка возможности использования катионов щелочных металлов в качестве кислот Льюиса Научная новизна и практическая ценность работы В рамках работы были разработаны катализаторы нового типа, сочетающие в себе возможности ряда двухцентровых катализаторов, а именно, системы, содержащие функциональные группы (основания Вренстеда) в хиральном металлокомплексном анионе, на внешней сфере которого распологается катион металла, выполняющий роль кислоты Льюиса

В ходе работы было установлено, что катионы щелочных металлов, находящиеся на внешней сфере хирального металлокомплексного аниона, могут проявлять кислотность Льюиса и активировать электрофильные субстраты в ряде реакций (синтез циангидринов, реакция Дарзана, реакция Мукаямы)

Апробация работы Отдельные результаты работы были представлены на Российской конференции "Механизмы каталитических реакций" (Санкт-Петербург, 2006 г) и Международной конференции "Успехи биотехнологии перспективы развития в Армении" (Цахкадзор, 2006 г)

Публикации По теме диссертации опубликовано три статьи и двое тезисов в сборниках докладов научных конференций

Структура диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальная часть), выводов и списка цитируемой литературы Работа изложена на 140 страницах, содержит 41 схему, 43 рисунка, 18 таблиц Библиография содержит 120 литературных ссылок Литературный обзор посвящен основным достижениям в области асимметрического двухцентрового металлокомплексного катализа реакций образования С-С связей Последующие главы содержат постановку задачи, обсуждение результатов, описание экспериментальных исследований и выводы

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I Выбор катализаторов, синтез и установление их структуры и конфигурации

К настоящему времени для проведения асимметрических реакций разработан ряд двухцентровых металлокомплексных катализаторов, к сожалению, не лишенных ряда недостатков Основными можно назвать дороговизну исходных хиральных соединений, сложность методик их получения, неустойчивость самих катализаторов, а также ограниченную возможность осуществления структурных модификаций и ограниченный набор реакций, в которых каталитическая система может быть использована В настоящий момент важным критерием при разработке таких систем является их удешевление, повышение их устойчивости, легкодоступность и возможность просто осуществлять структурные модификации катализаторов

В рамках диссертационного исследования было решено разработать каталитическую систему, сочетающую в себе возможности нескольких типов двухцентровых катализаторов, а именно, систему, содержащую функциональные группы, проявляющие основность Льюиса и/или Бренстеда для осуществления активации нуклеофила, а также содержащую, помимо хирального металлокомплексного аниона, катион металла на внешней сфере комплекса, который мог бы выполнять роль кислоты Льюиса и активировать электрофил

В качестве основы для создания принципиально новых каталитических систем были выбраны хиральные комплексы бис-(-7У-салицилиденаминоацидато)-кобальтаты(1Н) металлов, представляющие собой координационно насыщенные комплексы кобальта с двумя перпендикулярно расположенными тридентатными лигандами - основаниями Шиффа салицилового альдегида и (5)-аминокислот (Схема 1)

Комплексы были получены при взаимодействии Кз[Со(СОз)з], либо №з[Со(СОз)з] с аминокислотой, салициловым (или замещенным салициловым) альдегидом в этаноле (Схема 1) Были синтезированы салицилиденовые комплексы (1-8) на основе глицина 1, (5)-валина 2, (£)-фенилаланина 3, (5)-метионина 4, (5)-треонина 5, (5)-глутамина б, (£)-аспарагина 7 и (5)-триптофана 8

Кроме того, были синтезированы комплексы на основе замещенных салициловых альдегидов и (5)-триптофана (комплексы 9-13), и (5)-валина (комплексы 14,15)

Комплекс 1 получается в виде рацемата, разделение которого осуществлялось дробной кристаллизацией диастереомерных солей с бруцином Поскольку индивидуальные энантиомеры комплекса 1 были описаны ранее, то отнесение абсолютной конфигурации комплексов (Л и Д) проводили на основании различий в растворимости диастереомерных солей с бруцином в процессе дробной кристаллизации Все остальные комплексы получаются в виде смеси диастереомеров

С помощью хроматографии на окиси алюминия с использованием этанола в качестве элюэнта комплексы 2-4,7-8 и 9-15 были разделены на Л(5',^)- и Д(5,5)-диастереомеры

В случае комплексов 6 разделить диастереомеры не удалось и далее в работе использовалась смесь изомеров Л(5',5) и Д(5,5) в соотношении 1 4 (по данным 'Н ЯМР) В

случае комплексов 5 в результате реакции образовывалась смесь диастереомеров со значительным преобладанием Д(5,5)-изомера, поэтому выделить какое-либо количество Л^^-изомера не удалось В случае комплексов 14 и 15 также наблюдалось образование практически одного диастереомера для 14 и ДОХ 5) для 15)

М+|Д-<1-15)]- К2 М+[Л-(1-15)] -

Для 1-13 М=К, для 14 и 15 М=!Ча

Схема 1.

Шифр К1 Кг

1 Н Н

2 1-Рг Н

3 СН2-РЬ Н

4 (СН2)2-8-СН3 Н

5 СН(ОН)СН3 н

6 (СН2)2СОМН2 н

7 СН2СОШ2 н

8 СН2-1п<1 н

9 СН2-1пй 5,5-Вг

10 СН2-1ш1 5,5',3,3'-'Ви

11 СН2-Хпс1 4,4'-ОН

12 СН2-1а<1 3,3'-ОМе

13 СН2-1п(1 4,4'-0-Вн

14 «-Рг 3,3',5,5'-'Ви

15 /-Рг 4,4',6,6'-'Ви

После синтеза комплексов и разделения диастереомеров, отнесение полученных изомеров к Л- или Л-ряду было выполнено на основании количеств изомеров, получающихся в результате синтеза и данных хроматографии на АЬОз в ЕЮН В комплексах, синтезированных из (^-аминокислот, и не содержащих заместителей в салицилиденовых фрагментах, образуется со значительным преобладанием ДОЗД-изомер В итоге, получив после обработки реакционной смеси два изомера неизвестной конфигурации со значительным преобладанием одного из них, преобладающему изомеру была приписана Д($,55- конфигурация, а минорному изомеру Л(£ ^-конфигурация При хроматографировании на окиси алюминия с использованием в качестве элюэнта этанола Лг Л(5,,5)-изомера значительно больше Д(5,5) изомера, что было также использовано для отнесения комплексов к соответствующей конфшурации

Правильность предварительного отнесения диастереомеров к той или иной конфигурации была подтверждена с использованием метода рентгеноструктурного исследования

"Вырастить" пригодные для рентгеноструктурного исследования кристаллы комплексов, содержащих в качестве противокатионов ион калия или, натрия не удалось, однако при кристаллизации из метанола были получены хорошие кристаллы комплекса [Д-2]",

полученного из К+[Д-2] обменом на ионообменной смоле ВО\¥ЕХ-5(Шх8 противокатиона калия на серебро

Проведенное рентгенодифракционное исследование этих солей серебра, содержащих сольватные молекулы метанола, подтвердило, что металлокомплексный анион имеет Д(5,<5}-конфигурацию (Рисунок 1) и, следовательно, комплекс, которому приписана структура К+[Д-2], и из которого был получен Ag+[Д-2]", действительно имеет ту же конфигурацию Таким образом, на примере комплекса А0+[Д-2] полностью подтвердилась правильность отнесения комплексов к соответствующей конфигурации на основании соотношения получающихся изомеров и их подвижности на АЫЭз

В структуре А£+[Д-2], с одним независимым катионом, атом серебра координирован фенокси атомом кислорода (О(Г)) одного независимого аниона (А), атомом кислорода карбокси группы (О(З)) другого аниона (В) и двумя сольватными молекулами метанола (Рисунок 2) Помимо атомов кислорода лиганда и сольватных молекул, катион серебра в А§+[Д-2]" образует ряд укороченных контактов, но не с ароматической системой, а с С=К связью

После того, как конфигурация комплекса Ag+[Д-2]" была точно установлена методом РСА, возникла задача соотнести ее с конфигурациями других комплексов, для которых принадлежность к А- и Д-ряду не может быть установлена исходя из соотношения количеств изомеров и данных хроматографии (комплексы 9-15, содержащие заместители в салицилиденовых фрагментах) Подобное соотнесение можно провести, сравнивая спектры КД комплексов На рисунке 3 приведены спектры КД, снятые для комплексов Ая+[Д-2] и К+[Д-2у Кривые для комплексов А£+[Д-2]" и К*[Д-2]" имеют одинаковую форму,

* Рентгенодифракционное исследование Аё*[2] было проведено д х н , Лысенко К А ( Лаборатория рентгеноструетурных исследований ИНЭОС РАН)

чередование и знаки эффектов Коттона, положения максимумов, а отличаются только величиной эффектов Коттона. Видно, что формы кривы* и положения максимумов не отличаются для одинаковых изомеров вне зависимости от природы противокатиона.

Спектр КД для любого из комплексов (1-15) можно представить как сумму конфигурационного, кон формами он ного и инициального вкладов, причем конфигурационная составляющая для Л- и Д-изомеров вносит противоположный по маку, но близкий но величине вклад.

Вишшальный и конформационный вклады аминокислотных фрагментов, имеющих (5> абсолютную конфигурацию, должны быть близки для обоих диастереомеров. Спектр комплекса К* (Д-2Г предстаалиет собой стандарт, с которым можно сравнивать спектры других комплексов, для которых предполагается Л -конфигурация. Также был снят спектр диастсреомерного комплекса К [Л-2], чтобы получить стандарт для сравнения комплексов А-кон фигу рации. На рисунке 4 приведены спектры КД комплексов К"[Л-2]" и 30[А-2]"-Положения максимумов на кривых КД для разных меридиональных изомеров существенно отличаются на учаегке Э16-500 им и мало отличаются на участке 500-800 нм.

[0|> град.

ЗООО-I 20001000 -

О --1000-2000 --3000-4000-5000 --6С00-

-7000

Ьазовая линия

К'[Д-2]'

Ае'ШГ

-—г--1-1-1-1-1-1-'-г-—•-

300 400 300 600 700 800

ИМ

Рисунок 3, Спектр КД, снятые для комплексов 1С[А-2]", А§*[Д-2]".

Были сравнены между собой спектры КД двух разных комплексов одинаковой меридиональной конфигурации, чтобы убедиться в том, что комплексы одинаковой конфигурации имеют похожие спектры КД (чередование и знаки эффектов Коттона, положения максимумов).

Щ уряд.

2000-, 1500 -1000500 -

о

■500. -1000-1500 ■2000 ■ 2500 --3000 3500

Базовая линия

КГ1.Л-2]

К7Д-Ч"

—I—

200 300 400 500 600 700 Рисунок 4. Спектр КД комплексов К+[Д-2]", К'[Л-2]

—

400

—г~ 500

X, IEM

800

(0), 1 рад.

¡аов 1000 о

-1000 ■2000

—1—

200 ЗОО 400 500 600 700 Рисунок 5. Спектр КД комплексов К~[Д-8]" и

—I—

400

—;— км

Базовая линия

К'[Д-8]" к~[Д-2]-

-1—

et»

i,, HM

На рисунке 5 приведены кривые КД, снятые для комплексов К* [4-2]' и Кт[Д-8]'. Видно, что для Д-шомеров чередование и знаки эффектов Коттопа и положения максимумов мало отличаются для одинаковых изомеров вне зависимости от природы аминокислотного фрагмента.

6

г

Для одних и тех же меридиональных изомеров разных комплексов спектры КД совпадают по чередованию и знакам эффектов Коггона и по положениям максимумов в области экситонных переходов (300-500 нм) Таким образом, были однозначно определены конфигурации комплексов 9-15 и подтверждена правильность отнесения комплексов 2-8 к той или иной конфигурации

П. ИССЛЕДОВАНИЕ КАТАЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСОВ 1-8 В РЕАКЦИИ ТРИМЕТИЛСИЛИЛЦИАНИРОВАНИЯ БЕНЗАЛЬДЕГИДА

II.1 Влияние структуры и конфигурации комплексов 1-8 на химический выход и стереоселективность реакции триметилсилилцианирования беизальдегида.

Для исследования каталитической активности синтезированных комплексов была выбрана реакция присоединения Me3SiCN к бензальдегиду (схема 2), которая в отсутствии катализатора приводит лишь к следовым количествам продукта

H H

\ 1-8 2 моль% NC^ /

V=0 + (MebSiCN , V-O

™ СН2СЬ,Аг,25°С РЬ ^(Ме>з

Схема 2

Результаты тестирования комплексов 1-8 в качестве катализаторов реакции триметилсилилцианирования бензальдегида приведены в таблице 1. Как видно (Таблица 1, опыты 1-14), все они проявили высокую каталитическую активность Химический выход продукта составил от 80 до 95% за 1 час при комнатной температуре

При использовании К+[Д-3], К+[Д-5] и К+[Л-8]", кроме высокого химического выхода, наблюдалось образование энантиомерно обогащенного продукта с ее 5%, 23% и 60% соответственно (Таблица 1, опыты 5, 9, 14) Использование комплексов К+[Л-3]" и К'[Д-8]" привело к образованию рацемического продукта (Таблица 1, опыты 6, 13) Таким образом, было установлено, что результат катализа зависит, как от природы боковой цепи в аминокислотном фрагменте, так и от меридиональной конфигурации комплекса

Поскольку все тестированные комплексы проявили высокую каталитическую активность не зависимо от природы аминокислотного радикала, было предположено, что противокатион калия, обладающий некоторой льюисовской кислотностью, осуществляет катализ реакции присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду, а металлокомплексный анион создает хиральное окружение, обеспечивающее асимметрическую индукцию

Чтобы подтвердить версию о ключевой роли льюисовой кислотности катиона К , реакция триметилсилилцианирования бензальдегида была проведена в присутствии тетрафенилбората калия в качестве катализатора высокий химический выход (90%) за 1 час при комнатной температуре может служить подтверждением сделанного предположения

Таблица 1. Выход и энантиомерная чистота (5)-0-триметилсилилманделонитрила - продукта реакции РЬСНО с ТМвСИ, катализируемой комплексами К+[Д-(1-8)]" и К+[А-(1-8)]\"

№ Комплекс Выход, % ее, %

Опыта

1 К+[Д-1]- 85 0

2 К+[А-1]" 87 0

3 К+[Д-2]" 95 0

4 К+[А-2] 87 0

5 К+[Д-ЗГ 85 5

6 К+[Л-ЗГ 87 0

7 К+[Д-4]" 95 0

№ Комплекс Выход, % ее, %

Опыта

8 К+[Л-4]~ 87 0

9 К+[Д-5]~ 95 23

10 (Г[Д-6]У 80 0

11 К+[Д-7]" 94 0

12 К+[Л-7Г 80 0

13 К+[Д-8]" 90 0

14 К^Л-8] 91 60-65"

"Условия бензальдегид (1 ммоль), TMSCN (1 1 ммоль), катализатор (0 02 ммоль), СНгСЬ (1 мл), перемешивание, атмосфера Аг, комнатная температура, время реакции 1 ч Выход и энантиомерную чистоту определяли методом хиральной ГЖХ 6В качестве катализатора использовалась смесь Л- и Д-диастереомеров в соотношении 1 к 4 'Результат нескольких опытов

11.2 Влияние природы металла противокатиона на химический выход и стереоселективность реакции триметилсилилцианирования бензальдегида.

Было исследовано влияние природы противокатиона в комплексах 3, 5, 8, как проявивших стереодифференциирующую способность в реакции

триметилсилилцианирования бензальдегида Для этого ионным обменом были синтезированы комплексы 3, 5, содержащие в качестве противокатиона натрий и литий и комплексы 8, содержащие противокатионы натрия, лития, цезия и рубидия Все эти соли были тестированы в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида Результаты приведены в таблице 2 (Опыты 1-19)

Видно, что помимо конфигурации комплекса и природы аминокислотного фрагмента, природа противокатиона также является определяющей и наибольший энантиомерный избыток достигается в случае использования калия в качестве противокатиона для комплексов Кт[Д-5]" и К+[Л-8]~ (Таблица 2, опыты 9, 16) и натрия в качестве противокатиона для комплекса 1Ча+[А-3] (Таблица 2, опыт 4) Интересная закономерность наблюдается при замене противокатиона в комплексе К+[Л-8] Так, если К+[Л-8]" катализирует реакцию триметилсилилцианирования с 60-65% ее, то при использовании комплекса На+[Л-8] стереоселективность реакции сильно снижается и образуется продукт с 4% ее При замене противокатиона калия на литий получается комплекс 1л+[Л-8]", который катализирует реакцию с образованием продукта, обогащенного (Я)-изомером (6% ее)

Исходя из полученных результатов, можно с уверенностью сказать, что ион щелочного металла участвует в стереоопределяющей стадии реакции

Таблица 2 Выход и энантиомерная чистота (5)-0-триметилсияилманделоншрила - продукта реакции Р'пСНО с ТМвСЫ, катализируемой комплексами 3, 5, 8 с различными противокатионами "

№ Комплекс Выход, % ее, %

Опыта

1 1л+[Д-3]" 95 0

2 1л+[А-3]" 87 8

3 №+[Д-3]" 90 6

4 №+[Л-ЗУ 90 14

5 К+[Д-ЗГ 85 0

6 К+[Л-3]_ 87 0

7 1л+[Д-5]' 95 0

8 №+[Д-5]" 80 0

9 К+[Д-5] 80 23

10 К+[Л-5]" 84 0

№ Опыта Комплекс Выход, % ее, %

11 1л+[Д-8]' 95 0

12 1л+[Л-8]" 87 6й

13 №+[Д-8]" 90 4

14 №+[Л-8Г 90 4

15 К+[Д-8]" 85 0

16 К+[Л-8] 87 65

17 Св+[А-8]~ 85 0

18 Св+[Л-8Г 87 0

19 ЯЬ+[А-8]- 85 0

'Условия бензальдегид (1 ммоль), ТМвСК (1 1 ммоль), катализатор (0 02 ммоль), СН2С1г (1 мл), перемешивание, атмосфера Аг, комнатная температура, время реакции 1 ч Выход и энантиомерную чистоту определяли методом хиральной ГЖХ 6Энантиомерный избыток (Л)-изомера

П 3 Использование дополнительных лигандов для изменения каталитической активности комплексов.

Логично было предположить, что повлиять на стереоселективность реакции РЬСНО с ТМвСИ, катализируемой комплексом К+[Л-8] (был выбран для исследований, так как проявил наибольшую стереодифференциирующую способность), можно, изменяя окружение иона щелочного металла-противоиона металлокомплексного аниона Для этого были исследованы добавки различных хелатирующих соединений

В качестве добавок были исследованы фосфины (трифенилфосфин, трифенилфосфиноксид, трифенилфосфинселенид, дифенилметилфосфин, дифенияфосфин, бисдифенилфосфиноэтан), азотсодержащие гетероциклические соединения (индол и имидазол), вода, трет-бутанол, и аминокислота (5)-триптофан Кроме того, в качестве добавки тестировали 18-краун-6 - специфический ионофор для катиона К+ Во всех случаях использовали 10 мол% добавки по отношению к бензальдегиду Результаты, полученные при исследовании вышеперечисленных сокатализаторов, приведены в таблице 3 (Опыты 1-15)

Очевидно, что добавки, содержащие подвижный протон (дифенилфосфин, трет-бутанол, вода, бензойная кислота) (Таблица 3, опыты 6, 10, 11, 13), а также добавки, полностью заполняющие координационную сферу противокатиона калия (18-краун-6) (Таблица 3, опыт 15), полностью подавляют стереодифференциирующую способность катализатора и реакция протекает с образованием рацемического продукта

При использовании фосфинов заметное положительное влияние на стереоселективность катализа оказали две добавки трифенилфосфин и трифенилфосфинселенид (Таблица 3, опыты 2, 4) Энантиомерный избыток в случае их использования составил 77% и 75% соответственно

Таблица 3. Выход и энантиомерная чистота (5)-0-триметилсилилманделонитрила в реакции РЬСНО с ТМвСИ, катализируемой К+[Л-8]"а

№ Опыта Добавка Выход, % ее, %

1 - 91 65

2 трифенилфосфин 90 77

3 трифенилфосфиноксид 80 8

4 трифенилфосфинселенид 88 75

5 дифенилметилфосфин 79 11

6 дифенилфосфин 87 8

7 бис-(дифенилфосфино)этан 95 45

8 индол 87 74

9 имидазол 84 13

10 трет-бутанол 80 0

11 вода 76 5

12 (^-триптофан 90 21

13 безойная кислота 81 20

14 пиридин 83 40

15 18-краун-6 80 0

"Условия бензальдегид (1 ммоль), ТМЯСЫ (11 ммоль), катализатор (0 02 ммоль), добавка (0 1 ммоль) СН2С12 (1 мл), перемешивание, атмосфера Аг, комнатная температура, время реакции 1 ч Выход и энантиомерную чистоту определяли методом хиральной ГЖХ

При использовании трифенилфосфиноксида, дифенилметилфосфина и бисдифенилфосфиноэтана энантиомерный избыток продукта составил 8%, 11% и 45% соответственно (Таблица 3, опыты 3, 5, 7) Положительный эффект на стереоселективность катализа реакции триметилсилилцианирования бензальдегида при использовании в качестве катализатора комплекса К+[Л-8] оказала также добавка индола, приведшая к образованию продукта с энантиомерным избытком 74% (Таблица 3, опыт 8) Использование имидазола и пиридина в качестве добавок привело к уменьшению стереоселективности катализа (Таблица 3, опыты 9, 14) до 13% и 40% ее соответственно Использование в качестве добавок триптофана также привело к уменьшению стереоселективности катализа (Таблица 3, опыт 12) энантиомерный избыток составил 21% Таким образом, при добавлении трифенилфосфина (10 мол% по отношению к бензальдегиду), положительное воздействие на стереоселективность катализа оказывается максимальным (образуется продукт с

энантиомерным обогащением 77%, что на 17% больше, чем при использовании комплекса К+[Л-8]" без добавки) (Таблица 3, опыт 2)

II4 Концентрационная зависимость химического выхода и стереоселективности реакции триметилсилилцианирования бензальдегида при катализе системой К+[А-8]*х 5РР1»3.

Чтобы установить, функционирует ли катализатор в стереоопределяющей стадии реакции как мономерная частица, или имеет место ассоциация катализатора и стереодифференциирующую способность проявляет ассоциат, был поставлен ряд опытов, в которых количество растворителя, хлористого метилена, при одинаковых загрузках остальных компонентов реакции варьировалось от 0 5 мл до 10 мл

Как показало тестирование, каталитическая система К+[Л-8]"х5РРЬз наиболее эффективно работает при концентрации катализатора 2-4x1О"2 моль<п (Таблица 4, опыты 1,2) Снижение концентрации катализатора до 0 5х10"2 молый, то есть, разбавление реакционной смеси в 4 раза, сильно снижает стереоселективность протекания реакции (Таблица 4, опыт 3) и приводит к падению энантиомерно избытка до 5% При дальнейшем разбавлении реакционной смеси (в 10 раз) (Таблица 4, опыт 4) образуется рацемический продукт Кроме того, как и следовало ожидать, химический выход продукта реакции так- же падает при разбавлении, но значительно менее резко, чем его энавтиомерный избыток

Возможно, такая зависимость энантиомерного избытка и, в меньшей степени, выхода продукта от разбавления реакционной смеси, указывает на то, что в реакционной смеси существует равновесие между мономерной формой и ассоциатами молекул катализатора При этом ассоциат проявляет высокую стереодифференциирующую способность, а катализ мономерной формой приводит к рацемическому продукту

Таблица 4 Влияние разбавления реакционной смеси выход и энантиомерную чистоту (5)-0-триметилсилилманделонитрила, образующегося при взаимодействии РЬСНО с ТМ8СК катализируемом системой К+[А-8Гх5РЙ1з."

№ Опыта Объём СН2С12, мл С к+[л-8] х5ррш мольх10"2/д Срьсно, мольх10"2/л Ставсм» мольх10"2/л Выход, % ее, %

1 05 4 20 22 95 76

2 1 2 10 И 91 77

3 4 05 25 2 75 83 5

4 10 02 1 1 1 74 0

"Условия бензальдегид (1 ммоль), ТМвСК (1 1 ммоль), катализатор (0 02 ммоль), сокатализатор (0 1 ммоль), СН2С12 (1 мл), перемешивание, атмосфера Аг, комнатная температура, время реакции 1 ч Выход и энантиомерную чистоту определяли методом хиральной ГЖХ

П.5 Влияние температуры на каталитическую активность системы K+|A-8]~x5PPh3

С целью увеличения энантиоселекгивности реакции триметилсилилцианирования бензальдегида было решено исследовать каталитическую активность и стереодифференциирующую способность системы К^Л-врхбРРЬз при различных температурах Как показало тестирование, система К+[Л-8] ><5РРЬз наиболее эффективно работает при комнатной температуре (Таблица 5, опыт 2) Понижение температуры приводит к падению стереоселективности протекания реакции (с 77% ее при комнатной температуры до 68% ее при 0°С, до 40% ее при -40°С и до 27% ее при -78°С) При этом химический выход реакции также падает с 91% до 75% (Таблица 5, опыты 3, 4, 5) Повышение температуры также приводит к падению стереоселективности протекания реакции (20% ее при 38°С) (Таблица 5, опыт 1)

Таблица 5 Выход и энантиомерная чистота (5)-0-триметилсилилманделонитрила в реакции PhCHO с TMSCN при катализе системой K+[A-8]"x5PPh3 при разных температурах."

№ Опыта Температура, С0 Выход, % ее, %

1 38 90 20

2 25 91 77

3 0 85 68

4 -40 78 40

5 -78 75 27

'Условия бензальдегид (1 ммоль), ТМвСЙ (1 1 ммоль), катализатор (0 02 ммоль), РРИз (0 1 ммоль), СН2С1г (1 мл), перемешивание, атмосфера Аг, комнатная температура, время реакции 1 ч Выход и энантиомерную чистоту определяли методом хиральной ГЖХ

Такая зависимость энантиомерного избытка продукта от температуры проведения реакции может свидетельствовать об образовании катализатором ассоциатов Понижение температуры способствует повышению степени ассоциации катализатора и образованию ассоциата с низкой стереодифференцирующей способностью Повышение температуры сдвигает равновесие в сторону образования мономера, что также отрицательно сказывается на эффективности катализа

II6 Изменение стереоселективности реакции по мере её прохождения

Представлялось важным установить, не меняется ли строение каталитической частицы по мере прохождения реакции Для выяснения этого были поставлены эксперименты, показывающие зависимость энантиомерного избытка продукта от степени конверсии реакции триметилсиллипцианирования бензальдегида, катализируемой системой К+[А-8] х5РРЪз Результаты приведены в таблице 6 Сравнивая данные опытов 4 и 5, можно с

уверенностью сказать, что рацемизации продукта в условиях реакции не происходит Однако, по мере прохождения реакции явно наблюдается возрастание энантиомерного избытка продукта Возможно, это обусловлено образованием в процессе реакции новой каталитической частицы, проявляющей гораздо большую стереодифференциирующую способность, чем исходный катализатор Возможно, что К+[Л-8] реагирует с одним из реагентов (бензальдегид или триметилсилилцианид), образуя каталитически активную частицу, которая конкурирует с исходным К+[Л-8]' при катализе реакции, и концентрация которой во время реакции возрастает

Таблица 6. Изменение химического выхода и энантиомерного избытка (¿Г)-0-триметилсилилманделонитрила в зависимости от времени реакции РЬСНО с ТМвСИ, катализируемой системой К+[Л-8] *5РРЬ3."

№ Опыта Время, мин Выход, % ее, %

1 3 31 34

2 7 57 61

3 20 87 76

4 60 91 77

5 1440 90 77

'Условия бензальдегид (1 ммоль), ТМвСИ (1 1 ммоль), катализатор (0 02 ммоль), РР:Ьз (0 1 ммоль),СН2О2 (1 мл), перемешивание, атмосфера Аг, комнатная температура, время реакции 1 ч Выход и энангиомерную чистоту определяли методом хиральной ГЖХ

Чтобы проверить это предположение были поставлены опыты, в которых каталитическая система К+[А-8]"х5РРИз, растворенная в СНгСЬ, выдерживалась 20 минут с бензальдегидом и только после этого добавлялся триметилсилилцианид Реакция прошла с химическим выходом около 90% и энантиомерным избытком 73% Также были поставлены опыты, в которых она выдерживалась 20 минут с триметилсилилцианидом и только после этого добавлялся бензальдегид Реакция прошла с химическим выходом 86% и энантиомерным избытком 69%

Видно, что химический выход продукта не зависит от предварительного выдерживания каталитической системы К+[Л-8]"х5РРИз ни с одним из реагентов, а энантиомерный избыток немного падает

Таким образом, возникает предположение о том, что реакция протекает автокаталитически Вероятно, образующийся О-триметилсилилманделонитрит взаимодействует с катализатором, образуя каталитически активную частицу

П 7 Влияние растворителя на эффективность катализа системой К+[А-8] х5РРЬз

В ходе исследований, связанных с оптимизацией условий реакции, было исследовано влияние растворителя на стереоселективность протекания реакции РЬСНО с ТМвСИ,

катализируемой системой К+[Л-8]"х5РР'Пз Так, переход от СНгСЬ к более полярным растворителям, таким, как тетрагидрофуран, хлороформ (Таблица 7, опыты 4, 5), привел к понижению энантиоселективности реакции триметилсилилцианирования бензальдегида (ее О и 7% соответственно)

Таблица 7. Выход и энантиомерная чистота (ф-О-триметилсилилманделонитрила, образующегося в реакции РЬСНО с ТМЗСЫ, катализируемой системой К+[Л-8]"х5РРЬ3 в различных растворителях 3

№ Опыта Растворитель Выход, % ее, %

1 хлористый метилен 87 77

2 толуол 80 0

3 гексан 71 2

4 тетрагидрофуран 83 0

5 хлороформ 90 7

"Условия бензальдегид (1 ммоль), ТМвСЫ (1 1 ммоль), катализатор (0 02 ммоль), СН2О2 (1 мл), перемешивание, атмосфера Аг, комнатная температура, время реакции 1 ч Выход и энантиомерную чистоту определяли методом хиральной ГЖХ

Использование менее полярных, чем СН2СЛ2 растворителей, таких, как толуол, гексан (Таблица 7, опыты 2, 3), также привело к понижению энантиоселективности реакции, катализируемои комплексом К+[Л-8] х5РРЬ3 (ее 0, и 2% соответственно) Таким образом, использование СНгСЬ (Таблица 7, опыт 1) в качестве растворителя оказалось оптимальным

Возможно, такое влияние природы растворителя на эффективность катализа также обусловлено изменением степени ассоциации катализатора в различных растворителях

П.8 Влияние заместителей в салицилиденовом фрагменте катализатора К+[Л-8]" на эффективность и стереоселективность катализа реакции триметилсилилцианирования бензальдегида

Рентгеноструктурный анализ комплекса А^г[А-2] (Рисунок 2) показал, что в кристалле комплекса Ag+[Д-2]" противокатион серебра координирован с фенольными атомами кислорода салицилиденовых фрагментов одного аниона и карбоксильной группой другого аниона Аналогичным образом происходит координация противокатиона натрия в кристалле комплекса Ыа+[Д-1]~ По всей видимости, если в комплексе К+[А-8], в условиях реакции, противокатион калия распологается также, как противокатион серебра в кристалле А§'[Д-2]", или противокатион натрия в Ка+[Д-1]~, то введение заместителей в салицилиденовые фрагменты может оказать существенное влияние на стереоселективность катализа, так как при этом кислота Льюиса (внешнесферный противокатион) может изменить свое положение относительно хирального аниона С целью проверки этого предположения были

синтезированы комплексы К+[Л-(9-13)]" на основе (5)-триптофана и замещенных салициловых альдегидов (Таблица 8) Комплекс К+[Л-8]" был выбран в качестве объекта для структурных модификаций салицилиденового фрагмента, поскольку проявил наибольшую стереодифференциирующую способность в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида Результаты, полученные при тестировании комплексов К+[А-(9-13)]" в качестве катализаторов реакции триметилсилилцианирования бензальдегида в присутствии 10 мол% РРИз приведены в таблице 8 (Опыты 2-6)

При катализе К+[А-10]" реакция триметилсилилцианирования бензальдегида проходит с химическим выходом 98%,, но образуется рацемический продукт (Таблица 8, опыт 3) Возможно, это объясняется тем, что введение объемных 7я^еот-бутильных групп затрудняет координацию противокатиона калия с фенолятным атомом кислорода салицилиденового фрагмента

Таблица 8 Выход и энантиомерная чистота (5)-0-триметилсилилманделонитрила -продукта реакции РЬСНО с ТМвСМ, катализируемой системой К+[Л-8-13] хбРРЪз"

я

№ Опыта Комплекс й. Выход, %" ее, %

1 К+[А-8] Н 88 77

2 К+[А-9] 5,5'-Вг 90 65

3 К+[А-10Г 3,3'-'Ви, 5,5'-*Ви 98 0

4 К+[А-11Г 4,4'-ОН 95 0

5 К+ [А-12]- 3,3'-ОМе 85 44

6 К+[А-13] 4,4'-0-СН2-Р11 90 65

"Условия бензальдегид (1 ммоль), TMSCN (1 1 ммоль), катализатор (0 02 ммоль), РР{13 (0 1 ммоль), СНгСЬ (1 мл), перемешивание, атмосфера Аг, комнатная температура, время реакции 1 ч Выход и энантиомерную чистоту определяли методом хиральной ГЖХ

В результате увеличивается количество ионных пар с координацией катиона калия по карбоксильной группе, где влияние стереодифференциирующего окружения хирального аниона сильно ослаблено, и, как следствие, реакция протекает с образованием рацемического продукта

Введение атомов брома в положение 5 салидилиденового фрагмента (комплекс К+[Л-9]*) снижает стереодифференциирующую способность каталитической системы по сравнению с К+[Л-8]" Использование К+[Л-9] привело к образованию продукта с таким же химическим выходом (90%), что и в случае комплекса на основе незамещенного салицилового альдегида К+[Л-8] (Таблица 8, опыт 1), и энантиомерным избытком (65%) (Таблица 8, опыт 2), близким к полученному для системы К+[Л-8]" (88% выход, 77% ее)

Использование в качестве катализатора комплекса К+[Л-11]\ содержащего гидроксигруппу в салицилиденовом фрагменте, привело к образованию рацемического продукта (Таблица 8, опыт 4) Возможно, что гидроксильная группа (основание Бренстеда) в салицилиденовом фрагменте может осуществлять катализ реакции триметилсилилцианирования бензальдегида более эффективно, чем противокатион калия

Введение метоксигруппы в орто-положение по отношению к фенольному атому кислорода салицилового альдегида (К+[Л-12]) не приводит к полной потере стереодифференцирующей способности катализатора, хотя энантиомерная чистота продукта падает до 44% (Таблица 8, опыт 5) Вероятно, сохранение стереодифференциирующей способности катализатора объясняется дополнительной координацией катиона калия метоксигруппой и атомом кислорода феноксигруппы

Важно отметить, что растворимость комплекса К+[Л-8]" в хлористом метилене не высока, и для ее повышения был специально синтезирован комплекс К+[Л-13]~, содержащий липофильную бензилоксигруппу во фрагменте салицилового альдегида Его использование позволяет проводить процесс триметилсилилцианировании бензальдегида также эффективно, как и в случае использования К+[Л-8]" (выход 90%), хотя энантиоселективность процесса при этом снижается с 77% до 65 % (Таблица 8, опыт 6)

Таким образом, полученные результаты указывают на то, что стереодифференциирующая способность катализатора сильно зависит от введения заместителей в ароматическое ядро салицилового альдегида Введение заместителей, координирующих противокатион, или вытесняющих его из положения между фенольными кислородами салицилиденовых фрагментов, отрицательно сказывается на стереоселективности катализа Вместе с этим, введение липофильных групп, приводящее к увеличению растворимости катализаторов в СНгСЬ, повышает эффективность катализаторов

11.9 Триметилсилилциаиирование других ароматических и алифатических альдегидов

Чтобы убедиться в эффективности полученных катализаторов и расширить область их применения, было решено использовать их в реакции триметилсилилцианирования и ряда других альдегидов Была выбрана самая эффективная каталитическая система К+[Л-8]" *5РРЬз Результаты приведены в таблице 9 (опыты 2-5) Из данных таблицы 9 можно сделать следующие выводы эффективность катализа практически не зависит от природы альдегида -катализатор эффективно катализирует реакцию триметилсилилцианирования как ароматических, так и алифатических альдегидов При переходе от ароматических альдегидов к алифатическим реакция начинает протекать нестереоселективно и образуется только

рацемический продукт (Таблица 9, опыты 4, 5) Возможно, снижение стереоселективности при переходе от ароматических альдегидов к алифатическим объясняется отсутствием, в случае использования алифатических альдегидов, к-ж взаимодействий альдегида с салицилиденовыми фрагментами комплекса, которые могут быть в случае ароматических альденгидов В результате этого, в переходном состоянии, алифатические альдегиды располагаются в удалении от хирального аниона и атака триметилсилилцианида на ге- и л-г-стороны прохиральной С=0 связи становится равновероятной (образуется рацемический продукт)

Таблица 9 Триметилсилилцианирование различных альдегидов, при катализе системой К+[Л-8]-х5РРЬ3а

№ Опыта альдегид Выход, % ее, %(5)

1 СбН5-СНО 90 77

3 4-Р-СбН5-СНО 99 5

3 4-МеО-СбН5-СНО 93 45

4 РЬ-СН2=СН2-СНО 89 0

5 (СН3)2СН-СНО 89 0

'Условия альдегид (! ммоль), ТМвСМ (1 1 ммоль), катализатор (0 02 ммоль), сокатализатор- РРИ3 (0 1 ммоль), СНгСЬ (1 мл), перемешивание, атмосфера Аг, комнатная температура, время реакции 1 ч Выход и энантиомерную чистоту определяли методом хиральной ГЖХ

В ряду ароматических альдегидов стереоселективность реакции снижается при переходе от бензальдегида к 4-фторбензальдегиду и 4-метоксибензальдегиду (Таблица 9, опыты 2, 3) В случае 4-фторбензальдегида, сильное снижение стереоселективности можно объяснить поляризацией альдегида при введении сильноакцепторного атома фтора, обедняющего электронной плотностьюь ароматическое кольцо, что приводит к нарушению %-п взаимодействий между реагентом и катализатором, и, следовательно, вызывает сильное падение стереоселективности реакции В случае 4-метоксибензальднгида некоторое снижение стереоселективности можно объяснить за счет нарушения 71-я взаимодействий, вызываемых стерическими факторами

11.10 Предполагаемый механизм реакции асимметрического триметил-силилцианирования бензальдегида, катализируемого К+[Л-8]

Суммируя все рассмотренные выше результаты, можно сделать предварительные выводы о некоторых деталях механизма катализа комплексами Со(Ш) реакции триметилсилилцианирования бензальдегида Наиболее вероятной представляется следующая схема процесса (Схема 3) Молекула бензальдегида взаимодействует карбонильным кислородом с катионом калия комплекса К+[Л-8]" Можно предположить также п-п

взаимодействие бензальдегида с салицилиденовыми фрагментами металлокомплексного аниона, в результате чего происходит фиксация бензальдегида в пространстве При этом атака триметилсилилцианидом, активированным и фиксированным в пространстве относительно бензальдегида за счет взаимодействия с индольным фрагментом триптофана, происходит стереоселективно с ^-стороны, что приводит к образованию энантиомерно обогащенного циангидрина Вслед за этим происходит силилирование образовавшегося циангидрина, что ведет к образованию О-триметилсилилманделонитрила, координированного с индольным фрагментом Образовавшееся триметилсилильное производное циангидрина уходит и освободившийся катализатор снова вступает в каталитический цикл

Схема 3

Ш ИССЛЕДОВАНИЕ КОМПЛЕКСОВ 1-8 В РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КСК К БЕНЗАЛЬДЕГИДУ В УСЛОВИЯХ МЕЖФАЗНОГО КАТАЛИЗА

Поскольку комплексы 1-8 растворимы, как в воде, так и в ряде органических растворителей, можно было ожидать, что они могут осуществлять межфазный перенос, то есть, катализировать межфазные реакции Кроме того, было установлено, что разбавление реакционной смеси существенно влияет на эффективность катализа Вероятно, подобный эффект являлся следствием ассоциации комплексов в неводной среде Очевидно, что ассоциация комплексов может наблюдаться и в воде за счет липофильных взаимодействий

металлокомплексных анионов Следствием подобной ассоциации может являться образование мицелл, которые могли бы осуществлять обращенный межфазный катализ, то есть, переносить субстрат из неводной фазы в водную, где последний подвергался бы атаке реагента

Предполагая, что водорастворимые комплексные соединения 1-8 способны переносить бензальдегид из органической фазы в воду, они бычи тестированы в реакции присоединения КСИ к бензальдегиду в системе толуол/вода в соотношении 9/1 в присутствии уксусного ангидрида при 20 °С (Схема 4) "Холостая" реакция, проведенная в отсутствии катализатора, привела к следовым количествам продукта Оказалось, что комплексы 1-8 эффективно катализируют эту реакцию Химический выход составил от 80% до 93% (Таблица 10 опыты 1-14) Асимметрическая индукция находилась при этом на уровне нескольких процентов (Таблица 10, опыты 1-14)

° 1-8 2мол% с Н

РЬ—^+АС20 + КСК -» Ч^-ОАс

Н Н20-толуол, РЬ (3)

2 5 ч, Аг

Схема 4.

Таблица 10 Выход и энантиомерная чистота (5)-0-ацетилманделонитрила - продукта реакции присоединения СИ к бензальдегиду в условиях обратного межфазного катализа комплексами К+[Д-(1-8)] и К+[А -(1-8)]

"Условия бензальдегид (1 ммоль), КСИ (3 ммоль), уксусный ангидрид (1 5 ммоль), катализатор (0 02 ммоль), Н20\толуол 9\1 (4 5 мл), перемешивание, атмосфера Аг, комнатная температура, время реакции 2 5ч Выход и энантиомерную чистоту определяли методом хиральной ГЖХ "В качестве катализатора использовалась смесь А и А диастереомеров в соотношении 1 к 4

IV ИССЛЕДОВАНИЕ КОМПЛЕКСА Ш+[А-8]- В КАЧЕСТВЕ КАТАЛИЗАТОРА РЕАКЦИИ ДАРЗАНА

Комплекс №+[Д-8]" был исследован также и в качестве катализатора реакции Дарзана открывающей путь к получению эпоксидов

В работе исследовалась каталитическая активность комплекса На+[Д-8]" в реакции бензальдегида с дифениламидом хлоруксусной кислоты в СНгСЬ в присутствии в качестве основания КОН или №ОН

О О 5 мол% катализатора

Д„ .4IJ-I /О ПЯ1 Л.111Х1 IIIJJ11 и

Jl Ph NaOH или К ОН О 0 т>и

н + г^г -► AArPh

¿, ¿h СН2С12/Н20 Ph^ í

20°С, 20 часов Схема 5.

Бьши получены следующие результаты комплекс №+[Д-8]\ при использовании в качестве основания NaOH, катализирует реакцию Дарзана, приводя к получению продукта с химическим выходом 50%, соотношением цис/транс-изомеров 1,3 и энантиомерными избытками цис- и транс-изомеров 27% и 27% соответственно (Таблица 11, опыт 1), при использовании в качестве основания КОН получается продукт с химическим выходом 100%, при этом образуется исключительно транс изомер в виде рацемата (Таблица 11, опыт 2)

Таблица 11.

Ко Опыта Катализатор Основание цис/транс eeüs% ее ttans% Выход,%

1 Na'[A-8]" NaOH 1,3 27 27 -50

2 Na+¡A-8]" КОН Один trans - - 100

"Условия бензальдетид (0 47 ммояь), дифениламид хлоруксусной кислоты (0 57 ммоль), катализатор (0 02 ммоль), ИаОН (1 13 ммояь), СНгС1г 0 5 мл перемешивание, атмосфера Аг, комнатная температура, время реакции 20 ч Соотношение изомеров определяли методом 'Н ЯМР Выход и энантиомерную чистоту определяли методом хиральной ВЭЖХ

Таким образом, комплекс Ка+[Д-8]" проявляет активность не только в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида, но и в реакции Дарзана, катализируя последнюю с высокой стереоселективностью

V. ИССЛЕДОВАНИЕ КОМПЛЕКСОВ В КАЧЕСТВЕ КАТАЛИЗАТОРОВ РЕАКЦИИ МУКАЯМЫ.

Поскольку в комплексах 1-8 противокатион проявляет кислотность Льиса в условиях реакции триметилсилилцианирования бензальдегида, некоторые из комплексов были использованы в качестве катализаторов реакции Мукаямы (схема 6), которая, как известно, тоже катализируется кислотами Льюиса Первоначально в реакции Мукаямы тестировались комплексы №+[Л-2] и №+[Д-2]~, а также комплексы №+[Л-8]" и №т[Д-8]" В качестве модельной была выбрана реакция присоединения триметилсилилового эфира енольной

формы ацегофенона к бензальдегвду (схема 6), которую проводили в хлористом метилене в атмосфере аргона Проведение реакции в отсутствии катализатора приводит к следовым количествам продукта Комплексы №+[А-2]", Ка+[Д-2]\ №+[Л-8]" и Ма+[Д-8] и их калиевые аналоги проявили крайне низкую каталитическую активность (Таблица 12, опыты 1-4) Химический выход продукта составил менее 5 %

5 мол% катализатора

СН2С12,Аг,72ч 25 °С

Схема 6

Таблица 12. Выход и энантиомерная чистота триметилсилилового эфира 1,3-дифенил-1-он-2-ола, полученного при реакции бензальдегида с триметилсилиловым эфиром енольной формы ацетофенона, катализируемой комплексами "

Опыт № Катализатор Выход, % ее,%(5) Опыт № Катализатор Выход,% ее,%(5)

1 (К)Ыа+[Д-2]" <5 0 7 Аё+[Л-14Г 34 22

2 (К)Ыа+[А-2] <5 0 8 Аё+[Д-15]' 46 18

3 (К)Ма+[Л-8]' <5 0 9 (Аё+[Д-2] 27 1

4 (К)№+[Д-8]" <5 0 10 (Аё+[Л-2])° 43 27

5 Аё+[Д-2] 31 6 11 (А8-[Л-14])В 10 7

6 А8+[Л-2]- 63 16 12 (АВ+[Д-15])° <5 25

"Условия бензальдегид (1 ммоль), а (1 ммоль), катализатор (0 05 ммоль), СНгС12 (1 мл;, перемешивание, атмосфера Аг, комнатная температура, время реакции 72 ч Выход и энантиомерную чистоту определяли методом хиральной ВЭЖХ Добавление 10 мол% трифенилфосфина

Замена противокатиона калия в комплексах Ка+[А-2]~, №+[Д-2]~ на серебро привела к получению комплексов Аё+[Д-2] и Ag+[Л-2], которые стали эффективно катализировать реакцию Мукаямы При этом образовывался продукт с энантиомерным избытком 6%(5) и 14%(5) (Таблица 12, опыты 5, 6) Абсолютная конфигурация продукта определялась сравнением знака угла оптического вращения триметилсилилового эфира 1,3-дифенил-1-он-2-ола со знаками угла оптического вращения, приведенными в литературе для его (К) и (5) изомеров

Предполагалось, что металлокомплексные анионы, содержащие стерически объёмные группы, например трет-бутияыше, будут усиливать стереоселективность протекания реакции

Для этого, в качестве катализаторов, были использованы комплексы на основе (ДЬвалина и салициловых альдегидов, содержащих в салицилиденовых фрагментах стерически объёмные треда-бутильные группы, Ag+ [А-14]" и А§+[Д-15]\ а для сравнения тестировались комплексы Ыат[Л-14]~ и Ыа+[Д-15]" Комплексы №+[Л-14]\ Ыа+[Д-15]", как и Na+tЛ-2], №+[Д-2]" проявили крайне низкую каталитическую активность Химический выход продукта не превышал 5% В случае же Ag+[Л-14]", А$+[Д-15]" получался энантиомерно обогащенный продукт с энантиомерным избытком 22%(8) и 18%(5) соответственно (Таблица 12, опыты 7, 8)

Стереодифференциирующая способность катализаторов А§'[Л-14]~, А£+[Д-15]\ содержащих трет-бутилъиые заместители в салицилиденовых фрагментах при катализе реакции Мукаямы, оказалась выше, чем у Ag+[A-2]", Ag+[Д-2]", и этот факт требует объяснения Из данных РСА для комплекса Ag+[Д-2]" (Рисунок 2) видно, что в кристалле противокатион серебра может быть координирован не только с феноксидной и карбоксильной группами, аналогично тому, как это происходит в случае комплексов, содержащих в качестве противокатионов ионы щелочных металлов, но и с ароматическими фрагментами металлокомплексного аниона Введение тореж-бутильных групп в молекулу комплекса создает стерические препятствия для контактов с фенильным кислородом и, в результате, противокатион серебра оказывается вытесненным из положения между салицилиденовыми фрагментами, но он будет координирован с карбоксильной группой одного аниона и салицилиденовым фрагментом другого аниона В итоге, в отличие от комплексов, содержащих ионы щелочных металлов, у которых введение трем-бутильных групп приводит к вытеснению противокатиона на периферию металлокомплексного аниона и потери им стереодифференциирующей способности, у комплексов, содержащих ионы серебра, введение трет-бутильных групп приводит к изменению стерических препятствий, что усиливает стереодифференциирующую способность хирального окружения Учитывая результаты, полученные при использовании добавок при катализе комплексом К+[А-8] реакции триметилсилилцианирования бензальдегида, а именно, положительное влияние трифенилфосфина на стереодифференциирующую способность катализатора К+[Л-8]", было решено использовать дополнительные лиганды, способные взаимодействовать с катионами серебра и, таким образом, изменять их льюисову кислотность и создавать дополнительные стерические препятствия при взаимодействии субстрата с катализатором Исследовалось влияние введения добавки трифенилфосфина на стереодифференциирующую способность катализаторов Ag+[Л-2]", Ag+[Д-2]", Аз+[Л-14]\ Ag+[Д-15]" как самых активных в реакции Мукаямы Трифенилфосфин оказал положительное влияние на эффективность катализа и энантиомерный избыток продукта реакции Мукаямы в случае проведения реакции, катализируемой ^+[Л-2]\ А§+[Д-2]", Ag+[Л-14]", Ag+[Д-15]", с добавлением 20 мол% трифенилфосфина, составил 1%(5), 27%(5), 7%(5), 25%(5) соответственно (Таблица 12, опыты 9-12)

Таким образом, исходя из результатов, полученных при тестировании комплексов в реакции Мукаямы, можно сделать заключение, что они могут активировать не только С=0

связи, как это имеет место при катализе ими реакций Дарзана и триметилсилилцианирования беизальдегида, но также и С=С связи, что наблюдается при использовании в этих реакциях комплексов, содержащих в качестве противокатиона

VI. Выводы.

1 Взаимодействием Кз[Со(СОз)з], салицилового, либо замещенного салицилового альдегида, с (5)-аминокислотами (глицином, (5)-валином, (5)-фенилаланином, (5)-метионином, (5)-треонином, (5)-глутамином, (5)-аспарагином и (5)-триптофаном) получены комплексы - бис-[-Н-салицилиденаминоацидато]-кобальтаты калия в виде смеси Л(5,5) и Д(£5) изомеров Диастереомеры бьши разделены хроматографически на АЬОз В некоторых комплексах противокатион калия методом ионного обмена был заменен на ряд других противокатионов (Иа, Ь1, и т п)

2 Структура и состав комплексов подтверждены физическими методами ('Н ЯМР, элементный анализ) Методом РСА установлена структура и абсолютная конфигурация комплекса Д-бис-[-Н-салицилиден-(5)-валиннато]-кобальтата серебра С помощью спектроскопии КД сдетано подтверждение отнесения комплексов к соответствующей конфигурации (принадлежность к А- или Д-ряду)

3 Установлено, что комплексы проявляют каталитическую активность в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида Максимальный энантиомерный избыток 77% и химический выход 90% (5)-0-триметилсилилманделонитрила бьии получены при использовании в качестве катализатора комплекса А-бис-[-М-салицилиден-(Л)-триптофаното]-кобальтата калия в присутствии добавки- трифенилфосфина

4 Установлено, что комплексы проявляют каталитическую активность в модельной реакции присоединения КСЫ к бензальдегиду (в системе толуол/вода в соотношении 9/1) в присутствии уксусного ангидрида Комплексы катализируют реакцию, приводя к образованию О-ацетилманделонитрила с химическим выходом 70-95%

5 Установлено, что комплекс Д-бис-[-№салицилиден-(5)-триптофаното]-кобальтата натрия проявляет каталитическую активность в реакции Дарзана, протекающей при взаимодействии бензальдегида с дифениламидом хлоруксусной кислоты в СНгСЬ в присутствии в качестве основания КОН или №ОН Была достигнута высокая стереоселективность протекания реакции (образование только транс изомера 1М-дифениламида 1,2-эпоксии-З-фенилпропановой кислоты) и химический выход 90%

6 Показана каталитическая активность комплексов А- и Д-бис-[-Ы-салицилиден-(5)-валинато]-кобальтатов серебра, А-бис-[-М-(3,5-ди-тре»г-бутил)салицилиден-(5)-валинато]-кобальтата серебра и Д-бис-[-К-(4,6-ди-/я;>еда-бутил)салицилиден-(5)-валинато]-кобальтата серебра в реакции Мукаямы, протекающей при взаимодействи триметилсилилового эфира енольной формы ацетофенона с бензальдегидом Максимальная энантиомерная чистота 25% была получена при использовании в качестве катализатора А-бис-[-М-салицилиден-(£)-валиннато]-кобальтата серебра в присутствии добавки-трифенилфосфина

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1 Y N Belokon, A G Bulychev, VI Maleev, M North, IL Malfanov, N S Ikonnikov Asymmetric synthesis of cyanohydrm catalyzed by a potassium A-bis-[N-sahcyhdene-(if)-tryptophanato]-cobaltat complex Mendeleev Commun , 2004, 6,249-250

2 ЮН Белоконь, M A Москаленко, В И Малеев, Т Ф Савельева, С Ч Гагиева, И J1 Мальфанов, H С Иконников, А Г Булычев Комплексы металлов как межфазные катализаторы синтеза О-ацетилмандело-нитрила Изв Академии наук, Серия Хим, 2004, 5, 1081-1084

3 Ю H Белоконь, В И Малеев, И Л Мальфанов, Т Ф Савельева, H С Иконников, А Г Булычев, ДЛУсанов, ДА Катаев, МНорт Анионные хиральные комплексы кобальта(Ш) -катализаторы асимметрического синтеза циангидринов Изв Академии наук, Серия Хим, 2006, 5,793-799

4 Ю H Белоконь, В И Малеев, И Л Мальфанов, Т Ф Савельева, H С Иконников, А Г Булычев, Д Л Усанов, Д А Катаев Анионные хиральные стереохимически инертные комплексы Со1" и Сгш - катализаторы реакций асимметрического образования С-С связей VII Российская конференция "Механизмы каталитических реакций", 3-8 июля, 2006, Санкт-Петербург, Россия, сборник тезисов, PP-II-15

5 Ю H Белоконь, В И Малеев, И Л Мальфанов, Т Ф Савельева, H С Иконников, А Г Булычев, Д Л Усанов, Д А Катаев Новый тип катализаторов, производных кобальта(Ш), в реакциях асимметрического образования С-С связей Международная конференция "Успехи биотехнологии перспективы развития в Армении", 12-14 июля, 2006, Цахкадзор, Армения, сборник тезисов, стр 177

Подписано в печать 17 09 2007 г Исполнено 17 09 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 730 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

1.ВВЕДЕНИ Е.

2.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1. Общие принципы асимметрического мсталлокомнлексного катализа классического типа.

2.2. Асимметрический металлокомилсксиый двухцентровой катализ и типы двухцентровых катализаторов.

2.3. Использование двухцентровых мсталлокомплсксных катализаторов первого типа в асимметрическом катализе.

2.4. Использование двухцентровых мсталлокомплсксных катализаторов второго типа в асимметрическом катализе.

2.5. Использование двухцентровых металлокомплексных катализаторов третьего типа в асимметрическом катализе.

2.6. Использование щелочных металлов в качестве кислот Льюиса в асимметрическом катализе.

3.ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ И ВЫБОР ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Синтез и установление абсолютной конфигурации хнральных ионов А и А бис-[салицилиденаминоацидато]-кобальтатов(Ш).

4.2 Исследование каталитической активности комплексов К+[А-(58-65)Г в реакции триметилсилилцианироваиин бензальдсгнда.

4.3. Влияние природы металла протнвокатнона на химический выход и стереоселективность реакции тримстилснлнлцнаннрования бензальдегида.

4.4. Использование дополнительных лпгандов для изменения каталитической активности комплексов.

4.5. Влияние количества катализатора К+[Л-65]" на химический выход и стереоселективность реакции триметилсилнлцианировапия бензальдегида.

4.6 Влияние разбавления реакционной смеси на химический выход и стереоселективность реакции тримстнлсилнлцнаннровапия бензальдегида, катализируемой системой К+[А-65]7 РРИз.

4.7. Влияние температуры на каталитическую активность системы К+[Л-65]" /РРЬз.

4.8 Изменение стереоселективностн реакции по мерс сё прохождении.

4.9 Влияние природы растворителя на эффективность катализа системой К+[Л651/РРИз реакции триметилсилилцнаинрованпя бензальдегида.

4.10 Влияние присутствия кислорода воздуха в реакционной смеси на каталитическую активность системы К [А-65]7РРЬз.

4.11 Влияние заместителей в салицилндсповом фрагменте катализатора 65 на эффективность и стсреосслсктнвность катализа реакции триметилсилилцианирования бензальдегида.

4.12 Триметилсилилцпапирование других ароматических и алифатических альдегидов.

4.13 Влияние природы металла комплексообразователн на эффективность и стереоселективность катализа.

4.14 Предполагаемый механизм реакции асимметрического триметилсилилцианирования бензальдегида, катализируемой К+[Л—65]".

4.15 Исследование комплексов 58-65 в реакции присоединения KCN к бензальдегиду в условиях межфазного катализа.

4.16 Предполагаемый механизм действия катализаторов в реакции присоединения 1ЮЧ к бензальдегиду в условиях межфазного катализа.

4.17 Исследование комплекса №+[А-65]" в качестве катализатора реакции Дарзана.

4.18 Исследование комплексов к качестве катализаторов реакции Мукаямы.

5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

6. ВЫВОДЫ.

Асимметрический синтез хиральных, эиантиомерно обогащенных органических соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета привлекает все большее внимание и является динамично развивающейся областью органической химии.1'2 Возрастание во всём мире интереса к асимметрическим методам синтеза энантиомерно обогащенных соединений связано с их практической ценностью, в основном, как компонентов биологически активных соединений, таких, как медицинские субстанции, инсектициды.3 Общий доход фармацевтической и агрохимической промышленностей за 2005 год составил 20 миллиардов евро, при этом, 15% этой суммы пришлось на продажу оптически активных веществ.4 Каждый год объём продаж оптически активных соединений возрастает на 10%.4

С 1992 года Европейский комитет по контролю за медицинскими препаратами принял закон, согласно которому, каждый энантиомер соединения, используемого в фармакологии, должен быть индивидуально исследован на предмет токсичности и физиологической активности.4 Связано это с тем, что, как правило, энантиомеры биологически активных соединений обладают различной физиологической активностью и оказывают разное воздействие на организм. При этом различие может состоять не только в биологических воздействиях (эффектах), но также в фармакокинетике и метаболизме энантиомеров. Наконец, оптический антипод хирального лекарственного препарата может быть не только балластом, но и оказывать токсическое воздействие.5

В связи с этим можно понять, почему огромное количество исследовательских групп во всем мире пытаются разработать эффективные методы синтеза оптически активных соединений.

В органической химии широко используются два метода синтеза энантиомерно обогащенных соединений - асимметрический синтез (использование вспомогательных хиральных реагентов в стехиометрическнх количествах для получения оптически активных соединений) и асимметрический катализ (использование каталитических количеств хиральных соединений для энантиоселективного катализа реакций, приводящих к получению энантиомерно обогащенного продукта).6'7 С практической точки зрения, на сегодняшний день, каталитические методы ассиметрического синтеза энантиомерно обогащенных соединении представляются наиболее перспективными.6"8

К настоящему времени создано немало высокоэффективных катализаторов, 6-8 но, несмотря на определенные успехи, достигнутые в развитии методов асимметрического металлокомплексного катализа, стоит отметить, что разработанные каталитические системы в большинстве своём не лишены ряда недостатков, к которым, прежде всего, следует отнести узкую специфичность по субстрату, сложность синтеза, дороговизну и ограниченную возможность структурных модификаций.

В свете вышеизложенного, основной целью работы стала разработка концептуально новых катализаторов асимметрического образования связи С-С (для реакций: Дарзана, Мукаямы и синтеза энантиомерно обогащенных циангидринов).

В основу работы легла идея использования (в качестве двухцентровых катализаторов реакций асимметрического образования С-С связей) солей хиральных октаэдрических стереохимически инертных комплексов переходных металлов с основаниями Шиффа (6)-аминокислот с салициловым альдегидом или его производными. До настоящего исследования соединения подобного типа для целей асимметрического катализа не использовались.

В литературном обзоре диссертации кратко рассмотрены основные типы двухцентровых катализаторов, а также приведены примеры первых работ, посвященных новому направлению в асимметрическом катализе - использованию в качестве катализаторов солей хиральных металлокомплексных анионов.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

6. выводы

1. Взаимодействием Кз[Со(СОз)з], салицилового, либо замещенного салицилового альдегида, с глицином, (5)-валином, (5)-фенилаланином, (5)-метионином, (5)-треонином, (5)-глутамином, (^-аспарагином и (5}-триптофаном получены комплексы - бис-f-N-салицилиденаминоацидато]-кобальтаты калия в виде смеси A(S,S) и A(S,S) изомеров. Диастереомеры были разделены хроматографически на AI2O3. В некоторых комплексах противокатион калия методом ионного обмена был заменен на ряд других противокатионов (Na, Li, Ag и т.п.).

2. Структура и состав комплексов подтверждены физическими методами ('Н ЯМР, элементный анализ). Методом РСА установлена структура и абсолютная конфигурация комплекса Д-бис-[-К-салицилиден-(5)-валиннато]-кобальтата серебра. С помощью спектроскопии КД сделано подтверждение отнесения комплексов к соответствующей конфигурации (принадлежность к А- или Д-ряду).

3. Установлено, что комплексы проявляют каталитическую активность в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида. Максимальный энантиомерный избыток 77% и химический выход 90% (5)-0-триметилсилилманделонитрила были получены при использовании в качестве катализатора комплекса А-бис-[^-салицилиден-(5)-триптофаното]-кобальтата калия в присутствии добавки- трифенилфосфина.

4. Установлено, что комплексы проявляют каталитическую активность в модельной реакции присоединения KCN к бензальдегиду (в системе толуол/вода в соотношении 9/1) в присутствии уксусного ангидрида. Комплексы катализируют реакцию, приводя к образованию О-ацетилманделонитрила с химическим выходом 70-95%.

5. Установлено, что комплекс Д-бис-[-№салицилиден-(5)-триптофаното]-кобальтата натрия проявляет каталитическую активность в реакции Дарзана, протекающей при взаимодействии бензальдегида с дифениламидом хлоруксусной кислоты в CH2CI2 в присутствии в качестве основания КОН или NaOH. Была достигнута высокая стереоселективность протекания реакции (образование только транс изомера Ы-дифениламида 1,2-эпоксии-З-фенилпропановой кислоты) и химический выход 90%.

6. Показана каталитическая активность комплексов А- и Д-бис-[-Ы-салицилиден-(5)-валинато]-кобальтатов серебра, А-бис-[-К-(3,5-ди-/ир>ет-бутил)салицилиден-(6)-валинато]-кобальтата серебра и Д-бис-[-Ы-(4,б-ди-?яре/и-бутил)салицилиден-(5)-валинато]-кобальтата серебра в реакции Мукаямы, протекающей при взаимодействи триметилсилилового эфира енольной формы ацетофенона с бензальдегидом. Максимальная энантиомерная чистота 25% была получена при использовании в качестве катализатора А-бис-[-М-салицилиден-(5)-валиннато]-кобальтата серебра в присутствии добавки-трифенилфосфина.

1. Morrison J.D. Asymmetric Synthesis. Academic Ed., New York, 1983, V. 1-5,12-40.

2. Davies I. W., Reider P. Practical asymmetric synthesis. Chemistry&Industry, 1996,374-3773.

3. Blaser H. U. Asymmetric Catalysis on Industrial Scale: Challenges, Approaches and Solutions. Wiley, New York, 2003,10-33.

4. Breuer M., Ditrich K., Habicher T., Hauer B., Keseler M., Strmer R., Zelinski T. Industrial Methods for the Production of Optically Active Intermediates. Angew. Chem. Int. Ed., 2004,43, 788-824.

5. Rouhi A.M. C&EN Washington. Chirality at work. Chemical & Engineering News. 2003,18, 56-61.

6. Shibasaki. M. Two Centre Asymmetric Catalysis, 105-121, in Simulating Consepts in Organic Chemistry, Ed. Fritz V., Staddart J. F., Shibasaki M.WILEY-VCH, 2000.

7. Ojima I. Catalitic Asymmtric Synthesis. John Wily and Sons, Inc., Second Edition, 2000.

8. Jacobsen E. N., Pfaltz A., Yamamoto H. Comprehensive Asymmetric Catalysis. V. 1-3 Springer, New York, 1999.

9. Evans D. A., Scheidt K. A., Johnston J. N., Willis M. Enantioselective and Diastereoselective Mukaiyama-Michael Reactions Catalyzed by Bis(oxazoline) Copper(II) Complexes. J. Am. Chem. Soc., 2001,123,4480-4491.

10. Evans D. A., Masse C. E., Wu J. C2-Symmetric Sc(III)-Complexes as Chiral Lewis Acids. Catalytic Enantioselective Aldol Additions to Glyoxylate Esters. Org. Lett., 2002,4,3375-3378.

11. Rowlands G. J. Ambifunctional cooperative catalysts. Tetrahedron, 57,2001,1865-1882.12. van den Beuken E. K., Feringa B. L. Bimetallic catalysis by late transition metal complexes. Tetrahedron, 1998,54,12985-13011.

12. DiMauro E. F., Kozlowski M.C. Development of Bifunctional Salen Catalysts: Rapid, Chemoselective Alkylations ofcc-Ketoesters. J. Am. Chem. Soc., 2002,124,12668-12669.

13. Yamamoto H., Futatsugi K. "Designer Acids": Combined Acid Catalysis for Asymmetric Synthesis. Angew. Chem. Int. Ed., 2005,44,1924 -1942.

14. Sawamura M., Ito Y. In Catalytic Asymmetric Synthesis. Ojima, I., Ed., VCH: New York, 1993,367-388.

15. Hayashi T., Sawamura M., Ito Y. Asymmetric synthesis catalyzed by chiral ferrocenylphosphine transition metal complexes. 10 gold(i)-catalyzed asymmetric aldol reaction of isocyanoacetate. Tetrahedron, 1992,48,1999-2012.

16. Ito Y., Hayashi T. NMR studies of the gold(I)-catalyzed asymmetric aldol reaction of isocyanoacetate. Tetrahedron Lett., 1990,31,2723-2726.

17. Ito Y., Sawamura M., Hayashi T. Asymmetric aldol reaction of an isocyanoacetate with aldehydes bychiral ferrocenylphosphine-gold(I) complexes: Design and preparation of new efficient ferrocenylphosphine ligands. Tetrahedron Lett., 1987,28,6215-6218.

18. Ito Y., Sawamura M., Hayashi T. Asymmetric synthesis of threo- and erythro-sphingosines by asymmetric aldol reaction of a-isocyanoacetate catalyzed by a chiral ferrocenylphosphine-gold(I) complex. Tetrahedron Lett., 1988,29,239-240.

19. Ito Y., Sawamura M., Hayashi T. Catalytic Asymmetric Aldol Reaction: Reaction of Aldehydes with Isocyanoacetate Catalyzed by a Chiral Ferrocenylphosphine-Gold(l) Complex. J. Am. Chem. Soc., 1986,108,6405-6406.

20. Hanawa H., Hashimoto T., Maruoka K. Bis-(-(S)-binaphthoxy)(isopropoxy)titanium) Oxide as a i-Oxo-Type Chiral Lewis Acid: Application to Catalytic Asymmetric Allylation of Aldehydes. J. Am. Chem. Soc., 2003,125,1708 -1709.

21. Hamashima Y., Sawada D., Kanai M., Shibasaki M. A New Bifunctional Asymmetric Catalysis: An Efficient Catalytic Asymmetric Cyanosilylation of Aldehydes. J. Am.Chem. Soc., 1999,121,2641-2642.

22. Kato N., Suzuki M., Kanai M., Shibasaki M. Catalytic enantioselective Strecker reaction of ketoimines using catalytic amount of TMSCN and stoichiometric amount of HCN. Tetrahedron Letters, 45,2004,3153-3155.

23. Casas J., Najera C., Sansanoa J., Saab J. Enantioselective addition of trimethylsilyl cyanide to aldehydes catalysed by bifunctional BINOLAM-A1C1 versus monofimctional BINOL-A1C1 complexes. Tetrahedron, 60,2004,10487-10496.

24. Dimauro E. F., Mamai A., Kozlowski M. C. Synthesis, Characterization, and Metal Complexes of a Salen Ligand Containing a Quinoline Base. Organometallics, 2003, 22, 850— 855.

25. Fennie M., DiMauro E., O'Brien E., Kozlowski M. Mechanism and scope of salen bifunctional catalysts in asymmetric aldehyde and a-ketoester alkylation. Tetrahedron, 61,2005, 6249-6265.

26. DiMauro E. F., Kozlowski M. C. Salen-Derived Catalysts Containing Secondary Basic Groups in the Addition of Diethylzinc to Aldehydes. Org. Lett., 2001,3,3053-3056.

27. DiMauro E. F., Kozlowski M. C. The First Catalytic Asymmetric Addition of Dialkylzincs to r-Ketoesters. Org. Lett., 2002,4,3781-3784.

28. DiMauro E. F., Kozlowski M.C. Development of Bifimctional Salen Catalysts: Rapid, Chemoselective Alkylations ofa-Ketoesters. J. Am. Chem. Soc., 2002,124,12668-12669.

29. Hayashi T., Kanehira K., Hagihara T., Kumada M. Asymmetric Synthesis Catalyzed by ChiralFerrocenylphosphine-Transition-Metal Complexes. Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylation of Active Methine Compounds. J. Org.Chem., 1988,53,113-120.

30. Hayashi T., Yamamoto A., Ito, Y., Nishioka E., Miura H., Yanagi K. J. Asymmetric Synthesis Catalyzed by Chiral Ferrocenylphosphine-Transition-Metal Complexes. Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic Animation. Am. Chem. Soc., 1989, 111,6301-6311.

31. DiMauro E. F., Carrol P., Kozlowski M.C. Catalysis of the Michael Addition Reaction by Late Transition Metal Complexes of BINOL-Derived Salens. J. Org. Chem., 2003, 68, 1266812669.

32. Ishihara K. Kobayashi J. Inanaga K. Yamamoto H. Design of Multinuclear Chiral Organoaluminium Complexes with Binaphthol Derivates. Synlett, 2001,3,394 396.

33. Ishitani H., Komiyama S., Kobayashi S. Catalytic Enantioselective Synthesis of a-Aminonitriles with a Novel Zirconium Catalyst. Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 1998, 37, 31863188.

34. Thakur S., Chen S., Li, W., Shin C., Kim S., Koo, Y., Kim G. A new dinuclear chiral salenicomplexes for asymmetric ring opening and closing reactions: Synthesis of valuable chiral intermediates. J. Org. Chem., 2006,691,1862-1872.

35. Shibasaki M., Sasai H., Arai T. Asymmetric Catalysis with Heterobimetallic Compounds. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1997,36,1236-1256.

36. Sasai H., Arai T., Satow Y., Houk K. N., Shibasaki M. The First Heterobimetallic Multifunctional Asymmetric Catalyst. J. Am. Chem. Soc., 117,1995,6194.

37. Arai T., Sasai H., Aoe K., Okamura K., Date T., Shibasaki M. Angew. Chem, Int. Ed. Eng, 1996,35,1040-1063.

38. Takita R., Ohshima T., Shibasaki M. Highly enantioselective catalytic Michael reaction of a-substituted malonates using La-linked-BINOL complex in the presence of HFIP (1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol).Tetrahedron Letters Pergamon, 43,2002,4661-4665.

39. Yamagiwa N., Tian J., Matsunaga S., Shibasaki M. Catalytic Asymmetric Cyano-Ethoxycarbonylation Reaction of Aldehydes using a YLi3Tris(binaphthoxide) (YLB) Complex: Mechanism and Roles of Achiral Additives. J. Am. Chem. Soc.,. 2005,127,3413-3422

40. Kim Y., Matsunaga S., Das J., Sekine A., Ohshima T., Shibasaki. M. Stable, Storable, and Reusable Asymmetric Catalyst: A Novel La-linked-BINOL Complex for the Catalytic Asymmetric Michael Reaction. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122,6506-6507

41. Chavarot M., Byrne J. J., Chavant P. Y., Valle Y. Sc(BINOL)2Li: a new heterobimetallic catalyst for theasymmetric Strecker reaction. Tetrahedron: Asymmetry, 12,2001,1147-1150.

42. Joshi, N. N., Jha, S. C. Aluminium-SALEN complex: a new catalyst for the enantioselective Michael reaction. Tetrahedron:Asymmetry, 2001, 12,2463-246

43. Yang M., Zhu C.,Yuan F., Huang Y., Pan Y. Enantioselective Ring-Opening Reaction of meso-Epoxides with ArSeH Catalyzed by Heterometallic Ti-Ga-Salen System. Org. Lett., 7, 2005,1927-1930.

44. Trost B. M., Ito H. A Direct Catalytic Enantioselective Aldol Reaction via a Novel Catalyst Design. J. Am. Chem. Soc., 2000,122,12003 -12004.

45. Trost B. M., Ito H. Silcoff, E. R. Asymmetric Aldol Reaction via a Dinuclear Zinc Catalyst: r-Hydroxyketones as Donors. J. Am. Chem. Soc., 2001,123,3367 3368.

46. Trost B. M., Silcoff E. R., Ito H. Direct Asymmetric Aldol Reactions of Acetone Using Bimetallic Zinc Catalysts. Org. Lett., 2001,3,2497 2500.

47. Trost B. M., Terrell L. R. A Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction to syn-Amino Alcohols. J. Am. Chem. Soc., 2003,125,338 339.

48. Trost B. M., Mino T. Desymmetrization of Meso 1,3- and 1,4-Diols with a Dinuclear Zinc Asymmetric Catalyst. J. Am. Chem. Soc., 2003,125,2410 2411.

49. Llewellyn D.B., Arndtsen B. A. Design, Synthesis, and Characterization of a New Class of Amino Acid-Based Chiral Borate Counteranions. Organometallics, 2004,23,2838-2840.

50. Carter C., Fletcher S., Nelson A. Towards phase-transfer catalysts with a chiral anion: inducing asymmetry in the reactions of cations. Tetrahedron: Asymmetry, 14,2003,1995-2004.

51. Lacour J., Jonahtan J. Diastereoselective Ion Pairing of TRISPHAT Anions and Tris(4,4'-dimethyl-2,2'-bipyridine)iron(II). Angew. Chem., 73,1998,2379-2380.

52. Vial L., Lacour J. Conformational Preference and Configurational Control of Highly Symmetric Spirobidibenzazepinium. Cation. Org. Lett., V. 4,2002,3939-3942.

53. Pasquini С., Desvergnes-Breuil V., Jodry J. J. Cortb, A. D., Lacoura, J. Chiral anion-mediated asymmetric induction onto chiral diquats. Tetrahedron Letters 43,2002,423-426.

54. Waser J., Carceira. E. M. Convenient Synthesis of Alkylhydrazides by the Cobalt-Catalyzed Hydrohydrazination Reaction of Olefins and Azodicarboxylates. J. Am. Chem. Soc.,126, 2004, 5676-5677.

55. Burrows R., Bailar J. Iron(III) and Cobalt(III) Complexes of Some N-Salicylideneamino Acids. J. Am. Chem. Soc., 1966, 88,4150.

56. Хокинс.К. Абсолютная конфигурация комплексов металлов. М.: Мир, 1974,232-233.

57. Belokon Y. N., North М., Parsons Т. Vanadium-Catalyzed Asymmetric Cyanohydrin Synthesis. Org. Lett., 2000,2,1617-1619.

58. North M. Synthesis and applications of non-racemic cyanohydrins. Tetrahedron: Asymmetry, 14, 2003,147-176.

59. Effenberger F., H rsh В., Ziegler T. Ein einfacher Zugang zu (R)- a-Hydroxy bansauren und (i?)-Aminoalkoholen aus (i?)-Cyanohydrinen. Synthesis, 1990,7,575-578.

60. Effenberger F., H rsh В., F rster S., Ziegler T. Enzyme-catalyzed synthesis of (S)-cyanohydrins and subsequent hydrolysis to (^-a-hydroxy-carboxylic acids. Tetrahedron lett. 1990,31,1249-1252.

61. Mattews B.R., Gountzos H., Jackson W.R., Watson K.G. Synthesis of threo-3-aryl-2,3-dihydroxypropanoic acid derivatives with high optical purity. Tetrahedron lett. 1989, 30, 51575158.

62. Brussee J., Dofferhoff F., Kruse C.G., Van der Gen A. Synthesis of optically active ethanolamines. Tetrahedron. 1990,46,1653-1658.

63. Brussee J., Van Benthem R., Kruse C.G., Van der Gen A. Magnesium ion mediated stereospecific formation of N-substituted ethanolamines during reductive amination. Tetrahedron Assimetry. 1990,1,163-164.

64. Effenberger F., Stelzer U. Barstellung von (Ä)-2-(Sylfonyloxy)nitrilen und ihre Reactionen mit Acetaten Konfiguration zum Kehr optish aktiver Cyanohydrine. Chem. Ber. 1993, 126, 779-786.

65. Effenberger F., Stelzer U. Synthesis and Stereoselective Reactions of (R)- a-Sulfonyloxynitriles. Angew.Chem. Int. Ed. Engl., 1991,103,873-874.

66. Effenberger F., Gaupp S. Stereoselective substitution of (R)-2-(sulfonyloxy)nitriles with sulfur nucleophiles. Tetrahedron Assimetry, 1999,10(9), 1765-1775.

67. Effenberger F., Stelzer U. Preparation of (S)-fluoronitriles. Tetrahedron Assimetry, 1993, 4, 161-164.

68. Belokon1, Y. N., North, M., Parsons, T. Vanadium-Catalyzed Asymmetrie Cyanohydrin Synthesis. Org. Lett., 2000,2,1617 -1619.

69. Belokon Yuri N. Clegg W., Harrington R. W., Young C., North M. Asymmetrie cyanohydrin synthesis using heterobimetallic catalysts obtained from titanium and vanadium complexes of chiral and achiral salen ligands. Tetrahedron, 63,24,2007,5287-5299.

70. Belokon Yuri N., Green B., Ikonnikov N. S., North M., I Tararov V. The asymmetric addition of trimethylsilyl cyanide to ketones catalysed by a bimetallic, chiral (salen)titanium complex.Tetrahedron Letters, 40,1999, 8147-8150.

71. Belokon Y., Ikonnikov N., Moscalenko M., North M., Orlova S., Tararov V., Yashkina L. Asymmetric trimethylsilylcyanation of aldehydes catalyzed by chiral (salen)Ti(IV) complexes. Tetrahedron: Asymmetry, 7,1996,851-855.

72. Belokon Yuri N., Clegg W., Harrington R. W., Young C., North M. Asymmetric cyanohydrin synthesis using heterobimetallic catalysts obtained from titanium and vanadium complexes of chiral and achiral salen ligands. Tetrahedron, 63,24,2007,5287-5299.

73. Belokon' Y. N., Green B., Ikonnikov N. S., North M., Parsons T., Tararov V. I. Optimized catalysts for the asymmetric addition of trimethylsilyl cyanide to aldehydes and ketones. Tetrahedron, 57,4, 2001, 771-779.

74. Makosza M., Kryklowa I. Remarks on the mechanism of phase-transfer catalyzed carbanion generation in two-phase systems. Tetrahedron, 55,1999,6395-6402

75. Makosza M. Reactions and behaviour of organic anions in two-phase systems. Inorganica Chimica Acta, 40,1980, 1011.

76. Starks C. M. Interfacial area generation in two-phase systems and its effect on kinetics of phase transfer catalyzed reactions. Tetrahedron, 55,1999,6261- 6274

77. Starks C. M. Anion activation by catalysts used in phase transfer catalysis. Inorganica Chimica Acta, 40,1980,1033-1034.87." Dehmlow E. V., Dehmlov S. S. Phase Transfer Cataalysis, 3rd ed., VCH, Weinheim, 1993.

78. Dehmlow E. V., Wagner, S., Miiller, A. Enantioselective PTC: Varying the cinchona alkaloid motive. Tetrahedron, V. 55,1999,6335-6346.

79. Baur M., Frank M., Schatz J., Schildbach F. Water-soluble calixn.arenes as receptor molecules for non-polar substrates and inverse phase transfer catalysts. Tetrahedron, V. 57, 2001,6985-6991.

80. Shimizu S., Shirakawa S., Suzuki Т., Sasaki Y. Water-soluble calixarenes as new inverse phase-transfer catalysts. Their application to aldol-type condensation and Michael addition reactions in water. Tetrahedron, V. 57,2001,6169-6173.

81. Пригожин И., Дефей P., Химическая термодинамика, Наука, Новосибирск, 1966, 398401.

82. Lewars E.G. in «Comprehensive Heterocyclic Chemistry» Ed., Katrizky A.R.; Pergamon Press: Oxford, 1984, v.7, p.95.

83. Wuts P.G., Gu R.L., Northus J.M. Synthesis of (2i?,J5)-isobutyl phenylisoserinate, the Taxol® side chain, from ethyl benzoylacetate Tetrahedron: Asymmetry, 2000,11,2117.

84. Sharpless K.B., Katsuki T. The first practical method for asymmetric epoxidation. J. Am. Chem. Soc., 1980,102,5974.

85. Corey E.J., Lee D.-H., Choi S. An enantioselective synthesis of (2S,3S)- and (2R,3S)-3-hydroxyleucine. Tetrahedron Letters, 1992,33,6735.

86. Evans D.A., Sjorgen E.B., Weber A.E., Conn R.E. Asymmetric synthesis of anti-P-hydroxy-a-amino acids. Tetrahedron Letters, 1987,28,39.

87. Arai S., Suzuki Y., Tokumaru K., Shioiri T. Diastereoselective Darzens reactions of achloroesters, amides and nitriles with aromatic aldehydes under phase-transfer catalyzed conditions. Tetrahedron Letters, V. 43,2002,833-836.

88. Arai S., Tokumaru K., Aoyama T. Phase-transfer-catalyzed asymmetric Darzens reaction using a new chiral ammonium salt. Tetrahedron Letters, V. 45,2004,1845-1848.

89. Achard T. J.R., Belokon' Yuri N., Ilyin M., Moskalenko M., North M., Pizzato F. Enantio-and diastereoselective Darzens condensations. Tetrahedron Letters, 48,2007, 2965-2969.

90. Achard Т. J.R., Belokon' Yuri N., Hunt J., North M., Pizzato F. Diastereoselective Darzens condensations. Tetrahedron Letters, 48,2007, 2961-2964.

91. Arai S., Shioiri T. Asymmetric Darzens reaction utilizing chloromethyl phenyl sulfone under phase-transfer catalyzed conditions. Tetrahedron, 58,2002,1407-1413.

92. Arai S., Shirai Y., Ishida Т., Shioiri T. Phase-transfer-catalyzed asymmetric Darzens reaction. Tetrahedron, 55,1999,6375-6386.

93. Arai S., Shioiri T. Catalytic asymmetric Darzens condensation under phase-transfer-catalyzed conditions. Tetrahedron Letters, 39,1998,2145-2148.

94. Wang Y.-C., Li, C.-L., Tseng H.-L., Chuang S.-C., Yan T.-H. An efficient method for the synthesis ofenantiopure cis-a,p-epoxy acids. Tetrahedron: Asymmetry, 1999,10,3249.

95. Mahrwald R. Modern Aldol Reactions; Ed.; Wiley-VCH:Weinheim, Germany, 2004.

96. Alcaide В., Almendros P. The Direct Catalytic Asymmetric Aldol Reaction. P. Eur. J. Org. Chem. 2002,1595;

97. Mukaiyama Т., Narasaka K. Banno, K. New Aldol Type Reaction. Chem. Lett.1973,1011;

98. Ohkouchi M., Masui D., Yamaguchi M., Yamagishi T. Mechanism of silver(I)-catalyzed Mukaiyama aldol reaction: active species in solution in AgPF6-(S)-BINAP versus AgOAc-(S)-BINAP systems. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2001,170,1-16

99. Mashraqui S. H., Kellogg J. Enantioselective syntheses of aldols and homoallylic alcohols from l,3-dioxolan-4-ones using mandelic acid as chiral auxiliary. Org. Chem. 1984,49,2513.

100. Kobayashi S., Busujima Т., Nagayama S. Eur. J. Chem., 2000,6,19,3491-3494.

101. Гордон А., Форд P. Спутник химика, Мир, 1976.

102. Chen F. X., Liu X., Qin В., Zhou H., Feng X., Zhang G. Highly Efficient Double-Activation Catalysts for the Synthesis of Ketone Cyanohydrins. Synthesis; 14, 2004, 2266 -2272.

103. Speziale A.J., Smith L.R. Reaction of Phosphorus Compounds. IV. Haloenamines and Imidoyl Chlorides from Reaction of Phosphines with Haloamides. J. Am. Chem. Soc., 84,1962, 1868-1876.

104. Kotlyarevsky I.L., MalTcova L.A. Синтез аналогов диэтиламида лизергиновой кислоты. Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim., 21,1972,2613-2614.

105. McAllister A., Turner K. L., Brand S., Stefaniak M., Procter D., J. Solid Phase Approaches to N-Heterocycles Using a Sulfur Linker Cleaved by Sml2. J. Org. Chem.; 71; 17; 2006; 6497 -6507

106. Frazier T. Some Condensation Reactions of Cyanuric Acid. J. Org. Chem., 25,1960,19441945.

107. Lwowski W., Mattingly T. J. The Decomposition of Ethyl Azidoformate in Cyclohexene and in Cyclohexane. J. Am. Chem. Soc., 1965,87,1947 1958.