Иминиевые илиды из монофторкарбена - новые синтетические блоки для получения азот- и фторсодержащих органических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ



□034448Э8

На правах рукописи

КОНЕВ Александр Сергеевич

ИМИНИЕВЫЕ ИЛИДЫ ИЗ МОНОФТОРКАРБЕНА -НОВЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ БЛОКИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТ- И ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 ¿1 КьТЛ - ■ -"У/! ¿иио

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ - 2008

003444898

Работа выполнена на кафедре Органической химии Химического факультета Санкт-Петербургского государственного университета

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Хлебников Александр Феодосиевич

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Островский Владимир Аронович доктор химических наук Попова Лариса Михайловна

Ведущая организация

Институт Органической Химии им. Н. Д. Зелинского РАН

Защита состоится «/7» сентября 2008 года в на заседании

диссертационного совета Д 212 231.02 при Санкт-Петербургском государственном технологическом университете растительных полимеров по адресу. 198095, Санкт-Петербург, ул Ивана Черных, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического университета растительных полимеров.

Автореферат разослан « ^ » 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

/

А Н.Евдокимов

/

1. Общая характеристика работы

Актуальность темы. Фторорганические соединения привлекают значительное внимание при разработке новых лекарственных препаратов и агрохимикатов, а также при изучении биохимических процессов Согласно различным оценкам, около 20% фармацевтических препаратов и около 30% агрохимикатов, содержат, по меньшей мере, один атом фтора

Высокий интерес к фторорганическим соединениям делает разработку методов синтеза таких соединений актуальной задачей органической химии Один из подходов к синтезу фторорганических соединений основан на применении фторсодержащих синтетических блоков Применение этого подхода осложняется тем, что реакционная способность фторорганических соединений часто значительно отличается от реакционной способности нефторированных аналогов, что затрудняет априорное предсказание их химического поведения Указанные обстоятельства стимулируют интенсивное изучение реакционной способности фторорганических соединений

Фторсодержащие азометин-илиды (иминиофторметаниды), генерируемые из иминов и фторкарбенов, являются новыми перспективными синтетическими блоками для синтеза фтор- и азотсодержащих соединений На основе реакций 1,3-, 1,5-циклизаций и 1,3-диполярного циклоприсоединения иминиофторгалогенметанидов (дифтор, фторхлор, фторбром) ранее были разработаны методы синтеза разнообразных фторированных гетероциклов, недоступных с помощью других подходов Фторсодержащие азометин-илиды только с одним атомом галогена - фтором, ранее не были известны и не изучались, несмотря на их потенциально высокий синтетический потенциал

Цель работы заключалась в разработке метода генерирования, изучении реакционной способности и синтетического потенциала монофторзамещенных азометин-илидов - иминиомонофторметанидов В ходе исследования решались следующие задачи

1 Оптимизация условий генерирования иминиофторметанидов и изучение их реакционной способности, в частности, возможности реализации реакций 1,3-циклизации в монофторазиридины и 1,3-диполярного циклоприсоединения к диполярофилам

2 Исследование стереоселективности образования фторазиридинов в реакции иминов с фторкарбеном

3 Исследование синтетического потенциала монофторазиридинов Научная новизна работы Разработан новый метод генерирования

фторкарбена, заключающийся в восстановлении дибромфторметана активным свинцом в присутствии источника бромид-ионов Изучена

реакционная способность неизвестных ранее монофторзамещенных азометин-шшдов Показано, что они способны вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к электрон-дефицитной кратной связи углерод-углерод, а также претерпевать 1,3-циклизацию, образуя фторазиридины Проведено экспериментальное и теоретическое исследование стереоселективности образования фторазиридинов в реакции фторкарбена с иминами установлена зависимость конфигурации образующегося фторазиридина от конфигурации исходного имина и предложено объяснение наблюдаемой селективности на основе квантово-химических расчетов модельных систем Обнаружена зависимость направления кислотно-катализируемой изомеризации фторазиридинов от природы кислоты Льюиса и азиридина и разработан метод селективного превращения фторазиридинов в а-фторимины Продемонстрирована возможность использования фторазиридинов в качестве субстратов в реакции Петасиса (Ре1а51з) для синтеза фторированных пропаргиламинов Осуществлен синтез оптически-активных фторазиридинов из производных природных энантиомерно-чистых аминокислот и продемонстрирована возможность их использования в асимметрическом синтезе фторированных пропаргиламинов

Автор защищает: интерпретацию полученных экспериментальных данных, установленные закономерности и сделанные на их основе обобщения

Практическая значимость работы. Разработан одностадийный метод получения фторазиридинов - нового фторированного синтетического блока для синтеза фтор- и азотсодержащих соединений - из иминов и фторкарбена На основе реакции изомеризации фторазиридинов в а-фторимины предложены методы синтеза (включая однореакторные) фторированных в боковую цепь (3-лактамов и фторированных пропаргиламинов В последнем случае показана возможность осуществления асимметрического варианта реакции Полученные фтор- и азотсодержащие соединения и разработанные синтетические подходы могут быть использованы в синтезе других фторорганических соединений

Апробация работы Основные результаты диссертационной работы представлялись на следующих конференциях молодежная конференция по органической химии «Современные тенденции органической химии» (Санкт-Петербург, 2004), III научная сессия УНЦХ СПбГУ (Санкт-Петербург, 2004), IV молодежная школа-конференция по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XV Европейский симпозиум

по химии фтора (Прага, 2007), конференция по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008)

Публикации По теме диссертации опубликовано 4 статьи, тезисы 8 докладов

Структура диссертации. Работа изложена на 151 странице машинописного текста (исключая приложение) Она состоит из литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения Литературный обзор посвящен применению методологии синтетических блоков в синтезе монофторсодержащих органических соединений Во втором разделе работы представлены результаты исследований реакционной способности иминиофтормеганидов и их синтетического потенциала рассматриваются реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения и 1,3-циклизации иминиофторметанидов, стереоселективность образования

фторазиридинов в реакциях иминов с фторкарбеном с теоретической интерпретацией полученных данных на базе квантово-химических расчетов и применение фторазиридинов в синтезе фтор- и азотсодержащих соединений Методики синтезов новых соединений и их характеристики приведены в экспериментальной части

2. Основные результаты и их обсуждение 2.1. Генерирование и реакции иминиофторметанидов

211 Генерирование фторкарбена Известные методы генерирования фторкарбена, имеющие синтетическое значение, основаны на использовании СНР13г2 или труднодоступного СНР12 и пирофорных, реагирующих с иминами диэтилцинка или бутиллития Поэтому для проведения реакций с иминами в настоящей работе был разработан новый метод генерирования фторкарбена восстановлением дибромфторметана активным свинцом в присутствии источника бромид-ионов Были исследованы различные варианты проведения реакции (варьировались растворитель, источник бромид-ионов, температура, ультразвуковое облучение) и показано, что наилучшие результаты достигаются в системе СНРВь/СНзСЬ/'ВщЬГВг" /РЬ* при температуре 20-40 °С при ультразвуковом облучении

212 Генерирование ирсакг^ии иминиофторметанидов В результате реакции фторкарбена с иминами образуются иминиофторметаниды - монофторзамещенные азометин-илиды Доказательством образования иминиофторметанидов служит образование продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения при их генерировании в

присутствии диполярофилов, таких как диметилмалеат и ДМАД Хотя первичные продукты зафиксировать не удалось, были выделены соединения, являющиеся продуктами дегидрофторирования соответствующих циклоаддукгов Так, при генерировании фторкарбена в присутствии диметилмалеата и иминов 1а,б образующиеся иминиофторметаниды 2а,б претерпевают 1,3-диполярное циклоприсоединение к диметилмалеату Образующиеся циклоаддукты легко теряют НР, превращаясь в пирролины 4а,б с выходом 10% и 38% соответственно В последнем случае образуется смесь г/ш> и транс-пирролинов в соотношении 13 6 Аналогично при генерировании фторкарбена в присутствии диметилацетилендикарбоксилата и Ы-бензилиденанилина 1в образуется пиррол 5

CHF

" f '

H^F 2

Me02C C02Me R2

R

Î и

Ме02С С02Ме

Ме02С-

-С02Ме

R1=R3=Ph R2=H

Ph

i

Ж

R2 V=NR3

CHF

Me02C C02Me

R3

4Ahf

R2

2

R2-

Ph i

\\ //

R3

-HF

Ph

Me02C C02Me 5 32%

R1, R2

R3 F

Табл 1 1,3-Циклшация иминиофторметанидов, синтез фторазиридинов 6

1 6 R1 R2 R1 Выход 6a, % Конфигурация 6

1а 6а Ph Ph Me 47 -

16 66 Ph H PhCH2 216 транс

1в 6в Ph H Ph 35 IfllC

1г 6г ArB H ArB 22 цис

1д 6д RB H PhCH2 48 цис

le бе RB H i-Bu следы цис

1ж 6ж RB H Циклогексил 70r цис

1з 6з Ph Ph CH2Ph 41 -

1и 6 и Ph Ph CH2C02Me 47 -

1к 6к Ph Me PhCH2 11 (57)д цис-(F, РЬ)Д

" Препаративные выходы ° Выделен в смеси с 43 мот % исходного имина "Аг = 4-С1СбН4, R = CICH2CMC2 г Выделен в смеси с 11 мол % исходного имина л Реакция фторкарбена с имином 1 к дает смесь изомерных фторазиридинов с выходом 57% и соотношением изомеров 8 6 1 (преобладает изомер с yuc-распоюжением атома фтора и фснильнои группы), из этой смеси основной изомер моАет быть выдетсн в чистом виде с выходом 11 %

В отсутствие диполярофилов иминиофторметаниды претерпевают 1,3-циклизацию, образуя фторазиридины В реакцию вступают Л'-алкил- и N-арилимины алифатических и ароматических альдегидов и iV-алкилимины диарил- и алкиларилкетонов Выходы продуктов приведены в табл 1

2 13 Реакция фторазиридинов с фторкарбеном В ряде случаев при синтезе фторазиридинов из иминов и фторкарбена в качестве побочных продуктов образовывались фторалкены Так, при проведении реакции иминов 1а,з с фторкарбеном наряду с ожидаемыми азиридинами 6а,з с выходом 13-15% был выделен 1,1-дифенил-2-фторэтилен Спектры ЯМР 1II, |3С и 19F полученного продукта совпадают с известными из литературы

Ph

Ph Pb*, ТБАБ, CH2CI2 Ph-/ ph4 Н

JL r + CHFBr2 ---Г>—F + b=<

Ph N' ультразвук N pf| f

R

1a,з 6a, 3,41-46% 13-15%

Реакция фторкарбена с другими иминами также сопровождалась образованием фторалкенов Так, сигнал /и/;ш/с-2-фторстирола зафиксирован в спектрах ЯМР 19F реакционных смесей реакций N-алкилиминов бензальдегида (бутил, пентил, изопропил, трст-бутип) с фторкарбеном в виде характерного дублета дублетов при -1300 м д с константами 83 и 20 Гц (лит -130 5 д д (J 80, 18 Гц))

Специальными экспериментами показано, что фторалкены в реакции иминов с фторкарбеном образуются в результате реакций первичных продуктов - фторазиридинов с фторкарбеном Эта побочная реакция является одной из причин снижения выходов фторазиридинов в реакции фторкарбена с иминами

Сравнение соотношения азиридин фторалкен в реакционных смесях реакции фторкарбена с иминами бензальдегида (vide infra, табл 2) показывает, что количество фторалкена по отношению к азиридину уменьшается в ряду Аг-бутилимин>бензилимин>изопропилимин>яг/>е/и-бутилимин, что свидетельствует о повышении устойчивости фторазиридинов к действию фторкарбена с увеличением стерической загруженности атома азота

2.2. Стереоселективность реакции фторкарбена с иминами

Из табл 1 можно видеть, что реакция иминов с фторкарбеном протекает стереоселективно, с преимущественным образованием азиридина с г/г/с-расположением атома фтора и арильной (для иминов 1д,е,ж - алкильной) группы Единственным исключением является реакция бензилимина бензальдегида с фторкарбеном, где выделенный

азиридин имел /иранс-конфигурацию Результаты исследований, направленных на выяснение факторов, управляющих стереоселективностью образования фторазиридинов в реакции фторкарбена с иминами, изложены в нижеследующих разделах

2 21 Стереоселективностъ реакции алъдшшнов с фторкарбеном С целью определения «истинной» (в отличие от «препаративной») стереоселективности реакции фторкарбена с альдиминами, а также для выяснения причин «выпадения» селективности реакции имина 16 с фторкарбеном из общего ряда г/мс-стереоселективности, была проведена серия экспериментов по определению соотношения продуктов в реакционной смеси реакции фторкарбена с альдиминами Совместное использование спектроскопии ЯМР на ядрах 'Н и на ядрах 1917 позволило произвести надежное отнесение сигналов продуктов, определение конфигурации образующихся фторазиридинов и их соотношения Результаты представлены в табл 2 и 3

НРСВГ2'РЬ', ♦ А

ТБАБ, СН2С12, р ^ N...

ультразвук

1б,г-ж,п-н

р

66,г-ж,л-н

Я2

Табл 2 Соотношение продуктов в реакционной смеси, согласно спектрам ЯМР Р

имин азиридин Я1 Я2 фторалкен, % цис-6, % транс-6, %

1л 6л РЬ Ви 71 29 0

16 66 РЬ Вп 17 74 9

1м 6м РЬ /-Рг 12 66 22

1н 6н РЬ ?-Ви 0 100 0

1д 6д С1СН2СМе2 Вп 3 95 2

Табл 3 Соотношение продуктов в реакционной смеси, согласно спектрам ЯМР 'Н

1 6 Я1 Я2 Соотношение цис/трси 1с-томеров

1г 6г 4-С1С6Н4 4-С1СбН4 1 0

1е бе С1СЫ2СМе2 ?-Ви 1 0

1ж 6ж С1СН2СМе2 циклогексил 1 0

Как можно видеть из табл 2 и 3, основным изомером во всех случаях являлся г/ис-фторазиридин, в том числе в реакции фторкарбена с имином 16 Однако, в последнем случае сигналы г/ис-изомера наблюдались только в необработанной реакционной смеси После обработки наблюдались сигналы только изомера Очевидно, в данном случае г/г/с-азиридин

оказывается нестабилен в условиях выделения и выделяется только »?/?а//с-азиридин

Определение конфигурации фторазиридинов производилось на

основании значений КССВ вицинальных протонов ("'JHHс = 4 0-4 5 Гц, = 0 Гц) и КССВ атома фтора с вицинальным протоном (JJII|'"C = 55 Гц, 5Jn7""c = 12-2 5 Гц)

Таким образом, поскольку при реакции различным образом замещенных альдиминов алифатических и ароматических альдегидов во всех случаях основным изомером оказывался г/иофторазиридин, и поскольку отсутствуют свидетельства наличия противоположного стереохимического результата, можно утверждать, что при реакции альдиминов с фторкарбеном основным изомером является г/ис-азиридин

222 Квантово-химический расчет иодечъныхреакции шшпов с CHF Для объяснения наблюдаемой стереоселективности были проведены квантовохимические расчеты реакций иминов с фторкарбеном, реакций 1,3-циклизации образующихся иминиофторметанидов и их изомеризации друг в друга

Конфигурация илидов в настоящей работе описывается следующим образом конфигурация исходного имина обозначается дескрипторами Е и Z, ориентация атома фтора в илиде относительно илидной системы описывается дескрипторами «экзо» и «эндо» «эш» - атом фтора «смотрит» наружу илиднои системы, «эндо» - внутрь

сн3 сн3 сн3 сн3

H^N^H H^N^F H3C^N+ F

CH3 F CH3 H Н F Н Н

Е-эндо Е-экзо Z-зндо Z-экзо

В качестве простейшей модели реакций несимметрично замещенных по иминному атому углерода иминов была выбрана реакция Д-метил-Л-этилиденамина с фторкарбеном Расчеты выполнялись методом DFT B3LYP в базисе 6-31G* с использованием пакета программ Gaussian 03

Результаты расчетов представлены на схеме (приведенные величины представляют AG*, ккал/моль) Несложно показать, что такое распределение барьеров будет отвечать преимущественному превращению альдиминов, существующих практически полностью в виде (/^-конформеров, в ^z/c-азиридин (Соотношение г/г, с-//и/?с»/б'-азиридии составляет = 70 30) Таким образом, согласно этой модели, основным продуктом реакции фторкарбена с альдиминами, практически нацело

существующими в виде (£)-конформера, должен быть г/мс-фторазиридин, что согласуется с экспериментом

Л"

21 7

СНР +

(£)-имин

28 4 Н

Е-зндо

145

23 2 Н.

22 0 Р

т

Е-экзо

29 6

(£Г)-имин +

СНР

26 2

23 1

31 5

31 6

26 0 22 2

26 2

23 1

СНР +

(2)-\лгтн

0

31 6 Н

I

179

',-эндо 21 31240

I 2-з кз о

оЦгвэ

(2)-имин +

СНР

76

стереохимический результат фторкарбеном должен быть

Согласно рассматриваемой модели реакции имина (^-конфигурации с противоположен стереохимическому результату аналогичной реакции имина (^-конфигурации, поскольку в этом случае гораздо меньший барьер циклизации имеет (2)-экзо-илид, приводящий к т/зсшоазиридину, тогда как в предыдущем случае минимальным был барьер циклизации (Е')-экзо-илида, ведущего к г/г/с-азиридину

2 2 3 Ст ере о с ел активность реакции фторкарбена с кетшшиами Для проверки этого предположения была осуществлена реакция фторкарбена с 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолином 1о, представляющим собой имин с фиксированной (^-конфигурацией связи С^И Согласно выдвинутой гипотезе, в этом случае основным продуктом должен был бы быть фторазиридин с транс-расположением атома фтора и арильного замесштеля, в противоположность альдиминам, имеющим (/^-конфигурацию, реакция которых с фторкарбеном приводила к образованию фторазиридинов с гщс- ориентацией атома фтора и заместителя при иминном атоме углерода Согласно спектру ЯМР 'Н реакционной смеси, в этом случае образуется только один азиридин 6о,

который был выделен с выходом 50%, причем, согласно спектру >ТОЕ8У

1тт 1

Н- Н, атом фтора находится в транс-положении к арильной группе

НРСВг2, РЬ*

ТБАБ, СН2С12 ультразвук

Таким образом, реакция имина с фиксированной (^-конфигурацией связи ОЫ действительно приводит к образованию азиридина с траис-расположением атома фтора и арильной группы, что соответствует результатам расчета

В связи с этим интерес представляет серия реакций А'-бензилиминов алкиларилкетонов АгИС=ЫВп 1к,п-с с фторкарбеном, поскольку для этих иминов в ряду Я=Ме, Рг, /-Рг, ;-Ви конфигурация основного изомера изменяется с (Е) на (2) Конфигурация иминов в этой серии была установлена путем анализа спектров ЯМР 'Н

Реакция фторкарбена с иминами 1к,п-с протекала с образованием смеси азиридинов 6к,п-с, причем, в полном соответствии с рассмотренной выше моделью, с уменьшением доли (£)-изомера в исходной смеси иминов уменьшалась доля фторазиридина с г/ис-расположением атома фтора и арильного заместителя и увеличивалась доля изомера с трапс-расположением этих групп (табл 4)

я р

^СН2РИ

1к,п-с

НРСВг2, РЬ*

ТБАБ, СН2С12 ультразвук

Аг^А,

+ Ар ^СНгРИ 6к,п-с

-А,

ЧСН2РЬ

Табл 4 Соотношение в реакционной смеси и выходы фторазиридинов в реакции

1 6 Аг Я Соотношение (£>/(2)-1 Соотношение изомеров 6а Выход 6б, %

Реакционная смесь Выделенный продукт

1к 6к РЬ Ме 12 6 1 10 1 8 6 Г 57

1п 6II РЬ Рг 2 1 3 5 1 23 1 64г

1р 6р РЬ /-Рг 1 21 1 9 5 1 11 3 68д

1с 6с Аге ?-Ви 0 1 0 1 0 1 77

выход " 1/ис-Азиридин может быть выделен в чистом виде с выходом 11% гВыдетен в смеси с 12 мол % бугирофенона д Выделен в смсси с изобутирофеноноч, 7 мол %, ист ичином, 4% и 1-фтор-2-фснил-З-мстилбут-1-еном, 3% Структура последнего продукта предложена на основании анализа спектров ЯМР'Н с Аг=4-;и/>ет-ВиСбН4

Конфигурация азиридина 6к [ifuc-( Ph,F)] установлена методом рентгеноструктурного анализа. Конфигурацию азиридинов 6н,р можно установить по положению сигнала группы CHF в спектре ЯМР *Н. В азиридинах 6к,п,р с ш/с-расположением атома фтора и фенильной группы этот сигнал лежит в области 4.8]-4.85 м. д., тогда как в изомерах с трансрасположением этих групп этот сигнал находится в области 5.02-5.18 м.д. Конфигурация азиридина 6с установлена при помощи двумерной спектроскопии NOESY 'Н-'Н.

Таким образом, наблюдается корреляция между конфигурацией имина и конфигурацией азиридина. Причиной такой корреляции, согласно модельному расчету, является значительное различие барьеров циклизации экзо- и эидо-илидов. Аналогичный расчет для реакции фторкарбена с иминами R1CH=NR2[(RI,R2) = (Н,Н), (Me, Ph), (Ph, Ph)] показывает, что значительная разница в величинах барьеров циклизации сохраняется при введении таких различных заместителей как водород, алкильная и арильная группы. Это позволяет с достаточной степенью надежности считать, что значительное различие барьеров циклизации экзо- и энг)о-илидов и вытекающая из него зависимость конфигурации фторазиридина от конфигурации исходного имина присущи иминиофторметанидам как классу азометин-илидов.

Возможным объяснением наблюдаемого эффекта может служить наличие орбитального взаимодействия, стабилизирующего переходное состояние для циклизации экзо-илида, а именно взаимодействия ВЗМО азааллильного фрагмента и а*-орбитали связи C-F. Стабилизация такого рода при циклизации энг)о-илида невозможна в силу неблагоприятного пространственного расположения соответствующих фрагментов.

ст'

а'

экзо-илид, возможна стабилизация

r-i

ф

переходное состояние

энбо-илид, нет стабилизации

2.3. Применение фторазиридинов в синтезе фтор- и азотсодержащих соединений

2 31. Изомеризация фторазиридинов синтез а-фторшшнов Синтезированные фторазиридины - термически стабильные, но чувствительные к кислотам соединения В зависимости от природы катализатора и азиридина, кислотно-катализируемое раскрытие азиридинового цикла приводит к индолам 7, азадиенам 8 и а-фториминам 9 Последние при выделении колоночной хроматографией на силикагеле гидролизуются до альдегида 10

Р|т ^^ катализатор _катализатор РИ ^ Н20 РИ

РЬ (Р = С02Ме) рьАрь РЬ > эЮг рК

8 -НР 6з,и 9з,и 10

катализатор -НР

гк

N

7а,б

? РЬ

Табл 5 Препаративные выходы продуктов кислотно-катализируемого раскрытия азиридинов 6ч,н

6 Я Катализатор Условия реакции Выход, %

10 7а,б

6з РЬ ТвОН СН2С12, 40°С, 3 ч 31 24

6ъ РИ ЪпС\2 СН2С12,20°С, 15 ч 0 42

6з РЬ Т1С1, СН2С12, 20°С, 15 мин 0 60

6и С02Ме ТвОН СН2С12, 40°С, 3 ч 25 42

Селективную изомеризацию фторазиридинов в а-фторимины удается осуществить, применяя в качестве катализатора Содержание иминов в реакционной смеси, как правило, превышает 90% и они могут быть использованы далее без выделения Скорость изомеризации уменьшается в ряду 2,2-диарилазиридины - производные аминокислот > 1-алкил-2,2-диарилазиридины > 1,2-диалкил-2-арилазиридины 2-Монозамещенные фторазиридины практически не изомеризуются в а-фторимины в этих условиях

□2 / ЭЬРз, I

—

[Ч3

6а,з-к,п-ф

я1

9а,з-к,п-ф

6 9 R1 R2 R3 Условия реакции Содержание 9 в реакционной смеси, %

6а 9а Ph Ph Me CH2C12, 40°C, 14 ч 70-90

бз 9з Ph Ph CH2Ph CH2C12, 40°С, 15 ч 95

6и 9и Ph Ph CH2C02Me СН2С12, 40°С, 2 ч 94

6т 9т Ph Ph CHMeC02Me СН2С12, 40°С, 3 ч 93

6ф 9ф Ph Ph CHBnC02Me СН2С12, 40°С, 3 ч 94

бк 9к Ph Me Bn (СН2С1)2, 83°С, 7 ч 95

бп 9п Ph Pr Bn (СН2С1)2, 83°С, 7 ч 94

6р 9р Ph /Pr Bn (СН2С1)2, 83°С, 7 ч 94

6с 9с Ara iBu Bn (СН2С1)2, 83°С, 3 5ч >90

"Аг=4-/-ВиС6Н4

2 3 2 Реакция Штаудипгера с участием а-фториминов синтез фторированных fi- чактсшов Одним из применений синтезированных а-фториминов 9 является синтез фторированных Р-лактамов а-Фторимины, полученные изомеризацией фторазиридинов 6, реагируют с кетенами 11, образуя фторированные (З-лактамы 12 Кетен может непосредственно вводится в реакцию с имином (дифенилкетен), либо генерироваться in situ из хлорангидрида и триэтиламина

Табл 7 Синтез лактамов 12

6 11 12 R1 R2 R3 R4 Условия реакции Выход 12, %

6а 11а 12а Ph H H PhO CH2C12, 15-20 °C 48

6а 116 126 Ph H H AcO CH2C12, 15-20 °C 46

6з 11в 12в Ph Ph Ph Ph CH2C12, 40 °C 22

6з 11а 12г Ph Ph H PhO CH2C12, 15-20 °C 62

6з 116 12д Ph Ph H AcO CH2C12, 15-20 °C 30

6и 11в 12е Ph C02Me Ph Ph толуол, НО °C 22

бы 11а 12ж Ph C02Me H PhO СН2С12, 15-20 °С 42

бк 11а 12з 12и Me Ph H PhO (СН2С1)2, 15-20 °С 32 (12з) 24 (12и)

бп 11а 12к 12л Pr Ph H PhO (СН2С1)2, 15-20 °С 34 (12к) 26 (12ч)

6р 11а 12м 12н 7-Pr Ph H PhO (СН2С1)2, 15-20 °С 34 (12м) 26 (12н)

РЬ *

-N1^ „я2

ил о

к

Я3 С1 ^ ЕЬЫ

рп >=С=0

3| м р2 ^ 11 РИ

я н

? н

12

Реакция а-фториминов с фенокси- и ацетоксикетеном протекает стереоселективно с исключительным образованием г/г/с-Р-лактамов Реакция иминов 9к,п,р с феноксикетеном протекает с образованием практически эквимолярных смесей диастереомерных 1/г/с-азетидинонов 12з-н г/г/с-Кон фигу рация лактамов 12а,б,г,д,ж-н следует из величин КССВ вицинальных протонов при атомах С3 и С4 азетидинона, составляющей 4 7-5 5 Гц, поскольку известно, что транс- и цис-вицинальные 3}нн константы для 3- и 4-монозамещенных Р-лактамов составляют 1-2 и 4-5 Гц соответственно

2 3 3 Фторазиридины как субстрат в реакции Петасиса синтез фторированных пропаргшиминое Другим синтетическим применением фторазиридинов 6, также основанном на их изомеризации в а-фторимины 9, является синтез фторированных пропаргиламинов 13 из фторазиридинов и алкинилтрифторборатов калия 14 Выход аминов составляет 30-66% В качестве побочных продуктов образовывались индолы 7а,б

РГ|

Р11

Г

6а,з,и

КР3В-

-Аг

1) ВР3*ОЕ12/СН2С12 20-25 °С

Р11-

Аг

ЫН

I

К

2) Ыа2С03 aq

14а-в 13а-ж

Табл 8 Однореакторный синтез аминов 13а-ж

N

7а,6

РИ

6 14 13 7 Я Аг Выход 13, (%) Выход 7,(%)

6а 14а 13а - Ме РЬ 30 -

6з 14а 136 7а РИСН2 РЬ 42 28

6и 14а 13в 76 Ме02ССН2 РЬ 44 са 5

6з 146 13г 7а РЬСН2 З-МеОСбКЦ 31 29

6 и 146 13д 76 Ме02ССН2 3-МеОС6Н4 66 13

6з 14в 13е 7а РЬСН2 4-Е1С6Н4 36 24

6II 14в 13ж 76 Ме02ССН2 4-ЕС6Н4 40 14

Схема реакции может быть представлена как последовательность процессов изомеризации фторазиридина в а-фторимин под действием кислоты Льюиса, превращения алкинилтрифторбората калия в алкинилдифторбор под действием ВР3*ОЕ12 и взаимодействие алкинилдифторбора с фторимином с образованием фторированного

пропаргил амина

7 Р1п

РЬ РЬ

Л*

А .

Аг-

-ВР3К

РИ

РИ РК

А +

Р

РЬ Рй

6 А=ВР3 или РИССВР2

R

Р-ЫН

-Аг

. РЬ РИ гп 13

14

-КВР4

Аг-

ВР3*ОЕ12 =—ВР2

р2

н2о

(обработка)

К

р2в-м

Р РК

-Аг

РЬ

2 3 4 Иминиофторметаниды и фторазиридипы в асимметрическом

синтезе фтор- и азотсодержащих соединений С целью изучения возможности применения фторазиридинов в асимметрическом синтезе фтор- и азотсодержащих соединений был синтезирован ряд фторазиридинов бт-ч из фторкарбена и иминопроизводных природных энантиомерно-чистых аминокислот 1т,ф,ц Выход азиридинов составляет 6-51% Реакция протекает с образованием смеси двух диастереомерных фторазиридинов, с преимущественным образованием (25,37?)-изомера причем стереоселективность реакции уменьшается с увеличением объема группы Я при а-атоме углерода заместителя у атома азота имина

Во всех случаях основной изомер был выделен в индивидуальном состоянии и полностью охарактеризован, тогда как минорный изомер либо был выделен в смеси с основным изомером (6у,х), либо наблюдался спектрально в реакционной смеси (6ч)

Важным моментом является образование только двух изомерных фторазиридинов в реакции имина 1ц с фторкарбеном, поскольку тем самым доказывается отсутствие эпимеризации иминов 1т,ф,ц и илидов 2т,ф,ц в процессе реакции

Ph. ^NLfS) R

YY

Ph C02Me

CHF

1т,ф,ц

Ph C02Me 2т,ф,ц

H,, J1 F/,( H

(R>/\ <s>/\ Ph +

Ph T Ph T

C02Me C02Me

6т,ф,ц 6у,х,ч

Табл 9 Выходы азиридинов и стереоселективность

1 6 R Соотношение изомеров в реакционной смеси Выделенный продукт К (6, с)

1t 6т,у СН3 1 3 (6у 6т) 6т, 45% 6у+6т(1 8 1), 6% +160 0а (6т, 2 0)

1ф 6ф,х CH2Ph 1 2 3 (6х 6ф) 6ф, 22% 6х+6ф (15 1), 13% +166 2" (6ф, 2 0)

1ц 6ц,ч CHMeEt 1 0 1 1 (6ч 6ц) 6% ,6ц +174 8б (6ц, 1 1)

' СН2С12) 0 СНС13

Конфигурация азиридина 6т установлена методом рентгеноструктурного анализа Конфигурация остальных азиридинов может быть определена на основании известной конфигурации азиридина 6т сравнением величин хим сдвига протона группы СНР азиридины 6т,ф,ц, хим сдвиг группы СНР которых находится в области 4 93-5 42 м д, можно определить как имеющие (/^-конфигурацию атома С5 азиридинового кольца, тогда как азиридины 6у,х,ч, с хим сдвигом группы СНР лежащим в области 5 69-5 73 м д - как имеющие (^-конфигурацию атома С3

Азиридины бт-х могут быть изомеризованы в имины 9т,ф, причем изомеризация диастереомерных азиридинов (6т и 6у, 6ф и 6х) приводит к одному и тому же а-фторимину (6т и бф соответственно)

Введение азиридинов 6т,ф в реакцию с алкинилтрифторборатами калия приводит к соответствующим фторированным пропаргиламинам Реакция протекает стереоселективно, с преимущественным образованием (Л',5)-диастереомера, что отвечает подходу алкинильного фрагмента с наиболее доступной стороны связи С=Ы

Ar

Ph

Ph

ArCCBF3K BF3*OEt2

CH2CI2 -20°C

Ar

Ph' Ph

бт.ф

13з,к,м,о,р

F.

Ph' "Ph 13и,л,н,п

н

(Sf

Табл 10 Синтез аминов 13з-р

6 14 13 Я Аг Выход аминов 13, % (соотношение изомеров) Основной изомер

Выход, % Ип

6т 146 13з,и Ме З-МеОСбН, 43 (13з 13и = 471) 18 (13з) +12 8

6ф 146 13м Вп 3-МеОС6Н4 35(13к) 35 (13к) +79 1

6т 14а 13м,н Ме РЬ 30 (13м 13н = 421) - -

6т 14в 13о,п Ме 4-Е1С6Н4 46 (13о 13п = 341) 28 (13о) +12 4

6ф 14в 13р Вп 4-ЕС6Н4 25 (13р) 25 (13р) +80 З1

" с 1 00, СН2С12,6 с 1 04, СН2С12,' С 0 90, СН2С12,Г с 1 00, СН2С12

Конфигурация аминов 13з,о,р установлена методом рентгеноструктурного анализа Конфигурация остальных аминов следует из величины хим сдвига протона группы С*-Н Для аминов с (5)-конфигурацией асимметрического атома С* ((5,5)-13) сигнал протона НС* находится в более сильном поле (4 44-4 58 м д), чем сигнал этого же протона аминов с (/^-конфигурацией С* (4 71-4 79 м д ) ((£,/?)-13)

3. Выводы

1 Разработан новый метод генерирования монофторкарбена восстановлением дибромфторметана активным свинцом в присутствии бромид-ионов при ультразвуковом облучении, который позволяет получать из иминов иминиевые илиды нового типа -иминиомонофторметаниды

2 Иминиофторметаниды способны вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к электрондефицитным кратным связям углерод-углерод с образованием производных пиррола, не содержащих фтора вследствие дегидрофторирования первичных продуктов в условиях реакции

3 Наиболее характерной реакцией иминиомонофторметанидов является 1,3-циклизация в монофторазиридины, выходы которых, как правило, увеличиваются с увеличением стерической загруженности атома азота исходного имина за счет увеличения скорости циклизации с одной стороны и подавления дальнейшей реакции фторазиридина с фторкарбеном с другой Использование //-бензгидршшден-производных ¿-аланина и фенилаланина позволяет получать хиральные азиридины с (/^-конфигурацией фторзамещенного азиридинового атома

4 Реакция иминов альдегидов и несимметричных кетонов, а также 3,4-дигидроизохинолинов с фторкарбеном, ведущая к фторазиридинам, протекает стереоселективно основным изомером является азиридин, в котором атом фтора находится в цис-положении к тому С-заместителю, который находился в транс-положении к /У-замсститслю в исходном

имине. Согласно квантово-химическим расчетам, такая стереоселективность обусловлена меньшим барьером циклизации экзо-илида по сравнению с эндо-илидом, в результате чего первый практически нацело циклизуется в соответствующий азиридин, тогда как второй претерпевает другие реакции, в частности, изомеризацию в экзоилид и лишь отчасти циклизуется в азиридин противоположной конфигурации Этот эффект, возможно, связан со стабилизацией переходного состояния циклизации экзо-илида за счет взаимодействия о*-орбитали фрагмента С-F и ВЗМО азааллильной системы илида

5. Синтезированные фторазиридины - термически стабильные, но чувствительные к действию протонных кислот и кислот Льюиса соединения В зависимости от условий реакции, природы кислоты и азиридина, кислотно-катализируемое раскрытие азиридинового кольца во фторазиридинах может приводить к индолам, азадиенам и а-фториминам 6 Применение в качестве кислоты Льюиса трифторида сурьмы позволяет селективно изомеризовать фторазиридины в а-фторимины, последующая реакция которых с кетенами приводит к фторированным р-лактамам Изомеризация фторазиридинов в а-фторимины, осуществляемая in situ под действием эфирата трехфтористого бора в присутствии арилэтинилтрифторборатов калия, приводит к фторированным пропаргиламинам Применение в последнем случае оптически активных азиридинов — производных энантиомерно чистых аминокислот позволяет осуществлять асимметрический синтез фторированных пропаргиламинов Найдены условия, позволяющие проводить синтез фторированных р-лактамов и фторированных пропаргиламинов из монофторазиридинов в однореакторном режиме.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях:

1 Konev, A. S The first example of the generation of azomethine ylides from a fluorocarbene: 1,3-cychzation and 1,3-dipolar cycloaddition [Text] / A. S Konev, M. S Novikov, A. F.Khlebmkov//Tetrahedron Lett -2005.-V 48-P 8337-8340.

2 Konev, A S. A simple route to side-chain fluorinated beta-lactams from ringfluorinated aziridines [Text] / A. S. Konev, M S. Novikov, A. F. Khlebnikov, К Abbaspour Tehrani II J. Fluorine Chem - 2007 - V 128 - P. 114-119

3 Конев, А. С. Монофторзамещенные азометин-илиды в реакциях, фторкарбена с иминами Синтез и превращения монофторазиридинов [Текст] / А С Конев, М. С Новиков, А Ф Хлебников // Ж Орг. Химии -2007 - т. 43 - вып 2 -С. 292-302

4 Konev, A S Fluoroazindines as novel substrates in the modified Petasis reaction- synthesis of monofluonnated propargyl amines [Text] / AS. Konev, S. Stas,

M S. Novikov, A F Khlebnikov, К Abbaspour Tehrani // Tetrahedron - 2008 - V 64 -P 117-123

5 Конев, А С Генерирование и превращения монофторзамещенных азометин-илидов [Текст] / А. С Конев, М С. Новиков, А Ф Хлебников // Современные тенденции органической химии Молодежная конференция по органической химии, сб. тезисов, Санкт-Петербург, 2004. - С 95

6 Конев, А С Реакции 1,3-циклизации и 1,3-диполярного циклоприсоединения монофторзамещенных азометин-илидов [Текст] /АС Конев, М. С Новиков, А Ф Хлебников // Труды III научной сессии УНЦХ СПбГУ, Санкт-Петербург, 2004 - С 234-235

7. Конев, А. С Реакционная способность иминиофторметанидов [Текст] / А. С Конев, М. С Новиков, А Ф Хлебников // IV Молодежная школа-конференция «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования», сб тезисов, Санкт-Петербург, 2005. - С 164.

8 Конев, А С Изомеризация фторазиридинов: синтез индолов и а-фториминов [Текст] / АС. Конев, М С Новиков, А. Ф Хлебников // Конференция «Органическая химия от Бутлерова и Белынтейна до современности», сб тезисов, Санкт-Петербург, 2006 С. 283

9. Конев, А С Синтез фторированных Р-лактамов на основе фторированных азиридинов [Текст] /АС Конев, М С Новиков, А. Ф Хлебников, К. Abbaspour Tehrani II Материалы XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 2007. - С 271

10 Konev, A S Fluoroaziridines as convenient building blocks for synthesis of fluonnated immes, (J-lactams and propargyl amines [Text] /AS Konev, M S Novikov, A. F Khlebnikov, К Abbaspour Tehrani // 15th European symposium on fluorine chemistry, book of abstracts, Prague, 2007 - P. 217

11 Конев, А С Об образовании фторалкенов в реакции фторазиридинов с фторкарбеном [Текст] /АС Конев, М С. Новиков, А. Ф Хлебников // Конференция по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями», сб. тезисов, Санкт-Петербург, 2008 - С. 128

12 Конев, А. С Синтез фторсодержащих пропаргиламинов из алкинилтри-фторборатов калия и фторазиридинов [Текст] /АС Конев, М. С Новиков, А Ф. Хлебников, К Abbaspour Tehrani // Конференция по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями», сб тезисов, Санкт-Петербург, 2008 - С. 129

Подписано к печати 27 06 2008 г. Формат бумаги 60x90 1/16. Бумага офсетная Печать ризографическая Объем 1,25 уел п л.Тираж 100 экз Заказ 4252 . Отпечатано в отделе оперативной полиграфии НИИХ СПбГУ 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр 26

1. Введение

2. Обзор литературы

2.1. Синтетический потенциал одноуглеродных фторированных синтетических 9 блоков

2.1.1. Полигалогенфторметаны

2.1.2. Фторметансульфонаты и фторметанфосфонаты

2.2. Синтетический потенциал двухуглсродных фторированных синтетических 24 блоков

2.2.1. 1,1-Дифторэтен

2.2.2. Полигалофторэтаны

2.2.3. Замещенные фторуксусные кислоты

2.2.3.1. Производные фторуксусной кислоты

2.2.3.2. Производные моногалофторукусной кислоты

2.2.3.3. Производные дигалофторуксусных кислот

2.2.3.4. Другие производные фторуксусной кислоты

2.3. Синтетический потенциал фторированных трехуглеродных и большего размера 38 синтетических блоков

2.3.1. Трех- и четырехуглеродные фторированные синтетические блоки

2.3.2. Перициклические реакции фторированных алкенов и алкадиенов

2.3.2.1. Реакции [2+1] циклоприсоединения с участием фторированных субстратов

2.3.2.2. Реакции [2+2] циклоприсоединения с участием фторированных субстратов

2.3.2.3. Реакции [3+2] циклоприсоединения фторированных субстратов

2.3.2.4. Реакции [4+2] циклоприсоединения фторированных субстратов

Актуальность темы. Фторорганические соединения привлекают значительное внимание при разработке новых лекарственных препаратов1"8 и агрохимикатов8'9, а также при изучении биохимических процессов10'11. Согласно различным оценкам, около 20% фармацевтических препаратов и около 30% агрохимикатов, содержат, по меньшей мере, один атом фтора.5,12"14 Высокий интерес к фторорганическим соединениям в этих областях объясняется возможностью изменения свойств биологически-активных веществ (абсорбции, распределения, метаболизма, взаимодействия с биологическими мишенями) путем введения атомов фтора в молекулу.1,7 В частности, фторорганические соединения часто обладают

2 12 повышенной метаболической стабильностью и в то же время большей биодоступностью ' по сравнению с не содержащими фтора аналогами. К тому же, размеры и поляризация фторированных групп и некоторых функциональных групп, не содержащих атом фтора, часто близки,1,15"20 поэтому фторорганические соединения могут имитировать такие группы в процессах взаимодействия с биологическими макромолекулами.1 Например, известно, что фрагмент С=СР способен имитировать амидную группу,15,20 тогда как фрагмент С-Б имитирует фрагмент С-ОН17,19 в спиртах или атом кислорода в фосфонатах.18,19 Кроме того, меченные

1Я изотопом Б соединения могут быть использованы для изучения фармакокинетики и фармакодинамики лекарств методом позитронно-эмиссионной томографии.2,6

Высокий интерес к фторорганическим соединениям делает разработку методов синтеза таких соединений актуальной задачей органической химии. Введение атома фтора в молекулу часто оказывается весьма непростой задачей. Существует два основных подхода к синтезу фторорганических соединений. Первый включает методы фторирования органических соединений различными фторирующими реагентами, как электрофильными (разбавленный инертным газом Бг, РСЮз, СЕзОБ, ТУ-фторпиридиний трифлат, 8е1ес1Аиог и др.), так и нуклеофильными (ОТ, ВР3-ОЕ12, ВгБз, ХеР2, AgF, БА8Т, 8Е4, ЫзК^пНЕ и др.).21"27 Недостатком этого подхода является то, что многие фторирующие агенты являются токсичными и дорогими препаратами. Второй подход состоит в применении относительно простых, коммерчески доступных фторированных соединений, таких как фреоны, в качестве синтетических блоков,28 а также в разработке на их основе новых синтетических блоков. Одно из препятствий применению этого подхода заключается в том, что реакционная способность фторорганических соединений часто значительно отличается от реакционной способности нефторированных аналогов, что затрудняет априорное предсказание их химического поведения. Указанные обстоятельства стимулируют интенсивное изучение реакционной способности фторорганических соединений.

Фторсодержащие азометин-илиды (иминиофторметаниды), генерируемые из иминов и фторкарбенов, являются новыми перспективными синтетическими блоками для синтеза фтор- и > азотсодержащих соединений. На основе реакций 1,3-, 1,5-циклизаций и 1,3-диполярного циклоприсоединения иминиофторгалогенметанидов (дифтор, фторхлор, фторбром) были разработаны методы синтеза разнообразных фторированных гетероциклов, недоступных с помощью других подходов. Фторсодержащие азометин-илиды только с одним атомом галогена-фтором, до недавнего времени не' были известны, несмотря на их вероятно высокий синтетический потенциал.

Цель и задачи работы. Цель настоящей работы заключалась в разработке подходов к генерированию, изучению реакционной способности и синтетического потенциала монофторзамещенных азометин-илидов - иминиомонофторметанидов. В ходе исследования решались следующие задачи:

1. Оптимизация условий генерирования иминиофторметанидов и изучение их реакционной способности, в частности, возможности реализации реакций 1,3-циклизации в монофторазиридины и 1,3-диполярного циклоприсоединения к диполярофилам.

2. Исследование стереоселективности образования фторазиридинов в реакции иминов с фторкарбеном.

3. Исследование синтетического потенциала монофторазиридинов.

Научная новизна. Разработан новый метод генерирования фторкарбена, заключающийся в восстановлении дибромфторметана активным свинцом в присутствии источника бромид-ионов. Изучена реакционная способность неизвестных ранее монофторзамещенных азометин-илидов. Показано, что они способны вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к электрон-дефицитной кратной связи углерод-углерод, а также претерпевать 1,3-циклизацию, образуя фторазиридины. Проведено экспериментальное и теоретическое исследование стереоселективности образования фторазиридинов в реакции фторкарбена с иминами: установлена зависимость конфигурации образующегося фторазиридина от конфигурации исходного имина и предложено объяснение наблюдаемой селективности на основе квантово-химических расчетов модельных систем. Обнаружена зависимость направления кислотно-катализируемой изомеризации фторазиридинов от природы кислоты Льюиса и азиридина и разработан метод селективного превращения фторазиридинов в а-фторимины. Продемонстрирована возможность использования фторазиридинов в качестве субстратов в реакции Петасиса (Ре1аз1з) для синтеза фторированных пропаргиламинов. Осуществлен синтез оптически-активных фторазиридинов из производных природных энантиомерно-чистых аминокислот и продемонстрирована возможность их использования в асимметрическом синтезе фторированных пропаргиламинов.

Практическая значимость работы. Разработан одностадийный метод получения фторазиридинов - нового фторированного синтетического блока для синтеза фтор- и азотсодержащих соединений - из иминов и фторкарбена. На основе реакции изомеризации фторазиридинов в а-фторимины предложены методы синтеза (включая однореакторные) фторированных в боковую цепь р-лактамов и фторированных пропаргиламинов. В последнем случае показана возможность осуществления асимметрического варианта реакции. Полученные фтор- и азотсодержащие соединения и разработанные синтетические подходы могут быть использованы в синтезе других фторорганических соединений.

Структура диссертации. Диссертация состоит из обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. В разделе «Обзор литературы» рассматриваются коммерчески доступные или легко синтезируемые в лаборатории фторированные синтетические блоки, применяемые в синтезе монофторированных органических соединений. Материал организован по принципу возрастания молекулярной сложности «первичных» фторированных субстратов: от одноуглеродных синтетических блоков к двух-, трехуглеродным и большего размера синтетическим блокам. При этом вместе с «первичными», как правило, коммерчески1 доступными, синтетическими блоками рассматриваются синтезируемые из них фторированные синтетические блоки большего размера. Применение методологии синтетических блоков в синтезе фторированных соединений проиллюстрировано примерами синтеза фторированных аналогов природных и биологически-активных веществ. В отдельном разделе рассматриваются реакции циклоприсоединения с участием фторированных субстратов, ведущие к образованию монофторсодержащих соединений.

Во втором разделе работы представлены результаты исследований реакционной способности иминиофторметанидов и их синтетического потенциала. Первая часть второго раздела посвящена, главным образом, реакциям 1,3-диполярного циклоприсоединения и 1,3-циклизации иминиофторметанидов. Результаты исследований стереоселективности образования фторазиридинов в реакциях иминов с фторкарбеном и теоретическая интерпретация полученных данных на базе квантово-химических расчетов модельных систем методом ББТ ВЗЬУР в базисе 6-ЗШ(с1) освещаются во второй части второго раздела. Третья часть посвящена применению фторазиридинов в синтезе фтор- и азотсодержащих соединений.

Методики синтезов новых соединений и их характеристики приведены в разделе диссертации «Экспериментальная часть».

Нумерация соединений и схем в разделах «Обзор литературы» и «Обсуждение результатов» проведена независимо друг от друга. Нумерация соединений в разделе «Экспериментальная часть» и в Приложении соответствует нумерации соединений в разделе «Обсуждение результатов».

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ (4 статьи и тезисы 8 докладов на конференциях) в российских и международных изданиях. Результаты исследований апробированы на шести конференциях (Молодежная конференция по органической химии «Современные тенденции органической химии», Санкт-Петербург, 2004; III научная сессия УНЦХ СПбГУ, Санкт-Петербург, 2004; IV молодежная школа-конференция по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования», Санкт-Петербург, 2005; конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Белыптейна до современности», Санкт-Петербург, 2006; XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва, 2007; XV Европейский симпозиум по химии фтора, Прага, 2007; конференция «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями», Санкт-Петербург, 2008).

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

5. ВЫВОДЫ

1. Разработан новый метод генерирования монофторкарбена восстановлением дибромфторметана активным свинцом в присутствии бромид-ионов при ультразвуковом облучении, который позволяет получать из иминов иминиевые илиды нового типа -иминиомонофторметаниды.

2. Иминиофторметаниды способны вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к электрондефицитным кратным связям углерод-углерод с образованием производных пиррола, не содержащих фтора вследствие дегидрофторирования первичных продуктов в условиях реакции.

3. Наиболее характерной реакцией иминиомонофторметанидов является 1,3-циклизация в монофторазиридины, выходы которых, как правило, увеличиваются с увеличением стерической загруженности атома азота исходного имина за счет увеличения скорости циклизации с одной стороны и подавления дальнейшей реакции фторазиридина с фторкарбеном с другой. Использование iV-бензгидрилиден-производных L-аланина и фенилаланина позволяет получать хиральные азиридины с (/^-конфигурацией фторзамещенного азиридинового атома.

4. Реакция иминов альдегидов и несимметричных кетонов, а также 3,4-дигидроизохинолинов с фторкарбеном, ведущая к фторазиридинам, протекает стереоселективно: основным изомером является азиридин, в котором атом фтора находится в г/г/с-положении к тому С-заместителю, который находился в транс-положении к TV-заместителю в исходном имине. Согласно квантово-химическим расчетам, такая стереоселективность обусловлена меньшим барьером циклизации экзо-илида по сравнению с эндо-илидом, в результате чего первый практически нацело циклизуется в соответствующий азиридин, тогда как второй претерпевает другие реакции, в частности, изомеризацию в экзо-илид и лишь отчасти циклизуется в азиридин противоположной конфигурации. Этот эффект, возможно, связан со стабилизацией переходного состояния циклизации экзо-илида за счет взаимодействия с*-орбитали фрагмента C-F и ВЗМО аза-аллильной системы илида.

5. Синтезированные фторазиридины — термически стабильные, но чувствительные к действию протонных кислот и кислот Льюиса соединения. В зависимости от условий реакции и природы кислоты и азиридина, кислотно-катализируемое раскрытие азиридинового кольца во фторазиридинах может приводить к индолам, азадиенам и а-фториминам.

6. Применение в качестве кислоты Лыоиса трифторида сурьмы позволяет селективно изомеризовать фторазиридины в а-фторимины, последующая реакция которых с кетенами приводит к фторированным (3-лактамам. Изомеризация фторазиридинов в а-фторимины, осуществляемая ш situ под действием эфирата трехфтористого бора в присутствии арилэтинилтрифторборатов калия, приводит к фторированным пропаргиламинам. Применение в последнем случае оптически активных азиридинов — производных энантиомерно чистых аминокислот позволяет осуществлять асимметрический синтез фторированных пропаргиламинов. Найдены условия, позволяющие проводить синтез фторированных

Р-лактамов и фторированных пропаргиламинов из монофторазиридинов в однореакторном режиме.

1. Bégué J. P.; Bonnet-Delpon D. Chimie bioorganique et médicinale du fluor, EDP Sciences/CNRS, 2005.

2. Shah P.; Westwell A. D. The role of fluorine in medicinal chemistry. Il J. Enz. Inhib. Med. Chem. 2007, 22, 527-540.

3. Ismail F. M. D. Important fluorinated drugs in experimental and clinical use. // J. Fluor. Chem. 2002,118, 27-33.

4. Isanbor Ch.; O'Hagan D. Fluorine in medicinal chemistry: a review of anti-cancer agents. // J. Fluor. Chem. 2006,127, 303-319.

5. Dolbier Jr. W. R. Fluorine chemistry at the millennium. II J. Fluor. Chem. 2005,126,157-163.

6. Smart В. E. Fluorine substituent effects (on bioactivity). // J. Fluor. Chem. 2001,109, 3.

7. Leroux F.; Jeschke P.; Schlosser M. a-Fluorinated ethers, thioethers and amines: anomerically biased species. // Chem. Rev. 2005,105, 827.

8. Cartwright D. Recent Developments in Fluorine-Containing Agrochemicals, in: Organofluorine Chemistry: Principles and Commercial Applications. Banks R. E., Smart В. E., Tatlow J. C., Eds; Plenum, New York, 1994, p. 237-262.

9. Prakesch M.; Grée D.; Chandrasekhar S.; Grée R. Synthesis of fluoro analogues of unsaturated fatty acids and corresponding acyclic metabolites. // Eur. J. Org. Chem., 2005, 1221-1232 (см. также цит. ссылки).

10. Liu X.; Deng G.; Chu X.; Li N.; Wu L.; Li D. Formation of an enolate intermediate is required for the reaction catalyzed by 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 77,3187-3190.

11. Purser S.; Moore P. R.; Swallow S.; Gouverneur V. Fluorine in medicinal chemistry. // Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320-330.

12. Liu J.; Ni С.; Li Y.; Zhang L.; Wang G.; Hu J. Facile preparation of difluoromethyl- and monofluoromethyl-containing amides via Ritter reaction. // Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6753-6756.

13. Tayer A. M. Fabulous fluorine. // Chem. Eng. News 2006, 84, 15-24.

14. Allmendinger T.; Furet P.; Hungerbuhler E. Fluoroolefin dipeptide isosters -1. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7297-7300.j

15. Mikami K.; Itoh Y.; Yamanaka M. Fluorinated carbonyl and olefinic compounds: basic character and asymmetric catalytic reactions. // Chem. Rev. 2004,104, 1-16.

16. Berkowitz D. В.; Bose M. (a-Monofluoroalkyl)phosphonates: a class of isoacidic and "tunable" mimics of biological phosphates. II J. Fluor. Chem. 2001,112, 13-33.

17. O'Hagan D.; Rzepa H.S. Some influences of fluorine in bioorganic chemistry. // Chem. Commun. 1997, 645-652.

18. Rozen S. Attaching the fluorine atom to organic molecules using BrF3 and other reagents directly derived from F2. II Acc. Chem. Res. 2005, 38, 803.

19. Hutchinson J.; Sandford G. Elemental fluorine in organic chemistry. // Top. Curr. Chem. 1997, 193, 1-43.

20. Ma J.-A.; Cahard D. Asymmetric fluorination, trifluoromethylation and perfluoroalkylation reactions. 11 Chem. Rev. 2004,104, 6119-6146.

21. Percy J. M. Building block approaches to aliphatic organofluorine compounds. // Top. Curr. Chem. 1997, 193, 131-195.

22. Bhadury P. S.; Palit M.; Sharma M.; Raza S. K.; Jaiswal D. K. Fluorinated phosphonium ylides: versatile in situ Wittig intermediates in the synthesis of hydrofluorocarbons. // J. Fluor. Chem. 2002, 116, 75-80.

23. Kawabata N.; Tanimoto M.; Fujiwara S. Synthesis of monohalocyclopropane derivatives from olefins by the reaction with halomethanes and copper. // Tetrahedron 1979, 35, 1919-1923.

24. Weyerstahl P.; Mathias R.; Blume G. Darstellung von 1 -Fluor- 1-jod-cyclopropanen. Tetrahedron Lett. 1973, 611-612.

25. Nishimura B. J.; Furukawa J. The formation of a halogenocarbenoid of zinc. A novel synthetic route to halogenocyclopropane derivatives. // Chem. Commun. 1971, 1375-1376.

26. Hahnfeld J. L.; Burton D. J. Monofluorocarbene: the synthesis of fluorocyclopropanes. // Tetrahedron Lett. 1975, 1819-1822.

27. Schlosser M.; Heinz G. Monofluorocarbene and its syn/anti selectivity. //Angew. Chem. Int. Ed.: 1968, 7, 820-821.

28. Fouque E.; Rousseau G.; Seyden-Penne J. Iterative synthesis of selectively substituted a, P-unsaturated and saturated medium-ring lactones. // J. Org. Chem. 1990, 55,4807-4817.

29. Burton, D. J.; Hahnfeld, J. L. in: Fluorine Chemistry Reviews, Tarrant, P., Ed., 8, 119-188. Marcel Dekker, New York, 1977.

30. Seyferth D.; Darra К. V. Halomethylmetal compounds. XXXI. Phenyl(fluorodichIoromethyl)mercury, a useful source of fluorocarbene. // J. Org. Chem. 1970,35, 1297-1302.

31. Weyerstahl P.; Blume G.; Müller С. Zur Darstellung von 1 -Fluor- 1-brom und1.-Fluor-1-chlor-cyclopropanen. // Tetrahedron Lett. 1971, 3869-3872.

32. Schlosser M.; Van Chau L. 283. Fluoroorganische Synthesen V. Darstellung und Abwandlung von Chlorofluorocyclopropanen ein gezielter Zugang zu Fluoroallylalkoholen. И Helv. Chim. Acta 1975, 58, 2595-2604.

33. Волчков H. В.; Заболотских А. В.; Игнатенко А. В.; Нефедов О. М. Взаимодействие фторхлоркарбена с циклопентадиеном, инденом и их алкилпроизводными в условиях межфазного катализа. II Изв. Акад. Наук СССР, сер. хим. 1990, 39, 1609-1613.

34. Burton D. J.; Hahnfeld J. L. Fluorochloro-, fluorobromo-, and monofluorocarbene generation via organolithium reagents. II J. Org. Chem. 1977, 42, 828-831.

35. Wijsman G. W.; Boesveld W. M.; Beekman M. C.; Goedheijt M. S.; van Baar B. L. M.; de Kanter F. J. J.; de Wolf W. H.; Bickelhaupt F. Unusual reactions of halo5]metacyclophanes.

36. Eur. J. Org. Chem. 2002, 614-629.

37. Müller С.; Stier F.; Weyerstahl P. Darstellung, Ringöffnungsreaktionen und Halogen/Lithium Austausch von 1-Brom-l-fluorocyclopropanen. II Chem. Ber. 1977,110, 124-137.

38. Mathias R.; Weyerstahl P. Darstellung und Eigenschaften von 1,1-Diiod- und 1 -Iod-1 -x-cyclopropanen. II Chem. Ber. 1979,112, 3041-3053.

39. Dolbier Jr. W. R.; Battiste M. A. Structure, synthesis and chemical reactions of fluorinated cyclopropanes and cyclopropenes. // Chem. Rev. 2003,103, 1071-1098.

40. Brahms D. L. S.; Dailey W.P. Fluorinated carbenes. // Chem. Rev. 1996, 96, 1585-1632.

41. Percy J. M.; Prime M. E. Rearrangement routes to selectively fluorinated compounds. // J. Fluor. Chem. 1999,100, 147-156.

42. Shi G.-q.; Wang Q.; Schlosser M. Versatile 2-fluoroacrilic building blocks for the synthesis of fluorinated heterocyclic compounds. // Tetrahedron 1996, 52, 4403-4410.

43. Костиков P. P.; Хлебников А. Ф. Карбены в синтезе гетероциклов (обзор). // Химия Гетероциклических соединений 1976, 1443-1464.

44. Хлебников А. Ф.; Костиков Р. Р. Иммониевые илиды из галокарбенов в синтезе азотсодержащих соединений. II Изв. Акад. Наук, сер. Химическая 1993, 646-654.

45. Khlebnikov A. F.; Novikov M. S.; Kostikov R. R. Carbenes and carbenoids in synthesis of heterocycles. Adv. Heterocycl. Chem. 1996, 65, 93-233.

46. Khlebnikov A. F.; Novikov M. S.; Kostikov R. R. Иминиевые илиды из карбенов и карбеноидов: генерирование и применение в синтезе. // Успехи Химии 2005, 74, 183-205.

47. Костиков P.P.; Хлебников А. Ф.; Оглобин К. А. Стереоселективность присоединения несимметричных дигалокарбенов к бензилиденанилину и термическая изомеризация гел/-дигалоген-1,2-дифенилазиридинов. Докл. Акад. Наук СССР, 1975, 223, 1375-1378.

48. Yamanaka Н.; Kikui J.; Teramura К.; Ando Т. Reduction of l,3-diphenyl-2,2-dihaloaziridines with tri-n-butyltin hydride. // J. Org. Chem., 1976, 41, 3794-3797.

49. Костиков P.P.; Хлебников А. Ф.; Оглобин К. А. О реакции дигалокарбенов с ароматическими азометинами. Ж. Орг. Химии 1977,13, 1857-1872.

50. Khlebnikov A. F.; Novikov М. S.; Kostikov R. R. Ylides from dihalocarbenes and esters of jV-benzhydrylidene amino acids: halogen-dependent reaction pathways. Mendeleev Commun. 1997, 145-146.

51. Khlebnikov A. F.; Novikov M. S.; Shinkevich E. Y.; Vidovic D. Selective transannular ring transformations in azirino-fused eight-membered 0,N- or S,N-heterocycles. // Org: Biomol. Chem. 2005, 3, 4040-4042.

52. Хлебников А. Ф.; Новиков M С; Никифорова Т. Ю.; Костиков Р. Р. Реакция дигалогенкарбенов с эфирами и нитрилами iV-алкилиденаминокислот. Синтез производных аминокислот с азиридиновым и пиррольным фрагментами. // Ж. Орг. Хгшми 1999,35,98-105.

53. Novikov M. S.; Khlebnikov A. F.; Besedina О. V.; Kostikov R. R. The first example of intramolecular cycloaddition of carbene-derived azomethine-ylides in a domino reaction of difluorocarbene with Schiff bases. // Tetrahedron Lett. 2001, 42, 533-535.

54. Новиков M. С.; Хлебников А. Ф.; Шевченко M. В.; Костиков P. P.; Vidovic D. 1,3-Диполярное циклоприсоединение дифторзамещенных азометин-илидов. Синтез и превращения 2-фтор-2-пирролинов. //Ж. Орг. Химии 2005, 41, 1527-1537.

55. Novikov М. S.; Khlebnikov A. F.; Shevchenko М. V. A facile route to 2-fluoro-2-pyrrolines via fluorinated azomethine ylides. II J. Fluor. Chem. 2003,123, 177-181.

56. Novikov M. S.; Khlebnikov A. F.; Sidorina E. S.; Kostikov R. R. A facile tandem carbene-ylide route to 2-fluoropyrrole derivatives. II J. Fluor. Chem. 1998, 90, 117-119.

57. Ввозный И. В.; Новиков М. С.; Хлебников А. Ф.; Kopf J.; Костиков Р. Р. Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение азометин-илидов из альдиминов и дифторкарбена к сложноэфирному карбонилу. II Ж. Орг. Химии 2004, 40, 226-233.

58. Новиков M. С.; Хлебников А. Ф.; Хистяев К. A.; Magull J. Изомеризация и 1,3-диполярное циклоприсоединение гем-дифторзамещенных NH-азометин-илидов в реакции дифторкарбена с диарилметаниминами. // Изв. РАН, сер. хим. 2008, 57, в печати.

59. Новиков М. С.; Хлебников А. Ф.; Ввозный И. В.; Беседина О. В.; Костиков Р. Р. Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение гел/-дифторазометин-илидов к кратной связи углерод-углерод. IIЖ. Орг. Химии 2005, 41, 372-380.

60. Novikov М. S.; Amer A. A.; Khlebnikov A. F. Fluorinated 4//-1,3-diazepines by reaction of difluorocarbene with 2#-azirines. // Tetrahedron Lett. 2006, 47, 639-642.

61. Khlebnikov A. F.; Novikov M. S.; Amer A. A. Generation and cycloadditions of azirinium difluoromethanides strained azomethine ylides. // Tetrahedron Lett. 2002, 8523-8525.

62. Khlebnikov A. F.; Novikov M. S.; Amer A. A. Reaction of difluorocarbene with 2//-azirines: generation and transformations of strained azomethine ylides — aziriniodifluoromethanides. // Russ. Chem. Bull. 2004, 53, 1092-1101.

63. Voznyi I. V.; Novikov M. S.; Khlebnikov A. F. Synthesis of 6,6-difluorocyclopropa6]furo[2,3-c]pyrrole and 7-fluorofuro[3,2-c]pyridine derivatives via 1,5-electrocyclisation of carbene derived azomethine ylides. // Synlett 2005, 1006-1008.

64. Возный И. В.; Новиков М. С.; Хлебников А. Ф.; Костиков Р. Р. Реакции 1,5-71-циклизации гелг-дифторзамещенных азометин-илидов с участием ароматического кольца. II Ж. Орг. Химии 2006, 42, 708-714.

65. Khlebnikov A. F.; Novikov M. S.; Dolgikh S. A. 1,3- vs. 1,5-cyclisation of azomethine ylides derived from l-azabuta-l,3-dienes and difluoro- and dichlorocarbenes. Experimental and quantum-chemical study. ARKIVOC 2008, N9, 94-115.

66. Huang X.-h.; He P.-y.; Shi G.-q. Highly stereoselective addition-elimination reaction of nucleophiles with ethyl 3,3-difluoro-2-(trimethylsilyl)methyl]propenoate // J. Org. Chem. 2000, 65, 627-629.

67. Ernet T.; Maulitz A. H.; Wiirthwein E.-U.; Haufe G. J. Chemical consequences of fluorine substitution. Part 1. Experimental and theoretical results on Diels-Alder reactions of a- and p-fluorostyrenes. II Chem. Soc., Perkin Trans. 7 2001, 1929-1938.

68. Dolbier Jr. W. R.; Rong X. X.; Bartberger M. D.; Koroniak H.; Smart B. E.; Yang Zh.-Y. Cyclization reactivities of fluorinated hex-5-enyl radicals. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1998,219-231.

69. Nair V.; Kamboj R. C. Inhibition of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) by 2-2-(Z)-fluorovinyl]inosine 5'-monophosphate. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 645-647.

70. Kataoka K.; Tsuboi S. Generation of acetylides by treatment of fluoroethylenes with LDA: Preparation of propargyl alcohols. // Synthesis 1999, 452-456.

71. Barkakaty B.; Takaguchi Y.; Tsuboi S. Addition of CFCI3 to aromatic aldehydes under ultrasonic irradiation. // Synthesis 2006, 959-962.

72. Barhdadi R.; Simsen B.; Troupel M.; Nedelec J.-Y. Direct electroreduction or use of an electrogenerated Base : Two ways for the coupling of polyhalogenated compounds with aldehydes or ketones. // Tetrahedron 1997, 53, 1721-1728.

73. Barkakaty B.; Takaguchi Y.; Tsuboi S. New synthetic routes towards various a-fluorinated aryl ketones and their enantioselective reductions using baker's yeast. // Tetrahedron 2007, 63, 970-976.

74. Nenajdenko V. G.; Shastin A. V.; Korotchenko V. N.; Varseev G. N.; Balenkova E. S. A novel approach to 2-chloro-2-fluorostyrenes. // Eur. J. Org. Chem. 2003, 302-308.

75. Nenaidenko V. G.; Korotchenko V. N.; Shastin A. V.; Tyurin D. A.; Balenkova E. S. Catalytic olefination reaction of carbonyl compounds. A study on stereoselectivity of alkene formation. II Russ. Chem. Bull. 2003, 52, 1835-1840.

76. Korotchenko V. N.; Shastin A. V.; Nenaidenko V. G.; Tyurin D. A.; Balenkova E. S. Reaction of catalytic olefination of hydrazones with polyhaloalkanes. Investigation of alkene formation chemoselectivity. // Russ. J. Org. Chem. 2003, 39, 527-531.

77. Kvicala J.; Stambasky J.; Böhm S.; Paleta O. Equilibrium structures of isolated (halogenated) fluorolithiomethanes. II J. Fluor. Chem. 2002,113, 147-154.

78. Shimizu M.; Hiyama T. Modern synthetic methods for fluorine-substituted target molecules. IIAngew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 214-231.

79. Kvicala J.; Stambasky J.; Skalicky M.; Paleta O. Preparation of fluorohalomethylmagnesium halides using highly active magnesium metal and their reactions. // J. Fluor. Chem. 2005,126, 1390-1395.

80. Kuroboshi M.; Yamada N.; Takebe Y.; Hiyama T. Generation and carbonyl addition of dibromofluoromethyllithium. // Synlett 1995, 987-988.

81. Hata T.; Shimizu M.; Hiyama T. Generation and aldehyde addition of a zinc carbenoid substituted by fluorine. // Synlett 1996, 831-832.

82. Hata T.; Kitagawa H.; Shimizu M.; Hiyama T. Chemoselective aldehyde addition of zinc carbenoid generated from tribromofluoromethane. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 1691-1695.

83. Nakagawa M.; Saito A.; Soga A.; Yamamoto N.; Taguchi T. Chromium mediated stereoselective synthesis of (Z)-l-fluoro-2-alkenyl alkyl and trialkylsilyl ethers from dibromofluoromethylcarbinyl ethers. // Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5257-5261.

84. Shimizu M.; Takebe Y.; Kuroboshi M.; Hiyama T. Diastereoselective generation of lithium carbenoid reagent RCH(OMEM)CFBrLi and its reaction with electrophiles. // Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7387-7390.

85. Wakselman C.; Molines H.; Tordeux M. Synthesis of ethyl 3-fuoroacrylate from a Tarrant-Stump acetal. // J. Fluor. Chem. 2000,102, 211-213.

86. Raju B. R.; Pramod Kumar E. K.; Saikia A. K. Palladium(0)-catalyzed addition of CFBr3 to olefins: synthesis of 1,1,3-tribromo-l-fluoroalkanes and 1,2-difluoroalkenes. // Tetrahedron Lett. 2006, 47, 9245-9248.

87. Shavrin K. N.; Gvozdev V. D.; Nefedov O. M. Alkynylhalocarbenes. 4. Generation of (alk-l-ynyl)halocarbenes from 3-substituted 1,1,1,3-tetrahalopropanes under the action of bases. // Russ. Chem. Bull. 2002, 51, 1237-1253.

88. Zhao G.; Yang J.; Huang W.-y. Na2S204/NaHC03-system promoted addition-cyclization of per(poly)fluoroalkyl iodides or perhaloalkanes with 1,6-heptadienes. // J. Fluor. Chem. 1997, 86, 89.

89. Vanderhaar R. W .; Burton D. J .; Naae D. G. A convenient preparation of bromofluoromethylene olefins II J. Fluor. Chem. 1971/72,1, 381-383.

90. Burton D. J. Preparation and synthetic utility of fluorinated phosphonium salts, bisphosphonium salts and phosphoranium salts. II J. Fluor. Chem. 1983, 23, 339-357.

91. Burton D. J . Fluorinated ylides and related compounds. // Chem. Rev. 1996, 96, 1641-1715.

92. Lei X .; Dutheuil G .; Pannecoucke X .; Quirion J.-C. A facile and mild method for the synthesis of terminal bromofluoroolefins via diethylzinc-promoted Wittig reaction. // Org. Lett. 2004, 6, 2101-2104.

93. Zhang H .; Xu Y Zhang Z .; Liman E. R .; Prestwich G. D. Synthesis and biological activity of phospholipase C-resistant analogues of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate. // J. Am. Chem. Soc. 2006,128, 5642-5643.

94. Xu J .; Burton D. J. Stereoselective preparation of (£)- and (Z)-a-fluorostilbenes via palladium-catalyzed cross-coupling reaction of high EIZ ratio and (Z)-1 -bromo-1 -fluoroalkenes. II J. Org. Chem. 2006, 71, 3743-3747.

95. Xu J Burton D. J. Stereospecific preparation of (Z)-a-fluorostilbenes via a kinetically controlled palladium-catalyzed cross-coupling reaction of high EIZ ratio 1-bromo-1-fluorostyrenes and aryl stannanes. // Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2877-2879.

96. Chen C .; Wilcoxen K .; Strack N .; McCarthy J. R. Synthesis of fluorinated olefins via the palladium catalyzed cross-coupling reaction of 1-fluorovinyl halides with organoboranes. // Tetrahedron Lett. 1999, 40, 827-830.

97. Waschbusch R.; Carran JSavignac P. A new route to a-fluorovinylphosphonates utilizing Peterson olefmation methodology. // Tetrahedron 1996, 52, 14199-14216.

98. Zhang X.; Burton D. J. A kinetic separation method for the stereoselective preparation of a-fluorovinylphosphonates from E/Z mixtures of 1-bromo-l-fluoroolefins. // J. Fluor. Chem. 2001,772, 47-54.

99. Wang Y.; Burton D. J. Base-catalyzed cyclization of monofluorodienynes: a new route to substituted fluorobenzene derivatives. // Tetrahedron Lett. 2006, 47, 9279-9281.

100. Eddarir, S.; Francesch, C.; Mestdagh, H.; Rolando, C. Regio- and stereoselective synthesis of fluorinated enynes and dienes via 1,1- or 1,2-halofluoroalkenes. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1997,134, 741-755.

101. Xu J.; Burton D. J. Kinetic separation methodology for the stereoselective synthesis of (E)-and (Z)-a-fluoro-a,^-unsaturated esters via the palladium-catalyzed carboalkoxylation of1.-bromo-1 -fluoroalkenes. // Org. Lett. 2002, 4, 831-833.

102. Galli C.; Guarnieri A.; Koch H.; Mencarelli P.; Rappoport Z. Effect of substituents on the structure of the vinyl radical: calculations and experiments. // J. Org. Chem. 1997, 62, 4072-4077.

103. Dutheuil G.; Paturel C.; Lei X.; Couve-Bonnaire S.; Pannecoucke X. First stereospecific synthesis of (E)- or (Z)-a-fluoroenones via a kinetically controlled Negishi coupling reaction.

104. J. Org. Chem. 2006, 71,4316-4319.

105. Dutheuil G.; Bailly L.; Couve-Bonnaire S.; Pannecoucke X. First enantioselective reductive amination of a-fluoroenones. II J. Fluor. Chem. 2007,128, 34-39.

106. Zhang X.; Burton D. J. A kinetic separation method for the stereoselective preparation of (Z)- and (7£)-monofluoroenynes from E/Z mixtures of 1-bromo-l-fluoroolefins. II J. Fluor. Chem. 2001,772,317-324.

107. Xu J.; Wang Y.; Burton D. J. Site-specific preparation of 3-fluoro-l-substituted-naphthalenes via a novel base-catalyzed cyclization reaction from (£)-monofluoroenynes. // Org. Lett. 2006, «5, 2555-2558.

108. Wang Y.; Xu J.; Burton D. J. A simple, two-step, site-specific preparation of fluorinated naphthalene and phenanthrene derivatives from fluorobromo-substituted alkenes. // J. Org. Chem. 2006, 77, 7780-7784.

109. Saito A.; Nakagawa M.; Taguchi T. A ring-closing metathesis pathway to fluorovinyl-containing nitrogen heterocyles. // J. Fluor. Chem. 2005,126, 1166-1176.

110. Eddarir S.; Abdelhadi Z.; Rolando C. Fluorinated resveratrol and pterostilbene. // Tetrahedron Lett. 2001, 42, 9127-9130.

111. Shastin A.V.; Muzalevsky V. M.; Balenkova E. S.; Nenajdenko V. G. Stereoselective synthesis of 1-bromo-l-fluorostyrenes. // Mendeleev Commun. 2006, 179-180.

112. Nenajdenko V. G.; Muzalevskiy V. M.; Shastin A. V.; Balenkova E. S.; Haufe G. Synthesis and Diels-Alder reactions of a-fluoro- and a-trifluoromethylacrylonitriles. // J. Fluor. Chem. 2007,128, 818-826.

113. El-Khoury M.; Wang Q.; Schlosser M. A new generation of "instant ylids" : powder mixtures of phosphonium salts and potassium hydride as storable precursors to Wittig reagents. // Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9047-9048.

114. Wang Q.; Wei H.-x.; Schlosser M. The simultaneous in-situ generation of aldehydes and phosphorus ylides: a convenient multi-step one-pot olefination protocol. // Eur. J. Org. Chem. 1999, 3263-3268.

115. Du Z.; Haglund M. J.; Pratt L. A.; Erickson K. L. Carbanionic rearrangements of halomethylenecyclobutanes. The role of the halogen. II J. Org. Chem. 1998, 63, 8880-8887.

116. Burton D. J.; Wiemers D. M. A practical synthesis of fluoromethyltriphenylphosphonium salts. II J. Fluor. Chem. 1985, 27, 85-89.

117. Inbasekaran M.; Peet N. P.; McCarthy J. R.; LeTourneau M. E. A novel and efficient synthesis of fluoromethyl phenyl sulphone and its use as a fluoromethyl Wittig equivalent. II Chem. Commun. 1985, 678-679.

118. Khrimian A. P.; DeMilo A. B.; Waters R. M.; Liquido N. J.; Nicholson J. M. Monofluoro analogs of eugenol methyl ether as novel attractants for the oriental fruit fly. // J. Org. Chem. 1994, 59, 8034-8039.

119. McCarthy J. R.; Matthews D. P.; Edwards M. L.; Stemerick D. M.; Jarvi E. T. A new route to vinyl fluorides. // Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5449-5452.

120. ShimizuM.; Ohno A.; Yamada S. (10Z)- and (1QE)-19-fluoro-1 a,25-dihydroxyvitamin D3: an improved synthesis via 19-nor-10-oxo-vitamin D. // Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 312-317.

121. Li Y.; Ni C.; Liu J.; Zhang L.; Zheng J.; Zhu L.; Hu J. Stereoselective nucleophilic monofluoromethylation of jV-(/er/-butanesulfinyl)imines with fluoromethyl phenyl sulfone. // Org. Lett. 2006, 8, 1693-1696.

122. Ni C.; Li Y.; Hu J. Nucleophilic fluoroalkylation of epoxides with fluorinated sulfones. II J. Org. Chem. 2006, 71, 6829-6833.

123. McCarthy J. R.; Huber E. W.; Le T.-B.; Laskovics F. M.; Matthews D. P. Stereospecific synthesis of 1-fluoro olefins via (fluorovinyl)stannanes and an unequivocal NMR method for the assignment of fluoro olefin geometry. // Tetrahedron 1996, 52, 45-58.

124. Miller S. C.; McCarthy J. R.; Sabol J. S. Terminal fluoroolefins. The synthesis of novel carboacyclic nucleosides. II Nucleosides Nucleotides 1998,17, 1099-1113.

125. Andrei D.; Wnuk S. F. Synthesis of the multisubstituted halogenated olefins via cross-coupling of dihaloalkenes with alkylzinc bromides. // J. Org. Chem. 2006, 71, 405-408.

126. Chen C.; Wilcoxen K.; Kim K.-i.; McCarthy J. R. Palladium/copper (I) halide-cocatalyzed stereospecific coupling of 1-fluorovinylstannanes with aryl iodides and acyl chlorides. // Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7677-7680.

127. Zhang X.; Qiu W.; Burton D. J. The preparation of (Et0)2P(0)CFHZnBr and (EtO)2P(0)CFHCu and their utility in the preparation of functionalized a-fluorophosphonates. // Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2681-2684.

128. Zhang X.; Qiu W.; Burton D. J. Preparation of a-fluorophosphonates. // J. Fluor. Chem. 1998, 89, 39-49.

129. Matthews D. P.; Wald P. P.; Sabol J. S.; McCarthy J. R. The synthesis of (l-fluorovinyl)tributyltin: a synthetic equivalent for the 1-fluoroethene anion. // Tetrahedron Lett. 1994, 55,5177-5180.

130. Gharat L. A.; Martin A. R. Some recent results in nucleophilic trifluoromethylation and introduction of fluorinated moieties. // Heterocycles 1996, 43, 185-194.

131. Hanamoto T.; Kobayashi T. Cross-coupling reactions of (l-fluorovinyl)methydiphenylsilane with aryl halides and aryl triflates. // J. Org. Chem. 2003, 68, 6354-6359.

132. Hanamoto T.; Harada S.; Shindo K.; Kondo M. Fluoride ion-initiated a-fluorovinylation of carbonyl compounds with a-fluorovinyldiphenylmethylsilane. // Chem. Commun. 1999, 2397-2398.

133. Hanamoto T.; Korekoda K.; Nakata K.; Handa K.; Koga Y.; Kondo M. Synthesis and reactivity of (1-fluorovinyl) phenylsulfoxide as a dienophile. // J. Fluor. Chem. 2002, 118, 99-101.

134. Hanamoto T.; Shindo K.; Matsuoka M.; Kiguchi Y.; Kondo M. Synthesis and reactions of a-fluorovinylphosphonium salts. II J. Chem. Soc.; Perkin Trans. 1 2000, 103-107.

135. Hanamoto T.; Kiguchi Y.; Shindo K.; Matsuoka M.; Kondo M. Preparation and synthetic applications of a-fluorovinylphosphonium salts. // Chem. Commun. 1999, 151-152.

136. Hanamoto T.; Suetake T.; Koga Y.; Kawanami T.; Furuno H.; Inanaga J. Synthesis and reactions of 5-tributylstannyl-4-fluoro-l//-pyrazole. // Tetrahedron 2007, 63, 5062-5070.

137. Hanamoto T.; Koga Y.; Kido E.; Kawanami T.; Furuno H.; Inanaga J. Palladium catalyzed cross-coupling reaction of 5-tributylstannyl-4-fluoropyrazole. // Chem. Commun. 2005, 2041-2043.

138. Wu K.; Chen Q.-Y. Solvolitically DMSO-promoted reactions of 1,1,1-trifluoroethyl chloride (HFCC-133a) or fluoride (HFC-134a) with nucleophiles. // Tetrahedron 2002, 58, 4077-4084.

139. Brown S. J.; Corr S.; Percy J. M. Fluorinated succinic acid derivatives from new refrigerants via ozonolysis of haloalkenes. // Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5269-5273.

140. Kanai M.; Percy J. M. Short, stereoselective syntheses of a-fluoroalkenoate derivatives, a-fluoroenones and a-fluoroenals from HFC-134a. // Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2453-2455.

141. Bainbridge J. M.; Corr S.; Kanai M.; Percy J. M. HFC-134a as a fluorinated building block: short syntheses of a-fluoroenones. // Tetrahedron Lett. 2000, 41, 971-974.

142. Percy J. M.; Wilkes R. D. A rapid and convenient approach to functionally diverse monofluorinated vinylic compounds. // Tetrahedron 1997, 53, 14749-14762.

143. Ichikawa J.; Fujiwara M.; Wada Y.; Okauchi T.; Minami T. The nucleophilic 5-endo-trig cyclization of gew-difluoroolefins with homoallylic functional groups: syntheses of ring-fluorinated dihydroheteroaromatics.// Chem. Commun. 2000, 1887-1888.

144. Amin M. R.; Harper D. B.; Moloney J. M.; Murphy C. D.; Howard J. A. K. O'Hagan D. A short highly stereoselective synthesis of the fluorinated natural product (2S,3S)-4-fluorothreonine. // Chem. Commun. 1997, 1471-1472.

145. Zhang H.-Z.; Rao K.; Carr S. F.; Papp E.; Straub K.; Wu J. C.; Fried J. Rationally designed inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase. // J. Med. Chem. 1997, 40, 4-8.

146. Myers A. G.; McKinstry L.; Barbay J. K.; Gleason J. L. Practical methodology for the asymmetric synthesis of organofluorine compounds. // Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1335-1338.

147. Huang X.-T.; Chen Q.-Y.- Ethyl a-fluoro silyl enol ether: stereoselective synthesis and its aldol reaction with aldehydes and ketones. II J. Org. Chem. 2002, 67, 3231-3234.

148. Ocampo R.; Dolbier W. R. Jr.; Abboud K. A.; Zuluaga F. Catalyzed Reformatsky reactions with ethyl bromofluoroacetate for the synthesis of a-Fluoro-/?-hydroxy acids. // J. Org. Chem. 2002, 67, 72-78.

149. Katritzky A. R.; Nichols D. A.; Qi M. Benzotriazole mediated syntheses of a-fluoro-p-amino esters. // Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7063-7066.

150. Wilde J.; Eggerer H. Differential recognition of chirality at C-2 of 2-fluoro- and2.methylmevalonate by mevalonate kinase absolute configuration of enzymatically active 2-fluoromevalonate. // Liebigs Ann. 1997, 581-585.

151. Qiu Y.; Li D. Inhibition of mevalonate 5-diphosphate decarboxylase by fluorinated substrate analogs. // Biochim. Biophys. Acta 2006,1760, 1080-1087.

152. Inagaki H.; Sugita K.; Miyauchi R. N.; Miyauchi S.; Takeda T.; Itoh M.; Takahashi H.; Takemura M. Improved synthesis of DQ-113, a new quinolone antibacterial agent, utilizing the Reformatsky reaction. // ARKIVOC 2003, 112-117.

153. Long Z.-Y.; Chen Q. Y. The activation of carbon-chlorine bonds in per- and polyfluoroalkyl chlorides: DMSO-induced hydroperfluoroalkylation of alkenes and alkynes with sodium dithionite. II J. Org Chem. 1999, 64, 4775-4782.

154. Jean-Baptiste L.; Yemets S.; Legay R.; Lequeux T. Synthesis of 2,3-trans disubstituted tetrahydrofurans through sequential xanthate radical addition-substitution seactions. // J. Org Chem. 2006, 71, 2352-2359.

155. Wang Y.; Yang Z.-Y.; Burton D. J. Nickel catalyzed reaction of iodofluoroacetates with alkenes as a facile route to a-fluoroesters. // Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2137-2140.

156. Zhi C.; Chen Q. Y. Novel and practical preparation of a-fluoro-functionalized esters from fluoroiodoacetates. II J. Chem. Soc.; Perkin Trans. 1 1996, 1741-1747.

157. Saito A.; Ito H.; Taguchi T. A stereoselective preparation of 1-fluorocyclopropane-l-carboxylate derivatives through radical addition of fluoroiodoacetate to alkenes followed by intramolecular substitution reaction. // Tetrahedron 2001, 57, 7487-7493.

158. Takeuchi Y.; Kirihara K.; Kirk K. L.; Shibata N. Synthesis of carbonyl-bridged peptides containing an a-fluoroglycine residue. // Chem. Commun. 2000, 785-786.

159. Takeuchi Y.; Kamezaki M.; Kirihara K.; Haufe G.; Laue K. W.; Shibata N. Chemistry of a-fluoro-a-aminoacids: the first synthesis of a-fluoroglycine-containing dipeptides. // Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1062-1064.

160. Annedi S. C.; Li W.; Samson S.; Kotra L. P. Design and synthesis of novel fluoropeptidomimetics as potential mimics of the transition state during peptide hydrolysis. II J. Org Chem. 2003, 68, 1043-1049.

161. Verniest G.; Colpaert F.; Van Hende E.; De Kimpe N. Synthesis and reactivity of 1-substituted 2-fluoro- and 2,2-difluoroaziridines. II J. Org. Chem. 2001, 72, 8569-8572.

162. Choudary B. M.; Mahendar K.; Kantam M. L.; Ranganath K. V. S.; Athar T. The one-pot Wittig reaction: a facile synthesis of a,|3-unsaturated esters and nitriles by using nanocrystalline magnesium oxide. II Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1977-1985.

163. Falck J. R.; Bejot R.; Barma D. K.; Bandyopadhyay A.; Joseph S.; Mioskowski C. Fe(0)-mediated synthesis of tri- and tetra-substituted olefins from carbonyls: an environmentally friendly alternative to Cr(II). II J. Org. Chem. 2006, 71, 8178-8182.

164. Barma D. K.; Kundu A.; Zhang H.; Mioskowski C.; Falck J. R. (Z)-a-Haloacrylates: an exceptionally stereoselective preparation via Cr(II)-mediated olefination of aldehydes with trihaloacetates. II J. Am. Chem. Soc. 2003,125, 3218-3219.

165. Khambay B. P. S.; Farnham A. W.; Liu M. G. The pyrethrins and related compounds. Part XLII: Structure-activity relationships in fluoro-olefin non-ester pyrethroids. // Pestic. Sci. 1999, 55, 703-710.

166. Iseki K.; Kuroki Y.; Kobayashi Y. Enantioselective aldol reaction with a bromofluoroketene silyl acetal catalyzed by a chiral Lewis acid. // Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7209-7210.

167. Iseki K.; Kuroki Y.; Kobayashi Y. Enantioselective aldol reaction with bromofluoroketene silyl acetals. // Tetrahedron 1999, 55, 2225-2236.

168. Mima K.; Ishihara Т.; Kuwahata S.; Konno Т.; Yamanaka H. Highly stereoselective radical reduction of a-bromo-a-fluoro-p-hydroxy esters with tributyltin hydride leading to threo-a-fluoro-p-hydroxy esters. // Chem. Lett. 2002, 192-193.

169. Zoute L.; Lacombe C.; Quirion J.-C.; Charette А. В.; Jubault P. Phosphonium supported triphenylphosphine reagent: an improved access to a-fluoro-a,P-unsaturated esters. // Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7931-7933.

170. Sano S.; Teranishi R.; Nagai Y. Toward (Z)-selective Horner-Wadsworth-Emmons reaction of aldehydes with 2-fluoro-2-diethylphosphonoacetic acid. // Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9183-9186, см. также цитируемую лит.

171. Kim A.; Hong J. H. Synthesis and antiviral activity of C-fluoro-branched cyclopropyl nucleosides. II Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 487-493.

172. Engman M.; Diesen J. S.; Paptchikhine A.; Andersson P. G. Iridium-catalyzed asymmetric hydrogenation of fluorinated olefins using N,P-ligands: a struggle with hydrogenolysis and selectivity. II J. Am. Chem. Soc. 2007,129, 4536-4537.

173. Hong H. J.; Kim H. O.; Moon H. R.; Jeong L. S. Synthesis and antiviral activity of fluoro-substituted apio dideoxynucleosides. II Arch. Pharm. Res. 2001, 24, 95-99.

174. Sano S.; Kuroda Y.; Saito K.; Ose Y.; Nagao Y. Tandem reduction-olefmation of triethyl 2-acyl-2-fluoro-2-phosphonoacetates and a synthetic approach to Cbz-Gly-T(Z)-CF=C]-Gly dipeptide isostere. // Tetrahedron 2006, 62, 11881-11890.

175. Deng G. S.; Liu C. Y. One-pot approach to the conversion of alcohols into a-halo-a, 3-unsaturated esters. // Chinese Chem. Lett. 2006,17, 329-332.

176. Raju В.; Anandan S.; Gu S.; Herradura P.; O'Dowd H.; Kim В.; Gomez M.; Hackbarth C.; Wu C.; Wang W.; Yuan Z.; White R.; Trias J.; Patel D. V. Conformationally restricted analogs of deoxynegamycin. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004,14, 3103-3107.

177. Tsai H.-J. Isolation and characterization of intermediate in the synthesis of a-fluorodiesters. II J. Chinese Chemical Society 1998, 45, 543-548.

178. Sano S.; Yokoyama K.; Shiro M.; Nagao Y. A facile method for the stereoselective Horner-Wadsworth-Emmons reaction of aryl alkyl ketones. // Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 706-709.

179. Machleidt H.; Wessendorf R. Organische Fluoroverbindungen, IV. Carbonyl-fluorolefinierungen. //Ann. Chem.; 1964, 674, 1-10.

180. Kiddle J. J.; Gurley A. F. Microwave irradiation in organophosphorus chemistry 1: the Michaelis-Arbuzov reaction. 11 Phosphorus Sulfur 2000,160, 195-205.

181. А. Ф. Фокин; В. И. Зимин; Ю. Н. Студнев; А. И. Рапкин Некоторые реакции производных фторхлоруксусной кислоты с нуклеофильными реагентами. // Ж. Орг. Химии 1971, 7,249-251.

182. Waschbusch R.; Carran J.; Savignac P. New routes to diethyl 1-fluoromethylphosphonocarboxylates and diethyl 1-fluoromethylphosphonocarboxylic acid. // Tetrahedron 1997, 53, 6391-6400.

183. Kvicala J.; Vlasakova R.; Plocar J.; Paleta O.; Pelter A. Preparation of intermediates for fluorinated lignans by conjugated and tandem additions on 3-fluorofuran-2-(5//)-one. // Collect. Czech. Chem. Commun. 2000, 65, 772-788.

184. Sano S.; Saito K.; Nagao Y. Tandem reduction-olefination for the stereoselective synthesis of (Z)-a-fluoro-a,p-unsaturated esters. // Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3987-3990.

185. Park J.-H.; Choi M.-H.; Jeong L. S.; Chun M. W.; Kim H. D. Synthesis of r-Fluoro-2',2'-bis-(hydroxymethyl)-cyclopropylmethyl]purines as antiviral agents. // Nucleos. Nucleot. Nucl. Acids 2003, 22, 955-957.

186. Shinada T.; Sekiya N.; Bojkova N.; Yoshihara K. Stereoselective synthesis of 9-/ram,-9-desmethyl-9-fluororetinals based on the four-components coupling approach. // Tetrahedron 1999, 55, 3675-3686.

187. Percy E.; Singh M.; Takahashi T.; Takeuchi Y.; Kirk K. L. Synthesis of E- and Z-a-fluorourocanic acids as potential inhibitors of urocanase. // J. Fluor. Chem. 1998, 91, 5-7.

188. Kim B. T.; Min Y. K.; Asami T.; Park N. K.; Kwon O. Y.; Cho K. Y.; Yoshida S. 2-Fluoroabscisic acid analogues: their synthesis and biological activities. // J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 313-317.

189. Sano S.; Yokoyama K.; Teranishi R.; Shiro M.; Nagao Y. Enantioselective Horner-Wadsworth-Emmons reaction for the asymmetric synthesis of a-fluoro-a,p-unsaturated esters. // Tetrahedron Lett. 2002, 43, 281-284.

190. Kim D. Y.; Rhie D. Y.; Oh D. Y. Acylation of diethyl (ethoxycarbonyl)fluoromethylphosphonate using magnesium chloride-triethylamine : a facile synthesis of a-fluoro (3-keto esters. // Tetrahedron Lett. 1996, 37, 653-654.

191. Kim D. Y.; Lee Y. M.; Choi Y. J. Acylation of a-fluorophosphonoacetate derivatives using magnesium chloride-triethylamine. // Tetrahedron 1999, 55, 12983-12990.

192. Yoshimatsu M.; Murase Y.; Itoh A.; Tanabe G.; Muraoka O. Z-Selective or stereospecific alkenylation reaction: a novel synthetic method for a-fluoro-a,p-unsaturated esters. // Chem. Lett. 2005, 34, 998-999.

193. De Matteis V.; van Delft F. L.; Tiebes J.; Rutjes F. P. J. T. A ring-closing metathesis pathway to fluorovinyl-containing nitrogen heterocyles. // Eur. J. Org. Chem. 2006, 1166-1176.

194. Laue K. W.; Haufe G. 3-Bromo-2-fluoropropene a fluorinated building block. 2-Fluoroallylation of glycine and alanine ester imines. // Synthesis, 1998, 1453-1456.

195. Bravo P.; Frigerio M.; Ono T.; Panzeri W.; Pesenti C.; Sekine A.; Viani F. Synthesis of 2-fluoro analogues of frontalin. II Eur. J. Org. Chem. 2000, 1387-1389.

196. Zhang F.; Song Z. J.; Tschaen D.; Volante R. P. Enantioselective preparation of ring-fused 1-fluorocyclopropane-l-carboxylate derivatives: en route to mGluR 2 receptor agonist MGS0028. // Org. Lett. 2004, 6, 3775-3777.

197. Delarue-Cochin S.; Bahlaouan B.; Hendra F.; Ourévitch M.; JosephD.; Morgant G.; Cavé C. Stereocontrolled access to a-fluoro-ß-ketoesters. // Tetrahedron-Asymmetry 2007, 18, 759-764.

198. Meyer O. G. J.; Fröhlich R.; Haufe G. Asymmetric cyclopropanation of vinyl fluorides: access to enantiopure monofluorinated cyclopropane carboxylates. // Synthesis 2000, 1479-1490.

199. Wong A.; Welch C. J.; Kuethe J. T.; Vazquez E.; Shaimi M.; Henderson D.; Davies I. W.; Hughes D. L. Reactive resin facilitated preparation of an enantiopure fluorobicycloketone. // Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 168-174.

200. Guseva E. V.; Volchkov N. V.; Tomilov Y. V.; Nefedov O. M. Catalytic cyclopropanation of fluorine-containing alkenes and dienes with diazomethane and methyl diazoacetate. // Eur. J. Org. Chem. 2004, 3136-3144.

201. Lin W.; Charette A. B. Rhodium-catalyzed asymmetric intramolecular cyclopropanation of substituted allylic cyanodiazoacetates. II Adv. Synth. Catal. 2005, 347,1547-1552.

202. Cheng D.; Kreethadumrongdat Т.; Cohen T. Allylic lithium oxyanionic directed and facilitated Simmons-Smith cyclopropanation: stereoselective synthesis of (±)-cw-sabinene hydrate and a novel ring expansion. // Org. Lett. 2001, 3, 2121-2123.

203. Hruschka S.; Fröhlich R.; Kirsch P.; Haufe G. Synthesis of new enantiopure fluorinated phenylcyclopropanecarboxylates potential chiral dopants for liquid-crystal compositions. II Eur. J. Org. Chem. 2007, 141-148.

204. Rosen T. C.; Yoshida S.; Fröhlich R.; Kirk K. L.; Haufe G. Fluorinated phenylcyclopropylamines. 2. Effects of aromatic ring substitution and of absolute configuration on inhibition of microbial tyramine oxidase. // J. Med. Chem. 2004, 47, 5860-5871.

205. Haufe G.; Rosen Т. C.; Meyer O. G. J.; Fröhlich R.; Rissanen K. Synthesis, reactions and structural features of monofluorinated cyclopropanecarboxylates. // J. Fluor. Chem. 2002, 114, 189-198.

206. Usuki Y.; Fukuda Y.; Iio H. 2-Еthoxycarbonyl-2-fluoroaziridines: methylene-bridged (Ca to N) a-fluoro-a-aminoacids analogues. // ITE letters on Batteries, New Technologies and Medicine, 2001, 2, 237-240 (Chem. Abstr.: 2001,136, 184068).

207. Gauzy C.; Saby В.; Pereira E.; Faure S.; Aitken D. J. The 2+2] photocycloaddition of uracil derivatives with ethylene as a general route to c/s-cyclobutane ß-amino acids. // Synlett 2006, 1394-1398.

208. Ohkura K.; Ishihara Т.; Nishijima K.-i.; Diakur J. M.; Seki K.-i. Stereoselective synthesis of tetrahydronaphthocyclobutal,2-£/]pyrimidindiones from 5-fluoro-l,3-dimethyluracyl and naphthalenes. // Chem. Pharm. Bull. 2005, 53, 258-259.

209. Ohkura K.; Sugaoi Т.; Ishihara Т.; Seki K.-i. Mode switching during the cycloaddtion of 5-fluoro-l,3-dimethyluracile wuth naphthalene from 1,4- to 1,2-addition. // Heterocycles 2004, 64, 57-60.

210. Fang X.; Wu Y.-M.; Deng J.; Wang S. W. Synthesis of monofluorinated indolizines and their derivatives by the 1,3-dipolar reaction of ALylides with fluorinated vinyl tosylates. // Tetrahedron 2004, 60, 5487-5493.

211. Wu K.; Chen Q.-Y. A facile synthetic method for 2-fluoroindolizines from 1 -chloro-2,2,2-trifluoroethane (HCFC-133a) and 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFC-134a). II J. Fluor. Chem. 2003,122, 171-174.

212. Ю. А. Котикян, Б. JI. Дяткин, Ю. С. Константинов Этил-а-фторакрилат в реакциях диенового синтеза и циклоприсоединения. II Изв. Акад. Наук СССР, Серия Хим. 1971, 358-362.

213. Ito H.; Saito A.; Taguchi T. Asymmetric Diels-AIder reactions of 2-fluoroacryIic acid derivatives. Part 1: the construction of fluorine substituted chiral tertiary carbon. // Tetrahedron:Asymmetry 1998, 9, 1979-1987.

214. Ito H.; Saito A.; Kakuuchi A.; Taguchi T. Synthesis of 2-fluoro analog of 6-aminonorbornane-2,6-dicarboxylic acid: a conformationally rigid glutamic acid derivative. // Tetrahedron 1999, 55, 12741-12750.

215. Essers M.; Miick-Lichtenfeld C.; Haufe G. Diastereoselective Diels-Alder reactions of a-fluorinated a./?-unsaturated carbonyl compounds: chemical consequences of fluorine substitution. II J. Org. Chem. 2002, 67, 4715-4721.

216. Essers M.; Ernet T.; Haufe G. Enantioselective Diels-Alder reactions of a-fluorinated a,P-unsaturated carbonyl compounds. Part 5. Chemical consequences of fluorine substitution. II J. Fluor. Chem. 2003,121, 163-170.

217. Saito A.; Yanai H.; Sakamoto W.; Takahashi K.; Taguchi T. Intramolecular Diels-Alder reaction of a-fluoroacrylate derivatives promoted by novel bidentate aluminum Lewis acid. II J. Fluor. Chem. 2005,126, 709-714.

218. Gorgues A.; Stephan D.; Cousseau J. Mono-hydrofluorination of electrophilic alkynes by the liquid biphasic CSF-H2O-DMF system (DMF = AyV-dimethylformamide). // Chem. Commun. 1989, 1493-1494.

219. Crowley P. J.; Percy J. M.; Stansfield K. Synthesis and reactivity of a fluorinated dienophile. // Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8237-8240.

220. Ernet T.; Haufe G. Diels-Alder reactions of vinyl fluorides with 1,3-diphenylisobenzofuran. // Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7251-7252.

221. Sridhar M.; Krishna K. L.; Rao J. M. Synthesis and Diels-Alder cycloaddition reactions of (2,2-dichloro-l-fluoroethenyl)sulfinyl] benzene and [(2-chloro-l,2-difluoro ethenyl)sulfinyl] benzene. // Tetrahedron 2000, 56, 3539-3545.

222. Ohkura K.; Kudo M.; Ishihara T.; Nishijima K.-i.; Seki K.-i. Photochemical synthesis of benzopyrimidosemibullvalenes from benzopyrimidobarrellenes. // Heterocycles 2005, 65, 2583-2586.

223. Ohkura K.; Ishihara Т.; Nishijima K.-i.; Diakur J. M.; Seki K.-i. Synthesis of M,AG-free pyrimidine bridged polycyclic compounds via photo Diels-Alder reaction of 7V",iV-diacetyl-5-fluorouracil with naphthalenes. // Heterocycles 2006, 69, 515-520.

224. Ohkura K.; Sugaoi Т.; Sakushima A.; Nishijima K.-i.; Kuge Y.; Seki K.-i. Thermodynamically-controlled photocycloaddition of 5-fluoro-l,3-dimethyluracil to naphthalenes. // Heterocycles 2002, 58, 595-600.

225. Ohkura K.; Sugaoi Т.; Nishijima K.-i.; Kuge Y.; Seki K.-i. Stereoselective synthesis of 4a-fluoro-5,10-ethenobenzo/]quinazolines via photo-Diels-Alder reaction of 5-fluoro-l,3-dimethyluracil with naphthalenes. // Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3113-3115.

226. Jeong I. H.; Kim Y. S.; Cho K. Y. Unexpected effect of fluorine in Diels-Alder reaction of 2-fluoroacrolein with thebaine. II Bull. Korea Chem. Soc. 1990,11, 178-179.

227. Gu Y.; Hama Т.; Hammond G. B. Diastereoselective synthesis of cyclic a-fluoromethylidenephosphonates using a-fluoroallenephosphonate as dienophile. // Chem. Commun. 2000, 395-396.

228. Patrick Т. В.; Rogers J.; Gorrell K. A convenient preparation of 2-fluoro-3-alkoxy-1,3-butadienes. // Org. Lett. 2002, 4, 3155-3156.

229. Patrick Т. В.; Gorrell K.; Rogers J. Microwave assisted Diels-Alder cycloaddition of 2-fluoro-3 -methoxy-1,3-butadiene. II J. Fluor. Chem. 2007,128, 710-713.

230. Dmowski W.; Manko V. A.; Nowak I. 3-Chloro-4-fluorothiophene-l,l-dioxide. A new synthetically useful fluorodiene. II J. Fluor. Chem. 1998, 88, 143-151.

231. Patrick Т. В.; Yu H.; Taylor D.; Gorrell K. A fluorinated masked o-benzoquinone. // J. Fluor. Chem. 2004, 125, 1965-1966.

232. Müller G. H.; Lang A.; Seithel D. R.; Waldmann H. An enzyme-initiated hydroxylation -oxidation carbo Diels-Alder domino reaction. // Chem. Eur. J. 1998, 4, 2513-2522.

233. Fritz H. P.; Kornrumpf W. Z. Z. Die Reduktion von CBr2F2 durch Blei ein neuartiger Weg zum Difluorocarben. // Z. Naturforsch, 1981, 36b, 1375.

234. Хлебников А. Ф.; Никифорова Т. Ю.; Костиков Р. Р. Реакции азометин-илидов из дихлоркарбена и ациклических и циклических N-алкилиминов. IIЖ. Орг. Химии 1996, 32, 746-760.

235. Tsuge О.; Ueno К.; Kanemasa S.; Yorozu К. Stereoselectivity of cycloaddition of Ar-(cyanomethyl)- and 7V-(a-cyanobenzyl)imines with oleflnic dipolarophiles. // Bull. Chem. Soc. Japan, 1986,59, 1809-1824.

236. AsakuraN.; Usuki Y.; Iio H. A new synthesis of a-fluorovinylsulfones utilizing the Peterson olefination methodology. II J. Fluor. Chem. 2003,124, 81-88.

237. Fluoroolefins. VII. Preparation of terminal vinyl fluorides. // J. Org. Chem. 1975, 40, 2796

238. Hata Y.; Watanabe M. Fragmentation reaction of aziridinium ylids. // Tetrahedron Lett. 1972, 3827-2830.

239. Van Hende, E.; Verniest, G.; Surmont, R.; De Kimpe, N. Synthesis of 3-substituted 2-fluoro-and 2,2-difluoroaziridines. // Organic Letters, 2007, 9, 2935-2937.

240. Bjorgo J.; Boyd D. R.; Watson C. G.; Jennings W. B. Equilibrium distribution of E-Z ketimine isomers. // J. Chem. Soc., Perkin 2 1974, 757-762.

241. Костиков P. P.; Хлебников А. Ф.; Оглобин К. А. Термическая изомеризация 3,3-дигалоген-1,2-дифенилазиридинов. // Химия Гетероциклических Соединений, 1978,1, 48-53.

242. Govande V. V.; Deshmukh A. R. A. S. Facile stereoselective synthesis of l,3-disubstituted-4-trichloromethyl azetidin-2-ones. Tetrahedron Lett. 2004,45, 6563-6566.

243. Petasis, N. A.; Akritopoulou, I. The boronic acid Mannich reaction: a new method for the synthesis of geometrically pure allylamines. // Tetrahedron Lett. 1993, 34, 583-586.

244. Petasis, N. A.; Zavialov, I. A. A new and practical synthesis of a-amino acids from alkenyl boronic acids. II J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 445-446.

245. Grigg, R.; Sridharan, V.; Thayaparan, A. Synthesis of novel cyclic a-amino acid derivatives via a one-pot sequential Petasis reaction/palladium catalysed process. // Tetrahedron Lett. 2003,44, 9017-9019.

246. Petasis, N. A.; Zavialov, I. A. Highly stereocontrolled one-step synthesis of anti-fi-amino alcohols from organoboronic acids, amines, and a-hydroxy aldehydes. // J. Am. Chem. Soc. 1998,120, 11798-11799.

247. Petasis, N. A.; Goodman, A.; Zavialov, I. A. A new synthesis of a-arylglycines from aryl boronic acids. Tetrahedron 1997, 53, 16463-16470.

248. Petasis, N. A.; Boral, S. One-step three-component reaction among organoboronic acids, amines and salicylaldehydes. // Tetrahedron Lett. 2001, 42, 539-542.

249. Jiang, В.; Yang, C. G.; Gu, X. H. A highly stereoselective synthesis of indolyl TV-substituted glycines. // Tetrahedron Lett. 2001, 42,2545-2547.

250. Веггёе, F.; Debache, A.; Marsac, Y.; Carboni, B. A new access to 2-hydroxymorpholines through a three-component Petasis coupling reaction. // Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3591-3594

251. Portlock, D. E.; Naskar, D.; West, L.; Li, M. Petasis boronic acid-Mannich reactions of substituted hydrazines: synthesis of a-hydrazinocarboxylic acids. // Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6845-6847.

252. Schlienger, N.; Bryce, M. R.; Hansen, Т. K. Heterocyclic aldehydes as novel components in the boronic Mannich reaction. // Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1303-1305.

253. Jourdan, H.; Gouhier, G.; Van Hijfte, L.; Angibaud, P.; Piettre, S. R. On the use of boronates in the Petasis reaction. // Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8027-8031.

254. Stas S., Tehrani K. A. Novel boronic acid Mannich reactions of a,a-dichloro- and a,a,co-trichloroaldehydes with arylboronic acids. // Synthesis 2007, 3, 433-441.

255. S. Stas, K. A. Tehrani, Lewis acid promoted Mannich type reactions of a,a-dichloroaldimines with potassium organotrifluoroborates. // Tetrahedron 2007, 63, 8921-8931.

256. Billard, Т.; Langlois, B. R. Reactivity of stable trifluoroacetaldehyde hemiaminals. 2. Generation and synthetic potentialities of fluorinated iminiums. // J. Org. Chem. 2002, 67, 997-1000.

257. Seyferth D.; Hopper S.P. Halomethyl-metal compounds: LXI. Phenyl(fluorodibromomethyl)mercury, a fluorobromocarbene precursor. J. Organomet. Chem. 1973, 51,77-87.

258. M.J. O'Donnell, R.L. Polt A mild and efficient route to Schiff base derivatives of amino acids. II J. Org. Chem. 1982, 47, 2663-2666.

259. Padwa A.; Bergwark W.; Pashayan D. Mechanism of the photoreduction of N-alkylbenzylidene imines. И J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 2653-2660.

260. Шкляев В. С.; Александров Б. Б.; Вахрин М. И.; Леготкина Г. И. Синтез енаминов -производных 3,4-дигидроизохинолина. II Хим. Гетероцикл. Соед. 1983, № 11, 1560.

261. Jilek J. О.; Pomykace J.; Metisova J.; Metys J.; Protiva M. Neutrope und psychotrope Substanzen. 3. Derivate des Dibenz6,/][l,4]oxazepins. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1965, JO, 463-473.

262. Taylor R. С.; McKillop A.; Hawks G. H. Diphenylketene. // Organic synthesis. An annual publication of satisfactory methods for preparation of organic chemicals. 1972, Vol. 52., J. Wiley & Sons. p. 36-38.

263. Molander, G. A.; Katona, B. W.; Maehrouchi, F. Development of the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction: use of air-stable potassium alkynyltrifluoroborates in aryl alkynylations. II J. Org. Chem. 2002, 67, 8416-8423.

264. Органикум. Практикум по органической химии. Ч. 2.; с. 103, «Мир», Москва, 1979.

265. Yamanaka, Н.; Kikui, J.; Teramura, К. Reduction of l,3-diphenyl-2,2-dihaloaziridines with tri-n-butyltin hydride. II J. Org. Chem. 1976, 41, 3794-3797.

266. Фаворская И. А.; Ремизова JI. А. К вопросу о синтезе ЛГ-фенилцистеина. II Ж. Орг. Химии, 1953, 23, 667-670.

267. Eckstein Z., Jelenski P., Kowal J., Rusek D. A convenient procedure for diphenylacetamide derivatives preparation. // Synth. Commun. 1982,12, 201-208.

268. Hannam J.S., Lacy S.M., Leigh D.A., Saiz C.G., Slawin A.M.Z., Stitchell S.G. Controlled submolecular translation motion in synthesis : a mechanically interlocking auxilliary. // Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 25, 3260-3264.

269. Sheehan C., Bloom B.M. The synthesis of teloidinone and 6-hydroxytropinone. // J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3825-3828.