Исследование конформационной лабильности цистеина в разном кристаллическом окружении во взаимосвязи с откликом структуры на внешние воздействия тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.21 ВАК РФ

На правах рукописи

МИНЬКОВ Василий Сергеевич

ИССЛЕДОВАНИЕ КОНФОРМАЦИОННОЙ ЛАБИЛЬНОСТИ ЦИСТЕИНА В РАЗНОМ КРИСТАЛЛИЧЕСКОМ ОКРУЖЕНИИ ВО ВЗАИМОСВЯЗИ С ОТКЛИКОМ СТРУКТУРЫ НА ВНЕШНИЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ

02.00.21 - химия твердого тела

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 4 АПР

Новосибирск - 2010

4843779

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирском государственном университете»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Болдырева Елена Владимировна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Асланов Леонид Александрович, Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова", г. Москва

кандидат химических наук Анчаров Алексей Игоревич, Учреждение Российской академии наук "Институт химии твердого тела и механохимии" СО РАН, г. Новосибирск

Ведущая организация: Учреждение Российской академии

наук "Международный томографический центр" СО РАН, г. Новосибирск

Защита диссертации состоится «13» апреля 2011 г. в Ю00 часов на заседании диссертационного совета Д 003.044.01 в Институте химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения РАН по адресу: 630128, г. Новосибирск, ул. Кутателадзе, 18.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии твердого тела и механохимии СО РАН.

Автореферат разослан «11» марта 2011 г.

Ученый секретарь ///г? /

диссертационного совета, /•'^ь^^Х-/-/'

к.х.н. / - Т.П. Шахтшнейдер

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из актуальных направлений исследований химии твердого тела является поиск корреляций "структура - свойства". В частности, в случае молекулярных кристаллов большое значение уделяется исследованию взаимосвязи между строением отдельных молекул и кристаллической структурой ("crystal engineering"). Не меньшее значение имеет и изучение факторов, определяющих устойчивость кристаллических структур к внешним воздействиям, прежде всего, к изменению температуры и давления.

Кристаллы аминокислот, их солей, гидратов и производных привлекают особое внимание. С одной стороны, многие из них обладают важными физическими свойствами, являясь перспективными в качестве нелинейно-оптических или пьезоэлектрических материалов. С другой стороны, аминокислоты являются строительными блоками пептидов и белков. Они находят применение как биологически активные вещества. При производстве препаратов на их основе актуальны те же проблемы, что и при производстве любых фармацевтических препаратов: управление полиморфизмом, продление жизни метастабильных форм, исследование устойчивости при механическом воздействии или при изменении температуры. Наконец, очень актуальным направлением является использование кристаллов аминокислот в качестве биомиметиков. Исследование структуры аминокислот в кристаллах, растворах и в газовой фазе дает ценные сведения о возможных конформациях и взаимодействиях, реализующихся в более сложных для исследования биологических системах. В силу вышеизложенного, изучение кристаллических аминокислот сегодня ведется так активно, что только за последние несколько лет был опубликован ряд обзоров, посвященных этим объектам, не считая уже десятков статей, излагающих оригинальные результаты.

Цистеин, NH2-CH(CH2-SH)-C02H, занимает среди аминокислот особое место. Обладая подвижным боковым фрагментом -CH2-SH, способным изменять свою ориентацию и образовывать лабильные водородные связи S-H...0 и S-H...S, цистеин играет важную роль в формировании вторичной структуры белков, в частности цинк-пальцевых и железо-серных белков. В последнее время активно ведутся работы по изучению конформаций цистеина в газовой фазе, растворах, инертных матрицах. Из-за того, что различия в энергиях между разными конформерами очень малы, крайне затруднительно исследование свойств молекул с определенной конформацией. Теоретически рассчитанные модели зачастую не подтверждаются на практике. Исследование конформаций в кристаллах дает ряд преимуществ: становится возможным прямое исследование структуры, изменение кристаллического окружения позволяет влиять на конформации, варьирование температуры и давления дает информацию о

динамике кристаллической структуры в целом, и отдельных молекулярных групп.

Актуальность не только направления работы в целом, но и выбора конкретных объектов исследования, подтверждается, в частности, появлением уже по ходу выполнения данной работы, начатой всего несколько лет назад, публикаций других авторов в ведущих журналах, ссылающихся на наши исследования и продолжающих их. Публикация по сравнению полиморфных модификаций ОЬ-фстеина, образующихся при низких температурах и высоких давлениях, была отнесена редколлегией журнала CrystEngComm к категории Hot Articles 2010 года.

Работа выполнялась в соответствии с планами научно-исследовательской работы кафедры химии твердого тела ФЕН и НОЦ "Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии" НГУ и была поддержана грантами РФФИ (06-03-00573-БНТС, 08-03-00143,09-0300451, 10-03-00252), государственными контрактами (02.740.11.5102, 16.740.11.0166 и П2529), интеграционными проектами СО РАН (13 и 109), проектами Президиума РАН № 21.44 и ОФХНМ РАН №5.6.4, а также программой BRHE (CRDF совместно с Минобрнаукой РФ) и программами "Фундаментальные науки медицине" и "Ведущие научные школы РАН".

Целью данной работы являлось изучение конформационной гибкости и межмолекулярных взаимодействий цистеина в кристаллах самого цистеина, его солей и производных во взаимосвязи с кристаллическими структурами и их устойчивостью к изменениям температуры и давления.

В рамках данной работы были поставлены следующие задачи:

- получение цистеин-содержащих кристаллов: L- и DL-цистеина, N-ацетил-Ь-цистеина, оксалатов L- и DL-цистеина, анализ их структуры, в частности, анализ влияния кристаллического окружения на конформацию молекул и водородные связи;

- изучение влияния изменений температуры и давления на конформацию и водородные связи в цистеин-содержащих кристаллах;

- сравнение устойчивости к протеканию фазовых переходов при варьировании температуры и давления различных цистеин-содержащих кристаллических структур.

Научная новизна. Впервые получены и исследованы новые кристаллические фазы на основе цистеина: низкотемпературные модификации и фазы высокого давления L- и DL-цистеина, две формы оксалата L-цистеина (1:1), оксалат DL-цистеина (1:1).

При сопоставлении результатов рентгеновской дифракции и колебательной спектроскопии проведен сравнительный анализ конформаций молекул и образуемых боковым фрагментом цистеина водородных связей в различном кристаллическом окружении: в моноклинной и ромбической полиморфных модификациях L-цистеина,

ОЬ-цистеине, Ы-ацетил-Ь- цистеине и в солях на основе цистеина и щавелевой кислоты.

Изучены изменения конформаций молекул и образуемых боковым фрагментом цистеина водородных связей в данных молекулярных кристаллах при понижении температуры и повышении давления.

Детально исследованы структурные изменения при изменении температуры для двух полиморфных модификаций Ь-цистеина и ВЬ-цистеина. Обнаружены различия во влиянии температуры на динамику боковых фрагментов и изменения систем водородных связей в моноклинной и ромбической модификациях Ь-цистеина. Обнаружены низкотемпературный фазовый переход в ОЬ-цистеине и влияние на него скорости изменения температуры, размера частиц и способа их получения.

Впервые обнаружены вызываемые давлением фазовые переходы в моноклинной полиморфной модификации Ь-цистеина и ОЬ-цистеине. Показано, что относительно небольшое повышение давления (0,1 ГПа) и понижение температуры приводят к образованию одной и той же фазы ОЬ-цистеин-П, в то время как при более высоком давлении образуются новые фазы, которые не наблюдаются при понижении температуры.

Обнаружено, что механическое диспергирование моноклинной формы Ь-цистеина вызывает переход ее в ромбическую модификацию. В то же время, гидростатическое давление не вызывает переходов между двумя полиморфными модификациями Ь-цистеина, но приводит к серии фазовых переходов в другие, ранее не известные формы, различные для каждой исходной формы.

Показана возможность повысить устойчивость структур кристаллических форм цистеина к изменениям температуры и давления за счет повышения жесткости молекул путем: 1) ацилирования аминогруппы (химическое модифицирование молекулы), 2) сокристаллизации со щавелевой кислотой (образование солей).

Практическая значимость. Исследование влияния температуры и давления на молекулярные кристаллы органических соединений важно для прогнозирования поведения лекарственных препаратов, материалов и устройств на основе молекулярных кристаллов в условиях переменных температур, высоких давлений и при других механических воздействиях. Такие эксперименты предоставляют новые данные для совершенствования теоретических моделей, используемых для предсказания кристаллических структур и конформаций биомолекул в различных условиях.

Обнаруженные в работе эффекты стабилизации частиц ОЬ-цистеина-1 в отношении низкотемпературного фазового перехода и частиц БЬ-цистеина-Н в отношении высокотемпературного фазового перехода за счет их диспергирования имеют большое значение для решения проблемы сохранения метастабильных форм молекулярных кристаллов вообще и

цистеина, в частности. То же справедливо для обнаруженного эффекта стабилизации кристаллических структур солей и производных цистеина по сравнению с индивидуальным цистеином в отношении изменения температуры и давления.

Обнаружение возможности получения дисперсной формы БЬ-цистеина-И методом сублимационной сушки замороженных водных растворов БЬ-цистеина открывает практический путь получения дисперсных форм РЬ-цистеина-П, недоступных иными методами.

На защиту выносятся:

- Данные о кристаллических структурах низкотемпературной фазы и фазы высокого давления ОЬ-цистеина, ромбической и моноклинной форм оксалата Ь-цистеина в соотношении 1:1, оксалата ОЬ-цистеина (1:1);

- Данные об изменении КР спектров и картин рентгеновской дифракции для цистеина, его солей и производных при понижении температуры (5-300 К) и повышении давления (от атмосферного до 5-9 ГПа), а также заключение о соответствующих изменениях молекулярной конформации и водородных связей;

- Заключение о незначительных структурных изменениях в моноклинной модификации Ь-цистеина и протекании фазовых переходов в ромбической модификации Ь-цистеина и в БЬ-цистеине при варьировании температуры, сделанное на основании данных КР спектроскопии и рентгеновской дифракции;

- Заключение о фазовых переходах в моноклинной и ромбической модификациях Ь-цистеина и БЬ-цистеине при повышении давления, сделанное на основании данных КР спектроскопии и рентгеновской дифракции;

- Заключение о стабилизации по отношению к фазовым переходам при понижении температуры и повышении давления кристаллических структур оксапатов ОЬ-цистеина (1:1 и 1:2) и К-ацетил-Ь-цистеина;

- Данные о наличии значительного гистерезиса и существовании размерного эффекта для низкотемпературного фазового перехода в ОЬ-цистеине;

- Данные о влиянии способа получения дисперсных частиц на возможность протекания фазового перехода между полиморфными модификациями ОЬ-цистеин-1 и ОЬ-цистеин-И при изменении температуры;

- Данные о возможности получения высоко дисперсной фазы БЬ-цистеина-Н методом сублимационной сушки замороженных водных растворов;

- Данные о процессах фазообразования при нагревании замороженных водных растворов ОЬ-цистеина в вакууме, полученные методом рентгеновской дифракции.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на всероссийских и международных конференциях, среди которых VI Национальная конференция по применению рентгеновского, синхротронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов (Москва, 2007), XXI Congress of the International Union of Crystallographers (Япония, 2008), VI International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying (Индия, 2008), International School of Crystallography (Италия, 2009), International Conference Indaba-6 on Structure and Properties (ЮАР, 2009), 11th International Conference on Pharmacy and Applied Physical Chemistry (Австрия, 2010), International School of Crystallization (Испания, 2010), XV Симпозиум по межмолекулярным взаимодействиям и конформациям молекул (Петрозаводск, 2010), 26th European Crystallographic Meeting (Германия, 2010).

Личный вклад соискателя. Автор участвовал в постановке задач, решаемых в рамках диссертационной работы, лично готовил все образцы для экспериментов, в том числе - монокристаллы, проводил основные эксперименты, обрабатывал результаты, принимал участие в интерпретации полученных данных и подготовке статей к публикации. KP эксперименты при низких температурах для L- и DL-цистеина выполнены совместно с д.х.н. Б.А. Колесовым. KP эксперименты по исследованию L-цистеина и DL-цистеина при высоких давлениях были выполнены совместно с к.ф.-м.н. C.B. Горяйновым. В экспериментах по изучению низкотемпературного фазового перехода в DL-цистеине методом порошковой рентгеновской дифракции принимал участие H.A. Туманов, совместно с ним проводилась расшифровка кристаллической структуры низкотемпературной фазы DL-цистеина-И. Данные ИК спектроскопии были получены совместно с к.х.н. Ю.А. Чесаловым. Данные монокристальной рентгеновской дифракции при переменных температурах для структуры оксалата DL-цистеина (1:2) и часть дифракционных данных для ромбической модификации L-цистеина получены к.х.н. Т.Н. Дребущак. Данные ДСК получены к.х.н. В.А. Дребущаком. Данные сканирующей электронной микроскопии получены K.X.H. H.A. Рудиной и к.б.н. A.A. Огиенко. Метод получения монокристаллов DL-цистеина был разработан совместно с С.Н. Бизяевым. Получение дисперсных образцов DL-цистеина методом криогенной сублимационной сушки и исследование дифракционной картины в ходе кристаллизации DL-цистеина из замороженных стекол при нагревании в вакууме методом рентгеновской дифракции in situ проводилось совместно с к.х.н. А.Г. Огиенко.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 9 статьях в рецензируемых журналах, и представлены в виде 17 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, заключения и списка литературы. Работа изложена на /&? страницах машинописного текста, содержит ?Э рисунков и таблиц. Список цитируемой литературы включает ^^наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность выбранной темы, сформулированы цели и задачи работы, отражены научная новизна, практическая значимость диссертации, защищаемые положения, апробация работы, личный вклад соискателя.

Первая глава представляет собой литературный обзор, посвященный описанию исследований аминокислот вообще и в кристаллическом состоянии, в частности. Описаны общие принципы построения кристаллических структур аминокислот, обсуждается роль водородных связей между амино- и карбоксильными группами, а также природы бокового фрагмента в формировании структуры. Особое внимание уделено обзору работ, направленных на изучение слабых водородных связей, образованных сульфгидрильной группой в инертных матрицах, растворах, биомолекулах (белки, пептиды) и кристаллах. Отмечается высокая информативность колебательной спектроскопии для исследования контактов сульфгидрильной группы в растворе и в биополимерах; рассматривается возможность использования этого метода как дополнения к дифракционным исследованиям при изучении водородных связей сульфгидрильной группы в кристаллах. Проведен анализ современного состояния исследования кристаллических аминокислот при низких температурах и высоких давлениях. На основании анализа литературных источников обоснованы выбор цели исследования, постановка задач работы, выбор объектов и методов исследования.

Вторая глава посвящена описанию методик экспериментов. В ней описываются исходные реактивы, использованные для получения кристаллических образцов L- и DL-цистеина и его производных, методики синтеза и кристаллизации. Дается описание инструментальных методов исследования (монокристальная и порошковая дифракция, в том числе, с использованием синхротронного излучения; ИК и КР спектроскопия; ДСК; электронная микроскопия), использованных приборов и программного обеспечения для сбора, первичной обработки и последующего анализа полученных данных. В частности, подробно описаны методы реализации дифракционных и спектроскопических экспериментов при варьировании температуры и давления in situ.

В третьей главе описаны результаты исследования конформационной лабильности цистеина в различном кристаллическом окружении при нормальных условиях. Проанализированы конформации аминокислоты и межмолекулярные водородные связи в кристаллических структурах,

известных до начала данной работы (моноклинной и ромбической полиморфных модификаций L-цистеина, DL-цистеина, N-ацетил-Ь-цистеина, оксалата DL-цистеина (1:2), манделата и тартрата L-цистеина) и в новых структурах, полученных в ходе выполнения работы (ромбическая и моноклинная формы оксалата L-цистеина (1:1), оксалат DL-цистеина (1:1)). Результаты сопоставлены с конформациями, наблюдаемыми для цистеина в растворах, а также рассчитанными теоретически для изолированных молекул цистеина. Обсуждается взаимосвязь кристаллических структур L- и DL-цистеина, его солей, а также N-ацетил-L-цистеина с конформацией молекул и типом образуемых водородных

связей. Заключения о конфор-мации цистеиновых фрагментов и об их взаимодействии с кристаллическим окружением в структуре, в частности, о водородных связях, образуемых сульфгидрильной группой, сделаны на основании сопоставления результатов дифракционных экспериментов и данных о колебательных спектрах.

Примеры конформаций L-цистеина, реализуемых в разных кристаллических структурах, приведены на Рис. 1. По принятой терминологии, ориентация бокового фрагмента аминокислоты соответствует gauche+ конфор-мации, если торсионный угол N-C-C-S составляет ~ +60°, либо gauche- конформации, если торсионный угол N-C-C-S составляет ~ -60°. В моноклинной и ромбической модификациях L-цистеина цвитгер-ион находится в gauche+ конформации. Конфор-мация одной из двух молекул независимой части моноклинной модификации L-цистеина описывается gauche+ конформацией, а другой - trans конформацией с торсионным углом N-C-C-S

Рис. 1. Конформация L-циcтeинa в

разном кристаллическом окружении: (а) оксалат L-циcтeинa (Р2,2,2,), (Ь) Ь-цистеин (Р2,2,20, (с) оксалат ВЬ-цистеина (1:2) (Р-1),

(<1) и (0 две молекулы в независимой части L-циcтeинa (Р2,) (е) DL-циcтeин-I (Р2,/а).

около 180°. В результате образования солей L-цистеина с щавелевой, миндальной и винной кислотами за счет вращения бокового фрагмента происходит обращение конформации gauche+, в конформацию gauche-. Полученная новая моноклинная структура оксалата L-цистеина (1:1) (пр. гр. С2), характеризуемая конформацией цистеина gauche+, возможно, является кристаллогидратом и является нестабильной - при хранении в комнатных условиях происходит разрушение кристалла. В DL-цистеине при нормальных условиях и в оксалате DL-цистеина (1:2) аминокислота находится в gauche- конформации. При образовании оксалата DL-цистеина (1:1) происходит смена конформации на gauche+. Ацилирование L-цистеина с образованием ]\т-ацетил-Ь-цистеина не изменяет ориентацию бокового фрагмента и тип конформации по сравнению с L-цистеином.

Водородные связи, образованные сульфгидрильной группой цистеина, также различны в разных структурах. В рацемическом DL-цистеине реализуются S-H...S водородные связи. В ромбическом L-цистеине при комнатной температуре сульфгидрильная группа разупорядочена и может участвовать в образовании двух типов водородных связей: S-H...O и S-H...S. В моноклинном L-цистеине эта группа также разупорядочена, однако в этом случае один тип молекул из двух в независимой части образует исключительно S-H...O водородные связи, другой - только S-H...S (Рис. 2). В результате ацилирования, в N-ацетил^-цистеине аминогруппа образует единственную водородную связь N-H...S, которая раньше не наблюдалась в других цистеин-содержащих структурах. Сульфгидрильная группа находится в упорядоченном состоянии и образует исключительно S-H...0 водородные связи. В оксалате DL-цистеина (1:2) и в ромбическом оксалате L-цистеина (1:1) реализуются S-H...0 водородные связи, тогда как в двух других оксалатах сульфгидрильная группа не образует направленных водородных связей.

Кристаллические структуры DL-цистеина и его оксалатов, а также моноклинная модификация L-цистеина и его оксалат являются слоистыми: с прочными N-H...0 водородными связями внутри слоя и слабыми

Рис. 2. Разупорядочение сульфгидрильной группы в моноклинном (а) и ромбическом (Ь) L-цистеине.

взаимодействиями между слоями. Для ромбической модификации Ь-цистеина и его оксалата (1:1), а также для И-ацетил-Ь-цистеина характерны каркасные структуры.

В четвертой главе приводятся результаты исследования влияния температуры на кристаллическую структуру и динамику молекулярных групп в кристаллах Ь-цистеина, ЭЬ-цистеина, Ы-ацетил-Ь-цистеина и оксалатов цистеина.

В ромбической модификации Ь-цистеина понижение температуры вызывает упорядочение ориентации сульфгидрильной группы и изменения в межмолекулярных водородных связях, затрагивающих эту группу. Преобладающими при низкой температуре становятся водородные связи З-Н.-.Б. Изменение ориентации -БН группы при понижении температуры было детально проанализировано на основании данных КР спектроскопии с использованием поляризованного излучения и ориентированных

монокристаллов. Так, при комнатной температуре в области колебаний -8Н группы наблюдались широкая полоса при -2560 см"1 и ее плечо при -2540 см"1 (Рис. 3), которые относятся к водородным связям 8-Н...О и 8-Н...8, соответственно. Соотношение интегральной интенсивности для этих полос составляет -1:1, что согласуется с монокристальными рентгеноструктурными данными (одинаковая заселенность двух позиций протона -БН группы) и свидетельствует о равновероятном образовании двух контактов. Охлаждение образца приводит к вырождению колебаний при -2560 см"1, и уже с 80 К основной вклад начинает вносить полоса, отвечающая колебаниям -8Н группы, участвующей в образовании Б-Н.-.Б водородной связи. При 3 К в КР спектре доминирует только одна полоса при ~ 2513 см"1. Структурные изменения в ромбическом Ь-цистеине проявляются также в ИК спектрах и в дифракционных данных.

Влияние охлаждения на моноклинную модификацию Ь-цистеина значительно отличалось от влияния на ромбическую форму. По данным ДСК, фазовых переходов не наблюдалось. Методом рентгеновской дифракции не было выявлено прерывистой зависимости в изменении

^Г —1Р-,-Т—, .—Г—?/ | .-А

3000 2900 2600 2500 3000 2950 2550 2500 Частота, см1

Рис. 3. Поляризованные КР спектры ромбического Ь-цистеина при охлаждении.

параметров и объема элементарной ячейки, которые могли бы свидетельствовать о структурном фазовом переходе, однако наблюдался явный излом на кривых V(T), а(Т), Ь(Т), с(Т) вблизи 240-250 К. Аномалии в этом же температурном интервале наблюдали также методом неупругого

Кристаллы DL-цистеина являются первым примером рацемического кристалла аминокислоты, для которого обнаружен фазовый переход при охлаждении. Вблизи 206 К происходит фазовый переход первого рода с разрушением монокристалла и скачкообразными изменениями

параметров элементарной ячейки и KP спектра во всем диапазоне. При этом образующаяся низкотемпературная фаза, DL-цистеин-П, сохраняет пространственную группу (Р2]/а). Используя затравку низкотемпературной фазы и проводя процесс кристаллизации вблизи 0°С, удалось получить монокристалл низкотемпературной фазы и расшифровать его кристаллическую структуру. Было выяснено, что в ходе фазового перехода боковой фрагмент аминокислоты проворачивается вдоль связи С1-С2 почти на 120°, в результате чего происходит обращение его конформации с gauche- на gauche+ (Рис. 4). Также происходит смена типа водородной связи с S-H...S на S-Н...О, что подтверждается изменениями в KP спектрах: при 300 К присутствует полоса около 2568 см"1, отвечающая колебаниям -SH группы участвующей в образовании S-H...S водородной связи, а при 200 К - около 2547 см"1, что соответствует S-H...O водородной связи. Несмотря на общее уменьшение объема элементарной ячейки, после фазового перехода, все водородные связи N-H...O в DL-цистеине-П удлиняются.

Фазовый переход является обратимым с очень большим гистерезисом. На температуру фазового перехода влияет скорость охлаждения / нагревания и размер частиц. На Рис. 5 приведены кривые ДСК, полученные при охлаждении образцов, представляющих собой различные по размеру частицы. Более крупные кристаллы претерпевали фазовый

рассеяния нейтронов.

Рис. 4. Конформация цвиттер-иона в ОЬ-цистеине-1 (а) и DL-цистеине-II (Ь).

переход в диапазоне температур 210-240 К (кривые а и Ь), тогда как для растертого вручную в ступке образца (кривая с) эффектов на кривой ДСК не наблюдалось. Методом сканирующей электронной микроскопии было показано, что размер частиц в измельченном образце составлял ~ 1 цм. Предельный размер частиц, которые получались из крупных кристаллов после многократных фазовых переходов в циклах охлаждение / нагревание, составлял 10-20 цм. Таким образом, уменьшение размера частиц всего на один порядок позволило сохранить метастабильную фазу DL-цистеина в

Исследование изменений кристаллической структуры измельченного образца при охлаждении до 3 К показало наличие аномалии вблизи 175 К, сопровождающейся скачкообразным изменением параметров элементарной ячейки и объема. Тем не менее, дифрактограммы и КР спектры для образца при температурах ниже 175 К не соответствовали фазе DL-цистеин-П, образующейся из крупных кристаллов. При этом относительное уменьшение объема элементарной ячейки составляло 1,52(2)%, что примерно вдвое меньше по сравнению с изменением объема при фазовом переходе DL-цистеин-! —* DL-цистеин-П. На основании полученных дифрактограмм можно предположить либо образование двух новых фаз (DL-цистеин-И и неизвестная фаза) при охлаждении растертого образца, либо образование новой низкотемпературной фазы (Е)Ь-цистеин-1)'. Порошковая дифрактограмма имеет несколько общих рефлексов с дифрактограммой фазы DL-цистеин-И, но не совпадает с ней. Согласно данным КР спектроскопии, при 10 К в кристаллической структуре присутствуют одновременно несколько молекул с различными конформациями, сульфгидрильные группы которых вовлечены в образование различных водородных связей. Структурные изменения, тем не менее, оказываются недостаточно велики, чтобы быть зафиксированными методом ДСК.

широком интервале температур.

-.,- —| . -г г. - , т ъ

с

Температура, К

Рис. 5. Кривые ДСК при охлаждении разных

образцов ОЬ-цистеина: (а) крупные кристаллы 0,4-0,1 мм, (Ь) товарный реактив 0,3-0,01 мм и (с) измельченный в ступке образец -1 дм.

Была сопоставлена также устойчивость ОЬ-цистеина в отношении низкотемперного фазового перехода, если дисперсные частицы были приготовлены разными способами - растиранием в ступке (рассмотренный выше образец) или методом лиофильной сушки водных растворов БЬ-цистеина. Как показали дифракционные и КР спектроскопические исследования, лиофильная сушка давала исключительно фазу ВЬ-цистеин-II. Такой образец мог сохраняться в метастабильном состоянии при нагревании до 363 К, после чего переходил в ОЬ-цистеин-1. Мелкие частицы БЬ-цистеина-1, полученные нагреванием мелких частиц БЬ-цистеина-Н, затем полностью переходили назад в фазу ОЬ-цистеина-П при охлаждении до 183 К (Рис. 6).

20.• 28.•

Рис. 6. Порошковые дифрактограммы от образца, полученного методом

лиофильной сушки при нагревании (а) и при последующем охлаждении (Ь).

Проведенные исследования показали, что важную роль в протекании фазовых переходов при охлаждении Ь- и ОЬ-цистеина играет конформационная гибкость молекулы, обусловленная легкостью поворота бокового фрагмента и способностью сульфгидрильной группы легко образовывать и легко разрывать относительно слабые связи с соседними атомами Б и О в кристаллической структуре. Мы предположили, что можно повысить устойчивость структуры к протеканию фазовых переходов, если ограничить подвижность бокового фрагмента. Это было подтверждено в экспериментах, описанных в заключительном разделе главы 4. Была продемонстрирована возможность предотвратить протекание низкотемпературных фазовых переходов в цистеин-содержащих кристаллических структурах при охлаждении от комнатной температуры вплоть до 3 К за счет изменения конформационной жесткости молекул путем ацилирования аминогруппы (химическое модифицирование молекулы), либо путем сокристаллизации со щавелевой кислотой (образование солей).

В пятой главе сопоставлено влияние давления на две полиморфные модификации Ь-цистеина - ромбическую и моноклинную, на ОЬ-цистеин,

а также на оксалаты DL-цистеина и на N-ацетил-Ь-цистеин. В качестве методов исследования были избраны рентгеновская дифракция и очень чувствительная к окружению сульфгидрильной группы КР спектроскопия.

Высокие давления вызывают намного более существенные изменения в кристаллической структуре L- и DL-цистеина, по сравнению с варьированием температуры. Обе полиморфные модификации L-цистеина, как моноклинная, так и ромбическая, претерпевают фазовые переходы. На Рис. 7 приведены КР спектры для двух форм L-цистеина при повышении давления. В случае ромбического L-цистеина фазовые переходы характеризуются существенными изменениями в конформации бокового радикала (с gauche+ на gauche-) и уменьшением разупорядоченности -SH группы с сохранением S-H...0 водородных связей. Повышение давления не приводит к существенным изменениям конформации цвитгер-ионов в моноклинной форме L-цистеина, в основном изменения затрагивают

водородные связи, образованные сульфгидрильной группой аминокислоты. Все фазовые переходы являются обратимыми. Тем не менее, при сбросе давления в ромбическом L-цистеине появляется новая промежуточная фаза R11, существующая в узком интервале давлений 0,9-2,1 ГПа, которая не образовывалась при повышении давления. Интересным является тот факт, что при повышении давления ни моноклинная, ни ромбическая модификация не переходят друг в друга, и, более того, каждая превра-

.____

____.

toco 12Э0 MU 1&0

Частота, см1

2300 20N2KK 3000 3200

Рис. 7. КР спектры при повышении давления для а) ромбического и Ь) моноклинного L-циcтeинa.

щается в "свою" уникальную фазу высокого давления.

DL-циcтeин претерпевает целую серию фазовых переходов с повышением давления, давая фазы, которые характеризуются, так же как и

в случае ромбического Ь-цистеина, значительными изменениями в кристаллической структуре. На Рис. 8 приведены дифрактограммы ВЬ-цистеина при повышении давления. Первая фаза, существующая при малых давлениях (до ~ 1,2 ГПа), совпадает с низкотемпературной фазой БЬ-цистеина. Все фазовые переходы обратимы и протекают без гистерезиса.

I !

7.90 7.35 6.20

<и

о

0

X

01 £ О X

о

I-£

^иШЬШ

О ГПа

Анализ межмолекулярных контактов при помощи расчета поверхностей Хиршфельда

показал, что при переходе от структуры ОЬ-цистеина-1 к структуре БЬ-цистеина-П,

короткие контакты 8...Н, обусловленные наличием водородных связей Б-Н.-.З, исчезают, но, в то же время, число средних по длине контактов, соответствующих взаимодействию сульф-гидрильной группы с С-Н группами, увеличивается. В результате изменения ориентации бокового фрагмента аминокислоты в ходе фазового перехода ВЬ-цистеин-1 —» БЬ-цистеин-П, проигрыш в энергии при разрыве водородных связей В-Н.-.Б компенсируется образованием более прочных связей Б-Н...О и слабых, но многочисленных контактов С-Н...Б.

Дальнейшее сжатие структуры ОЬ-цистеина приводило к качественно иным структурным искажениям, чем сжатие той же структуры при охлаждении, что было обусловлено, прежде всего, гораздо большей величиной сжатия под давлением (изменение давления с 0,25 ГПа всего только до 0,85 ГПа уже приводит к объемному сжатию в 3,09(1)%, в то время как даже при охлаждении до 3 К относительное изменение объема составляет всего 1,3%). Основные различия касались изменений в водородных связях 0-Н...А. Анализ изменений в системе водородных связей при повышении давления позволяет предположить, что следующий фазовый переход БЬ-цистеин-П —> ОЬ-цистеин-Ш при ~1,55 ГПа обусловлен образованием полноценной бифуркационной связи М-Н...0 в

8

12 29, °

16

20

Рис. 8. Порошковые рентгенограммы при повышении давления для БЬ-цистеина.

структуре. Подобный эффект - образование бифуркационной водородной связи - ранее наблюдался при фазовых переходах в кристаллах Р-, у-глицина и Ь-серина. Таким образом, если при относительно небольших давлениях - 0,25 ГПа фазовый переход с образованием фазы ЭЬ-цистеина-II обусловлен значительными изменениями в слабых водородных связях с участием сульфгидрильной группы аминокислоты, то при достижении более высоких давлений следующий фазовый переход с образованием фазы ОЬ-цистеина-Ш проходит по механизму, характерному для большинства других аминокислот - с изменением сетки более сильных водородных связей Ы-Н...О.

Как показали исследования кристаллических фаз цистеина, способность молекул цистеина изменять конформацию за счет поворота бокового фрагмента играет важную роль в протекании фазовых переходов не только при понижении температуры, но и при повышении давления. Изменение кристаллической структуры путем образования солей (например, оксалатов), либо путем химического модифицирования молекулы (например, ацилирования цистеина в Ы-ацетил-Ь-цистеине) позволило стабилизировать структуру в отношении повышения давления, подобно тому, как это было ранее реализовано в отношении охлаждения. Как в спектрах КР, так и на порошковых дифрактограммах вплоть до самых высоких давлений, достигнутых в экспериментах (~8 ГПа в КР спектроскопии и -9,5 ГПа в дифракционных экспериментах), наблюдали непрерывные изменения, соответствующие анизотропному сжатию кристаллических структур.

Выводы

1. Показано, что цистеин в кристаллах обладает высокой конформационной лабильностью. Конформация аминокислоты существенно зависит от кристаллического окружения и внешних условий (низкие температуры, высокие давления).

2. Обнаружено, что при понижении температуры кристаллический ОЬ-цистеин претерпевает фазовый переход первого рода с резким изменением конформации молекул и разрывом части водородных связей; в ромбической модификации Ь-цистеина происходит растянутый в широком температурном диапазоне фазовый переход, связанный с упорядочением сульфгидрипьных боковых фрагментов, но не затрагивающий основной структурный каркас; в моноклинной модификации Ь-цистеина происходят лишь незначительные структурные изменения, мало затрагивающие конформации молекул.

3. Установлено, что на низкотемпературный фазовый переход в БЬ-цистеине влияют скорость изменения температуры, размер частиц, а также способ получения дисперсных частиц. Данный результат является перспективным для разработки приемов хранения метастабильных

кристаллических модификаций молекулярных кристаллов в широком интервале температур.

4. Показано, что повышение давления вызывает серию фазовых переходов в DL-цистеине. Относительно небольшое повышение давления (0,1 ГПа) и понижение температуры приводят к образованию одной и той же фазы DL-цистеин-Н, в то время как при более высоком давлении образуются новые фазы, не наблюдающиеся при понижении температуры.

5. Обнаружено, что механическое диспергирование моноклинной формы L-цистеина вызывает переход ее в ромбическую модификацию. В то же время, гидростатическое давление не вызывает переходов между двумя полиморфными модификациями L-цистеина, но приводит к серии фазовых переходов в другие, ранее не известные формы, различные для каждой исходной формы.

6. Установлено, что устойчивость структур кристаллических форм цистеина к изменениям температуры и давления может быть повышена за счет повышения жесткости молекул путем: 1) ацилирования аминогруппы (химическое модифицирование молекулы), 2) сокристаллизации со щавелевой кислотой (образование солей).

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Minkov, V.S. L-Cysteinium semioxalate / V.S. Minkov, E.V. Boldyreva // Acta Ciyst. С - 2008. - Vol. 64. - P. o344-o348.

2. Pressure-induced phase transitions in crystalline L- and DL-cysteine / V.S. Minkov, A.S. Kiylov, E.V. Boldyreva, S.V. Goryainov [et al.] // J. Phys. Chem. В Letters -2008. -Vol. 112.-P. 8851-8854.

3. Миньков, B.C. Исследование влияния температуры на ИК-спекгры кристаллических аминокислот, дипептидов и полиаминокислот. IV L-цистеин и DL-цистеин / B.C. Миньков, Ю.А. Чесалов, Е.В. Болдырева // Журнал структурной химии - 2008. - Т. 49, № 6. - С. 1062-1074.

4. Kolesov, В.А. Phase transitions in the crystals of L- and DL-cysteine on cooling: the role of the hydrogen-bond distortions and the side-chain motions of thiol-groups. 1. L-cysteine / B.A. Kolesov, V.S. Minkov, E.V. Boldyreva, T.N. Drebushchak // J. Phys. Chem. В - 2008. - Vol. 112. - P. 12827-12839.

5. Phase transitions in the crystals of L- and DL-cysteine on cooling: the role of the hydrogen-bond distortions and the side-chain motions. 2. DL-cysteine / V.S. Minkov, N.A. Tumanov, B.A. Kolesov, E.V. Boldyreva [et al.] // J. Phys. Chem. В - 2009. - Vol. 113. - P. 5262-5272.

6. Minkov, V.S. DL-cysteinium semioxalate / V.S. Minkov, E.y. Boldyreva U Acta Ciyst. С - 2009. - Vol. 65. - P. o245-o247.

7. Raman study of pressure-induced phase transitions in crystals of orthorhombic and monoclinic polymorphs of L-cysteine: dynamics of the side chain / V.S. Minkov, S.V. Goryainov, E.V. Boldyreva, C.H. Görbitz // J. Raman Spectrosc.-2010. - Vol. 41. - P. 1748-1758.

8. Observation of subtle dynamic transitions by a combination of neutron scattering, X-ray diffraction and DSC: A case study of the monoclinic L-cysteine / H.N. Bordallo, E.V. Boldyreva, J. Fischer, M.M. Koza [et al.] // Biophys.Chem.-2010.-Vol. 148,- P. 34-41.

9. Low temperature / high pressure polymorphism in DL-cysteine / V.S. Minkov, N.A. Tumanov, E.V. Boldyreva, R.Q. Cabrera U CrystEngComm -2010.-Vol. 12.-P. 2551-2560.

10. Миньков, B.C. Сравнительное исследование кристаллических структур L- и DL- аминокислот / B.C. Миньков, Е.В. Болдырева // Материалы XLV Международной научной студенческой конференции, секция «Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии», 4 - 8 апреля, 2007, Новосибирск. - С. 13.

11. Исследование L-цистеина в температурном интервале 100-300 К методами монокристальной рентгеновской дифракции и ИК-спектроскопии / B.C. Миньков, Е.В. Болдырева, Т.Н. Дребущак, Ю.А. Чесалов // Тезисы VI Национальной конференции по применению рентгеновского, синхротронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов, 12-17 ноября, 2007, Москва. - С. 138.

12. Миньков, B.C. Влияние температуры на ИК-спектры кристаллического L- и DL-цистеина / B.C. Миньков, Е.В. Болдырева, Ю.А. Чесалов // Тезисы Российской конференции по физике для студентов, аспирантов и молодых ученых, 19 - 23 ноября, 2007, Владивосток. - С. 7677.

13. Миньков, B.C. Исследование L-цистеина и DL-цистеина в интервале температур 100-350 К и давлений 0-6,5 ГПа методами монокристальной и порошковой рентгеновской дифракции, КР- и ИК-спеткроскопии. Фазовые переходы // Материалы XLVI Международной научной студенческой конференции, секция «Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии», 2-6 апреля, 2008, Новосибирск. -С. 23.

14. Туманов, Н.А. Расшифровка структуры новой метастабильной полиморфной модификации DL-цистеина по порошковой и монокристальной рентгеновской дифракции / Н.А. Туманов, B.C. Миньков // Материалы XLVI Международной научной студенческой конференции, секция «Физические методы исследования твердых веществ», 2-6 апреля, 2008, Новосибирск. - С. 241.

15. Миньков, B.C. Исследование влияния температуры на водородные связи в кристаллах L-, DL-аланина, L-, DL-серина и L-, DL-цистеина методом ИК-спектроскопии / B.C. Миньков, Е.В. Болдырева, Ю.А. Чесалов // Материалы XVIII Российской конференции для молодых ученых «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», 7-11 апреля, 2008, Екатеринбург. - С. 386-387.

16. Raman spectroscopy and X-ray diffraction study of low-temperature phase transitions in L- and DL-cysteine / V.S. Minkov, N.A. Tumanov, B.A. Kolesov, E.V. Boldyreva II Seminar on combined application of Raman spectroscopy and X-ray diffraction in physics, chemistry, biology, materials sciences, June 18-19,2008, ESRF, Grenoble, France, electronic version.

17. Raman spectroscopy study of high-pressure phase transitions in L- and DL-cysteine / V.S. Minkov, A.S. Krylov, E.V. Boldyreva, S.V. Goryainov [et al.] // Seminar on combined application of Raman spectroscopy and X-ray diffraction in physics, chemistry, biology, materials sciences, June 18 - 19, 2008, ESRF, Grenoble, France, electronic version.

18. Structure-property relationships in the crystals of chiral amino acids and their racemic counterparts / V.S. Minkov, E.V. Boldyreva, T.N. Drebushchak, B.A. Kolesov [et al.] // Abstracts of XXI Congress of the International Union of Ciystallographers, Osaka, Japan, August 23 -31, 2008. -P. C34-35.

19. Grinding as a tool of preserving (!) metastable polymorhs / V.S. Minkov, V.A. Drebushchak, Yu.A. Chesalov, E.V. Boldyreva // Abstracts of VI International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying, INCOME-2008, Jamshedpur, India, December 1 - 4,2009. - P. 54.

20. Миньков, B.C. Размерный эффект в DL-цистеине. Измельчение как метод стабилизации метастабильных полиморфных модификаций // Материалы XLVII Международной научной студенческой конференции, секция «Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии», 11-15 апреля, 2009, Новосибирск. - С. 6.

21. Pressure-induced phase transitions in chiral and racemic crystalline cysteine / V.S. Minkov, A.S. Krylov, E.V. Boldyreva, S.V. Goryainov [et al.] // Lecture notes and poster abstracts of International School of Crystallography, June 4 - 14, Erice, Italy, 2009. - Vol. 2. - P. 663.

22. The smaller are particles, the longer is the storage. Size-effect in DL-cysteine / V.S. Minkov, A.S. Krylov, V.A. Drebushchak, E.V. Boldyreva II Abstracts of International Conference Indaba6 Structure and properties, August 30 - September 4, 2009, Berg-en-Dal, Kruger National Park, South Africa. - P. 140-141.

23. Minkov, V.S. Grinding as a tool of preserving metastable polymorphic modifications. Size effect in DL-cysteine / V.S. Minkov, E.V. Boldyreva, V.A. Drebushchak // Workbook of the 11th International Conference on Pharmacy and Applied Physical Chemistry, PhandTA 11, February 7-10, Innsbruck, Austria, 2010.-P. 24.

24. Minkov, V.S. Crystallization and polymorphism of DL-cysteine / V.S. Minkov, E.V. Boldyreva // Abstracts of International School of Crystallization, May 24-28, Granada, Spain, 2010. - P. 104.

25. Полиморфизм в L- и DL-цистеине I B.C. Миньков, Б.А. Колесов, С.В. Горяйнов, Е.В. Болдырева // Материалы XV Симпозиума по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул, 14-18 июня, Петрозаводск, 2010. - С.63

26. High-pressure/low-temperature polymorphism in chiral and racemic cysteine / V.S. Minkov, B.A. Kolesov, S.V. Goryainov, E.V. Boldyreva / Proceedings of 26th European Crystallographic Meeting (ECM 26), 29 August -02 September, Darmstadt, 2010. Abstracts (Acta Ciyst. (2010). A66). - P. s239.

Подписано в печать 09.03.2011 г. Формат 60x84 1/16 Заказ № 50 Офсетная печать. Объем 1,5 п.л. Тираж 100 экз. Редакционно-издательский центр НГУ. 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, 2,

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. КРИСТАЛЛЫ АМИНОКИСЛОТ: МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ВОДОРОДНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕКТУРЫ И СВОЙСТВА.

1.1 Введение.

1.2 Водородные связи в молекулярных кристаллах.

1.2.1 Сильные и средние водородные связи.

1.2.2 Слабые водородные связи (8-Н.в, Б-Н.О).

1.3 Кристаллические структуры аминокислот.

1.4 Исследование свойств кристаллических аминокислот.

1.4.1 Полиморфные модификации глицина.

1.4.2 Ь-иБЬ-серин.

1.4.3 Ь-цистеин.

1.4.4 Ь-лейцин.

1.4.5 Другие аминокислоты.

Одним из актуальных направлений исследований химии твердого тела является поиск корреляций "структура - свойства". В частности, в случае молекулярных кристаллов большое значение уделяется исследованию взаимосвязи между строением отдельных молекул и кристаллической структурой ("crystal engineering"). Не меньшее значение имеет и изучение факторов, определяющих устойчивость кристаллических структур к внешним воздействиям, прежде всего, к изменению температуры и давления.

Исследования свойств и кристаллических структур молекулярных кристаллов вызывают в последнее время все больший интерес. Эти объекты уникальны тем, что в них проявляются одновременно два свойства. С одной стороны, в значительной степени сохраняется индивидуальность отдельных молекул. С другой стороны, проявляются коллективные свойства, характерные для конденсированных сред, которые определяются, в основном, окружением и типом взаимодействий между этим окружением и молекулой.

Среди большого разнообразия молекулярных кристаллов, кристаллические аминокислоты вызывают особый интерес. С одной стороны, многие из них обладают важными физическими свойствами, являясь перспективными в качестве нелинейно-оптических или пьезоэлектрических материалов. С другой стороны, аминокислоты являются строительными блоками пептидов и белков. Они находят применение как биологически активные вещества. При производстве препаратов на их основе актуальны те же проблемы, что и при производстве любых фармацевтических препаратов: управление полиморфизмом, продление жизни метастабильных форм, исследование устойчивости при механическом воздействии или при изменении температуры. Наконец, очень актуальным направлением является использование кристаллов аминокислот в качестве биомиметиков. Аминокислоты - это базис, из которого строятся более сложные биологические системы - белки и пептиды. Хотя в кристаллах аминокислот, в отличие от пептидов и белков, отсутствуют пептидные связи, цвиттер-ионы аминокислот связаны друг с другом водородными связями в бесконечные цепочки типа «голова к хвосту», которые сохраняются при деформации структуры и даже при ее реорганизации в ходе полиморфных превращений и могут служить моделями пептидных цепочек. Цепочки цвиттер-ионов «голова к хвосту» в кристалле могут образовать двумерные слои и спирали, схожие с (3-складками и а-спиралями в белках, а также другие более сложные 3D структуры. Исследование структуры аминокислот в кристаллах, растворах и в газовой фазе дает ценные сведения о возможных конформациях и взаимодействиях, реализующихся в более сложных для исследования биологических системах.

Изучение кристаллических аминокислот сегодня ведется так активно, что только за последние несколько лет было опубликовано несколько обзоров, посвященных этим объектам [1-8], не считая уже десятков статей, излагающих оригинальные результаты.

Для ряда кристаллических аминокислот описано несколько полиморфных модификаций, изучение которых представляет большой интерес для понимания взаимосвязи «структура-свойство» и, в частности, роли водородных связей. Для всех аминокислот, кроме самой простой — глицина, характерна оптическая изомерия. Исследование поведения оптически активных (Ь-) изомеров и рацематов (ОЬ-) кристаллических аминокислот при варьировании температуры и давления является новым, активно развивающимся направлением. Активно развиваются работы по получению кристаллов солей аминокислот, прежде всего, в связи с тем, что многие из них обладают нелинейными оптическими свойствами [9,10]

Особое место уделяется исследованию кристаллов аминокислот, содержащих полярные боковые фрагменты, которые могут образовывать дополнительные водородные связи. Именно эти аминокислоты входят в активные центры белков, а взаимодействия между полярными боковыми фрагментами определяют пространственную конформацию белка. Цистеин, (МН2-СН(СН2-8Н)-С()211), обладая конформационно лабильным боковым фрагментом -СНг-ЭИ, представляет особый интерес в силу того, что играет определяющую роль в образовании вторичной структуры и биологически активных форм в цинк-пальцевых и железо-серных белках [11-16]. Кроме того, цистеин используется в качестве биологически активных добавок, а модифицированный по аминогруппе ацетилцистеин применяется в качестве лекарственного препарата [17]. Поэтому, учитывая прикладной аспект, необходимо изучение кристаллической структуры и ее свойств, т.к. различные полиморфные модификации одного и того же вещества могут существенно различаться по таким важным для фармации характеристикам, как скорость растворения, усвоение и биодоступность [18,19].

В настоящее время активно ведутся работы по изучению конформаций цистеина в газовой фазе, растворах, инертных матрицах [20-24]. Из-за того, что различия в энергиях между разными конформерами очень малы, представляется крайне затруднительным исследование свойств молекул с определенной конформацией. Теоретически рассчитанные модели зачастую не подтверждаются на практике. Исследование конформаций в кристаллах дает ряд преимуществ: становится возможным прямое исследование структуры дифракционными методами, изменение кристаллического окружения позволяет влиять на конформации, применение внешних воздействий дает информацию о динамике кристаллической структуры, в целом, и отдельных молекулярных фрагментов, в частности. Информация о взаимодействиях между молекулярными фрагментами в кристаллах аминокислот может быть использована при изучении и моделировании взаимодействий в биологических объектах, например, фермент-субстратных и других специфических взаимодействий, а также стабилизации конформации активного центра белка [25,26].

Исследование взаимосвязи между конформацией цистеина и межмолекулярными взаимодействиями в кристаллической структуре является не менее актуальным и для химии твердого тела. Конформационная лабильность цистеина, сочетание способности образовывать прочные водородные связи N-H.O, определяющие структурный каркас, и лабильные водородные связи S-H.0 и S-H.S, с которыми могут успешно конкурировать Ван-дер-ваальсовы контакты, создают предпосылки для полиморфизма, в том числе, конформационного. Это делает кристаллический цистеин и его соли перспективным объектом для изучения взаимосвязи между молекулярной и кристаллической структурой (crystal engineering), а также факторов, определяющих устойчивость кристаллов к фазовым переходам при варьировании внешних условий.

Для исследования свойств молекулярных кристаллов применяются методы с использованием внешнего изотропного воздействия, такие как варьирование температуры и давления [1,2,4,6,27-29]. Изучение влияния такого рода воздействий на кристалл, позволяет получить ценную информацию о кооперативных изменениях: динамике межмолекулярных взаимодействий, их вклада в образование структуры и их отклика на внешние силы, а также о конформационных изменениях индивидуальной молекулы. При этом большой интерес вызывают фазовые переходы, вызываемые охлаждением и высокими давлениями. Охлаждение является "мягким" воздействием на кристаллическую структуру, и в силу своей простой реализации используется довольно часто. Напротив, высокие давления вызывают, в общем случае, более заметные изменения в кристаллических структурах, поэтому исследования при высоких давлениях представляют особый интерес. Однако, из-за технических сложностей реализации такого рода экспериментов, а также из-за необходимости очень больших трудозатрат на обработку данных, требующей специальной квалификации и использования нестандартных новых подходов, высокие давления все еще остаются "роскошью" для многих исследователей.

Целью данной работы являлось изучение конформационной гибкости и межмолекулярных взаимодействий цистеина в кристаллах самого цистеина, его солей и производных, во взаимосвязи с кристаллическими структурами и их устойчивостью к изменениям температуры и давления. В рамках данной работы были поставлены следующие задачи: получение цистеин-содержащих кристаллов: Ь- и БЬ-цистеина, И-ацетил-Ь-цистеина, оксалатов Ь- и БЬ-цистеина, анализ их структуры, в частности, анализ влияния кристаллического окружения на конформацию молекул и водородные связи; изучение влияния изменений температуры и давления на конформацию и водородные связи в цистеин-содержащих кристаллах; сравнение устойчивости к протеканию фазовых переходов при варьировании температуры и давления различных цистеин-содержащих кристаллических структур.

При выполнении данной работы был получен ряд новых научных результатов.

Впервые получены и исследованы новые кристаллические фазы на основе цистеина: низкотемпературные модификации и фазы высокого давления Ь- и 1)Ь-цистеина, две кристаллические формы оксалата Ь-цистеина (1:1), оксалат БЬ-цистсина (1:1).

При сопоставлении результатов рентгеновской дифракции и колебательной спектроскопии проведен сравнительный анализ конформации молекул и образуемых боковым фрагментом цистеина, -СНг-БН, водородных связей в различном кристаллическом окружении: в моноклинной и ромбической полиморфных модификациях Ь-цистеина, БЬ-цистеине, ТЧ-ацетил-Ь-цистеине и в солях на основе цистеина и щавелевой кислоты.

Изучены изменения конформации молекул и образуемых боковым фрагментом цистеина, -СНг-вН, водородных связей в данных молекулярных кристаллах при понижении температуры и повышении давления.

Детально исследованы низкотемпературные фазовые переходы в двух полиморфных модификациях Ь-цистеина и БЬ-цистеине. Обнаружены различия во влиянии температуры на динамику боковых фрагментов и изменения систем водородных связей в моноклинной и ромбической модификациях Ь-цистеина. Обнаружено влияние на низкотемпературный фазовый переход в БЬ-цистеине скорости изменения температуры.

Впервые обнаружено, что размер частиц кристаллического БЬ-цистеина может оказывать существенное влияние на протекание в них фазового перехода. Детально исследовано влияние размера частиц и способа их получения (диспергирование, сублимационная сушка замороженных растворов) на низкотемпературный фазовый переход. Предложены способы сохранения как низкотемпературной, так и высокотемпературной фаз в условиях, при которых они являются метастабильными.

Впервые обнаружены вызываемые давлением фазовые переходы в моноклинной полиморфной модификации Ь-цистеина и БЬ-цистеине. Показано, что относительно небольшое повышение давления (~ 0,1 ГПа) и понижение температуры (~ 250 К) могут приводить к образованию одинаковых фаз БЬ-цистеина, а при более высоких давлениях образуются новые фазы, которые не наблюдаются при понижении температуры.

Обнаружено, что механическое диспергирование моноклинной формы Ь-цистеина вызывает переход ее в ромбическую модификацию. В то же время, гидростатическое давление не вызывает переходов между двумя полиморфными модификациями Ь-цистеина, но приводит к серии фазовых переходов в другие, ранее не известные формы, различные для каждой исходной формы.

Показана возможность повысить устойчивость структур кристаллических форм цистеина к изменениям температуры и давления за счет повышения жесткости молекул путем: 1) ацилирования группы такой-то (химическое модифицирование молекулы), 2) сокристаллизации со щавелевой кислотой (образование солей).

Проведенные исследования и полученные в их ходе результаты имеют не только научное, но и практическое значение. Исследование влияния температуры и давления на молекулярные кристаллы органических соединений важно для прогнозирования поведения лекарственных препаратов, материалов и устройств на основе молекулярных кристаллов в условиях переменных температур, высоких давлений и при других механических воздействиях. Такие эксперименты предоставляют новые данные для совершенствования теоретических моделей, используемых для предсказания кристаллических структур и конформаций биомолекул в различных условиях.

Полученные в работе данные о конформационной подвижности молекул и способах ее исследования при помощи КР спектроскопии можно использовать для изучения динамики слоев на подложках, подобно тому, как используются аналогичные результаты, полученные в нашей группе для серина [30,31], в работах по пленкам с функциональными группами серина [32].

Обнаруженные в работе эффекты стабилизации частиц БЬ-цистеина-1 в отношении низкотемпературного фазового перехода и частиц БЬ-цистеина-Н в отношении высокотемпературного фазового перехода за счет их диспергирования имеют важное значение при решении проблемы сохранения метастабильных форм молекулярных кристаллов вообще, и цистеина, в частности. То же справедливо для обнаруженного эффекта стабилизации кристаллических структур солей и производных цистеина по сравнению с индивидуальным цистеином в отношении изменения температуры и давления.

Обнаружение возможности получения дисперсной формы БЬ-цистеина-П методом сублимационной сушки замороженных водных растворов БЬ-цистеина открывает практический путь получения дисперсных форм БЬ-цистеина-П, недоступных иными методами.

На защиту выносятся:

- Данные о кристаллических структурах низкотемпературной фазы и первой фазы высокого давления БЬ-цистеина, ромбической и моноклинной форм оксалата Ь-цистеина в соотношении 1:1, оксалата БЬ-цистеина (1:1);

- Данные об изменении КР спектров и картин рентгеновской дифракции для цистеина, его солей и производных при понижении температуры (5-300 К) и повышении давления (от атмосферного до 5-9 ГПа), а также заключение о соответствующих изменениях молекулярной конформации и водородных связей;

- Заключение о незначительных структурных изменениях в моноклинной модификации Ь-цистеина и протекании фазовых переходов в ромбической модификации Ь-цистеина и в БЬ-цистеине при варьировании температуры, сделанное на основании данных по КР спектроскопии и рентгеновской дифракции;

- Заключение о фазовых переходах в моноклинной и ромбической модификациях Ь-цистеина и БЬ-цистеине при повышении давления, сделанное на основании данных по КР спектроскопии и рентгеновской дифракции;

- Заключение о стабилизации по отношению к фазовым переходам при понижении температуры и повышении давления кристаллических структур оксалатов БЬ-цистеина (1:1 и 1:2) и И-ацетил-Ь-цистеина;

- Данные о наличии значительного гистерезиса и существовании размерного эффекта для низкотемпературного фазового перехода в БЬ-цистеине;

- Данные о влиянии способа получения дисперсных частиц (при их одинаковом размере) на возможность протекания фазового перехода между полиморфными модификациями DL-цистеин-! и DL-цистеин-И при изменении температуры;

- Данные о возможности получения высоко дисперсной фазы DL-цистеина-Н методом сублимационной сушки замороженных водных растворов;

- Данные о процессах фазообразования при нагревании замороженных водных растворов DL-цистеина в вакууме, полученные методом рентгеновской дифракции.

Актуальность не только направлеЕШЯ работы в целом, но и выбора конкретных объектов исследования, подтверждается, в частности, появлением уже по ходу выполнения данной работы, начатой всего несколько лет назад, публикаций других авторов в ведущих журналах, ссылающихся на наши исследования и продолжающих их [7,24,33-47]. Публикация по сравнению полиморфных модификаций DL-цистеина, образующихся при низких температурах и высоких давлениях, была отнесена редколлегией журнала CrystEngComm к категории Hot Articles 2010 года [http://pubs.rsc.org/en/Journals/JournalIssues/CE].

Работа выполнялась в соответствии с планами научно-исследовательской работы кафедры химии твердого тела ФЕН и НОЦ "Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии" НГУ и была поддержана грантами РФФИ (06-03-00573-БНТС, 08-03-00143, 09-03-00451, 10-03-00252), государственными контрактами (02.740.11.5102, 16.740.11.0166 и П2529), интеграционными проектами СО РАН (13 и 109), проектами Президиума РАН № 21.44 и ОФХНМ РАН №5.6.4, а также программой BRHE от CRDF и Министерства образования и науки и программами "Фундаментальные науки медицине" и "Ведущие научные школы РАН".

Личный вклад соискателя. Автор участвовал в постановке задач, решаемых в рамках диссертационной работы, лично готовил все образцы для экспериментов, в том числе - монокристаллы, проводил основные эксперименты, обрабатывал результаты, принимал участие в интерпретации полученных данных и подготовке статей к публикации. КР эксперименты при низких температурах для L- и DL-цистеина выполнены совместно с д.х.н. Б.А. Колесовым. КР эксперименты по исследованию L-цистеина и DL-цистеина при высоких давлениях были выполнены совместно с к.ф.-м.н. C.B. Горяйновым. В экспериментах по изучению низкотемпературного фазового перехода в DL-цистеине методом порошковой рентгеновской дифракции принимал участие Н.А. Туманов, совместно с ним проводилась расшифровка кристаллической структуры низкотемпературной фазы DL-циетеина-И. Данные ИК спектроскопии были получены совместно с к.х.н. Ю.А. Чесаловым. Данные монокристальной рентгеновской дифракции при переменных температурах для структуры оксалата DL-цистеина (1:2) и часть данных для структуры ромбической модификации L-цистеина получены к.х.н. Т.Н. Дребущак. Данные ДСК получены к.х.н. В.А. Дребущаком. Данные сканирующей электронной микроскопии получены к.х.н. Н.А. Рудиной и к.б.н. А.А. Огиенко. Метод получения монокристаллов DL-цистеина был разработан совместно с С.Н. Бизяевым. Получение дисперсных образцов DL-цистеина методом криогенной сублимационной сушки и исследование дифракционной картины в ходе кристаллизации DL-цистеина из замороженных стекол при нагревании в вакууме методом рентгеновской дифракции in situ проводилось совместно с к.х.н. А.Г. Огиенко.

Основные результаты работы изложены в 9 статьях:

1. Minkov, V.S. L-Cysteinium semioxalate / V.S. Minkov, E.V. Boldyreva // Acta Cryst. C.

2008. - Vol. 64. - P. o344-o348;

2. Pressure-induced phase transitions in crystalline L- and DL-cysteine / V.S. Minkov, A.S. Krylov, E.V. Boldyreva, S.V. Goryainov, S.N. Bizyaev, A.N. Vtyurin // J. Phys. Chem. В Letters.-2008.-Vol. 112.-P. 8851-8854;

3. Миньков, B.C. Исследование влияния температуры на ИК-спектры кристаллических аминокислот, дипептидов и полиаминокислот. IV L-цистеин и DL-цистеин / B.C. Миньков, Ю.А. Чесалов, Е.В.Болдырева // Журнал структурной химии. - 2008. - Т. 49, №6,- С. 1062-1074;

4. Kolesov, В.А. Phase transitions in the crystals of L- and DL-cysteine on cooling: the role of the hydrogen-bond distortions and the side-chain motions of thiol-groups. 1. L-cysteine / B.A. Kolesov, V.S. Minkov, E.V. Boldyreva, T.N. Drebushchak // J. Phys. Chem. B. - 2008. -Vol. 112.-P. 12827-12839;

5. Phase transitions in the crystals of L- and DL-cysteine on cooling: the role of the hydrogen-bond distortions and the side-chain motions. 2. DL-cysteine / V.S. Minkov, N.A. Tumanov, B.A. Kolesov, E.V. Boldyreva, S.N. Bizyaev // J. Phys. Chem. B. - 2009. - Vol. 113. - P. 5262-5272;

6. Minkov, V.S. DL-cysteinium semioxalate / V.S. Minkov, E.V. Boldyreva // Acta Cryst. C.

2009. - Vol. 65. - P. o245-o247;

7. Raman study of pressure-induced phase transitions in crystals of orthorhombic and monoclinic polymorphs of L-cysteine: dynamics of the side chain / V.S. Minkov, S.V. Goryainov, E.V. Boldyreva, C.H. Gorbitz // J. Raman Spectrosc. - 2010. - V. 41, P. 17481758;

8. Observation of subtle dynamic transitions by a combination of neutron scattering, X-ray diffraction and DSC: A case study of the monoclinic L-cysteine / H.N. Bordallo, E.V. Boldyreva, J. Fischer, M.M. Koza, T. Seydel, V.S. Minkov, V.A. Drebushchak, A. Kyriakopoulos // Biophys. Chem. - 2010. - Vol. 148. - P. 34-41;

9. Low temperature / high pressure polymorphism in DL-cysteine / V.S. Minkov, N.A. Tumanov, E.V. Boldyreva, R.Q. Cabrera // CrystEngComm - 2010. - Vol. 12. - P. 25512560.

Апробации работы. Материалы диссертации докладывались на 4 национальных конференциях и симпозиумах:

1. Исследование L-цистеина в температурном интервале 100-300 К методами монокристальной рентгеновской дифракции и ИК-спсктроскопии / B.C. Миньков, Е.В. Болдырева, Т.Н. Дребугцак, Ю.А. Чесалов // Тезисы VI Национальной конференции по применению рентгеновского, синхротронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов, 12-17 ноября, 2007, Москва. - С. 138;

2. Миньков, B.C. Влияние температуры на ИК-спектры кристаллического L- и DL-цистеина / B.C. Миньков, Е.В. Болдырева, Ю.А. Чесалов // Тезисы Российской конференции по физике для студентов, аспирантов и молодых ученых, 19-23 ноября, 2007, Владивосток. - С. 76-77;

3. Миньков, B.C. Исследование влияния температуры на водородные связи в кристаллах L-, DL-аланина, L-, DL-серина и L-, DL-цистеина методом ИК-спектроскопии / B.C. Миньков, Е.В. Болдырева, Ю.А. Чесалов // Материалы XVIII Российской конференции для молодых ученых «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», 7—11 апреля, 2008, Екатеринбург. — С. 386-387.

4. Полиморфизм в L- и DL-цистеине / B.C. Миньков, Б.А. Колесов, С.В. Горяйнов, Е.В. Болдырева // Материалы XV Симпозиума по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул, 14-18 июня, Петрозаводск, 2010. - С.63. и на 13 международных конференциях и симпозиумах:

1. Миньков, B.C. Сравнительное исследование кристаллических структур L- и DL-аминокислот / В.С.Миньков, Е.В. Болдырева // Материалы XLV Международной научной студенческой конференции, секция «Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии», 4 — 8 апреля, 2007, Новосибирск. — С. 13;

2. Raman spectroscopy and X-ray diffraction study of low-temperature phase transitions in Land DL-cysteine / V.S. Minkov, N.A. Tumanov, B.A. Kolesov, E.V. Boldyreva // Seminar on combined application of Raman spectroscopy and X-ray diffraction in physics, chemistry, biology, materials sciences, June 18- 19, 2008, ESRF, Grenoble, France, electronic version.

3. Raman spectroscopy study of high-pressure phase transitions in L- and DL-cysteine / V.S. Minkov, A.S. Krylov, E.V. Boldyreva, S.V. Goryainov, A.N.Vtyurin // Seminar on combined application of Raman spectroscopy and X-ray diffraction in physics, chemistry, biology, materials sciences, June 18-19, 2008, ESRF, Grenoble, France, electronic version.

4. Миньков, B.C. Исследование L-цистеина и DL-цистеина в интервале температур 100350 К и давлений 0-6,5 ГПа методами монокристальной и порошковой рентгеновской дифракции, КР- и ИК-спеткроскопии. Фазовые переходы // Материалы XLVI Международной научной студенческой конференции, секция «Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии», 2-6 апреля, 2008, Новосибирск. - С. 23.

5. Туманов, Н.А. Расшифровка структуры новой мегастабильной полиморфной модификации DL-цистеина по порошковой и монокристальной рентгеновской дифракции / НА. Туманов, B.C. Миньков // Материалы XLVI Международной научной студенческой конференции, секция «Физические методы исследования твердых веществ», 2-6 апреля, 2008, Новосибирск. - С. 241.

6. Structure-property relationships in the crystals of chiral amino acids and their racemic counterparts / V.S. Minkov, E.V.Boldyreva, T.N. Drebushchak, B.A. Kolesov, Yu.A. Chesalov, S.V. Goryainov, I.E. Paukov, Yu.A. Kovalevskaya, G.B. Chernoby, H.N. Bordallo, E.N. Kolesnik, V.A. Drebushchak // Abstracts of XXI Congress of the International Union of Crystallographers, Osaka, Japan, August 23 - 31, 2008. - P. C34-35.

7. Grinding as a tool of preserving (!) metastable polymorhs / V.S. Minkov, V.A. Drebushchak, Yu.A. Chesalov, E.V. Boldyreva // Abstracts of VI International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying, INCOME-2008, Jamshedpur, India, December 1 -4, 2008.-P. 54.

8. Миньков, B.C. Размерный эффект в DL-цистеине. Измельчение как метод стабилизации метастабильных полиморфных модификаций // Материалы XLVII

Международной научной студенческой конференции, секция «Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии», 11-15 апреля, 2009, Новосибирск. - С. 6.

9. Pressure-induced phase transitions in chiral and raccmic crystalline cysteine / V.S. Minkov, A.S. Krylov, E.V. Boldyreva, S.V. Goryainov, S.N. Bizyaev, A.N. Vtyurin // Lecture notes and poster abstracts of International School of Crystallography, June 4-14, Erice, Italy, 2009.-Vol. 2.-P. 663.

10. The smaller are particles, the longer is the storage. Size-effect in DL-cysteine / V.S. Minkov,

A.S. Krylov, V.A. Drebushchak, E.V. Boldyreva // Abstracts of International Conference Indaba6 Structure and properties, August 30 — September 4, 2009, Berg-en-Dal, Kruger National Park, South Africa. - P. 140-141.

11. Minkov, V.S. Grinding as a tool of preserving metastable polymorphic modifications. Size effect in DL-cysteine / V.S. Minkov, E.V. Boldyreva, V.A. Drebushchak // Workbook of the 11th International Conference on Pharmacy and Applied Physical Chemistry, PhandTA 11, February 7-10, Innsbruck, Austria, 2010. - P. 24.

12. Minkov, V.S. Crystallization and polymorphism of DL-cysteine / V.S. Minkov, E.V. Boldyreva // Abstracts of International School of Crystallization, May 24-28, Granada, Spain, 2010.-P. 104.

13. High-pressure/low-temperature polymorphism in chiral and racemic cysteine / V.S. Minkov,

B.A. Kolesov, S.V. Goryainov, Boldyreva E.V. / Proceedings of 26th European Crystallographic Meeting (ECM 26), 29 August - 02 September, Darmstadt, 2010. Abstracts (Acta Cryst. (2010). A66). - P. s239.

Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, заключения и библиографического списка из 343 источников.

выводы

1. Показано, что цистеин в кристаллах обладает высокой конформационной лабильностью. Конформация аминокислоты существенно зависит от кристаллического окружения и внешних условий (низкие температуры, высокие давления).

2. Обнаружено, что при понижении температуры кристаллический БЬ-цистеин претерпевает фазовый переход первого рода с резким изменением конформации молекул и разрывом части водородных связей; в ромбической модификации Ь-цистеина происходит растянутый в широком температурном диапазоне фазовый переход, связанный с упорядочением сульфгидрильных боковых фрагментов, но не затрагивающий основной структурный каркас; в моноклинной модификации Ь-цистеина происходят лишь незначительные структурные изменения, мало затрагивающие конформации молекул.

3. Установлено, что на низкотемпературный фазовый переход в БЬ-цистеине влияют скорость изменения температуры, размер частиц, а также способ получения дисперсных частиц. Данный результат является перспективным для разработки приемов хранения метастабильных кристаллических модификаций молекулярных кристаллов в широком интервале температур.

4. Показано, что повышение давления вызывает серию фазовых переходов в ОЬ-цистеине. Относительно небольшое повышение давления (ОД ГПа) и понижение температуры приводят к образованию одной и той же фазы ОЬ-цистеин-И, в то время как при более высоком давлении образуются новые фазы, не наблюдающиеся при понижении температуры.

5. Обнаружено, что механическое диспергирование моноклинной формы Ь-цистеина вызывает переход ее в ромбическую модификацию. В то же время, гидростатическое давление не вызывает переходов между двумя полиморфными модификациями Ь-цистеина, но приводит к серии фазовых переходов в другие, ранее не известные формы, различные для каждой исходной формы.

6. Установлено, что устойчивость структур кристаллических форм цистеина к изменениям температуры и давления может быть повышена за счет повышения жесткости молекул путем 1) ацилирования аминогруппы (химическое модифицирование молекулы), 2) сокристаллизации со щавелевой кислотой (образование солей).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в работе данные имеют значение для нескольких областей науки. Они важны для химии твердого тела, поскольку показывают взаимосвязь свойств отдельных молекулярных фрагментов в молекулярном кристалле и кристалла как целого, а также дают новые примеры роли кинетических факторов в протекании твердофазных реакций. Данные о конформационной подвижности цистеина и способах ее изучения при помощи KP спектроскопии могут найти применение при разработке устройств на основе двумерных слоев молекул, содержащих цистеиновые фрагменты, нанесенных на подложки. Обнаруженный в работе эффект стабилизации частиц DL-цистеина в отношении низкотемпературного фазового перехода полезен для всех, кто решает проблемы сохранения в широком интервале температур метастабильных форм молекулярных кристаллов вообще, и цистеина, в частности. То же справедливо для обнаруженного эффекта стабилизации кристаллических структур солей и производных цистеина по сравнению с индивидуальным цистеином. Наконец, полученные результаты могут представлять интерес также для моделирования и исследования конформационных переходов в цистеин-содержащих биомолекулах.

В заключение, автор выражает благодарность всем сотрудникам кафедры химии твердого тела Новосибирского государственного университета и группы №15 в Институте химии твердого тела и механохимии СО РАН за плодотворное сотрудничество и дружественную атмосферу в коллективе, и в первую очередь, научному руководителю — д.х.н. профессору Е.В. Болдыревой за трепетное и рациональное научное руководство от дипломной до кандидатской диссертационной работы.

Автор также выражает благодарность следующим сотрудникам, тем или иным образом, способствовавшим развитию работы: акад. В.В. Болдыреву, д.х.н. Б.А. Колесову, д.х.н. Ю.В. Сереткину, к.х.н. C.B. Горяйнову, к.х.н. В.А. Дребущаку, к.х.н. Т.Н. Дребущак, к.х.н. A.B. Курносову, к.х.н. А.Г. Огиенко, к.х.н. Н.В. Рудиной, к.ф.-м.н. А.П. Федотову, к.х.н. Ю.А. Чесалову, А.Е. Арзамасцеву, А.Ф. Ачкасову, Е.Ф. Ачкасовой, М.А. Михайленко, С.А. Мызь, А.П. Поляковой, H.A. Туманову, Г.Б. Чернобай.

1. Boldyreva, E.V. Crystalline amino acids a link between chemistry, materials sciences and biology // In: Models, Mysteries, and Magic of Molecules / Ed. J.C.A. Boeyens & J.F. Ogilvie, Springer Verlag, 2007. - P. 169-194.

2. Moggach, S.A. High-pressure polymorphism in amino acids / S.A. Moggach, S. Parsons, P.A. Wood // J. Crystallogr. Reviews 2008. - V. 14, N 2. - P. 143-184.

3. Görbitz, C.H. A solution to the problem why chiral hydrophobic amino acids form crystals with Z' = 2 // Acta Cryst. A 2008. - Vol. 64. - P. C35.

4. Boldyreva, E.V. Combined X-ray diffraction and Raman spectroscopy studies of phase transitions in crystalline amino acids at low temperatures and high pressures: selected examples // J. Phase transitions 2009. - Vol. 82, N 4. - P. 303-321.

5. Görbitz, C.H. A solution to the observed Z' 2 preference in the crystal structures of hydrophobic amino acids / C.H. Görbitz, K. Vestli, R. Orlando // Acta Cryst. B - 2009. - Vol. 65.-P. 393-400.

6. Boldyreva, E.V. High-pressure studies of pharmaceuticals and biomimetics. Fundamentals and applications. A general introduction. NATO Science for peace and security series B: physics and biophysics: Springer, 2010. — P. 533-543.

7. Freire, P.T.C. Pressure-induced phase transitions in crystalline amino acids. Raman spectroscopy and x-ray diffraction. NATO Science for peace and security series B: physics and biophysics: Springer, 2010. P. 559-572.

8. Görbitz, C.H. Structures of dipeptides: the head-to-tail story // Acta Cryst. B 2010. -Vol. 66.-P. 84-93.

9. Ghazaryan, V.V. Crystal structures and vibrational spectra of novel compounds with dimeric glycine glycinium cations / V.V. Ghazaryan, M. Fleck, A.M. Petrosyan // J. Mol. Struct. -2010.-Vol. 977, N 1-3.-P. 117-129.

10. Fleck, M. Difficulties in the crystal growth and characterization of non-linear optical materials. A case study of salts of amino acids / M. Fleck, A.M. Petrosyan // J. Cryst. Growth -2010. Vol. 312, N 15. - P. 2284-2290.

11. Rebar, E.J. Zinc finger phage: affinity selection of fingers with new DNA-binding specificities / E.J. Rebar, C.O. Pabo // Science 1994. - Vol. 263. - P. 671-673.

12. Beinert, H. Fe-S in sensing and regulatory functions / H. Beinert, P.J. Kiley // Current opinion in chemical biology 1999. - Vol. 3. - P. 152-157.

13. Beinert, H. Iron-sulfur proteins: ancient structures, still full of surprises // J. Biol. Inorg. Chem. 2000. - Vol. 5. - P. 2-15.

14. Krishna, S.S. Structural classification of zinc fingers / S.S. Krishna, I. Majumdar, N.V. Grishin // Nucleic acids research 2003. - Vol. 31, N 2. - P. 532-550.

15. Structure, functions, and formation of biological iron-sulfur clusters / D.C. Johnson, D.R. Dean, A.D. Smith, M.K. Johnson // Annu. Rev. Biochem. 2005. Vol. 74. - P. 247-281.

16. Lill, R. Iron-sulfur-protein biogenesis in eukaryotes / R. Lill, U. Muhlenhoff // Trends in biochemical sciences 2005. - Vol. 30, N 3. - P. 133-141.

17. Graham, L.P. An introduction to medical chemistry. — New York: Oxford press, 2001,622 p.

18. Bernstein, J. Polymorphism in Molecular Crystals. Oxford: Clarendon Press, 2002.424 p.

19. Bond, A.D. Polymorphism in molecular crystals // Current opinion in solid state and materials science 2009. - Vol. 13, N 3-4. - P. 91-97.

20. Theoretical prediction and the first IR matrix observation of several L-cyteine molecule conformers / J.Cz. Dobrowolski, M.H. Jamroz, R. Kolos et al.] // Chem. Phys. Chem.- 2007. Vol. 8. P. 1085-1094.

21. Rotational probes of six conformers of neutral cysteine / M.E. Sanz, S. Blanco, J.C. Lopez, J.L. Alonso // Angew. Chem. Int. Ed. 2008. - Vol. 47. - P. 6216-6220.

22. Conformers of gaseous cysteine / J.J. Wilke, M.C. Lind, H.F. Schaefer III et al.] // J. Chem. Theory Comput.-2009.-Vol. 5. P. 1511-1523.

23. Cysteine S-H as a hydrogen-bonding probe in proteins / H. Kandori, N. Kinoshita, Yo. Shichida et al.] // J. Am. Chem. Soc. 1998. - Vol. 120. - P. 5828-5829.

24. Kozinski, M. 2D-IR spectroscopy of the sulfhydryl band of cysteines in the hydrophobic core of proteins / M. Kozinski, S. Garret-Roe, P. Hamm // J. Phys. Chem. B 2008.- Vol. 112, N 25. P. 7645-7650.

25. Boldyreva, E.V. High-pressure diffraction studies of molecular organic solids. A personal view // Acta Cryst. A 2008. - Vol. 64. - P. 218-231.

26. Pressure-induced phase transitions in organic molecular crystals: a combination of X-ray single-crystal and powder diffraction, Raman and IR spectroscopy / E.V. Boldyreva, H. Sowa, H. Ahsbahs et al.] // J. Physics 2008. - Vol. 121. - P. 1-11.

27. Boldyreva, E.V. Anisotropic compression. What can it teach us about intermolecular interactions? NATO Science for peace and security series B: physics and biophysics: Springer, 2010.-P. 147-159.

28. Different dynamics of chiral and racemic (L- and DL-) serine crystals: evidenced by incoherent inelastic neutron and Raman scattering / H.N. Bordallo, B.A. Kolesov, E.V. Boldyreva, F. Juranyi // J. Amer. Chem. Soc. 2007. - Vol. 129. - P. 10984-10985.

29. Kolesov, B.A. The difference in the dynamic properties of chiral and racemic crystals of serine studied by Raman spectroscopy at 3-295 K / B.A. Kolesov, E.V. Boldyreva // J. Phys. Chem. B-2007.-Vol. 111.-P. 14387-14397.

30. The structure and phase diagram of chiral alkyl-serine monolayers on mercury / L. Tamam, D.D. Medina, T. Menahem et al.] // Soft matter 2010. - Vol. 6, N 3. - P. 523-541.

31. Raman and neutron scattering study of partially deuterated L-alanine: evidence of a solid-solid phase transition / J.M. de Souza, P.T.C. Freire, D.N. Argyriou et al.] // Chem. Phys. Chem.-2009.-Vol. 10, N 18.-P. 3337-3343.

32. Monoclinic modification of N-(l,l-dimethylethoxy)carbonyl]-3-[(R)-prop-2-en-l-ylsulfinyl]-(R)-alanine ethyl ester at 200(1) K/ S.P. Singh, M.J. Verdu, A.J. Lough [et al.] // Acta Cryst. E 2009. - Vol. 65. - P. 01385-U2814.

33. High-pressure Raman spectra of deuterated L-alanine crystal / R.O. Goncalves, P.T.C. Freire, H.N. Bordallo et al.] // J. Raman Spectrosc. 2009. - Vol. 40, N 8. - P. 958-963.

34. Crystal structures with a challenge: high-pressure crystallisation of ciprofloxacin sodium salts and their recovery to ambient pressure / F.P.A. Fabbiani, B. Dittrich, A.J. Florence et al.] // CrystEngComm 2009. - Vol. 11, N 7. - P. 1396-1406.

35. Putting pressure on elusive polymorphs and solvates / I.D.H. Oswald, I. Chataigner, S. Elphick et al.] // CrystEngComm 2009. - Vol. 11, N 2. - P. 359-366.

36. Pressure-induced structural transformations in bis(glycinium)oxalate / A.K. Mishra, C. Murli, N. Garg et al.] // J. Phys. Chem. B 2010. Vol. 114, N 51. - P. 17084-17091.

37. Triple structural transition below room temperature in the antifilarial drug diethylcarbamazine citrate / C.C.P. da Silva, F.T. Martins, S.B. Honorato et al.] // Cryst. Growth Design-2010.-Vol. 10,N7.-P. 3094-3101.

38. Low-temperature Raman spectra of racemate DL-alanine crystals / J.A. Lima, P.T.C. Freire, F.E.A. Melo et al.] // J. Raman Spectrosc. 2010. - Vol. 41, N 7. - P. 808-813.

39. Polarized Raman spectra of L-arginine hydrochloride monohydrated single crystal / J.L.B. Faria, P.T.C. Freire, R.O. Goncalves et al.] // Brazilian J. Physics 2010. - Vol. 40, N 3. - P. 288-294.

40. Brittain, H.G. Polymorphism and solvatomorphism 2008 // J. Pharm. Sciences -2010. Vol. 99, N 9. - P. 3648-3664.

41. Searching for novel crystal forms by in situ high-pressure crystallisation: the example of gabapentin heptahydrate / F.P.A. Fabbiani, D.C. Levendis, G. Buth et al.] // CrystEngComm 2010. - Vol. 12, N 8. - P. 2354-2360.

42. Pressure-induced phase transition in hydrogen-bonded supramolecular structure: guanidinium nitrate / R. Wang, S.R. Li, K. Wang et al.] // J. Phys. Chem. B 2010. - Vol. 114, N 20. - P. 6765-6769.

43. Mechanochemical synthesis of organic compounds and composites with their participation / N.Z. Lyakhov, T.F. Grigorieva, A.P. Barinova et al.] // Russian Chem. Reviews -2010.-Vol. 79, N3,- P. 189-203.

44. Gurskaya, G.V. The molecular structure of amino acids: determination by X-ray diffraction analysis. New York: Consultant Bureau, 1968, 121 p.

45. Kvick, A. Deformation electron density of a-glycylglycine at 82 K. I. The neutron diffraction study / A. Kvick, A.R. Al-Karaghouli, T.F. Koetzle // Acta Cryst. B. 1977. - Vol. 33.-P. 3796-3801.

46. Kvick, A. Deformation electron density of a-glycylglycine at 82 K. II. The X-ray diffraction study / A. Kvick, T. F. Koetzle, E.D. Stevens // J. Chem. Phys. 1979. - Vol. 71. -P. 173-179.

47. Destro, R. A low temperature (23 K) study of L-alanine / R. Destro, R.E. Marsh, R. Bianchi // J. Phys. Chem. 1988. - Vol. 92. - P. 966-973.

48. Modelling electrostatic potential from experimentally determined charge densities. II. Total potential / N. Bouhmaida, N.-E. Ghermani, C. Lecomte, A. Thalal // Acta Cryst. A -1997. Vol. 53, N 5. - P. 556-563.

49. Transferability of multiple charge density parameters: application to very high resolution oligopeptide and protein structures / C. Jelsch, V. Pichon-Pesme, C. Lecomte, A. Aubry // Acta Cryst. D- 1998. -Vol. 54.-P. 1306-1318.

50. Experimental charge density of a-glycine at 23 K. / R. Destro, P. Roversi, M.Barzaghi, R.E. Marsh // J. Phys. Chem. 2000. - Vol. 104. - P. 1047-1054.

51. Intra and intermolecular topological properties of amino acids: a comparative study of experimental and theoretical results / R. Flaig, T. Koritsanszky, B. Dittrich et al.] // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124. - P. 3407-3417.

52. Reproducibility and transferability of topological properties; experimental charge density of the hexapeptide cyclo-(D, L-Pro)-(L-Ala) monohydrate / B. Dittrich, T. Koritsanszky, M. Grosche et al.] // Acta Cryst. B 2002. - Vol. 58. - P. 721-727.

53. Atomic volumes and charges in a system with a strong hydrogen bond: L-tryptophan formic acid / S. Scheins, B. Dittrich, M. Messerschmidt et.al] //Acta Cryst. B 2004. - Vol. 60. -P. 184-190.

54. Invarioms for automated low order data charge density analysis optimizing conditions / B. Dittrich, M. Messerschmidt, C.B. Hubschle et al.] // Acta Cryst. A - 2004. - Vol. 60.-P. s33.

55. Frontier example in experimental charge density research: experimental electrostatics of proteins / C. Lecomte, B. Guillot, C. Jelsch, A. Podjarny // Int. J. Quant. Chem.-2005.-Vol. 101, N5.-P. 624-634.

56. Advances in protein and small molecule charge density refinement methods using MoPro / C. Jelsch, B. Guillot, A. Lagoutte, C. Lecomte // J. Appl. Cryst. 2005. - Vol. 38, N 1. -P. 38-54.

57. Charge density research: from inorganic and molecular materials to proteins / C. Lecomte, E. Aubert, V. Legrand et al.] // Z. Kristallogr. 2005. - Vol. 220, N 4. - P. 373-384.

58. The invariom model and its application: refinement of D, L-serine at different temperatures and resolution / B. Dittrich, C.B. Hubschle, M. Messerschmidt, R. Kalinowsky // Acta Cryst. A 2005. - Vol. 61.-P. 314-320.

59. Mebs, S. Charge density of amino acids with strong hydrogen bonds: a comparative study / S. Mebs, C.B. Hubschle, P. Luger // Acta Cryst. A. 2005. - Vol. 61. - P. C419.

60. Introduction and validation of an invariom database for amino acid, peptide and protein molecules / B. Dittrich, C.B. Hubschle, P. Luger, M.A. Spackman // Acta Cryst. D -2006. Vol. 62. - P. 1325-1335.

61. Vinogradov, S.N. Hydrogen bonds in crystal structures of amino acids, peptides and related molecules // Int. J. Peptide Protein Res. 1979. - Vol. 14, N 4. - P. 281-289.

62. Suresh, S.G. Occurrence and geometrical features of head-to-tail sequences involving amino acids in crystal structures / S.G. Suresh, M. Vijayan // Int. J. Peptide Protein Res. 1983. - Vol. 22, N 2. - P. - 129-143.

63. Görbitz, C.H. Hydrogen bond distances and angles in the structures of amino acids and peptides. // Acta Cryst. B. 1989. - Vol. 45. - P.390-395.

64. Görbitz, C.H. Structures and conformational energies of amino acids in the zwitterionic, hydrogen-bonded state / J. Mol. Struct. (Theochem). 2006. - Vol. 775, N 1-3. - P. 9-17.

65. Görbitz, C.H. Hydrogen bond connectivity patterns and hydrophobic interactions in crystal structures of small, acyclic peptides / C.H. Görbitz, M.C. Etter //Int. J. Peptide Protein Res. 1992.-Vol. 39, N2.-P. 93-110.

66. Karle, I. Folding, aggregation and molecular recognition on peptides // Acta Cryst. B- 1992.-Vol. 48.-P. 341-356.

67. Görbitz, C.H. Peptide structures. Current opinion in solid state and materials science- 2002. Vol. 6, N 2. - P. 109-116.

68. Meyer, K. Observations roentgenographiques sur des polypeptides inférieurs et supérieurs / K. Meyer, Y. Go // Helv. Chim. Acta 1934. - Vol. 17. - P. 1488-1492.

69. Studies of the structure of synthetic polypetides / W.T. Astbury, C.E. Dagliesh, S.E Darmon, G.B.B.M. Sutherland // Nature 1948. - Vol. 162. - P. 596-600.

70. Structure of polyglycine / C.H. Bamford, L. Brown, E.M. Cant et al.] // Nature -1955. Vol. 176. - P. 396-397.

71. Crick, F.H.C. Structure of polyglycine II / F.H.C. Crick, A. Rich // Nature 1955. -Vol. 176. - P.780-781.

72. Bamford, C.H. Synthetic polypeptides. Preparation, structure, and properties / C.H. Bamford, A. Elliott, W.E. Hanby. New York: Academic Press Inc., 1956. - 445 p.

73. Frazer, R.D.B. Conformation in fibrous proteins and related synthetic polypeptides / R.D.B. Frazer, T.P. MacRae. New York: Academic Press, 1973. - 630 p.

74. Structural characterization of valinomycin and nonactin at the air-solution interface by grazing incidence X-ray diffraction / H. Rapaport, I. Kuzmenko, P.B. Howes et al.] // J. Am. Chem. Soc. 1997. - Vol. 119.-P. 11211-11216.

75. Crystalline architectures at the air-liquid interface: from nucleation to engineering / H. Rapaport, I. Kuzmenko, K. Kjaer et al.] // Synchrotron Radiation News 1999. - Vol. 12. -P. 25-33.

76. Crystalline cyclic peptide nanotubes at interfaces / H. Rapaport, H.S. Kim, K. Kjaer etal.]//J. Am. Chem. Soc. 1999. -Vol. 121.-P. 1186-1191.

77. From nucleation to engineering of crystalline architectures at air-liquid interfaces / H. Rapaport, I. Kuzmenko, M. Berfeld et al.] // J. Phys. Chem. B 2000. - Vol. 104. - P. 13991428.

78. Kajava, A.V. Dimorphism of polyglycine I: structural models for crystal modifications // Acta Cryst. D 1999. - Vol. 55. - P. 436-442.

79. Two-dimentional order in ß-sheet peptide monolayers / H. Rapaport, K. Kjaer, T.R. Jensen et al.] // J. Am. Chem. Soc. 2000. - Vol. 122. - P. 12523-12529.

80. Kajava, A.V. Proteins with repeated sequence structural prediction and modelling //J. Struct. Biol.-2001.-Vol. 134.-P. 132-144.

81. Görbitz, C.H. Nanotube formation by hydrophobic dipeptides // J. Chem. Europ. -2001.-Vol. 7,N23.-P. 5153-5159.

82. Design and characterization of crystalline thin film architectures at the air-liquid interface: simplicity to complexity /1. Kuzmenko, H. Rapaport, K. Kjaer et al.] // Chem. Rev. — 2001.-Vol. 101.-P. 1659-1696.

83. Assembly of triple-stranded ß-sheet peptides at interfaces / H. Rapaport, G.Moller, C.M. Knobler et al.] // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124. - P. 9342-9343.

84. Görbitz, C.H. ß-Turns, water cage formation and hydrogen bonding in the structures of L-valyl-L-phenylalanine // Acta Cryst. B 2002. - Vol. 58. - P. 512-518.

85. Görbitz, C.H. Water polymers in L-alanyl-L-methionine hemihydrate // Acta Cryst. C 2003. - Vol. 59. - P. o730-o732.

86. Görbitz, C.H. Nanotubes from hydrophobic dipeptides: pore size regulation through side chain substitution //New J. Chem. 2003. - Vol. 27, N 12. - P. 1789-1793.

87. Chiral amplification of oligopeptides via polymerization in two-dimensional crystallites on water /1. Weissbuch, G. Bolbach, L. Leiserowitz, M. Lahav // Origins of life and evolution of the biosphere 2004. - Vol. 34. - P. 79-92.

88. MacPhee, C.E. Engineered and designed peptide-based fibrous biomaterials / C.E. MacPhee, D.N. Woolfson // Current opinion in solid state and materials science 2004. - Vol. 8, N2.-P. 141-149.

89. Self-assembly of ß-turn forming synthetic tripeptides into supramolecular ß-sheets and amyloid-like fibrils in the solid state / S.K. Maji, D. Haldar, M.G.B. Drew et al.] // Tetrahedron. 2004. - Vol. 60, N 14. - P. 3251-3259.

90. Görbitz, C.H. L-phenylalanyl-L-isoleucine 0.88-hydrate // Acta Cryst. C 2004. -Vol. 60.-P. o810-o812.

91. Gorbitz, C.H. L-leucyl-L-isoleucine 0.75-hydrate // Acta Cryst. E 2004. - Vol. 60. -P. o647-o650.

92. Gorbitz, C.H. Nanotubes of L-isoleucyl-L-leucine 0.91-hydrate // Acta Cryst. E2004. Vol. 60. - P. o626-o628.

93. Dutt, A. B-Sheet mediated self-assembly of peptides of co-amino acids and remarkable fibrillation in the solid state / A. Dutt, M.G.B. Drew, A. Pramanik // Organic Biomol. Chem. 2005. - Vol. 3, N 12. - P. 2250-2254.

94. Gorbitz, C.H. Monoclinic nanoporous crystal structures for L-valyl-L-alanine acetonitrile solvate hydrate and L-valyl-L-serine trifluoroethanol solvate // CrystEngComm2005.-Vol. 7.-P. 670-673.

95. Main-chain dominated amyloid structures demonstrated by the effect of high pressure / E. Chatani, M. Kato, T. Kawai et al.] // J. Mol. Biol. 2005. - Vol. 352. - P. 941951.

96. Microporous organic crystals: an unusual case of L-leucyl-Lserine / C.H. Gorbitz, M. Nilsen, K. Szeto, L.W. Tangen // Chem. Comm. 2005. - Vol. 34. - P. 4288-4290.

97. Zanuy, D. From peptide-based material science to protein fibrils: discipline convergence in nanobiology / D. Zanuy, R. Nusinov, C. Aleman // Phys. Biology — 2006. Vol. 3.-P. S80-S90.

98. Gorbitz, C.H. The structure of nanotubes formed by diphenylalanine, the core recognition motif of Alzheimer's P-amyloid polypeptide // Chem. Comm. 2006. — Vol. 22. - P. 2332-2334.

99. Hydrogen-bonded monolayers and interdigitated multilayers at the air-water interface / S.M. Martin, K. Kjaer, M.J. Weygand et al.] // J. Phys. Chem. B 2006. - Vol. 110. -P. 14292-14299.

100. Isenberg, H. Elasticity of crystalline P-sheet monolayers / H. Isenberg, K.Kjaer, H. Rapaport // J. Am. Chem. Soc. 2006. - Vol. 128. - P. 12468-12472.

101. Self-assembling 3-sheets tape forming peptides / R.P.W. Davies, A. Aggeli, A.J.Beevers [et al.] // Supramolecular Chemistry 2006. - Vol. 18, N 5. - P. 435-443.

102. Rapaport, H. Ordered peptide assemblies at interfaces // Supramolecular Chemistry 2006. - Vol. 18, N 5. - P. 445-454.

103. Supramolecular P-sheet and nanofibril formation by self-assembling tripeptides containing an N-terminally located y-aminobutyric acid residue / S. Ray, M.G.B. Drew, A.K. Das, A. Banerjee // Supramolecular Chemistry 2006. - Vol. 18, N 5. - P. 455-464.

104. Pauling, L. The structure and entropy of ice and of other crystals with some randomness of atomic arrangement // J. Am. Chem. Soc. 1935. - Vol. 57. - P. 2680-2684.

105. Corey, R.B. The crystal structure of diketopiperazine // J. Am. Chem. Soc. — 1938. -Vol. 60.-P. 1598-1604.

106. Pauling, L. The nature of chemical bond. Ithaca, New York: Cornell University Press, 1939, 429 p.

107. Pimentel, G.C., McClellan, A.L. The Hydrogen Bond. San Francisco Press., 1960,462 p.

108. Desiraju, G.R., Steiner, T. Weak hydrogen bond in structural chemistry and biology. Oxford: Oxford University Press, 1999, 507 p.

109. Gilli, G., Gilli, P. The nature of the hydrogen bond. Outline of a comprehensive hydrogen bond theory. Oxford University Press: New York, 2009, 317 p.

110. Jeffrey, G.A., Saenger, W. Hydrogen bonding in biological structures. Berlin: Springer-Verlag Press, 1991, 569 p.

111. Jeffrey, G.A. An introduction to hydrogen bonding. Oxford University Press: New York, 1997, 303 p.

112. Desiraju, G.R. Crystal engineering. The design of organic solids. Elsevier Press.: Amsterdam, 1989, 312 p.

113. Jeffrey, G.A. Three-center (bifurcated) hydrogen bonding in the crystal structures of amino acids / G.A. Jeffrey, J. Mitra // J. Am. Chem. Soc. 1984. - Vol. 106. - P. 5546-5553.

114. David, J.G. Hydrogen-bonding studies of thiophenols / J.G. David, H.E. Hallman, // Spectrochimica Acta 1965. - Vol. 21. - P. 841-850.

115. David, J.G. Infra-red solvent shifts and molecular interaction. Part 8. Acidity of thiophenols / J.G. David, H.E. Hallman // Trans. Faraday Soc. 1964. - Vol. 60. - P. 2013-2016.

116. Li, H. Cysteine conformation and sylfhydryl interactions in proteins and viruses. 2. Normal coordinate analysis of the cysteine side chain in model compounds / H Li, C.J.Wurrey, G.J. Thomas // J. Am. Chem. Soc. 1992. - Vol. 114. - P. 7463-7469.

117. Cysteine conformation and sylfhydryl interactions in proteins and viruses. 3. Quantitative measurements of the Raman S-H band intensity and frequency / R. Tuma, S.Vohnik, H.Li, G.J.Thomas //J. Biophysical- 1993.-Vol. 65.-P. 1066-1072.

118. Structure of N-acetyl-L-cysteine: X-ray (T=295 K) and neutron (T=16 K) diffraction studies / F. Takusagawa, T.F. Koetzle, W.W.H. Kou, R. Parthasarathy // Acta Cryst. B-1981.-Vol. 37.-P. 1591-1596.

119. Cockroft, J.K. The solid phases of deuterium sulphide by powder neutron diffraction / J.K. Cockroft, A.N. Fitch // Z. Krist. 1990. - Vol. 193. - P. 1-19.

120. Harding, M. M. The molecular and crystal structure of L-cysteine / M. M. Harding, H. A. Long // Acta Cryst. B 1968. - Vol. 24. - P. 1096-1102.

121. Gorbitz, C.H. L-cysteine, monoclinic form, redetermination at 120 K / C.H.Gorbitz, B. Dalhus // Acta Cryst. C 1996. - Vol. 52. - P. 1756-1759.

122. Gorbitz, C.H. A redetermination of the crystal and molecular structure of glutathione (y-L-glutamyl-L-cysteinylglycine) at 120 K // Acta Chem. Scand. 1987. - Vol. 41. - P. 362-366.

123. Drebushchak, T.N. Bis-(DL)-cysteinium oxalate / T.N. Drebushchak, S.N. Bizyaev, E.V. Boldyreva // Acta Cryst. C 2008. - Vol. 64. - P. o313-o315.

124. Mikenda, W. Hydrogen-bonding in 2-hydroxybenzoic, 2-hydroxythiobenzoic, and 2-hydroxydithiobenzoic acid. A structural and spectroscopic study / W. Mikenda, E. Steinwender, K. Mereiter // Monatshefte fur Chemie 1995. - Vol. 126. - P. 495-504.

125. Spurr, R.A. The intensity of the S-H stretching fundamental. Dimerization of mercaptanes / R.A. Spurr, F. J. Byers // Phys. Chem. 1958. - Vol. 62. - P. 425-428.

126. De Alencastro, R.B. A low temperature infrared study of self-association in thiols / R.B. De Alencastro, C. Sandorfy // Canadian J. Chem. 1972. - Vol. 50. - P. 3594-3600.

127. Muller, E. Hydrogen bonding in sulfanes / E. Muller, J.B.Hyne // Canadian J. Chem. 1968. - Vol. 46. - P. 3587-3590.

128. Krebs, B. Ein neuer wasserstoffbrucken-typ. Intramolekulare S—H.S brücken in dithiotropolon / B. Krebs, G. Henkel, W. Stucker // Z. Krist. 1984. - Vol. 39. - P. 43-49.

129. Tyce, P.A. Hydrogen bonding in trithiocarbonic acid related thio acids // P.A.Tyce, D.B. Powell // Spectrochim. Acta 1965. - Vol. 21. - P. 835-839.

130. Allen G. Hydrogen bonding of the thiol group in phosphinodithioic acids / G. Allen, R.O. Colclough // J. Chem. Soc. 1957. - P. 3912-3915.

131. Spectroscopic studies of hydrogen bonding in hydrogen sulfide / J.E. Lowder, L.A Kennedy, K.G. Sulzmann, S.S. Penner // J. Quantum Spectroscopy and Radiation Transfer -1994.-Vol. 10. P.17-23.

132. Cockroft, J.K. The solid phases of deuterium sulphide by powder neutron diffraction / J.K. Cockroft, A.N. Fitch // Z. Krist. 1990. - Vol. 193. - P. 1-19.

133. Steiner, T. S-H.S hydrogen-bond chain in thiosalicylic acid // Acta Cryst. C -2000. Vol. 56. - P. 876-877.

134. Krebs, B. Thio- and seleno-compounds of main group elements novel inorganic oligomers and polymers // Angew. Chem. Intern. Ed. Engl. - 1983. - Vol. 22. - P. 113-134.

135. Krebs, B. S-—H.S hydrogen bridges. The crystal structure of a new modification of trithiocarbonic acid / B. Krebs, G. Henkel // Z. Krist. 1987. - Vol. 179. - P. 373-382.

136. Krebs, B. Ein neuer wasserstoffbrucken-typ. Intramolekulare S—H.S brücken in dithiotropolon / B. Krebs, G. Henkel, W. Stucker // Z. Krist. 1984. - Vol. 39. - P. 43-49.

137. Kerr, A.K. Structure and conformation of orthorhombic L-cysteine / A.K. Kerr, J.P. Ashmore // Acta Cryst. B 1973. - Vol. 29. - P. 2124-2127.

138. Kerr, A.K. A neutron diffraction study of L-cysteine / A.K. Kerr, J.P. Ashmore, T.F. Koetzle // Acta Cryst. B 1973. - Vol. 31. - P. 2022-2026.

139. Moggach, S.A. L-cysteine-I at 30 K / S.A. Moggach, S.J. Clark, S.Parsons // Acta Cryst. E-2005. Vol. 61. - P. o2739-o2742.

140. Mathieson, A.M. The crystal structures of the dimorphs of DL-methionine // Acta Cryst. 1952. - Vol. 5. - P. 332-341.

141. Taniguchi, T. The crystal structures of the a and ß forms of DL-methionine / T. Taniguchi, Y. Takaki, K. Sakurai // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980. - Vol. 53. - P. 803-804.

142. DL-methionine at 105 K / M. Alagar, R.V. Krishnakumar, A.Mostad, S. Natarajan // Acta Cryst. E 2005. - Vol. 61. - P. ol 165-01197.

143. Ramachandran, E. Gel-growth and characterization of ß-DL-methionine / E. Ramachandran, S. Natarajan // Cryst. Res. Technol. 2006. - Vol. 41. - P. 411-415.

144. Hirokawa, S. A new modification of L-glutamic acid and its structure // Acta Cryst. 1955. - Vol. 8. - P. 637-641.

145. L-glutamic acid / W. Marcoin, H.Duda, J. Kusz, B. Bzowski et al.] // Appl. Cryst. Conference 17th, 1999. P. 40.

146. L-glutamic acid / N. Hirayama, K.Shirahata, Y.Ohashi, Y. Sasada // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980. - Vol. 53. - P. 30-35.

147. Lehmann, M.S. A short hydrogen bond between near identical carboxyl groups in the a-modification of L-glutamic acid / M.S.Lehmann, A. C Nunes//Acta Cryst. B — 1980. — Vol. 36.-P. 1621-1625.

148. Lehmann, M.S. L-glutamic acid / M.S. Lehmann, T.F. Koetzle, W.C. Hamilton // J. Cryst. Mol. Struct. 1972. - Vol. 2. - P. 225-233.

149. Iitaka, Y. The crystal structure of ^-glycine // Acta Cryst. 1960. - Vol. 14. - P. 110.

150. Iitaka, Y. The crystal structure of p-glycine // Acta Cryst. 1960. - Vol. 13. - P.35.45.

151. Polymorphism of glycine. Thermodynamic aspects. Part I. Relative stability of polymorphs / E.V. Boldyreva, V.A.Drebushchak, T.N. Drebushchak et al.] // J. Therm. Anal. Cal. 2003.-Vol. 73.-P. 409-418.

152. Polymorphism of glycine. Thermodynamic aspects. Part II. Polymorphic transitions / E.V. Boldyreva, V.A.Drebushchak, T.N. Drebushchak et al.] // J. Therm. Anal. Cal. 2003. -Vol. 73.-P. 419-428.

153. The crystallization of glycine polymorphs from emulsions, microemulsions, and lamellar phases / K. Allen, R.J. Davey, E.Ferrari et al.] // Cryst. Growth Design 2002. - Vol. 2,N6.-P. 523-527.

154. Crystallization on confined engineering surfaces: a method to control crystal size and generate different polymorphs / A.Y. Lee, I.S. Lee, S.S.Dette et al.] // J. Am. Chem. Soc. -2005. Vol. 127. - P. 14982-14983.

155. Sun, X. Supersaturation and polarization dependence of polymorph control in the nontopochemical laser-induced nucleation (NPLIN) of aqueous glycine solutions / X. Sun, B.A.Garetz, A.S. Myerson // Cryst. Growth Design 2001. - Vol. 1. - P. 5-8.

156. Garetz, B.A. Polarization switching of crystal structure in the nonphotochemical light-induced nucleation of supersaturated aqueous glycine solutions / B.A. Garetz, J.Matic, A.S. Myerson // Phys. Rev. Lett. 2002. - Vol. 89, N 17. -P. 175501-175504.

157. Nonphotochemical, laser-induced nucleation of supersaturated aqueous glycine produces unexpected y-polymorph / J. Zaccaro, J. Matic, A.S. Myerson, B.A. Garetz // Cryst. Growth Design-2001.-Vol. 1,N l.-P. 5-8.

158. Strong electric field applied to supersaturated aqueous glycine solution induces nucleation of the y-polymorph / J.E. Aber, S. Arnold, B.A. Garetz, A.S. Myerson // Phys. Rev. Lett. 2005. - Vol. 94. - P. 145503-145505.

159. Synthesis and calorimetric investigation of unstable p-glycine / E.V. Boldyreva, V.A. Drebushchak, T.N. Drebushchak, E.S. Shutova // J. Cryst. Growth 2002. - Vol. 241. - P. 266-268.

160. Lehmann, M.S. / Partial resolution of amino acids by column chromatography on a polystyrene resin containing an optically active copper(II) complex / M.S. Lehmann, T.F. Koetzle, W.C. Hamilton // J. Am. Chem. Soc. 1972. - Vol. 94. - P. 2657-2660.

161. Nandhini, M.S. DL-alanine / M.S. Nandhini, R.V. Krishnakumar, S. Natarajan // Acta Cryst. Sect. C-2001.-Vol. 57.-P. 614-615.

162. Derissen, J.L. The crystal and molecular structure of L-aspartic acid / J.L.Derissen, H.J.Endeman, A.F.Peerdeman // Acta Cryst. Sect. B 1968. - Vol. 24. - P. 1349-1354.

163. Rao, S.T. Refinement of DL-aspartic acid // Acta Cryst. Sect. B 1973. - Vol. 29. -P. 1718-1720.

164. Dalhus, B. Crystal structures of hydrophobic amino acids. I. Redeterminations of L-methionine and L-valine at 120 K / B. Dalhus, C.H. Gorbitz // Acta Chem. Scand. 1996. -Vol. 50.-P. 544-548.

165. Intra- and intermolecular topological properties of amino acids: a comparative study of experimental and theoretical results / R. Flaig, T. Koritsanszky, B. Dittrich et al.] // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124. - P. 3407.

166. Averbuch-Pouchot, M.T. // Z. Kristallogr. 1993. - Vol. 207. - P. 111-120.

167. Madden, J.J. The crystal structure of the orthorhombic form of L-(+)-histidine / J.J. Madden, E.L. McGandy, N.C. Seeman // Acta Cryst. Sect. B 1972. - Vol. 28. - P. 2377-2382.

168. Experimental charge densities and intermolecular interactions: electrostatic and topological analysis of DL-histidine / P. Coppens, Y. Abramov, M. Carducci et al.] // J. Am. Chem. Soc. 1999.-Vol. 121.-P. 2585.

169. Structure of a form of L-glutamic acid. a-P transition / N. Hirayama, K. Shirahata, Y. Ohashi, Y. Sasada // Bull. Chem. Soc. J. 1980. - Vol. 53. - P. 30-35.

170. Dunitz, J.D. Anhydrous DL-glutamic acid / J.D. Dunitz, W.B. Schweizer // Acta Cryst. Sect. C- 1995.-Vol. 51.-P. 1377-1379.

171. Suresh, S. DL-Glutamine / S. Suresh, S. Padmanabhan, M. Vijayan // Acta Cryst. С -1996.-Vol. 52.-P. 1313-1316.

172. Görbitz С. H. L-isoleucine. Redetermination at 120 К / C.H. Görbitz, В. Dalhus // Acta Cryst. Sect. С 1996. - Vol. 52. - P. 1464-1466.

173. Dalhus, B. Structural relationships in crystals accommodating different stereoisomers of 2-amino-3-methylpentanoic acid / B. Dalhus, C.H. Gorbitz // Acta Cryst. Sect. В 2000. - Vol. 56. - P. 720-727.

174. Görbitz C.H. Redetermination of L-leucine at 120 К / C.H. Gorbitz, В. Dalhus // Acta Cryst. Sect. С 1996. - Vol. 52. - P. 1754-1756.

175. Blasio, B.D. DL-leucine / B.D. Blasio, C. Pedone, A. Sirigu // Acta Cryst. Sect. В -1975.-Vol. 31.-P. 601-602.

176. Torii, K. Crystal structures and molecular conformations of L-methionine and L-norleucine / K. Torii, Y. Iitaka // Acta Cryst. Sect. В 1973. - Vol. 29. - P. 2799-2807.

177. DL-norleucine: redetermination of structure and observations with synchrotron radiation laue diffraction on heating towards transformation / M.M. Harding, B.M. Kariuki, L. Williams, J. Anwar//Acta Cryst. Sect. В 1995. - Vol. 51. -P. 1059-1062.

178. E. Benedetti, C. Pedone, A. Sirigu // Gazz. Chim. Ital. 1973. - Vol. 103. - P. 555561.

179. Mostad A. / Crystal structure of DL-tyrosine / A. Mostad, C. Romming // Acta Chem. Scand. 1973. - Vol. 27. - P. 401-410.

180. Hubschle, Ch.B. Crystal structure of DL-tryptophan at 173K / Ch.B. Hubschle, M. Messerschmidt, P. Luger // Cryst. Res. Technol. 2004. - Vol. 39. - P. 274-278.

181. Р.Л. Каюшина, Б.К. Вайнштейн // Кристаллография 1965. - T. 10. - С. 833.

182. Myung, S. DL-proline / S. Myung, M. Pink, M.-H. Baik, D.E. Clemmer // Acta Cryst. С 2005. - Vol. 61. - P. O506-0508.

183. Ramanadham, M. Structure determination of Ls-theonine by neutron diffraction / M. Ramanadham, S. K. Sikka, R. Chidambaram // Pramana 1973. - Vol. 1. - P. 247-259.

184. Oriented crystallization as a tool for detecting ordered aggregates of water-soluble hydrophobic .alpha.-amino acids at the air-solution interface / I. Weissbuch, F. Frolow, L. Addadi et al.] // J. Am. Chem. Soc. 1990. - Vol. 112. - P. 7718-7724.

185. Luger, P. DL-cysteine at 298 K / P. Luger, M. Weber // Acta Cryst. C 1999. -Vol. 55.-P. 1882-1885.

186. Jacoby, M. Serine flavours the primordial soup // Chemical and Engineering News 2003. - Vol. 81, N. 32. - P.5.

187. Lemanov, V.V. Piezoelectric properties of some crystalline amino acids and their complexes / V.V. Lemanov, S.N. Popov, G.A. Pankova // Solid State Physics 2002. - Vol. 44, N 10. - P. 1840-1846.

188. Rieckhoff, K.E. Optical second harmonic generation in crystalline amino acids / K.E. Rieckhoff, W.L. Peticolas // Science 1965. - Vol. 147. - P. 610-611.

189. Optical properties of L-alanine organic crystals / L. Misoguti, V.S. Bagnato, S.C. Zilio et al.] // Optical Materials 1996. - Vol. 6, N 3. - P. 147-152.

190. Growth and investigation of new non-linear optical crystals of LAP family / A. M. Petrosyan, R. P. Sukiasyan, H. A. Karapetyan et al.] // J. Crystal Growth 2000. - Vol. 213, N 1-2.-P. 103-111.

191. Bhat, M.N. Effect of solvents on the growth morphology and physical characteristics of nonlinear optical y- glycine crystals / M.N. Bhat, S.M. Dharmaprakash // J. Crystal Growth 2002. - Vol. 242, N 1-2. - P. 245-252.

192. Non-linear optical crystals of L-histidine salts / H.A. Petrosyan, H.A. Karapetyan, M.Yu. Antipin, A.M. Petrosyan // J. Crystal Growth 2005. - Vol. 275. - P. el919-el925.

193. L-arginine oxalates / A.M. Petrosyan, R.P. Sukiasyan, H.A. Karapetyan et al.] // J. Crystal Growth 2005. - Vol. 275. - P. el927-el933.

194. Crystal structure and characterization of L-arginine chlorate and L-arginine brómate / H.A. Petrosyan, H.A. Karapetyan, R.P. Sukiasyan et al.] // J. Mol. Struct. 2005. -Vol. 752.-P. 144-152.

195. Growth structural and spectral analyses of nonlinear optical L-threonine single crystals / K. Ramesh, S.G. Raj, R. Mohan, R. Jayavel // J. Crystal Growth 2005. - Vol. 275, N 1-2.-P. el947-el951.

196. Fleck, M. Glycine hydrogen fluoride: remarkable hydrogen bonding in the dimeric glycine glycinium cation / M. Fleck, V.V Ghazaryan, A.M. Petrosyan // J. Mol. Struct. 2010. -Vol. 984,N 1-3.-P. 83-88.

197. Pressure-induced phase transitions in monohydrated L-asparagine aminoacid crystals / A.J.D. Moreno, P.T.C. Freire, F.E.A. Melo et al.] // Solid State Commun. 1997. -Vol. 103, N 12.-P. 655-658.

198. High-pressure Raman study of L-alanine crystal / A.M.R. Teixeira, P.T.C. Freire, AJ.D. Moreno et al.] // Solid State Commun. 2000. - Vol. 116, N 7. - P. 405-409.

199. Raman scattering of L-valine crystals / J.A. Lima Jr, P.T.C. Freire, R.J.C. Lima et al.] // J. Raman Spectrosc. 2005. - Vol. 36, N 11. - P. 1076-1081.

200. Reactivity of molecular solids / Eds. V.V.Boldyrev, E.V. Boldyreva. Chichester: John Wiley & Sons, 1999. - 328 p.

201. Boldyreva, E.V. A comparative study of pressure-induced lattice strain of a and y polymorphs of glycine / E.V. Boldyreva, H. Ahsbahs, H.-P. Weber//Z. Kristallogr. -2003.-Vol.218.-P. 231-236.

202. Boldyreva, E.V. High-pressure studies of the anisotropy of structural distortion of molecular crystals // J. Mol. Struct. 2003. - Vol. 647. - P. 159-179.

203. Boldyreva, E.V. Structural distortion of the a, P, and y- polymorphs of glycine on cooling / E.V. Boldyreva, T.N. Drebushchak, E.S. Shutova // Z. Kristallogr. 2003. - Vol. 218. -P. 366-376.

204. Low-temperature heat capacity of a and y polymorphs of glycine / E.V. Boldyreva, V.A. Drebushchak, Yu.A. Kovalevskaya, I.E. Paukov // Therm. Anal. Cal. 2003. - Vol. 73. -P. 109-120.

205. Boldyreva, E.V. Molecules in strained environment. In high-pressure crystallography / Eds. A. Katrusiak, P.F. McMillan. Kluwer: Dordrecht, 2004, P. 495-512.

206. Boldyreva, E.V. High-pressure and supramolecular systems // Russ. Chem. Bulletin -2004.-Vol. 7.-P. 1315-1324.

207. Boldyreva, E.V. High-pressure induced structural changes in molecular crystals preserving the space group symmetry: anisotropic distortion / isosymmetric polymorphism // Cryst. Engineering 2004. - Vol. 6, N 4. - P. 235-254.

208. Boldyreva, E. V. High-pressure studies of the hydrogen bond network in molecular crystals // J. Mol. Struct. 2004. - Vol. 700, N 1-3. - P. 151-155.

209. Variable-temperature and variable-pressure studies of small-molecule organic crystals / E.V. Boldyreva, T.N. Drebushchak, T.P. Shakhtshneider et al.] // Arkivoc XII. 2004. -P. 128-155.

210. Low-temperature heat capacity of p-polymorph of glycine and a phase transition at 252 K / V.A. Drebushchak, E.V. Boldyreva, Yu.A. Kovalevskaya et al.] // J. Therm. Anal. Cal. -2005.-Vol. 79.-P. 65-70.

211. Effect of hydrostatic pressure on the y-polymorph of glycine. 1. A polymorphic transition into a new 8-form / E.V. Boldyreva, S.N. Ivashevskaya, H. Sowa et al.] // Z. Kristallogr. 2005. - Vol. 220, N 1. - P. 50-57.

212. Goryainov, S.V. A reversible pressure-induced phase transition in p-glycine at 0.76 GPa / S.V. Goryainov, E.N. Kolesnik, E.V. Boldyreva // Physica B Condensed Matter 2005. -Vol. 357, N 3-4. - P. 340-347.

213. Kolesnik, E.N. Different behavior of L- and DL-serine crystals at high pressures: a phase transitions in L-serine and stability of the DL-serine structure / E.N. Kolesnik, S.V. Goryainov, E.V. Boldyreva // Doklady Chem. 2005. - Vol. 404. - P. 169-172.

214. Goryainov, S.V. Raman observation a new (Q polymorph of glycine? / S.V. Goryainov, E.V. Boldyreva, E.N. Kolesnik // Chem. Phys. Letters 2006. - Vol. 419, N 4-6. -P. 496-500.

215. L-serine-III at 8.0 GPa / T.N. Drebushchak, H. Sowa, Yu.V. Seryotkin, E.V. Boldyreva // Acta Cryst. E 2006. - Vol. 62. - P. o4052-o4054.

216. Pressure-induced phase transitions in crystalline L-serine studied by single-crystal and high-resolution powder X-ray diffraction / E.V. Boldyreva, H. Sowa, Yu.V. Seryotkin et al.] // Chem. Phys. Letters 2006. - Vol. 429. - P. 474-478.

217. Heat capacity of D- and DL-serine in a temperature range of 5.5 to 300 K / V.A. Drebushchak, Yu.A. Kovalevskaya, I.E. Paukov, E.V. Boldyreva // J. Therm. Anal. Cal. -2006.-Vol. 85. P.485-490.

218. Effect of high pressure on the crystal structures of polymorphs of glycine / A. Dawson, D.R. Allan, S.A. Belmonte et al.] // Cryst. Growth Design 2005. - Vol. 5, N 4. - P. 1415-1427.

219. The effect of pressure on the crystal structure of hexagonal L-cystine / S.A. Moggach, D.R. Allan, S. Parsons et al.] // J. Synchrotron Radiation. 2005. - Vol. 12. - P. 598-607.

220. Effect of pressure on the crystal structure of L-serine-I and the crystal structure of L-serine-II at 5.4 GPa / S.A. Moggach, D.R. Allan, C.A. Morrison et al.] //Acta Cryst. В -2005.-Vol. 61.-P. 58-68.

221. Effect of pressure on the crystal structure of a-glycilglycine to 4.7 GPa; application of Hirshfeld surfaces to analyse contacts on increasing pressure / S.A. Moggach, D.R. Allan, S. Parsons, L. Sawyer // Acta Cryst. В 2006. - Vol. 62. - P. 310-320.

222. High-pressures polymorphism in L-cysteine: the crystal structures of L-cysteine-III and L-cysteine-IV / S.A. Moggach, D.R. Allan, S.J. Clark et al.] // Acta Cryst. В 2006. - Vol. 62.-P. 296-309.

223. Moggach, S.A. High-pressure neutron diffraction study of L-serine-I and L-serine-II, and the structure of L-serine-III at 8.1 GPa / S.A. Moggach, W.G. Marshall, S. Parsons // Acta Cryst. В 2006. - Vol. 62. - P. 815-825.

224. Li, H. Conformational fluctuations of proteins revealed by variable pressure NMR / H. Li, K. Akasaka // Biochim. Biophys. Acta-2006. Vol. 1764. - P. 331-345.

225. Gekko, K. Compressibility-structure relationship of globular proteins /К. Gekko, Y. Hasegawa // Biochim. Biophys. Acta 1986. - Vol. 25, N. 21. - P. 6563-6571.

226. Gekko, K. Compressibility gives new insight into protein dynamics and enzyme function//Biochim. Biophys. Acta-2002. Vol. 1595. - P. 382-386.

227. Фазовые переходы в кристаллах бета-аланина при высоких давлениях / Е.В. Болдырева, C.B. Горейнов, Ю.В. Сереткин и др.] // Вестник НГУ. Физика 2007. — Т. 2, №2.-С. 30-35.

228. Katrusiak, A. Compressibility of lysozyme crystals by X-ray diffraction / A. Katrusiak, Z. Dauter // Acta Cryst. D 1996. - Vol. 52. - P. 607-608.

229. High-pressure protein crystallography (HPPX): instrumentation, methodology and results on lysozyme crystals / R. Fourme, R. Kahn, M. Mezouar et al.] // J. Synchrotron Radiation-2001.-Vol. 8.-P. 1149-1156.

230. The first crystal structure of macromolecular assembly under high pressure: CpMV at 330 MPa / E. Girard, R. Kahn, M. Mezouar et al.] // J. Biophys. 2005. - Vol. 88. - P. 35623571.

231. High-pressure macromolecular crystallography: The 140-MPa crystal structure at 2.3 Â resolution of urate oxidase, a 135-kDa tetramcric assembly / N. Colloc'h, E. Girard, A.C. Dhaussy et al.] // Biohim. Biophys. Acta 2006. - Vol. 1764. - P. 391-397.

232. High-pressure macromolecular crystallography (HPMX): status and prospects / R. Fourme, E. Girard, R. Kahn // Biohim. Biophys. Acta 2006. - Vol. 1764. - P. 384-390.

233. Nye, J.F. Physical properties of crystals. Their representation by tensors and matrices. Oxford: Clarendon Press, 1957, 322 p.

234. Hazen, R., Finger, L. Comparative crystal chemistry. Temperature, pressure, composition and variation of the crystal structure. London: Wiley, 1982, 23 lp.

235. Katrusiak, A. High-pressure X-ray diffraction studies on organic crystal // Cryst. Res. Techn. 1991. - Vol. 26. - P. 523-531.

236. Katrusiak, A. General description of hydrogen-bonded solids at varied pressures and temperatures. In high-pressure crystallography, NATO science series. II. Mathematics, physics and chemistry. Kluwer: Dordrecht, 2004, Vol. 140, P. 513-520.

237. Variable-temperature IR-spectroscopy study of glycine polymorphs. / G.B. Chernoby, Yu.A. Chesalov, E.B. Burgina et al.] // J. Struct. Chem. 2007. - Vol. 48, N 2. - P. 332-339.

238. Josson, P.G. Precision neutron diffraction structure determination of protein and nucleic acid components. III. The crystal and molecular structure of the amino acid a-glycine / P.G. Josson, A. Kvick // Acta Cryst. B 1972. - Vol. 28. - P. 1827-1833.

239. Joshi, K.B. Ordered self-assembly of a glycine-rich linear and cyclic hexapeptide: contrasting ultrastructural morphologies of fiber growth / K.B. Joshi, S. Verma // Supramolecular Chemistry 2006. - Vol. 18, N 5. - P. 405-414.

240. Effect of high pressure on the crystalline glycine: formation of a new polymorph / E.V. Boldyreva, S.N. Ivashevskaya, H. Sowa et al.] // Dokl. Akad. Nauk 2004. - Vol. 396. -P. 358-361.

241. Pain, R.H. Mechanisms of protein folding, frontiers in molecular biology series. New York: Oxford University Press, 2000, P. 480.

242. Bernai J.D. The crystal structure of the natural amino acids and related compounds / Z. Kristallogr. 1931. - Vol. 78. - P. 363-369.

243. Albrecht G. The crystal structure of glycine / G. Albrecht, R.B. Corey // J. Amer. Chem. Soc. 1939. - Vol. 61. - P. 1087-1103.

244. Marsh R.E. A refinement of the crystal structure of glycine // Acta Cryst. 1958. -Vol. 11.-P. 654-663.

245. Bordallo H.N. Dynamic properties of the polymorphs of glycine: An incoherent inelastic neutron scattering study / H.N. Bordallo, E.V. Boldyreva, A. Buchsteiner et al.] // J. Phys. Chem. B. 2008. - Vol. 112. - P. 8748-8759.

246. Mishra A.K. High pressure Raman spectroscopic study of deuterated y-glycine / A.K. Mishra, C. Murli, S.M. Sharma // J. Phys. Chem. B. 2008. - Vol. 112. - P. 15867-15874.

247. Revealing the multiple structures of serine / S. Blanco, M.E. Sanz, J.C. Lopez, J.L. Alonco //Proceed. National Acad. Sci. USA-2007. Vol. 104. -P. 20183-20188.

248. Kistenmacher T.J. Refinement of the crystal structure of DL-serine and anhydrous L-serine / T.J. Kistenmacher, G.A. Rand, R.E. Marsh // Acta Cryst. B. 1974. - Vol. 30. - P. 2573-2578.

249. Yang P. Thermal formation of homochiral serine clusters and implication for the origin of homochirality / P. Yang, R. Xu, S.C. Nanita, R.G. Cooks // J. Amer. Chem. Soc. -2006.-Vol. 128.-P. 17074-17086.

250. O. Wallach. Zur Kenntnis der atherschen Ole // Liebings Ann.Chem. 1895. - Vol. 286.-P. 90-143.

251. Brock C.P. On the validity of Wallach's rule: On the density and stability of racemic crystals comparated with their chiral counterparts / C.P. Brock, W.B. Schweizer, J.D. Dunitz // J. Amer. Chem. Soc. 1991. - Vol. 113. - P. 9811-9820.

252. Adamian L. Interhelical hydrogen bonds and spatial motifs in membrane proteins: polar clamps and serine zippers / L. Adamian, J. Liang // Proteins: structure, function and genetics 2008. - Vol. 47. - P. 209-218.

253. Bondi A. Van der Waals volumes and radii // J. Phys. Chem. 1964. - Vol. 68. - P. 441-451.

254. Gorbitz, C.H. Conformational properties of the amino acid residues L-cysteine, L-serine and L-cystine // Acta Chem. Scand. 1990. - Vol. 44. - P. 584-590.

255. Harding, M.M. L-Leucine / M.M. Harding, R.M. Howieson // Acta Cryst. Sect. B -1976.-Vol. 32.-P. 633-634.

256. Bougeard, D. Phase transition and vibrational spectra of L-leucine // Ber. Bunsen-Ges. Phys.Chem. 1983. - Vol. 87. - P. 279-283.

257. Raman spectra of L-leucine crystals / P.F. Facanha Filho, P.T.C. Freire, K.C.V. Lima et al.] // Arch. Cond. Matter, Los Alamos National Laboratory, 2007, p. 1-17.

258. A high-pressure polymorph of L-alpha-leucine / M. Yamashita, S. Inomata, K. Ishikawa et al.] // Acta Cryst. E 2007. - Vol. 63. - P. o2762-o2764.

259. Murli, C. Raman spectroscopic investigations of DL- serine and DL-valine under pressure / C. Murli, R. Vasanthi, S.M. Sharma // Chem. Phys. 2007. - P. 77-84.

260. High-pressure Raman spectra of L- threonine crystals / B.L. Silva, P.T.C. Freire, F.E.A. Melo et al.] // J. Raman Spectrosc. 2000. - Vol. 31. - P. 519-522.

261. Lozano-Casal, P. Structural and computational studies of small organic and biological molecules. Ph.D. Thesis, The University of Edinburgh, 2006.

262. High pressure Raman spectra of L-methionine crystal / J. A. Lima , P. T. C. Freire, F. E. A. Melo et al.] // J. Raman Spectrosc. 2008. - Vol. 39. - P. 1356-1363.

263. Mao, H.K. Calibration of the ruby pressure gauge to 800 kbar under quasi-hydrostatic conditions / H.K. Mao, J. Xu, P. M. Bell // J. Geophys. Research. B 1986. - Vol. 91,N5.-P. 4673-4676.

264. Calibration of the pressure dependence of the R1 ruby fluorescence line to 195 kbar / G. J. Piermarini, S. Block, J. D. Barnett, R. A. Forman // J. Appl. Phys. 1975. - Vol. 46. - P. 2774-2780.

265. Kraus, W., Nozle, G. Powder Cell for Windows, version 2.3. Germany: Berlin,1999.

266. A.C. Larson, R.B. Von Dreele. General Structure Analysis System (GSAS). Los Alamos National Laboratory Report LAUR, 1994, P. 86-748.

267. Toby B. H. EXPGUI, a graphical user interface for GS AS // J. Appl. Cryst. 2001. -Vol. 34.-P. 210-213.

268. Two-dimensional detector software: From real detector to idealised Image or two-theta scan / A. P. Hammersley, S. O. Svensson, M. Hanfland et al.] // Int. J. High Pressure Res. 1996. - Vol. 14. - P. 235-248.

269. Boultif, A. Powder pattern indexing with the dichotomy method / A. Boultif, D. Louer // J. Appl. Cryst. 2004. - Vol. 37. - P. 724-731.

270. Stoe & Cie. WinXPOW. Stoe & Cie GmbH, Darmstadt, Germany, 2002.

271. DASH: a program for crystal structure determination from powder diffraction datam /1. F. David, K. Shankland, J. van de Streek et al.] // J. Appl. Cryst. 2006. - Vol. 39. -P. 910-915.

272. Spek, A. L. Single-crystal structure validation with the program PLATON // J. Appl. Cryst. 2003. - Vol. 36. - P. 7-13.

273. Sheldrick, G.M. Phase-annealing in SHELX-90 direct methods for larger structures // Acta Cryst. A. - 1990. - Vol. 46. - P. 467-473.

274. Sheldrick, G.M. Program for crystal structure solution. University of Göttingen, Germany, 1997.

275. Sheldrick, G.M. Program for refinement of crystal structures. University of Göttingen, Germany, 1997.

276. Müller, P., Herbst-Irmer, R., Spek et al.] Crystal structure refinement. A crystallographer's guide to SHELXL. New York: Oxford University Press, 2006.

277. Mercury: visualization and analysis of crystal structures / C. F. Macrae, P. R. Edgington, P. McCabe et al.] // J. Appl. Cryst. 2006. - Vol. 39. - P. 453-457.

278. McKinnon, J. J. Novel tools for visualizing and exploring intermolecular interactions in molecular crystals / J. J. McKinnon, M. A. Spackman, A. S. Mitchell // Acta Cryst. Sect. B 2004. - Vol. 60. - P. 627-668.

279. McKinnon, J. J. Towards quantitative analysis of intermolecular interactions with Hirshfeld surfaces / J. J. McKinnon, D. Jayatilaka, M. A. Spackman // Chem. Commun. 2007. -P. 3814-3816.

280. STOE & Cie. X-SHAPE. STOE & Cie GmbH, Darmstadt, Germany, 2003.

281. Dewar, M.J.S. Structure of the oxalate ion / M.J.S. Dewar, Y.-J. Zheng // J. Mol. Struct. 1990. - Vol. 209. - P. 157-162.

282. Кристаллохимический анализ структур щавелевой кислоты и ее солей типа Мх (СгО^у пНгО (п = 0-3) / Е.В. Болдырева, Д.Ю. Наумов, Н.В. Подберезская, А.В. Вировец // Журн. структ. хим. 1996. - Т. 37, № 3. - С. 550-578.

283. DL-threoninium oxalate / M. S. Nandhini, R.V. Krishnakumar, R. Malathi et al.] // Acta Cryst. E 2001. - Vol. 57. - P. o769-o771.

284. Allen, F.H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising // Acta Cryst. В 2002. - Vol. 58. - P. 380-388.

285. L-cysteine: neutron spectroscopy, Raman, IR and ab initio study / A. Pawlukojc, J. Leciejewicz, A.J. Ramirez-Cuesta et al.] // Spectrochim. Acta A 2005. - Vol. 61. - P. 24742489.

286. Беллами, JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Изд-во иностр. лит., 1963, 530 с.

287. Marques, М.Р.М. Evidence of С-Н/О hydrogen bonds in liquid 4-ethoxybenzaldehyde by NMR and vibrational spectroscopies / M.P.M. Marques, A.M. Amorin da Costa, P.J.A. Ribeiro-Claro // J. Phys. Chem. A 2001. - Vol. 105. - P. 5292-5297.

288. Цундель, Г. Гидратация и межмолекулярное взаимодействие. Исследование полиэлектролитов методом инфракрасной спектроскопии. М.: Мир, 1972,410 с.

289. Infrared and Raman spectroscopic characterization of the hydrogen-bonding network in L-serine crystal / S. Jarmelo, I. Reva, P.R. Carey, R. Fausto // Vibration. Spectr. -2007.-Vol. 43. -P. 395-404.

290. Чесалов, Ю.А. Исследование влияния температуры на ИК спектры кристаллических аминокислот, дипептидов и полиаминокислот. II. L-серин и DL-серин / Ю.А. Чесалов, Г.Б. Чернобай, Е.В. Болдырева // Журн. Структур. Химии — 2008. Т. 49, № 4. - С. 655-667.

291. Paukov, I.E. An extended phase transition in crystalline L-cysteine near 70 К / I.E. Paukov, Y.A. Kovalevskaya, V.A. Drebushchak et al.] // J. Phys. Chem. В 2007. - Vol. 111.-P. 9186-9189.

292. Susi, H. Vibrational analysis of amino acids: cysteine, serine, P-chloroalanine / H. Susi, D.M. Byler, W.V. Gerasimowicz // J. Mol. Struct. 1983. - Vol.102. - P. 63-79.

293. Tarakeshwar, P. Vibrational frequencies of cysteine and serine zwitterions—an ab initio assignment / P. Tarakeshwar, S. Manogaran // Spectrochim. Acta, Part A: Mol. Biomol. Spectrosc. 1995. - Vol. 51. - P. 925-928.

294. Chakraborty, D. Ground state vibrational spectra of cysteine and serine zwitterions: a theoretical prediction / D. Chakraborty, S. Manogaran // J. Mol. Struct. THEOCHEM. 1998. -Vol. 429. - P. 31-40.

295. Wolpert, M. Infrared spectra and molar absorption coefficients of the 20 alpha amino acids in aqueous solutions in the spectral range from 1800 to 500 cm-1 / M. Wolpert, P. Hellwig // Spectrochim. Acta A 2006. - Vol. 64. - P. 987-1001.

296. Angle-Dependent Terahertz Time-Domain Spectroscopy of Amino Acid Single Crystals / Rungsawang, R., Ueno Y., Tomita, I., Ajito, K. // J. Phys. Chem. В 2006. - Vol. 110.-P. 21259-21263.

297. Guicheteau, J., Argue, L., A. Hyre et al.] // Proc. SPIE, 2006, 6218, art no. 621800.

298. Terahertz spectroscopy of solid serine and cysteine / T.M. Korter, R. Balu, M.B. Campbell et al.] // J. Phys. Chem. Lett. 2006. - Vol. 418. - P. 65-70.

299. Накамото К. ИК спектры и спектры КР неорганических и координационных соединений. М: Мир, 1991, 536 с.

300. Coordination structures for uranyl carboxylate complexes in aqueous solution studied by IR and carbon-13 NMR spectra / M. Kakihana, T. Nagumo, M. Okamoto, H. Kakihana//J. Phys. Chem. 1987.-Vol. 91, N. 24.-P. 6128-6136.

301. Исследование влияния температуры на ИК-спектры кристаллических аминокислот, дипептидов и полиаминокислот. I. Глицин / Г.Б. Чернобай, Ю.А. Чесалов, Е.Б. Бургина, Е.В. Болдырева // Журн. структур, химии 2007. - Т. 48, № 2. - С. 339-347.

302. Чесалов, Ю.А. Исследование влияния температуры на ИК-спектры аминокислот, дипептидов и полиаминокислот. II. L-серин и DL-серин / Ю.А. Чесалов, Г.Б. Чернобай, Е.В. Болдырева // Журн. структ. химии. 2008. - Т. 49, № 4. - С. 655-666.

303. Raman spectroscopic investigation of a-glycine at different temperatures / C. Murli, S. Thomas, S. Venkateswaran, S.M. Sharma // Physica B 2005. - Vol. 364. - P. 233238.

304. Low-temperature Raman spectra of monohydrated L-asparagine crystals / A.J.D. Moreno, P.T.C. Freire, F.E.A. Melo et al.] // J. Raman Spectrosc. 2004. - Vol. 35. - P. 236241.

305. Wang, C.H. Temperature-dependent Raman study and molecular motion in L-alanine single crystal / C.H. Wang, R.D. Storms // J. Chem. Phys. 1971. - Vol. 55. - P. 32913299.

306. Wang, C.H. Raman study of hydrogen bonding and long-wavelength lattice modes in an L-alanine single crystal / C.H. Wang, R.D. Storms // J. Chem. Phys. 1971. - Vol. 55. - P. 5110-5119.

307. Breathers or structural instability in solid L-alanine: a new IR and inelastic neutron scattering vibrational spectroscopic study / M. Barthes, A.F. Vik, A. Spire et al.] // J. Phys. Chem. A-2002. Vol. 106.-P. 5230-5241.

308. Forss, S. A Raman spectroscopic temperature study of NH3+ torsional motion as related to hydrogen bonding in the L-alanine crystal / S. Forss // Raman Spectrosc. 1982. -Vol. 12, N3.-P. 266-273.

309. Micro-transitions or breathers in L-alanine? / M. Barthes, H.N. Bordallo, F. Denoyer et al.] // Eur. J. Phys. B. 2004. - Vol. 37. - P. 375-382.

310. Murli, C. Raman spectroscopic investigations of DL-serine and DL-valine under pressure / C. Murli, R. Vasanthi, S.M. Sharma // Chem. Phys. 2006. - Vol. 331. - P. 77-84.

311. Observation of subtle dynamic transitions by a combination of neutron scattering, X-ray diffraction and DSC: A case study of the monoclinic L-cysteine / H.N. Bordallo, E.V. Boldyreva, J. Fischer et al.] // Biophys. Chem. 2010. - Vol. 148. - P. 34-41.

312. Mise en evidance d'une transition de phase dans la DL-cysteine / C. Madec, J. Lauransan, C. Garrigou-Lagrange et al.] // C.R. Acad. Sc. Paris. 1979. - Vol. 289. - P. 413415.

313. Paukov, I.E. Low-temperature thermodynamic properties of DL-cysteine / I.E. Paukov, Yu.A. Kovalevskaya, E.V. Boldyreva // J. Therm. Anal. Cal. 2009. - Vol. 100, N 1. -P. 295-301.

314. Experimental and theoretical Raman and surface-enhanced Raman scattering study of cysteine / G.D. Fleming, J.J. Finnerty, M. Campos-Vallette et al.] // J. Raman Spectrosc. -2009. Vol. 40. - P. 632-638.