Исследование координатоклатратообразования госсипола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК УЗБЕКСКОЙ ССР

ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОИ ХИМИИ им. АКАДЕМИКА А. С. САДЫ КО В А

На правах рукописи

ДАДАБАЕВ Баходыр Намазович

УДК 547. 656:548. 33:548. 737

ИССЛЕДОВАНИЕ КООРДИНАТОКЛАТРАТООБРАЗОВАНИЯ ГОССИПОЛА

Специальность 02. 00. 10.— биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных веществ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ташкент — 1991

Работа выполнена в Институте биоорганической химии им, академика А. С. Садыкова АН УзССР.

Научный консультант: член-корреспондент АН УзССР

А. А. Абдувахабов

Научный руководитель: кандидат физико-математических

наук, старший научный сотрудник Б. Т. Ибрагимов

Официальные оппоненты: доктор химических наук, старшин

научный сотрудник Н. И. Барам кандидат химических наук, старший научный сотрудник Б. Ташходжаев

Ведущая организация: Ташкентский Государственный университет им. В. И. Ленина.

Защита диссертации состоится « ^ »

1991 г. в_/'У^чягои на заседании специализированного совета Д. 015. 21. 01 Института биоорганической химии им. академика А. С. Садыкова АН УзССР по адресу: 700143, Ташкент, проспект М. Горького. 83.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института биоорганической химии им. академика А. С. Садыкова АН УзССР.

Автореферат разослан « У » Jkjf-tt-CL/i 11 года.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат химических наук

С. И. МУХАМЕДХАНОВА

сйзгл51 -характеристика гавоту

Госсйпол (C5OH3O03) содержится в различных органах хлопчатника - главной технической культуры Узбекистана. Он проявляет- широкий спектр - физиологического действия: облагает противоаирусними, иммуносупроссивннш, интерфероиндуцирукдам и ' яругими. свойствами и применяется при лечении ряда болезней вирусной этиологииt таких как Герпес, псориаз» кератококьюктивит, опоясывающий и • пузырковый лйшзи' и т.д. Эффективность этого вещества в- качестве Некого конхрацептика необычно висока. .Недавно было показано;что в -б.олыпих концентрациях' госсйпол (ГП) ппактивирует вирусы СПИДа, правда, пока только в опытах о» vitro. Применение ГП ' и для этих целей задерживается его немалой .токсичностью- Поотому задача - оптимизации- биофармацевтических характеристик ГП приобретает особую актуальность.

Задачу изменения биофармацевтичёских свойств лекарственных весестй современная фармация, старается решить с помощью 'модификации'их кристаллического строения, если, конечно, вещество обладает •способностью образовывать- большое число кристаллических форм (полиморфов и кркстаЛлосодьватов}. Имевшиеся к началу настоящего исследования литературные данные свидетельствовали о том, что ГП koest обладать такой способностью. В, 1983г. Е-Вебер исследовал клатрагообразоваш-е 1,Г-бинаф'л1л-2,2'-бикарбоновой кислота и получил аддуктн с несколькими десятками полярных веществ. Комплексы, .3'которых кейду. молекулами компонент имеются специфические взаимодействия (в основном К-связи), он назвал координатоклатратами. .По кок-5орМацион1юй подвижности молекула ГП не уступает молекуле 1,1'-~бинафтил-2,2'-<5икарбоновой кислоты и, кроме того, характеризуется . богатым набором протонодонорных и протоноакцепторных групп. Поэто-,му; ГП лолзен обладать' ярко.выраженными коиплексообразующийи свойствами и должен образовывать-многочисленные координатоклатратн-

.. заключалась. в.получений'и идентификации комплек-

сов ГП. с различными полярнйш* веществами,- молекулы которых способны участвовать в сильных меймолекулярных Н-связях, и в определении их строения. Для достижения этой цели был использован рентгендифрактометрический эксперимент как На порош- ках, так и на монокристаллах. Последний составляет основной : метод' настоящего исследования. Кроме того были использованы методы ЯМР-спектрос-копии, термографии, термомикроскопии, а также измерение скорости растворения. ' ■ ' - ',

г

¡Ззуы'зз- ^-жйкпйеййк?- уйшэззь- Еёзэзу- Впервыз

получано свцш. 40 коорлинатоклат^гоа ГЦ с разлшикш полярными госггйеыми молекулами, относящимися к классу одаоатомных спиртов, цонокарбоноаьЕ кислот, кетоиов, альдегидов, ■.азотссодержащях веществ и т.д. Выражены монокристаллы' 37 аддуктор, которые распределены по'десяти группам мзоструктурных комплексов. Расшифровано строение 12 из них,относящихся к четырем группам изоструктур-ньк коордикатоклатратов. Установлены некоторые, особенности кристаллохимии координафклатра'тов ГП, . например, количественное различие строения ко'ординатоклатратов с полярными и неполярныыи гостевыми молекулами и необычно * сильное воздействие гостевой компоненты на _подструктуру,- '-хозяина- • Проведена классификация кристаллических форы ГП, которая в .принципе, применима и для других веществ с', аналогичными клэтрзтообразующими способностей.

Результаты исследований показали возможность использования ГП для сверхтонкой очистки и разделения гидких органических веществ. ■Разработан ускоренный и упрощенный способ извлечения ГП из госси-. пол-уксусной кислоты. Показана физико-химическая и биофармацевтическая неэквивалентаость кристаллических Фор« ГП, что указывает на ■ возможность скрининга ГП с •' оптимальными. • - биофармацевта'йскйыи характеристиками среди.многообразия его кристаллических форм..

Полученные данные полезны .при синтезе производных ГП, так как указывают на необходимость- учета факта комплексообразования' этого вещества практически со всеми обычно .используемыми растворителями. -результата настоящей : работа расширяют представления, о слабых взаимодействиях в конденсированных системах и могут быть полезными в объяснении физиологического' действия ГП, а также дополняют и развивают идею Вебера и вносит определенный вклад в новый раздел клатратной химии - в раздел координатоклатратов.

Результаты работы докладывались на XI Европейской кристаллографической конференции (Вроцлав, Польша, 1986),.наВсесоюзном совещании по органической кристаллохимии (Черноголовка, 1987), на Научной конференции молодых ученых' и специалистов АН УзССР "Актуальные вопросы развития науки и техники в Узбекистане" (Ташкент, 1987). Результату работы изложены в 12 статьях и тезисах докладов-'

Р-ГРУКУР?- £?5:н?|?_ Диссертация состоит из

, введения, трех глав, выводов, списка литературы'и приложения. Она изложена на 174- страницах машинописного текста, включая 24 .рисунков, 3.1 таблиц (из них 15 в. приложении) и списка литературы

из 170 наименований.

Работа выполнена в Институте биоорганической химии им.академика А.С.Садыхова АН УзССР в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института (№ Государственной регистрации 01860085281).

осшёное содержание работы

Во введении обосновывается актуальность темы, сформулирована цель работы, указана' научная новизна и практическая ценность работы. .-•■■.

ГЛАВА 1. .ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. В данной главе приведены основные методы выделения ГП, рассмотрено строение молекулы ГП, описаны физико-химические свойства и биологическая активность, а также строение полиморфов и кристаллосольватов ГП (раздел 1.1).

В 'разделе 1.2 рассмотрена связь мехду строением и терапевтической эффективностью твердых лекарственных веществ, указаны их •типичные классы, обладающие полиморфизмом (псевдополиморфизмом). Раздел '1-3 посвящен рассмотрению классификации клатратных соединений включения.и строения типичных представителей клатратов и координатоклатратов. •»,

Глава 2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. ГП образует комплексы со всеми опробованными 42 полярными органическими веществами (раздел 2.1). Для 37 из них получены монокристаллы й определены параметры ячейки. Зти комплексы относятся к 10 группам изоструктурньи аддуктов. Еще .для одной группы (гости - амиловый, гексиловый и гептиловый спирта) не удалось получить монокристаллы. Расшифровано строение 12 комплексов» относящихся к четарем группам изоструктурных комплексов (группам а,в,с и о), а именно коордкна-токлатрат ГП с циклогексаноном (ЦГН), масляным альдегидом (НАД), тетрагидрофураном (ТГФ), ацетонитрилом (АНЛ), изопропанолом (ИПС), метакриловой кислотой (МАК), трихлоруксусной кислотой (ТХУ), муравьиной кислотой (МРК), метанолом (МТЛ), диметилсульфоксидом (дмс), пиридином (ПРД), 1,4-диоксано'й (ДОК) (табл. 1-3). Для комплексов, относящихся к' группам е. г, в, х. з, не проведен полный рентгеноструктурный анализ (РСА) (табл-3). В этих таблицах ш: п указывает отношения числа шлекул ГП к числу молекул гостя, а р соответствует вычисленной (рентгеновской) плотности. Комплексы ГП обозначены сестибуквенной аббревиатурой. в которой первые две буквы указывают сокращенное имя хозяина, третья буква в скобках

соответствует группе изострум-у^-иьк алдуктов, а косая черта саздэлябт сокраиэнноа (трохбукванное) имя гостевой коыяонанты. Иа::ри!.ар, ГП(а)/ТГФ обозначает координатоклатрат ГП с тетрагидро-' Дурача«, относящийся к группа а (иногда обозначается- как ГП(а)). изострухтурных кошлексов. Для обозначения пояишрфов использована онколи П1-П8. Кристалличгсклмн форма.® ГП мы называем как • его носолъватные Форш (подиморфы), таг. к кошлексы.

72,3-95,7°. Межатомные' расстояния и валентные углы близки к обычным значениям» ' •

В разделе 2.3 рассматривается строение координатоклатратов группы А; кристаллизующихся в триклинной сингонии (табл.1). В зависимости от химической природы гостевой молекулы их мок но подразделить' на три группы:

а) координатоклатраты с гостевыми молекулами, .содержащими только протоноакцепторные Группы (комплексы с ацетоном, ацетонитрилом, тетрагидрофураном, циклогексаноном и масляным альдегидом);

б) координатоклатраты с гостевыми молекулами, содержащими только протонодонорные группы (комплекс с изопропиловым спиртом);

в) координатоклатраты с гостевыми молекулами, содержащими протонодонорные / и протоноакцепторные группы (комплексы с трихлоруксусной-и метакриловой кислотами).

В структурах координатоклатратов атропоизомерные правые и левые молекулы ГП попарно ассоциированы с1 помощью симметрически эквивалентных Н-связей 0(5)-Н...0(3) в центросимметричныа димеры. Эта димеры с помощью Н-связей 0(8)-Н.. .0(4) объединены в колонки,

Рис.1. Конформация молекулы ГП (в ГП(а)/ЦГН)

, ' В разделе 2.2 обсуждается строение молекулы ГП в его изученных координата клатра-тах. Молекула ГП (рис. - .1) во всех структурах- находится в альдегидной таутомэрной 0ориз. Значения диэдральных ^. углов ыеаду наФтильными ядрам:-! находятся в интервала

Таблица I-

Кристаллографические параметры коордииатоклатратов г'п саз»

в а о саз 0 ъ" саз с 0 с аз ~ V е.. р с г /с! а

1.АЦТ 10 ,б65<2> 11.135с25 14 ,379(3) 76 ,47с2> гоз ,67<1> 77 ,7г<1> 1=193 1,23

2.ЦГН 10 ,803(4) 11,157(5) 14 ,692(6) 75 .39(3) 104 ,73(3) 76 .66(3) 1573 1,30

З.МАД 10 ,190(2) 11,355(1) 15 ,613(2) 73 ,04(1) 103 ,46(1) 81 ,07(1) 1530 1,28

4.ТГФ 10,738(2) 10,979(3) 13 ,880(2) 80 ,11(2) 103 ,87(1) 77 ,9602) 1518 1,29

5.АНЛ 10 ,938(1) 10,982(2) 14 ,162(2) 77 ,33(1) 112 ,24(1) 77 ,25(1) 1453 1,28

6.ИПС 10 ,585(1) 11,152(1) 14 ,017(2) 73 ,47(1) 103 ,80(1) 82 ,36(1) 1500 1,28

7.МАК 10 ,996(2) 11,065(3) 13 ,452(2) 81 ,76(2) 107 ,09(2) 85 ,70(2) 1536 1.31

8.ТХУ И ,425(2) 11,178(2) 13 ,139(2) 82 ,93(2) 107 ,39(2) 84 ,94(2) 1575 1,44

9.МЗК 10 ,775(2) 11,114(3) 14 ,421(2) 77,05(2) 108 ,74(1) 78 ,77.(2) 1526 1,29

10.ПСП 10 ,841(4) 11,073(2) 14 ,205(4) 77. ,63(2) 109 ,37(3) 70 ,87(2) 15С0 1.28

11.БСП И ,03(2) 11,09(2) 14 ,51(2) ?7 ,4(1) 110 ,9(1) 78 ,9(1) 1554 1,27

12.АСП 10 ,861(5) 11,035(3) 14 ,142(7) 78 .40(3) 110,49(3) 79 ,55(3) 1496 1,28

13.ИБС • 10 ,780(3) 11,204(5) 14 ,399(3) 76 .81(3) 107 .53(2) 78 ,39(3) 1545 1,27

14.ИАС 10 ,048(4) 11,677(5) 15 ,426(9) 69 ,32(4) 107 ,54(4) 85 .31(3) 1585 1,27

15.КАД 10 ,258(3) 11,271(3) 15 ,781(5) 69 ,32(2) 109 ,99(3) 81 ,03(2) 1523 1,23

16.ПТЛ 10 ,343(5) 11,643(3) 14 ,923(2) 71 ,17(3) 106 ,47(3) 84 ,60(3) 1597 1.26

17.ДМФ 10 ,662(5) 11,330(3) 14 ,400(4) 76 ,05(2) 110 ,19(3-). 79 ,37(3) 1514 1,30

18.НМТ 10 ,816(2) 10,983(1) 14 ,234(2) 73 ,05(1) ПО ,76(1) 77 ,61(1) 146 и 1 зп , и

*мзк - мйтилэтилк0тон, ПСП - пропанод,. БСП - бутанол. АСП - алли. левый

спирт. ИБС - изобутанол, НАС - изоамиловай с пирт, КАД - К£ОТО! ::08ЫЙ

альдегид, ПТЛ - пантаналь, ДМФ - диметилЗорыамид, НИТ - нитрометан.

Таблица 2.

Кристаллографические параметры координатоклатратов ГП группы свэ*

, — о ~о ——— .

Б. а САЗ Ь САЗ с САЗ а ° Р ° у ° V р

" С83> Сг/сА

1.МРК 14,249<3> 6,969с1> 14,620с4> 90,07с2э 92,82с2> 99,09с2э 1432 1,33

2.МТЛ 13,420(3) 7,156(2) 24,508(3) 93,51(1) 98,17(1) 85,05(1) 1372 1,33

3.ДМС 15,132(2) 7,207(1) 14,726(3) 90,90(1) 66,94(1) 96,15(1) 1469 1,35

4.УКК 14,292С2> 6,^02С1) Г4,700С2Ь 91,91С1> 92,31С1) 98.92С1? 1430 1,35

5.ПРК 14,66э<5> 6,929с2> 14,774<6> 91,ззсз> 91,9всз> 99лзсз> 1478 1,33

6.МСК 15.104(9) 6,917(7) 14,823(9) 92,44(4) 92,03(5) -100,12(5) 1521 1,3?.

*:. -

7.АКК 14,39(1) 6,966(7) 14,79(2) 91,10(9) 90,74(9) 99,47(7) 1463 1,34 8.ЭТЛ 14,695(6) 7.113(3) 15,002(9) 93,90(4) 112,95(4) 88,75(3) 1439 1,30 9.МЭМ 14,174(2) 7,080(1) 14,651(2) 93,08(1) 85,91(1) 97,70(1) 1450 1,32 10..ЧЭУ 14,945(9) 6,976(4) 14,727(6) 91,70(4) -87,07(4) 108,78(4) 1452 1,35

*УК1С -"уксусная кислота, ПРК - пропионовая кислота, МСК - масляная кислота, АКК - акриловая кислота, ЭТЛ - этанол, МЭМ - метиловый эфир муравьиной' кислоты,;МЭУ - метиловый эфир уксусной кислоты.

в

Таблица 3

Кристаллографические! парамотры координатоклатратов ГП, для которых но проведен.полный РСА

....... Группа С о Е Г

\ Гость Па- \ рамотры^ ПРД ДОК ЛАК АУК ЕШС

асЯ> Ь(Й). оСград) град) Кград)^ 10,726(3) 20,38 (4) 19,159(6) 90 93,95 (2) 90 ■ гд,4зэсгз 11,923с33 ю.еозегэ Об 90 00 14,425(2) 15,519(1) 16,409(2) 97,89(1) 117,80(1) 90 13,Б02С43 13,ео2С4э 10,о1Бсгз юг,4вс1з 113,45(13 07,43С13 14,ззгсэз 0,947С43 1Я, 42С13 9Н,42С4Э 100,55С0Э аз.озезз

У(1э) 4002 ■ 4131 2906 3017 » 1917

Пр.гр. Р21/с РЬеп Р1 Р1 Р1

га: п 2 1:3 4 1:3 4- 2:1 4 1 :1 2 1: 2 г

рСг/см ) 1,25 1.23 1,31 1, га 1,29

ААК-амиловай з$ир акриловол кисЯоты, АУК-амиловып 'эфир уксусноп: кислоты, ВЛК-валар-лановая кислота

Продолжение таблицы 3

^Группа

■ Чг-^-

Гость Па- \

рамвтрНч

ьф сСЪ оСград) /зС.-рад) К град)*

ус8*>

Пр.гр.

рСг/см )

СЛАС1Э

13,834(35 14,074(3} 19,403(35 еа*зос1э

103,13(1) 109.31С1Э

31 в9

рГ

1 ! 1 4

1,31

н

СЛАС1ГЭ

и,1 зос гз 29,342с53 11 ,-744сгз 60

90,43с13 90

ззго

рг^п

1:3. 4

1,2э :

БЗД

10,039(2) 14,118(2) 11,410(2) 7з,ег(1> эг,г7С13 91,71С13

1693

РТ 1:1

г

1 ,33

НБЗ

10,972с23 14,оеосзз 11,31еегэ

74.04с23 32,34с23 9э.98с23

1703

РГ

1! 1 а

1 ,33

дсн

12,140с4э 1 4, 31 ос 33 18,еэ7сзз 91 ,0вС23 94, юс23 94.94с2

3227

р1

1:1 4

1 ,га

"сЛА-салициловыя альдегид, БЭД-бензальдегид, НВЗ-нитроОензил, ДСН-1,3-диоксан

Рис.й. структура ГП(А)/АНЛ (а), ГП(а)/ТГФ.(6), ГП(А)/ЦГН(В),ГП(Л)/МАД(Г)

Параллельные направлению ton? (рис. 2,3). При трансляции• колонок в направлении оси а гидрофобные» части молекул хозяина контактируют с Гидрофильными частями, причем; между двумя параллельными нафтильными ядрами С(11)-С(20) образуется полость. При трансляции колонок в направлении оси ь нафтильные ядра С(1)-С(10) образуют две другие параллельные стенки полости. В направлении оси = полости размещаются друг над другом, образуя тем самым каналы-

В координатоклатратах группы а подструктура хозяина может в значительной степени перестраиваться под воздействием гостевой компоненты. При замене одной гостевой молекулы другой, обладающей иным набором полярных групп, размером и^и Формой, Н-связи в ассоциате (колонке) могут усиливаться, ослабевать или совсем исчезать. Также может изменяться . строение типичного

цеитросимштриодого лимера''(ГП(а)/маД). Из трех полярных групп 0(1)-Н, 0(4)-Н и 0(6), находящихся на стенке каналов, первая всегда участвует в Н-связях хозяин-гость', а две последние -поочередно,, в '.зависимости' от природы гостевой компоненты.

Координатоклатраты. Группы .в (раздел 2.4) также кристаллизуются в триклинной сингонии (табл.2). Ив данном случае комплексу можно подразделить на три типа:

а) координатоклатраты, образуем!!« молекулами, содержащими донорно-акцепторнке группы (кислотьО:.-

б) координатоклатраш, . образуемые молекулами, содержащими только протонодбнорныэ. группы (спирты).; ,'

в): координатоклатраты, образуемые молекулами, содержащими только . протоноакцепторные группы , (дйметилсульфоксид, '.сложные эфиры).

.'. Определено, строение одного представителя каждого из типов -ГП(в)/МРК, ГП(в)/МТЛ, ГП(в)/ДМС соответственно. В координато-клатратах молокулы ГП попарно, ассоциированы в типичные центро-симмётричные. даеры.' ' Наименьшй .наклон нафтильных ядер* друг

:-ис.4. СтруктураГП(в)/МРК(а), ГП(в)/ИТЛ(б),

ГП(в)/ДМССв) • '

...люсительно .друга, чем «во всех . остальных известных -кристаллических формах (^ 70°), дает возможность нафтильным ядрам С(1)-С(10) молекул ГП разместиться в направлении оси ь параллельно на расстоянии ъ/г, т.е. приводит к образованию стопок.

В аддуктах первого типа в результате трансляции стопок в направлении диагонали с юн они располагаются в одноименной. диагональной плоскости. В месте соприкосновения двух стопок образуются каналы, окруженные только полярными заместителями молекул; ГП- В этих каналах размещаются молекулы кислоты, имеющие четыре Н-связи с молекулами хозяина (рис.4,а). Данный коор^инатоклатрат представляет собой твердый раствор замещения муравьиной кислоты (82Ж) на уксусную (182). Монокристаллы были выращены из растворов муравьи-

V 11

кой кислоты;''', содержащей всего. 0,1? уксусной икс лота- Предпочти-, тельная ^дарация ГП с-уксусной, кислотой, по сравнению с муравьиной, ■открывает возможность сверхтонкой очистки муравьиной кислоты от. слвлслвйс"количеств':его 'блиасайшаго ''гомолога, а также позволила „ разработать новый , способ выделения ГЛ .из госсипод-уксусной

КИСЛОТЫ; . ' ' . • '

: В' ГП(в)/МТЛ происходит небольшая перестройка структуры координатаклатрата' благодаря изменению характера И-связи хозяин-гость. В связи с тем, что гостевая молекула имеет теперь вместо ■ СОРИ-группы' ОН-группу, число межмолекулярных -Н-связей сокращается с четырех до трех (рис.4,б). .

В каналах,■ сущестеэтощих в структурах двух рассмотренных типов; молекулы; диме^илсульфоксида не могут размещаться из-за их особой'формы: и размера. Длявоздайности "включения молекул диметил- .-' сульфоксига димэры ' должны существенно раздвигаться ..в направлении .СЮ11 и 'увеличить ширину каналов. . Это раздвижение цроисходит до , тех пор, ' пока между молекулами ГП не образуется Н-св'язь: 0(8) Н.. .0(8), стабилизирующая структуру комплекса- (рис.4 ,в). '. '

• Итак,'" из трех: типов структур группы ; в . изоструктурных кдордйнатоклатратах два имеют очень- схожее строение, в то время . как третий характеризуется, несколько' иным, строением. .'" 'В разделе215 ''''рассматривается, строение единственного представителя координатоклатратов ' группы с -. комплекса'

ГП(с)/ПРД, относящегося к моноклинной сингонии (табл.3); . ' ■ Характерной особенностью координатоклатрата с пиридином является отсутствие .в его структуре типичных для 'многих кристалличес-. ких ГП''&нтро'симметричных, днмеров. В нём молекулы ГП в основном окруйены шлекулаыи "пиридина,", причем каждая молекула хозяина имеет Н-связи с тре»^я молекулами гостя длиной около 2.75Л. В связи с этим.., молекулы ГП имеют , немногочисленные контакта между' собой-Среди .'этих- контактов только один' имеет характер Н-связи: группа 0(8)-Н базисной молекулы связана с'атомом-0(4) молекулы, полученной от базисной - преобразованием симметрии . о.з-г. эта сравнительно слабая (длина 3.06А) связь формирует цепи в шправ-лении оси а (рис.5). Три независимые молекулы пиридина размещены е. каналах, параллельных оси -а. Итак, 'пиридин с ГП дает трисольват, структура которого' несколько приближена к структуре конгломератов.

В разделе 2.6 описывается строение клатрата на основе смешаннойгЬссипол-диоксановой. матрицы, относящегося к ромбической син-гонии (пр-гр.^ьсм). Молекулы ГП расположены на .оси второго лоряд-

..... 12

ка- Одна из двух симметрически независимых молекул 1,4-диоксана' также находится на оси второго . порядка, в то время .как другая занимает общую.систему эквивалентных позиций и участвует в иостро-'' ении госсипол-диоксановбй матрицы. Эти молекулы диоксана с помощью ■ двух Н-связей, в которых они выступает .в качестве довольно сильных протоноакцептороз, объединяют.молекулы ГП в смешанный двумерный каркас, параллельный плоскости »«. В данном каркасе каждая' молекула ГП имеет Н-связи с четырьмя молекулами диоксана, а каждая молекула диоксана с двумя молекулами ГГ1 (рис .6).

При упаковке двумерных каркасов между ними образуются пустоты : ' в форме каналов, протянутых в направлении оси с. с данном направлении каналы имеют переменный разЫер сёченйя.' Самое узкое место находится между двумя молекулами диоксана и двумя. альдегидными группами молекул ГП, которые связаны с помощью оси. второго, порядка. Наиболее широкий участок, канала расположен между изопропиль-.. ныш и метальными группами молекул ГП, также связанными с помощью оси 2. Именно здесь локализована третья Молекула диоксана,' выступающая в .качестве гостевой компоненты для данной-структуры.

Как следует из вышеизложенного; гостевые, молекулу'имеют гидрофобное окружение, что делает невозможным образование Н-связи между молекулами гостя и ГП -' Поэтому молекулы диоксана не фиксированы в каналах и расположены ' неупорядоченно. Удалось фиксировать две преимущественные, ориентации, в которых гексацйклы

Рис.5'. Структура ГП(с)/ПРД . Рйс-6- Структура ГП(о)/ДОК •

молекул диоксана взаимно переплетены.. Канальное строение клатрата хорошо согласуется с результатами ,'"термомикроскопических и рентт'енофазовых. исследований, согласно которш частичная десо/ьранэния диоксана происходит при 10.8-НО^С.- ' . : ;„ .4

Таким образом, 1,4-диоксан образует . с ГП, специфический клатрат, ¡отличающийся от обычных клатратов тем, что ' один из компонентов, биомолекулярного кристалла. выступает в качестве как . хозяина, так и гостя. В этом отношении данный комплекс ГП ведет себя аналогично водным комплексам тримазиновой кислоты, в которых, вода одновременно участвует как. в построении хозяйского каркаса, так и включается в решетку кристалла в качестве • гостя (автоклатраты). ..•-.-

• Место молекул диоксана в каналах клатрата могут заменить другие молекулы подходящего размера и формы. Так, нами получены клатрата па основе госсйпол-диоксаковой матрицы, содержание в качестве гостевой ■ кошоненты ■ преимущественно циклогексан с небольшим содержанием, диоксана. Это позволяет утверждать, что госсйпол-диоксановая матрица, дает . начало новому семейству клатратов на ее основе-.

• В разделе7 рассмотрены полиыорфы ГПполученные на основе , его координатоклатратов. До проведения настоящего, исследования были известны пять.полиморфов ГП (П1-П5). Нами получены еще три полиморфа. При десольватации некоторых координатоклатратов, относящихся к группе; а, образуется полиморф П6, а из нестабильных координатоклатратов группы в -полиморф П7- Полиморф П8 образуется при разложени трисольвата ГП с пиридином в вакууме при 60°С. Показано, что эта. полиыорфы.при увеличении температуры не переходят друг в друга или в ранее известные несольватированные формы ГП-

раздел 2-8. является обобщающиц. В нем обсуждаются особенности координатоклатратообразования ГП и проводится 1 классификация изученных координатоклатратов, которая,- в. принципе, применима и . для других клатратообразуюцих'вещее тв.

' ГП является уникальным, соединениям, -образующим координате-клатрата.со всеми.опробованными органическими веществами. Главной особенностью этого ведества в качестве клатра'тообразующего агента является его исключительная-способность различить гостей,. имеющие возможности к сильныммезкмолекулярным Н-связям от гостей, не имеющих таких, возможностей'- наблюдается качественное различие структуры клатратов ГП с полярными и неполярными-молекулами (клатраты ГП с полярными и неполярными:молекулами гостей не изоструктурны)-

Детальный анализ строения координатоклатратов групп ГП(а) и ГП(в) показал, что эти группы распадаются на четыре и три подгруппы истинно . изоструктурных комплексов соответственно. Расшифрованные координатоклатраты распределены по этим подгруппам

Рис.7. Классификация кристаллических Форм гп (применительно лишь, к расшифрованным в настоящей работе)

следующим образом: ГП^/АЦТ.АНЛ; ГП( а2)/ТГФ,ЦГН: ГП(а3)/МАД; ГП(а4)/МАК,ТХУ; ГП(®1)/МРК; ГП(?г)/МТЛ; ГП(вэ)/ДМС. ,.

Уточнено определение термина координатокдатрат, а для коорлинатоклатратов с Н-связями хозяин-гость предложено название' Н-клатрат. Гетеромолекулярные кристаллы, .но являющиеся Н.-клатратами, рассматриваются как. Н-конгломераты. Термины Н-конгломератоклатрагы- к Н-оатратоконгл<?шраты' используются для-

комплексов» имеющих промежуточный тип строения.

При 1 классификации клатратов (Н-клатратов) прежде всего опирались' на топологию полостей. Могут существовать полости в виде' клеток (криптаты), каналов (тубулаты) и слоев (интеркалаты). Для обозначения криптатов, тубулатов, интеркалатов используем буквы к. т. и з соответственно. Обычно при классификации клатратов не учитывают топологию подструктуры хозяина. По нашему мнению, необходимо учитывать, и последнее. Подструктура хозяина может представлять собой каркас (р), слой О) или остров, (I). В кристаллических формах молекулы ГП с помощью Н-связей объединены в нульмерные, одномерные и двумерные ассоциаты. . Размерность Н-ассоциата указывали с помощью индекса у буквы, обозначающей тип подструктуры хозяина. Так, символ ^ указывает, что в данной кристаллической. Форме молекулы ГП соприкасаются (эффективно взаимодействуют) с образованием трехмерной структуры (каркаса), причем в ней Н-связи ГП-ГП объединяют молекулы в колонки.

С учетом вышеизложенного проведена классификация кристаллических Форм ГЦ применительна только к полученным в настоящей работе структурам (рис.7). На классификационной схеме также указано к какому типу • относятся девять подгрупп изоструктурных комплексов, идентифицированные в.нашей работе.

В разделе 2.9 описаны результаты определения скорости растворения, бйодоступности й токсичности некоторых кристаллических форм ГП и взаимосвязь между полученными при этом данными. Эти результаты хорошо коррелируют друг с другом и свидетельствуют о том,.что кристаллические формы действительно неэквивалентны с биофармацевтической точки зрения (например, разница : в .токсичности изученных кристаллических форм составляет более 4 раза). Расхождение результатов в опытах VI его и чсг>о. наблюдается только для госси-пол-уксусной кислоты: несмотря на не самую^лучшую скорость растворения, она имеет наибольшую токсичность. Причина этого расхождения кроется в особенностях проведения опытов., >

В разделе 2.10 описан новый, способ- выделения ГП из госсипол-уксусной кислоты и показана возможность использования ГП для сверхтонкой, очистки и разделения жидких органических веществ

ГЛАВА 3 . ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. В этой главе описаны методы получения и идентификации комплексов ГП- Подробно рассмотрены условия получения монокристаллов, пригодных для РСА. Особое внимание уделено определению кристаллографических параметров, их уточнению, методам расшифровки и уточнения структур (табл.4).

10 '

Монокристаллы ;ГП, пригодные для РСЛ, получали упариванием растворителя при комнатной те!,¡пературе (22-23°). Срок получения монокристаллов составлял от 5 минут до 1 месяцу. Для определения и уточнения параметров элементарной ячейки монокристаллов и ..сбора экспериментальных данных (массива интегральных интенсивностей) был использован автоматический четырехкратной дифрактометр "Син-текс-Р2^" (США). Применялось С"Ка-излученне, монохроматизированное отражением от кристалла графита за исключениаи ГП(а)/ЦГН, для которого использовалось м°ка-излучение. Рентгендифрактоштрический ' эксперимент,проведен при комнатной теылератург, а для нестабильных кристаллов - в запаянном капилляре. Сбор данных проводился методом в е-сканирования до углов гок>а^<1го~1гв°- Скорость сканирования изменялось в пределах 4,8-11,2 град/мин. Число экспериментальных отражений, участвовавших в расчетах, программы расшифровки и уточнения, использованные ЭВМ и .конечные ^-факторы приведены в табл-4.

Табл. 4. Характеристики раскифровки и уточнения , кристаллических структур

Кристаллическая Форма Число отражений, участв.в расчетах Программа' распиф- \ ровки 1 Программа уточнения эвм i Заключительный к-фактн

ГПСАЭ^Д'НЛ аеоз MULTAN-80 БНЕЬ'х-7в PC I ВМ'-ХТ 4 9

ГПСАЭ/ЦГН 1 879 MULTAN-80 рс IBK^XT 7. i

ГПС'ЛЗ/ГГФ 2701 MULTAN-вО 5НЕЬХ-7е ЕС -1033 - 5 2

ГПслэ^МАД ¿961 MULTAM-SCr 5Й^Х-76 ЕС- -1033 g 8

ГПсаэ/ГХУ 3864 MULTAfí-so ■¿НЕЬХ-Гв рс' i вм/;:т 9 S

ГПсаэ/МАК 3040 SHELX-ез ЗНЕЬХ-76 EC- -1033 7 0

ГПСАЭ/ЙПС 2664 sHELX-ee РС X BH/AT ' 6. 4

ГПсвэ/ДМС 2100 SHELx-ee ХИ-БМ см- -4 5.7

ГПсБ5/},(ХЛ 1010 SHELX-ee SHELX-76 ЕС- -1033 е. 3

ГПсвэ^рк £499 Изом.зам. SHELX-76 EC- -1033 4. 8

ГПссэ/ПРД 2944 SHELX-ез SHELX-78 ес- -1033 6. 6

ГПсоз/доК 1610 SHELX-86 хизм см- -4 6 8

Идентификация кристаллических форм ГП проводилась на основе их дифрактограмм. Дифрактограммы снимались на рентгенаппарате ДРОН-УМ-1. При этом применялось сик^зЛучение (0-Фильтр, "О с 'постоянной скоростью Еращения детектора 1 град/мин. Термический, анализ проводился нз. деривэтографе системы Паулик,. Паулик и Зрдей

со скростыа нзгрева 5 градЛглн при атмосферной среда. Состав ко>шйксо0 ГП опредэлялся матодом- 'Н-ЯМР на основе сравнения интегральных шиексигностсй сигналов определенных групп молекул ГП' и гостя. Скорость растворения образцов . ГП определялась на собранном нага для этой цзли приборе с использованием показания спектрофотометра СФ-26 на длине волны 366 нм.

В1ПЗОЯ.-1 ' . "

. 1 • Госсипол обладает уникальной клатрато°бразующей способностью - он дает коордннатоклатраты со всеми 42 опробованный! полярными органическими веществами.

2■ Выращены конокристаллы и определены кристаллографические параттры 37 координатоклатратов, которые были относеин к 10 группам изоструктурных ко^лексов- Методом рентгеноструктурного анализа определено строение 12 из них-

3. Для координатоклатрато'в характерна сильная зависимость подструктуры хозяина' от формы - и размера гостевой молекулы, что проявляется как в- наличии качественных изменений в пределах одной группы изоструктурных комплексов, так и в наличии многочисленных корфотропных переходов дахэ в пределах одного гомологичного ряда гостевых молекул.

4. Госсипол обладает нзобычнш/-полиморфизмом, проявляющийся в образовании нового полиморфа при разложении клатратов, относящихся к группе изоструктурных комплексов канального типа строения (таким путем получено три полиморфа вдобавок к пяти известным) и в отсутствии теркэтропных полиморфных превращений между полиморфами.

5- Проведена классификация кристаллических форм госсипола, которая пригодна и для других клатратообразующих веществ.

6- Кристаллические формй госсипола' неэквивалентны с физико-химической и биофармацевтической точки . зрения'- По токсичности кристаллические Форш могут различаться более чем в четыре раза- . .

7. Разработан, усовершенствованный способ выделения госсипола из госсипол-уксусной кислоты.

8. Показана принципиальная возможность применения госсипол для разделения и сверхтонкой очистки жидких органических веществ.

По материалам диссертации опубликованы следующие раОоти".

1. Ibraglmov В. Т. . Talipov S.A., Nazaiov G.B,, Dadabaev B.N.. Aripov Т. F. , Mardanov R.G. , Sadlkov A. S. About the pseudopol i mar -

phisra of gossypol // 10th European Crystaliographic Meeting: Abstracts. - Wroclaw. -Poland, -19SS. -P. 65.

г- Ибрагимов Б.Т., Талипов C.A., Назаров Г.Б., Дадабаев Б.Н. Структура модификация и кристаллосольватов госсипола // v Всесоюзное Совещание по органической кристаллохимии:Тез.докл.-Черноголовка-1987. -С.82.

3. Дадабаев Б.Н., Талипов С.А., Ибрагимов Б.Т. -Зависимость скорости растворения госсипола от режима его кристаллизации //Актуальные вопросы развития науки и техники в Узбекистана: Тез.докл.научной конференции молодых ученых и специалистов Академии Наук Узбекской ССР- 17-18 декабря 1987.-Ташкент.1987.-С.55.

4. Ибрагимов B.t., Талипов С.А., Дадабаев Б-Н,- Рентгенострук-турное исследование госсипола и его производных. IX. ГТолуклатраты госсипола со сложными эфирами уксусной кислоты // Химия природн.соед.-1988.-»5.-С.66Э-675.

5. Ибрагимов Б.Т., Талипов С. А., Дадабаев Б.Н., Назаров Г.Б., Арипов Т.Ф. Ронтгеноструктурное исследование госсипола и его производных, х.Необычные соединения включения на основе госсипола // Химия природн.соед.-1988.-№5.-С.675-67Э. ..

е. Ибрагимов Б.Т., Дадабаев. Б.Н., .Талипов С.А., Арипов Т.О., Камаев Ф.Г.,Исмаилов А .И. Зависимость - физико-химических свойств госсипола от его кристаллического состояния // Проблемы -и перспективы развития химии природных и физиологически активных веществ // Под ред.А.А.Абдувахабова- Ташкент.1988. -C.I00-II8.

7. Ibrtigimov B.T.-, Dadabaev B.N. Tallpov S. A. , Nazarov G.B. , Aripov T.F. Unusual layer complexes of gossypol // XI European Crystallographic Meeting: Abstracts.- Viena - Austria, 1SSS. -P. 172.

8. Ибрагимов Б.Т., Дадабаев Б.Н.,' .Талипов С.А. Особенности растворения кристаллических образцов госсипола П Тр.ин-та/ Ташкентской государств, медицине, ин-т. 1988. -С.Б8-60.

0- Ибрагимов Б.Т., Дадабаев Б.Н., Талипов С.А. Сверхтонкая очистка карбоновых кислот от микропримесей родственных кислот с помощью соединения включения госсипола// Всесоюзное совещание "Дифракционные методы в химии"-'. Тез.докл.,часть и. -Суздаль, J988. -С.227..

10. Tbraglmov В. Т. , Gdanlec М. i Dadabaev В. Н. inclusion Complexes of the Natural Product Gossypol. Strong Influence of the '^-jt. on the Host Structure in" Channel-Type Isostructural

10 ■

Inclusion Complexes of Gossypol . /V J. Inclusion Phen. Molee. Rcccxjnttlfcn. -1CÛ0. -V. 3. -P. 333-348.

ii'. ИСрагимов Б.Т., : Дадабаев Б.Н., Гданоц М- Строение соединений включения госсипола // ш Келгдунэроднип семинар соединения бклк>чзь'Ия : Теэ.докл. -Новосибирск,' 1989. -С.37-38.

12. .Oaanlec H., Ibraglnov a.T., Dad&baev B.N. Lattice Inclusion Complexes of gossypol. Structure of tha 1:1 Complexes of gossypol with Acotonltrile //Acta Cryst. -1G30. -V. 40. -P. 810-G13.

/

Р. ~~~ Подписано к печати 07-

Ваг—Ш-"/^/ '190 г, 05.

Отпечатано и Г. П. ТГОХО «Мат<5уот»

Ташкент, Напои, 30.