ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ СОЕДИНЕНИЙ ФЕНОТИАЗИНОВОГО РЯДА МЕТОДАМИ МОЛЕКУЛЯРНОЙ СПЕКТРОСКОПИИ: ОСОБЕННОСТИ ПРОЦЕССОВ ОКИСЛЕНИЯ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА СССР

МОСКОВСКАЯ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ имени К А. ТИМИРЯЗЕВА

На правах рукописи ЗАЙЦЕВА Татьяна Михайловна

ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ СОЕДИНЕНИИ ФЕНОТИАЗИНОВОГО РЯДА МЕТОДАМИ МОЛЕКУЛЯРНОЙ СПЕКТРОСКОПИИ: ОСОБЕННОСТИ ПРОЦЕССОВ ОКИСЛЕНИЯ

(02.00.04 — физическая химия)

. * • Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА—1977

лиаи, 'и§.

П

аднистЕРСТво сельского мзяйстаА}(хху:;* ;. :;,'

МОСКОВСКАЯ ОРДЕНА ЛЕНИНА; и ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ СБЯЬСИЮХРЗЯЙПВЕННАЯ ИШЕМИЯ ям.КАТИМИРЯЗЕВА

. " На правах рукотоа-

ЗАИЩЕА/ Тагьява ЫвхаЯжовяя

Иоояецованва нвкогорнх ооецвнанв! фвтотааза-. . во во го ряхи мвюкама иоявкулярнов ооэкгрооко-пдя: оообвивоота продасоов окволеявя . ( 02.00.04 - фвявчаская хкмял)

' AawpafcpaV ; V : дяосортацва на совокапвв ученой /' отвпена каядавдта хаиачаохях яаук.

Мооква, 1977г. тт „етиюе

Центр. Б8Ш;1?.8

гигд.

¡!21

Работа выполнена на кафедре Фазики Мооковокой свтаовохо-вяйохвонной втцешв ви.К.АшТвшрязева.

Научные руководиЬеда:

доктор фнзико-ызтематаческах науа, профеооор Л.А.Ш1Б0В, кандидат хвитеоках наув, ог.научныЗ со грудная А.Б.КОТОВ.

Офаниадьвдэ ошюнеихи:

доктор хаиачеоках наук, от.научный сотрудник В.И.ЯЦВД1, кандидат хдмдчвскнх наук, доцент Б.Ц.У ДА ЧШ.

Ведущее учреждение: Институт *ариакологая АШ СССР.

Зашита даосертадав ооотоатея цЛО .&№&&. 1977г. в чао* яа ваовданиа споцаалязярованного сонета К-120.35.04 прн УооаовскоВ оальскохозявотвениоя авадамаа ни.К.А.Тимирязева, Ацроо: 125008, г.Ыоснва, А-0, уя.Ташряэе&а&ая, 49.

С цлосвртацяай ио&но оанавоиатъся в ШШ ТОА ны.К.А.Тамяря-

вааа.

Автореферат рааоояан "Л/^ .. .<А7??т£".. 1977г.

Учений секретарь специализированного совета, кандидат хпм.науп, цоцев» -

В.Н.Киявев

Актта ДЕПОРТ*» пробяемн. К.члояу.шиболел часто.применявшихся я практике психофармакологических ерецогп относятся препараты фено-тиазйяового ряда, которые обладают шфоквм.спектром фармакологического действия в опоообны оказывать.влияние га центральную в ' вегетатавнуЬ первнур систему, вызывая седатявный, апгвпонхотачео-квй, смэзмодатичоскаД,ангигаогаманнкЗ, холинодигический.я т.п. еффекты. Несмотря на больгое количество уко,синтезированных фарыа-, вологичаоки активных фаноталэшшвих соолиненвЛ, процолвлюгея пово-вв Еосвств отого ряда, обтахвдх наибольшей активностью, избяра-; .гвлътасты) яейотвая я иаимвиьаой токсачноогыэл ^

Поскольку дакояебояьвое изменение структуры соединения новог правоотя во только к измбнешшвятонсаваости воздействия препарата

'на организм, но вк потере.поихотройного действия, большое значение приобретает изучение связей «певцу фармакологически! доВствясм,

структурой молекулы в фазако-химячеслома свойствами соецаяенвй фо-потаазанового ряда. Установление таких связей ыосет. в значительной ."•!' отепопи облегчатьоояок соединений с определенной формаводогвчео-••" кой оффектавностьо, а кроио того, подученные,давние могут быть гвеоьма полезны при изучении мохаадзма действия препаратов па орга-«*" НВ3и. : :]•; ¿"'•"•■у ;"*-:\\ V--, .'.•'•"./- >••*> ' у«* 7 •' ' їм - Пбдв в аапачя вооводоваявя. Иоследованав соевдаепнй февотиаавко-ЕОГО ряда побвяаено немало работ, однако цевий ряд вопросов до сах , сор но насел своего разрешения. Толк» в единичных работах сопоставляются цопорная способность фенотвавааовых соединений о водокеян-ем уровней электронной онергва. Ранее яё был иооледовап вопрос о влиянвд степени вешшнарноога молекул ^ их цопорнно свойства, а ' : также не была проведена' оценка относительного вклада атомов ааога и серы в высаув заполненную орбита»*1.'.;". : /

Сальные алектроноцорныа овойогва фенотаазинов проявляются в том, что в самых различных реакциях она играют рожь вооотововя-телей. Воб ке цо сих сор в литературе уделялось мало внимания ся~ * стоматическому вэучошш оквадигоягно-восогановягедышх реакций фанотназялових соецвневвй, в частности, процеоо окисления раоош-тривахоя ва примере немногочисленных отдельных представителей •того хдаоса, в различных условиях, всдедотвве чего сравнять подученные результаты не прецо та ваяется возможным. Практячеока ее яооледован также вопрос о возможности н характере взаамодейотвая февотвазввов о биологически активными воаастваыа.

Цель» нашей работы являлось изучение ряда факторов, обуодов-дававдих првоуву» соединениям феиотваэвиового ряда выоохув влект-ронодонорнув способность. а такие яэученяа реакций окисления я хоыдлехсообравованвл, в которых проявляется донорныо овоЯотва во-сдедуемых ооедвненвй. Концентрация внятная на рассмотрения вопросов, касаовдхся олектроаодонорных овойотв фонотиаавновых соединения объясняется тем, что именно о вами могут быть евлвакы особенности фармакологического дейотвия февотиаввиовых соединений ва органавм (Сент-Аьердья, Карреман, Болт и др.).

Была поставлены сдедувгда задача: ;'" а) провоста расчет в аиадва г-электронной структуры молекул} рассмотреть влвяняе конфигурации молекул, а именно степени вх иа-пданариоота, а такие присутствия вамеотвтелей в молекулахна ввергая высаей заполненной я"-орбита ли, а оопоотавить ев в електроно-доиорной споообноотью ооедвяенвй фенотаазвнового ряда]

б) изучить характер протекания реакция окнелвидл и ой кляегч-ку для.случаев спонтанного я стимулированного окисления, чтобы получить информацию о.механизме протекания ванной реакция в орга-

•'•* нязче и яроЕорить заключенно об относительной цонорной способно-л оти.феногилзинбЕых соединений, сделанной ня базе расчетов. Получение данных по скорости окисления молекул фенотиазинового ряда :'*}'.*** имеет практическую значимость при рассмотрении вопросов хранения • пропаратов, поскольку появление в них продуктов окисления вызыва->от понижение фармакологической активности; /

в) изучить;воэмокнооть взаимодействия фенотиазиновых соеди- : ,; ионий о биогенными амшшмя - адреналином и серотонилом, участву-: щкмп в функциях головного мозга, а на этой основе предложить во; , змокниа механизм действия препаратов фенотиазинового ряда на оргп-.; низм; • • "'•:. •,::/. ' v.,•,;,•.,• •.':/"•' V- .

. - : :! г) провести иятерпретацаю ПК-спекгров соединений фепотиази-': ноеого ряда я их сульфоксядов с том, чтобы полученные данные использовать при разработке методика качественного анализа фенотаа-. звновых соединений и определения степени ах частоты; -';." :' 5 •: Д) разработать методику определения количества оульфоксада, С;.,образующегося при хранении в,препарате',' в присутствии иеоквелен-;. ного весества па базе УФлспектрофогометриа. ---""V- \

\ Объект исследования» В качестве объектов исследования избраны V наиболее сароко прамоняюадеся в ыедиаияо.произвохеные Февогаазана :-Т-'.о различной фармакологической активностью: динезия, цапразан; про/!,: шзия, амшшзин,: хлорацазин,' тиорицазш (в форме гадрохяорадов), ; .': а такке Фенотиазан а 2-хлорфенотяазвн^в форда ©сяогания). ' . V Научная новизна результатов иесдедовакия заключается а ела дующем: "" г;; , а) о учетом отепени непланарноста молекулы фенотиазина произведена оценка относительного вклада Ачзгероцдкличёоких атомов азо-: та и серы в высшую заполненную орбитаяь л сгепеяа участия этих , ^атомов в синглег-елнгявтном-переходе;;-.\ V

б) впервые проведен расчет з'-ог.октронной отруктури а электронного опокгра шяокулы сульфоксида фенотназвна; опро до лона конфигурация атой молекулы в установлена бояое низкая по сравнения

о фенотааэином адектронодонорная способность;

в) впервые проведено систематическое изучение реакции окисления фенотиазановых соединений: иооледовава кинетика реакций опоптанпого и стимулированного окасленая, кинетика разложения свободного радикала фенотиазина. Проводоко сопоставление отнооитедь-пих скоростей окисления Фонотваэиновых соединения о ах относительной донорной способностью;

г) впервые раосмотрея процэсо взаимодеИотвал фенотиазановых соединений о биологическими аминами -. адреналином и серотониной;

ц) разработан оригинальный метод определения прамеоеВ (судь-фоковдов) в препарате фенотаазанового ряда.

Практическая ценность и реализация результатов. Пожученные данные лвляотсл юлознымя для дзлгнойзего язучепяя механизма цейст&яя соединений фенотиазаноЕого ряда на организм я пояска новшс аффективных лекарственных препаратов этого ряда.

Разработанные о использованием УФ- а ИХ-опекгроокоояя мвтодя-кя качественного я количественного анализа фенотиазановых ооедаяе-няД я ах оудьфоксядов рекомендуются в применению в практяхе фарш-цовтаческого анализа.

Апробация работа. Ц>гернады диссертация долоааам па Ш Вовроосяй-ском съезда фармацевтов (1975г.), па научных я аопярантсхях вояфо-ренцяях М^© (1971г., 1973г.) я ТСХА ям.К.А.Тамяряаева (1974г.). Публикация результатов исследования. Основное соаерааняа работы нашло отражение в 4-х публикациях.

144 страницы машшописного текста (включая список литературы), 82 рисунка,17 таблиц. Библиографический указатель содоркит 211 источников, из них X6I па нпострашшх языках. :

Условия и моторика щ>овспечия исследования. Основными методами исследования являлись спектроскопические: измерения проводились в ультрафиолетовой, винимой в инфракрасной областях спектра о использованием регистрируоанх спектрофотометров "Hitachi ЕР5-ЗТ", tiR-10 и MR-20. ."'.'.':."

При изучении кинетики стимулированного окисления, получения свободного радикала, исслецовапия взаимодействия фенотиазиновых соединения с адреналином и оеротокипом растворы исследуемых соецп-ноний (в кварцевых кюветах) облучались водородной лампой. В качестве раотдорителей использовались: вола, метанол, отапол, хлороформ, 0,1 a. HCt, 0,1 и. NaOH.

Расчеты электронной структуры молекул феиотвазвяового ряда проводилась по методу МО а приближении Хюккедя, я самосогласоваи-пого поля в приближении Паризера-Парра-Попла о наложением конфигураций го стандартным программам. •

Сравнительное изучение Факторов, влияющих на донорнтр способность соединений Фе котя лз кяо во го ряда методами квантовой

• химии. .• • •'.'-•'•;.:--'>,,-,'

Непяанарнооть молчкуд фенотиазанових соединенай может оуввот-веппо изменяться при вариации заместителей у гетероциклического атома азота, а таксе при взаимодейогвив этих молекул о различными агентами.Поскольку рен*гепоструктурннё данные для большинства молекул фенотвазанового ряда В ПОДИЕВ ЯХОВИШгНВЯ ОТОУГОТЕУОТПрД-СТаВЛЯе ТбОДЬБОЙ интерес выяснение степени участия атомов азота я соры в донорннх свойствах соединения этого ряда в зависимости от

о го по ни их непяанарноста.

Наш вроведона серия ра очагов по плоских конфигурация молекулы фепотиазина, о использованием квантово-хкмнчеоких раочатов со методу и0 в приближения Хоккодя. При рооениа этого вопроса (а пекоторих других, разобранних нами позже) мы сочла возможным ограничиться методами МО^ поскольку данные вариант расчета позволяет получить качвогвешю достоверные результаты. Следует таксе отметить, что структурные индексы, рассчитанные методом ИЖ и более оовероонныи методом (ССП) отдячаотся мало.

Расчетами установлено, что вариация резонансного интеграла рх сальнее всего сказывается на анергии высхой заполненное орбита лл и практически не сказывается иа анергиях свободных орОятадеВ. С увеличением огепеня непланарнооти молекулы (уменьшением интеграла перекрывания) анергия высаеи заполненной орбятадя увеличивается, что должно приводить к уменьшения донорной способности соедя-вевия. "

Установлено также, что вариация резонансного интеграла Л„ сильнее всего сказывается на волновой функции, характеризующей вм-сауо заполненную орбитадь.

Рассмотрение волновых функций показало, что санглет-синглет- < выв переход сопровождавтел переносом электронной плотыоотя о атомов азота и серы (в основном состоянии) на атомы углерода бенаоль- , них колец (в возбужденном соотояния)}

соотношение между коэффициентами при атомных волновых функциях показывают, что наиболее оушеотвешшй вклад в длинноволновый влектронный переход внооят атом серы. Учитывая, что ионизационный потенциал атома серы в данном валентном соотояния ниже, чем у атома азота, можно полагать, что удаление электрона о высаей заполненной орбатала молекулы происходит при наибольшем участии атома серы.

Сопоставление. параметров, применяемых в различных вариантах расчета, со значоншша кооффвциоптов при атомных волновых Функциях (о,) показало, что о уменызепием интеграла перекрывание овлаа СЖ н, следовательно,, уволичонием непланарвоотя молекулы, уменьшатся вклад атома азота в рассматриваемый электронная переход,п вклад атома серы увеличивается (табя.1).

>'•• Таблица I. ,

Влияние величины резонансных интегралов лс_л мл на значение коэффициентов при атомных волновых функциях атомов азота и серы ' "/••

Параметры резонансных интегралов, р№

Коэффициенты при волновых функциях атомов азота в серы, а1

Оогагочные заряды на атомах азота и серы,

Эпергия высзоЯ заполненное орОи-галя Б (еи1>)

с«,

с

% • • й»

+0,150 +0,260 -0,171

+0,160 +0,212 -0,211

+0,162 +0,168 -0,254

+0,114 +0,216 -0,266

+0,152 +0,172 -0,308

+0,170 +0,090 -0,336

1\

0,8 0,7 0,8 0,7 0,6

9

0,6 0,8 0,7 0,6 0,5 0,6

0,652 0,671 0,595 0,568 0,597 0.651

0,462 0,459 0,447 0,474 0,462 0,381

*

Пдя оценки вядянвя заместителей (при % в па распредояо-пио электронной плотиоотв, а таксе ва сравнителънуо цонорну» способность молекул в ряду фонотвазина, рассмотрены молекулы фено*в-азила, 2-хлорфопотиазвла, провазина, дянезона, дадразина, аминазина методом МО в приближении, йжкедя в методом возмувенвй.

Согласно расчетам, фенотяазнн в лропаэвя должны проявлять вы-

оокуп реакцаоннуп способность к реакциям влоктрофяльного еамещэ-шш по положения 2, гдо локализованы иаабодыаав отрицательные оотаточные заряды: <£» ~ 0,037 в - 0,0284, соответственно. Введа-_ нее атома хлора в бензольное кольцо (2-хлорфенотааэан, аманаввн) вызывает увеличение положительного заряда па атоме серы, а уменьшение половятелыюго заряда на атоме азота.

С локализацией значительной электронной плотности на атоме сери связана способность молекул фенотаазвновых соединенал легко окисляться по атому серы, как іп у.*о , так в и ч<Л\о , что подтверждается также присутствием навболъшего количества ореда метаОо-Дятов Фонохвазвновых соединений соогветотвуюаих оужьфоксадоя.

На основе хвантово-хвмическах раочетов проведено сравнение доворной способноотв молекул несколысах провзаодиых фенотвазвна, крятервем которой явилось подоженво уровня энергии выоюВ 8апоа-венной орбита ли. В соответствие о огам крятервем, относительная способность соединения, рассмотренных нами, сдадуюшя: фвнотваэвя > 2-ххорФекотвааан > алкиламановамеадиные фенотааавна; пропазая> амвлаавя; данезвн > дапразан. Эта выводы подтверждаются жатератур-нииа даннима ^потенциалы падярографачеокого воостановяенвя).

Иятероретация влектрлнншс опектров Фонотаазака в его оудьфо-коаца била проведена о помощью метода Яр о учетом конлигурацаои-ного взаамоцейотвая. Следует отметать, что качественно каргана распределения ^-олоктронноа охотноега для моликули фенотвазака ааа-аакова ара аоаользованяв как метода МЕК, так в ЯП

Поокояьку рентгеноструктурное аэученве оульфоксадов лаотаа-аяновых соединений не проводилось, ОСНОЕКиН крнтервем ара ааученвд строения молекулы сульфокевда Фенотиэзвна является его электронный спектр.

В процесое решения были рассмотрены три плоских и два непло-оких варианта молекулы сульфокоиад фенотиазана, для которих проводилась вариация углов и некоторых длин связей. Согласно расчетам, молекула фенотиазана должна быть неплоской Ч.*» 140°). При этом углы в таазиновом ядре молекул Йенотиазина и его оульфокоида несколько различаются..

В молекуле сульфокоаца фенотвазина на атома азота локализована большая электронная плотность, чем на атоме серы, в связи о чем следует ожидать, что окисление молекулы оули$оксида фенотна-вина может происходить по атому азота о образованием К-окиси,что подтверждается образованием в процооое метаболизма фенотиаэиновых 'соединений К-окиои. ч

.Согласно раочетам, оульфокснд должен проявлять высокую рвак* циоину» способность в реакциях электрофвльного замовеная по полевению 3 (7), (у фенотиазина по положенно 2 (8). Значительное увеличение порядка связи С - Ь - 0 в судьфовсндо свидетельствует об упрочении о той связи по сравнению с молекулой фенотиазипа. Плл С - N - С порядок связи несколько иеньзе в молекуле оульфоксида по сравнению о фенотиаэнном, что говорит об ослаблении связи мещау атомами азота в углерода, и есе раа подтверждает возможность протекания дальнейшего окисления по атому азота. , ; Из раочетов следует, что эяектронодонориая способность оуяь-фоксида фенотваэина по сравнению о феяотиазином понижена, так как высший заполненный уровень расположен ниже в икало л-электронной энергии, чем в случае фенотиазана.

Рассмотрение процессов спонтанного я стимулированного окисления соединений йеиотудзииового рядя.

Изучение процесса окисления Феиотиазаноеих соединений пред-

отавдяет большой интерес, поскольку окисление является основным путем метаболизма декарственних препаратов этого ряда в организ-М6 в приводит к образованию продуктов разложения при хранения препаратов, что о трака с тел на качестве лекаротвешшх препаратов; до» накается ах фармакологическая активность.

Проведено изучение спонтанного (при хранении растворов в обычных условиях) и стимулированного (при У£-облучении растворов) окисления фаиотиазиноаых ооединенид о строкам применением У*-оае-кгроскошш.

При изучении спонтанного окисления установлено, что в уодо-внях эксперимента (в хлороформных растворах) наиболее устойчив свободный радикал фенотиазина, который был зафиксирован ивгодами УФ- в ЭПР-спектроокодии (рис. 1,2), менее уотойчив радикал 2-хлор-фенотиазина. Свободные радикал других иоследуемых производных фе-нотиазина настолько быстро разлагается и содержится в таком небольшом количестве, что его не удается зафиксировать в УФ-спект-рах при комнатной температуре.

При сопоставлении походных а измеренных в процесса окисления фенотиазинових соединенна УФ-спектров обнаружены изобеотячаокив точки,указываюшие на довольно гладкий переход вецеотв в окноден-нуп форму, причем в случае производных фенотиазина нзобеатичвекаа точки вира вены гораздо четче, что указывает на образование практически лишь одного продукта окисления (рио.З).

При идентификации продуктов окисления были использованы спектральные характеристики синтезированных нами оудьфзкеидов а У*-опектры модельных смесей судьфоксида с соответствуюшим неходнш веществом (в различных соотнесениях), который сопоставлялись о УФ-спектрачв, измеренными в процессе окисления Фенотнзэиновых соеди-

- 1С -

0,7 -

0,6 -

0,3 -

0,1 -

S20 340 860

240 260 280 300 Рао.1. УФ-опвтары (в хлорофорив)!

I - феногиазвдэ} У-овобоциого раадвава фзвотвааша,

-\(вх)

240

ИЫ

280 .820 360

Рао.З. УО-спагари, характеризуйте процэсо спонтанного ока-Союзная аманаэпла ( 2«10"% р-р в ххорофориэ)!

I)- яохоцныЯ опоктр, 2)- 3-п оупш; 3)- 1б-е cynesf 4)- 80-е оугха.

230 260 270 ' 290 310 330 350 Ряо.4. Разхоквнлв свободного рацякаа фенотаазаяа: V- всхошшА опокгр; 2)- I чаоЧхранопвл в твияотв); 3)- 4 чаоаг 4)- 9 часов (хранонил хлороформного раствора в темноте).'

- /*> -

иениЯ. Сдехав вивод, что срв обичншс условиях - дневкой раосаяи-шш оовввднял,комнатной темпоратуре.цоотупе кислорода - про из во в-ню фенотвазаяа: цвиозан, цяпрааив, пропаэин, аминазин - окаохя-югсл до оульфохоадов, а 1;о время, как для фенотааэааа в 2-ххорфв-нотааввла атот процесс адет дальве. Мжно лредподокять, что атому способствует отсутствие у последних аллядамянной цопочхя пра гв-тороцякдяческом атоме азота. Хлорацязин в этих условиях уотойчал.

Анализ кинетических ;<рйеих сокааая, что скороота окводенвл фенотааэвновшс соединения неодинаковы, я вавясят от на да чал кдя отоутотвяя ададхяламанной цепочка у NI0, а также от количества атомов углерода между готероцакдячеокии а адафатачеокьи атоиама азота в аеаашддикнной цепочка.

Установлено, что в ряду Фенотааэяя > 2-хдорфаноглазам ? аро-павха > анвназьн > дине зал > днпраавы скорость окяоденал уменьаа-•тся. 7 последних пониженная цоиорная опоооОнооть объясняется тем, что атом,азота адквхдмянной цепочка оказывает влияние на готвро-цдкляческдй атом азота а повыгает его кудоиовокяЛ янгвград. Следует отметать, что скорооть окяоденал фоиотааэшш а его вроваводимх до оухьфоксякоа находятся а хороши соответствия о ах донор&оЯ ссооо^ооТЬо, которая duxa предсказана на основания хвяытово~хдмя-часхах раочатов.

Наученяе ооонтанного окяохеиал феноткаакна я векоторих его проааводиих а хлороформном раотвора да до воамоялооть получать ял-формашш od обдях закономерностях перехода во хо дно го яеваотва о конвчкиЯ продукт пра«рав»ная - сухцраоах. Однако атот метод но воввохдет накопить бодьаоо коаачостао свободного равдкаяа в раствора, что необходимо при изучении кшютяки первой стация окисления - ооразомная и распад» свободного радикала.

Споктральпш азмопонвя,'характеризующие процеоо отямулиро-ванного окисления <1<знотйяэвновнх соединений, аналогична наблэчп" емш пра опонтапном окислении. Однако использование УФ-обдучаная приводит к более направленному протеканию процесса, равновесие а •уравнении: -

ФТ"=* и * —*ет -во смещаетоя вправо, благодаря чему представляется возможным более четкий опоктралышй анализ стаций процесса окиолонпя. ' ' Установлено,что пра окислении фонотиязвяа.г-хлорйонотаазпна, аминазина,дапразона.пропаэана в двпезипз поя воздействием УФ-об-яучепия образуется судтфоксиды этих соединений,что подтверждается яятературпымя данными и розультагамя-сопоставления УЛспокт--ров походных и окаештых сооданонвй со споктрамасинтезированных пама суяьфоксадов.Пра длительном облучении происходят разложение в сульфоксяцов.Сясцуот огмогать,что время жязна свободного рада-кала фенотпазпна намного выге,чемрадикалов его производных."

Пра облучзная хяоравдзина'проясходвт отаепленае замеотятеяя пра N10; что паходиг отражение в У*-сшктрах: полоса поглзздная о Дцако.Лбг пм, характерная для хлорааазяпа, сдвигав гея гяпсоЛ Л хромяо с увеличением интенсивности погяоадшзя а образованием яо-'. вой полосы о Ладко<« 245 iw, характерной: для фонотяазиш.

В процессе стимулированного окволепвя творядазила.содорва-шего пра Cg заместитель-$л31 атаке подвергается по гатороцак-ляческай атом серы, а атом серы в боковом ядро (ацоптвфякацдя . "прою далась о использованием литературных данных),;

Изучение кинетика распада свободного радикала фоиотааэнна пре-дставкло».особенный антороо,поскольку,вадиио,<лрмакологачоское действие препаратов должно осуществляться я момент потеря мояё-

кулоЯ электронов.

Из УФ-спактров.характераэуиуис раадокенаа свободного радака-лд фенотвааана (рао.4), следует, чго прп санных уолоЕаях реакция моха г оыгь обратимой, и наряду о переходом свободного радикала л оудьфокояв: воамоако обрааованао. фонотиазвна, так как в спектрах возникает полоса поглощения при 255 на. По значениям оптической плотности при 273 ни поотроон графах канетвкя рааломния свободного радакала фонотваэвна (в полулогарифмических координатах; (рао.бК

Поглощение аульфоксада учитывалось о помодь» рооеная о во темп уравнена* вава:

) с р + о Л а : ' : / ; V , £рСр + -» .где Ср - концентрацая овободного рацвкала фенотаазана; С0 - концентрацая оуяьфоксада фенотаазана; С а - вохоцнал концентрацая фенот&ияна|

¿и - кооФфацаент акотанхцвя свободного радикала. фенотаааана

(пря,Л«. 273 мм), равный 3,3*10*} £д -коэффициент вкотаякцкя оуяьфоксада фенотаааана (пра Х»2ТО нм), равный 1,37»10*$ , намеренная оптическая плотнооп.. ' Коаффадаонт икотинкцаа ^ был определен раноо ва специально синтезированном судъфоксаце фенотаазана.

Изучение кднзгака превратная овободного радикала феногваавва в оудьфокоац показало,что данная реакция описывается уравнением первого порядка (риь5),У то означает,чго данная реакдая имеет ш~ левой порядок отнооатбльно радикала в цедяком определяется «аффу-, заей кяодороца в раотвор. Мовно полагать, что реакция раздокенвя свободного радикала феногиауиков в организме такие описывается

а

. I \_¡_ 6_\ _• \_* 9 * Время1 (часа)

Рао.б. Кявогака ровдовевал свободного ракяхава

фенотаазяна.(в хлороформной раогворе^. Ио-ходаив концентрация растворов фенотаа8ава: а - 1»10_5и; б - 2.10"Л; в - 8.10"% г - 4»10~бМ. Значение оптачеокой плогяоога опрецвяяла при Л к 0 , " 273 (+ 0,6) на. Константы реакций: для а • 2,17; б • 1,92; ; в - 1,35; г -.1,78.' '/ " • \ "

:~/б-

уравнением первого порядка,поскольку киаяород находится в связанной оостояиии в гшш! образом создаотоя ого дофацат,

Иоолепованае взаимопейотсал Фонотипэина и ипвоторцх его пооиэгопних о биоганнццц аминами - адронаяинон

и СОРОТОНИНОМ.

Намв проведано ивученве взаимодействия фенотваэана,пропава-ва.вшшаашш в таорвдазана о ацронаэином в серотонвнои. Последняя - бвогошша ыоиоамани - я в ля» гея бвологачвекп актавнимд весеотва-ш,о нарувонаем обмоиа когорше овлзивают воанвхновенао нервных вабовованая.

С цодью акгавацяд иодекул фенотваэвновых соеданениЯ раотлоры воодедуемых аездотв подвергалась обдучапво уяьтраф&олвтовии ове-том. Раотворы ацренадака в серэтонана оказаявоь в уодоавлх вкспе-рамента уотоЯчпвимя.

Предварительно было вклононо, что без УФ-обяученал раотворов взаимодействия между фенотваввновыми ооедвнанкяма в ацрепадяяса (серотонвяои) не провоходвт, в пояьэу чего опядетелъотвует вввв-тачлостьУ*-спактров "оптической" в "хвмдчоокой" смеоеВ*.

Наблюдаемое перераопределоняе янтонсавноотей в УФ-опвктрах "химической" смесв по оравненсв о "оптической" оввдетеяьотвуе* о вваашдеиотвав тжду хомсонентаиа "хшачеокоЯ" смесв: фепоткавв-кои (его ароааооднии) в адреналином (серотоняном) (рао.б).

Подученный результат ко ело объяснить воэивлноеенвем цоиорио-вкцопторного взавмодейотвая между агентами а образованием ыояоку-

в "Оптячеокяя" смесь: одна кварцаеая кивота оодоржат раствор фе. потвазякового совдаявввя, другая - рзегеор биогенного амина, кпеош ставятся одна за другой в одном луче спектрофотометра.

"Хкмяческяя" смось: в кюветы поддается смось компонентов -4о-нотачэвновое сседвленве о биогенным амвиом.

-/Г-

а

(вы)

х , 220 260 .3 0 0 . --340 > .,

Рао.в. Ув-опектры "омачвской" ("О") в "хямячаохоЯ" ("X") смесей фёнотаазяяа я авревахвва (1:1» ховц.2<10'*6й( -'- р-рягожь 10% втаноя); I - "О* саэоь, 4 пая. облупляя; - - 2 - 'X" смесь, 4 нал. обдучаняя.

0,9

0,7 О,б'

0,3

од

-Л-_ 1-и. (т1)

•,2 4 0 260 280 ; 300 * 320 340 Рас?, У4-опехтры "оптячвской*- ("О") в "химической* (*Х") ,"--**

. . смесей фено*аа8ава а серотонвва (1:1); I - "О" смесь, ~ \ Ю сек. об лучевая; 2- ГХ" оыаоь, 10 сек;обяучвная.

жирного комплекса о перешооом заряда.

'.-" На ибо во о подробно процеоо взаимодействия фенотидзиновых оое-. кнненнй о адреналином и серотонином изучен на примере фонотиааи-на. При рассмотрении.взаимодействия 4<шотиаэнна а адреналина в очень разбавленных раотворах и фотоионизации молекулы Зонотяаашш наблюдаются изменения а У*-епектро и довольно отчетливо выраженная связь опектра комплекса со спектром свободного радикала <|ево-тжазжна (рас.6).

Висвая ваполненная орбитадь ыоденулы фенотаааииа в основной состоянии расположена очень выооно в икало екергви и, следовательно, разница между потенциалом ионизации модекули фенотиааина и сродством к адектрону молекулы адреналина может бить иебодьион{ ' причем но исключено также, что донорная орбита лежит визе акцепторной а адектроа может быть перенесен без затраты анергии. По«то-му наблюдаемые аЗДокты йогуг бить связаны с "сильным пореносом" варяда,сопровождавшимся спонтанным переходом адектронов и тенденцией к переходу в свободно-радикальное соотояние. .

.;>::>.':.:»'«•==,IV 88 !*•• Г .'•••••_

, Рассмотрение спектральных эффектов, наблюдаемых пра взаимо-действиипроизводных фенотнаанна с адреналином, дает возможность предположить,что в данном случае природа взаимодействия такая и, ' то еоть наблхцлемыо о-рфекти связаны о "сильншГпереносом'эаряда.

Серотонан.как и адреналин,является биогенным имяпом,однако в отличие от адреналина,являемагося хорооим акцептором электронов, соротонвн является хоро&им донором элоктропов.Поэтому воароо о возможности взаимодействия между ним в соединениями феиотнаавнового ряда предстардярт. бодьсой интерес. В данном случав также наблюдается изменения в УХ~свектрах "химических" смесей по сравнению с ЗМ-

спектрами "оптнчсских"смосой, кохорш Еыраваются в порераопропожь ния ингонсиЕНОогей полос поглощения в области 220-250 им а полвяо-ч-'нвя новых полос поглощения (рис.7).Описанные огокгральяио аффекта voryi быть объяснены явлением nopoiioca заряда а образованней ком" пяоксл сорототша с фенотиазановымя сооцписишшя. * - , , ' Dooкольку, согласно одной из гипотез, механизм действия явл, ' каротвешшх препаратов фенотиазиноЕОГо ряда связан о участием Оао генных аминов, про дета вяяется вероятным ооупоотвлонио в оргаяи»-ме процессов образования комллахсов с катехояаминамн п другими • 'биогенными аминами, выведение последних из активного состояния в установление необходимого для нормального функционирования opraua-ч sua соотнесения различных биогенных аминов.

Прпмононпо метопов ПК- а у5-споктгоокоппи в Фапмпиовтя- , ' ,, • чоскоч анализе; качественное п количественное опг^сояо- ] ", „иве лекарственных соединений Фенотпязинорого ряда. "В связи егаЕЦ=ОНком требования к качеству лекарственных прв-сарагов, одной из важных задач фармацевтической химии является ... разработка точных, быстрых в унифицированных методов анализа на • •' базе оовроменлых физико-химических методов* ..

_"-• - Интерпретация'ИК-опоктров фенотпаэава и ряда ого производных моког оказаться полезной при анализе степени чистоты весоогва.па-. дичая возможных примесей, появившихся в процессе храноиал препаратов. • - •

~ Проведена интерпретация ИК-споктров фопотиаэава а ряда-ого.'. ч производных. ; л -"-..' \.

•' В ИК-спвкгрох суяьфокевдов.Фенотиаэиновых соединений наиболее. ' интенсивной и вооша характеристичной является полоса поглощения

яра 1050-1100 см~*, соответствующая колебаниям ч50.Положение остальных соло о поглощения меняется незначительно.

{1а основе данных, подученных при изучении ПК-спектров фено-тааааиових производных, разработана обвдя методика качоотвенного анализе лекаротвешшх соединений феиотиазаиового ряда (,в порошке).

СпэсобностьУфенотиаэшювих соединений легко окисляться при хранении о образованием оульфоксадов в качеотве основного - до 80-90%- продукта разложения, приводит к снижения фармакологической актавкоота яекаротвенного препарата, В связи о втиы, предота-вдяет практический интерес определение количество оульфоксаад В препарате в присутствии наокиоленного вещзства.

Разработка УФ-спвктриокопачвоких матодак количественного определения оул14оксидн в приоутотвиа неокисленного припарата провожалась па модельных смесях, представляющих собой растворы,сосор-ваеща в различных пропорциональных соотношениях исходный, неокао-даиниЗ препарат в соответствующий, синтезированный нами оульфжева.

Предварительно нами била рассчитаны коэффициенты молярного поглощения при иабраниих для анализа длинах волн как для иохоцшго препарата, тан а для сэотеототвуш.его сулхфокоада.

Установлено, что поглощении риотворов аоходного препарата а оульфоковдов в концентрациях от 1*10"5М до 5«Ю"ЛМ подчиняется оо-новноиу закону оветопогловдная,

Ревудьтати количественного определения оульфоксада в присутствии иеолвсленного препарата (на модельных смесях) обработаны методом цатеиатичеокоЗ атитистикд.

Разработаны методики определения кодачеотва оульфоксидов в препаратах дли данозина, дипразина, пропазина, аминазина,

Оптимчльноа концентрацией анализируемых растворов является

2»10~5М, так как в этом случае шглотсняв раогворов лежит в яитерА валах от 0,4 но 0,7, я точность" измерения наибольшая. Методики разрабатывались для спектрофотометра 0*-4А.

• " ' Общие выводы , \ • •

' ; I. Проведены расчеты ]г-алектронной структуры фенотиазина ш \ его производных по методу молекулярных орбиталей в Хсккеяевохом "• варианте* Показано, что наибольший вклад в рассматриваемый каибо-_- лее длинноволновый электронный переход еносит атом серы, что пор*.- радирует о величиной потенциала ионизация данного атома. '' >' -\ -' Изучено влияние степени иепланарностя на распределение |г-'--'электронной плотиоотв молекулы фенотиазина. Показано, что о увеличением степени непланарнооти молекулы вклад атома серы в раосма-триваемый электронный'переход увеличивается, а вклад азота уменьшается.

а _2.~С помогло метода возмущений доказано, что донорная способность соецинений фенотаязанового ряда падает в рядах:фенотаазип> 2-хлорфенотиазан > алкиламяновамещепные фенотйазика;пропазвн > -\ аминазин; цянезия ? дипраэин, - что согласуется о эксперименталь-' 'пымя данными. т ' • ' '•>•''

• ;, :".3, Методом ССП в приближения(ППП КВ проведены расчеты ?р-эяе-'ктронной структуры в электронных спектров молекул фенотиазина и; его сульфоксида. Раочетамв установлено, что молекула сульфоксида,. „ фенотиазина должна быть неплоской, прячем углы в гиазиновом ядре -молекул фенотиазина я его сульфоксида различные. Дано обьяонение понижения фармакологической активности оульфоксяда со оравнешш о -фенотиазином. - ч •" - .миу.. '

1 ',-.- 4.Проведено систематическое изучение процессов спонтанного

окясленяя фенотяааяновых совядиенай. Саектроокоояческвм я шича-скам методом показано, что основным продуктом окяояеняя явяяется оуяьфоковд. Внчаолевы коэффициенты авотяяхцвя оульфоковцов.Ието-«ои УФ-с»ктросяопяя покавано.что скорость окяолеяяя фенотааааяа я его врояаяодннх падает в ряду: фвнотаазяя у 2-хдорфанотяа8яи аропазаи > аманааян у двяеавя > вдшраввн, что доваанвает праввя*-нооть выводов, свела наше ва оояове расчетов методам* МОП

5. Проведено систематическое изучение огикулврованного ока-оденяя. Исследована кянетяка образована* я ряэрувеняя свободною радикала февошаяда, явяялндеюоя в условиях вкоав рамен та уотоа-чявш во оравненяв со свободными радшкаяамя аровэводных фенотва-аваа.Показано,что реакцая разловения свободного радахаяя феяотяя-ваяя подчянявтея уравнение первого порядка. Рассчятан яоеффаояея* ахотвякцяя свободного радикала фенотяязяна.

6. Установлено, что февотяазяя я ряд его орояэаовдмх опосод* вы вваямоаеЮтвовать о бяогенныыя амввамя в растворах (водном я хлороформном) оря облучеяяя смесей ультрафаолетоянм светом: і опе-ятрах •химической" оився возияхает новая по моя, которая мояет 4нп отнесена к КОЗ. Спела но оредаодоаеняв, что подобная реакция мояет ооувеотвяятьоя я организме, врвводя в образованя» определенного ооотновевая катехояаманов я андоламанов в обеоавчеияв иор-шяьной нервной деятельно о та, я является одиям а8 варяяйтоя тт-вйзт действия дредаратоа феаотааааноюго ряца.

7. Свс»вматячеоаа ваучевы йК-оаектры февотааааяа, его ироав-водаых а соответотвуэдах судьфояоядов.Проведено отнесевяе оолоо функциональных групп, ашшмлниов цеаочкя я 50-группя,

8.Разработаны ма то дика количественного определения суяъфоксв-дов в препаратах феногааванового ряда,что может наята првмененяе

-и-

в арактвке фармацевтеского мелева.

Материалы цвосерпщш опублаковани в слекуташх работах:

1. Котов Л .В,, Зайцева Т.Н.,"Метода молекулярной оаектрооко-шш в анализе соецаяеняй фввотввввиового ряда", Фярмацая, 1975, 1 3, 0.86-88,

2, Зайцева Т.К.Дотов А .В., Грибов Л.А., "Особенности про-даоса овасявная соеваяеввй феяотвазвяового ряда", Извествя ТЩД 1974, вня.б, О.Х95-201.

3, Зайцева Т.К.,Ко то в А.В., "Вэаимодейотвве феяотвазага в его провзводннх о вевоторимя бвожогаческвжв аг-цепторвма", Иатерв-•ш третиго Вовроосвйского «езва фармацевтов, Свердловск, 1975г., 0.362.. •..-.-.

4. Зайцева Т.Н.."Количественное определенве еминазвна а про-паэвва метопом ИК-ошктроокопяв", Труда ВШ№, т.15, с. 198-210.

*•£(«<<» Ши-Пг. Обмм/рЧ Пр./00

Типо[рафия Московской о.-х.амчемш,. ам.КА.Тимирязева Москва 125008, Тимирязевская уа., 44