ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ СТРОЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ФЕНОТИАЗИНОВОГО РЯДА И СВЯЗАННЫХ С НИМИ ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА СССР

МОСКОВСКАЯ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ имени К. А. ТИМИРЯЗЕВА

На правах рукописи УДК 615.733 :542.94 : 535.34

ЗАЙЦЕВА Татьяна Михайловна

ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ СТРОЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ФЕНОТИАЗИНОВОГО РЯДА И СВЯЗАННЫХ С НИМИ ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ

(02.00.^03 — органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА — 1983

Работа выполнена на кафедре физики Московской сельскохозяйственной академии им. К. А. Тимирязева.

Научные руководители — доктор физико-математических наук, профессор Л. А. Грибов; кандидат химических наук, ст. научн. сотр. А. В. Котов.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Б. Е. Зайцев; кандидат химических наук, ст. научн. сотр. П. Б. Курапов.

'Ведущая организация — Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР.

Защита диссертации состоится « 1985 г.

в Ж час. на заседании Специализированного совета К-120.35.04 при Московской сельскохозяйственной, академии им. К. А. Тимирязева.

.Адрес: 127550, Москва И-550, ул. Тимирязевская, д. 49.

диссертацией можно ознакомиться в ЦНБ ТСХА им. Тимирязева.

тореферат разослан « » . . 1985 г.

✓

/ченый секретарь Социализированного совета —

_.<анд. хим. наук 1 3. П. Аполлонова

актуальность проблема. К числу клроко прпмзнязетпсся в медицинской практике лекарственных средств (ЛС) относятся, препараты фенотаазинового ряда 1ФТП), которые обладают разнообразным фармакологическим действием а способна оказывать, влияние ва центральную и вегетативную вервную систему, вызывая антига-стамаяннй, седатавный, антизсахоткческай, антаараткачесяа^, холвнолиткческий а др. эффекты. Несмотря ва большое кслачество известных фармакологически активных ФТП, наиболее часто применяются лишь несколько десятков препаратов с выраженным фармакологическим действием, вследствие чего продолжаются поиски веществ этого ряда, которыз обладала ба наибольшей активностью, избирательностью действия и наименьшей токсичностью.

Поскольку даже небольшое изменение структуры ФТП метет привести не только к изменению активности, но и характера фармакологического действия, весьма актуальным является изучение связей между фармакологической активностью, структурой и физико-химическими свойствами ФТП. Актуальным является таете исследование реакций ФТП с биологически активными соединениями, поскольку такое изучение поможет более полно изучить механизмы воздействия ФТП на организм.

Пели и задачи исследования. Согласно современным представлениям, активность ДС связана о особенностями электронного в пространственного строения молекул, их гидрофобностью. Избирательность действия ЛС обусловлена фармакокинетачесхам, биохимическим и цитологическим «Заторами. В связи с вышеизложенным, целью настоящей работы явлюсь изучение особенностей строения соединений фенотаазинового ряда ж их влияния на физико-хямичео-'кие свойства я взаимодействие ФТП с некоторыми биологическими объектами*

ЦЕНТРАЛЬНАЯ НАУЧНАЛ ЕИоЯкОТСКА К'юск. свяьскохэз а<адеь»ии ич. К. А. Ти\.иряэоза

И на. Нй&^Я

Балл поставлена следуххцие задача;

а) установить взаимосвязь различных структурных факторов в электронодоаоркых свойств СТП а рамках метода КО ЛХАО;

б) исследовать процессы спонтанного и стимулированного ока сдевия ФТП и кинетику этих процессов;

в) исследовать возможность взаимодействия ОТП с биогенными аминами - адреналином, норадреналином а серотояином;

г) изучить -влияние '-особенностей структуры ФТП а их судьфок сидов на связиваньъ белками плазмы крови к ахтивкооть изопроте-ренолчувствительной аденадатциклазы;

д) разработать методами качественном в йояачвстввяяого определения ФТП а продуктов их окисления в препаратах фзяотаа-зивового ряда на базе методов молекулярной спектроскопия.

Объекты исследования. В качестве объектов исследования избраны 'ФТЙ'с различной фармакологической активность®, сяроко при меняющиеся-в:медидияской практике (таблица I; феаотиагия и 2-хяарфвнот-вазиа ■»- в форма оснований, остальные ОТП - в форме гид-рохяорадов)-, -а также ■суяьфоксида ФТП.

Научная ааваава.Результатов исследования;. ■

а} впервые б ие-тгойьзоваааем методов МО установлена коафагу-радия молекужн суйьфоксвда фанотиазина; '

43) ваервне нро&едево систематическое азученаз реакций оки-слеаая Ф-ТГГ: «йаютма рйаяцай спонтанного а стаыулароваваого ска-слеша ф^аотиазана а его производных, кинетика разложения кати-он-радакаяа фваомазина;

в) ыхервиз проведено сравнительное изучение влияния структуры ФТП а. соответствующие сульфокса^ов ва взаимодействие о биологическими. объектами: бвакама плазмы крова а мембранным пре-

ШШ

Тайлвда, I. Химическая структура, сеедгаесай фэеотаазайсгсгсь еядз;

Зам^отитвяя« _I

5Г*—ТУ* I'

44, »I

Тривиальнее Еазвадгз

Сеаотгазвя 2-хлор£еяоттазгн

Ю-(2-;з1Этгламано-этгл^енотгазга

10-(2-гау.еталак2яо-пропглУ^еиотгазгя

Ю-

прсггд^евотгазгя

10- ( 3-Д2.у.етагаи1яо-с?оаал)-2-хдоро-£злотаазая

10-(З-диэталашяо-нрошюаид)-2-хлсро--феаотаазин

I0-[2-(N -метилза-

-2-метилтиофеяота-азия * .

• 10-13-(4-металшшв-разан-1-вл)пропал]-2-трифторметил-фе-

• вотиазия

Ю-{3-[ 4-(2-гадро-ксиэтил )пиперазая-1-иа î-щюпнл} -2-хлоро-фенотиазгн ' , j

У

-CHj-CH.-KÍCHPz сн^

-CHj-CkV^^-^H^z

-CHJ-CHJ-CHvKCW^J,

-Ç-CH^CH^-Nf^M^ О

-снг-сн

О

CH.

H CL

H H

"(CH2)7-N. N-CH,

4CH2)j-N^N-(CH21,OH

a

SCH:

CF,

ce

Севотгазаа

2-хдорфено-tzû3zh

£гяззая ^апразгн ' Пролазал

Амгяазаа

Хдорасгзаа

Твсрндазиа

Тра$тазкн

5тадеразкя

паратом аденалатпиклазы сердца;

г) доказано взаимодействие СТП в ферме катион-радикала о биогенными аьишаул ;

д) разработаны кстодияя количественного определения окисленного продукта в препаратах феаотиазннового ряда катодом УФ-спектрофотсхетрая s одной проба. •

Псактячес.чая ценность я реализация результатов. Результаты исследований во связывании СТП бедкаыз плазкы крови внедрены в. лаборатории клавико-кинетачесних исследований Института клинической :хардлолог2И ем. А.Л.Мяснихова ВКНЦ СССР.

.¿¡етодики УО-свектрофотогетраческого определения качества препаратов фенотиазинового ряда (оцределение количества окисленного цродукта в препарате, в одной лробе) рекомендуется к приме-ввиаюа црактиде фармацевтического анализа.

Ацробастя работа. Материала диссертации доложены на Ш Всероссийском съезде фармацевтов CI975 г.>, на научных и аспирантских конференциях ВКИйФ (I97I г, 1973 г.) и ТСХА (1974 г,).

Основное содержание работы нашло отражение в б-та публикациях. .

Объем диссертационной работа. Диссертационная работа содержит 195 стр. машшописного текста (включая список-литература), 54 рисунка, 22 таблица. Библиографический указатель содержит 256 источников, из них 195 на иностранных языках.

Условия и метода проведения исследования. Основными методами исследования являлась метода молекулярной спектроскопии. Расчеты электронной структура молекул февотиазана в его производишь проводились методами 1!0 в приблииеаиа 2вккеля ШОХ),методом возмущений и самосогласованного поля в приближении Паризера-Езр-

ра-Сспла о наложением кок^ггурапдЗ (ССП ПГП КБ) по стандартном ' программам. Ера гэучендл кклстлкя стгмулароваллого оялслешгд, получения катаоа-радхкала, взалмадсСствия СТП о бгогекшса ама-' нами (БА) иссдедуеше растворы образцов (в кварцевых газетах) подвергалась Г>-облучснию водородной лампой (длина волны 254 ам). Ери изучении спонтанного "скасления исследуемо раствора хранились в стекяяаних колбах о прггерти\а пробками б теченио 100 дней пра дневном рассеянном освещении и коьщатиоз температуре. Анализ образцов проводился спектральными методами в 75-, видимой, КХ-областях спектра, по спектрам ^лгореспенцни и ОН?. Связывание ОТП а ех сул^сксидсв (ЭТП-О) белками плазма крова изучалось методом равновесного диализа на приборе "£51апо-ст.«

, Англия), мембрана "¿тестере*-/? **, с использованием плазмы крова человека в фосфатного буфера (рН 7,4). В опытах с аде-вилатсияяазой определение кондентрадии реагентов проводилось радиографическим методом по -^Р).

Сравнительное изучеяие бзкторов. ' еяияюешх на донораур способность соединений Февотизззнового ряда методами квантовой химяя. Неваааариость молекул ФТП мохет существенно меняться пра вариаши заместителей у гетероциклического атома азота, а такхе ера взаимодействия этих молекул с различными агентами. Представляет дольшоа ввтерео выясневле степени участия атомов азота ж серн в донорннх свойствах соединений этого ряда в зависимости от степени ее непланарности. '.

Расчетами по методу МОХ веплоских конфигураций молекула фе-нотиазина (ФТ) установлено, что вариадия резонансного интеграла р ^ (где X - гетероатом), сильнее всего сказывается на энер-

гаа высшей заполненной орбитала и практически ее сказывается на энергиях свободных орбаталей. С ростом вепланаряосгн молекула, моделируемой уменьшением интеграла перекрывания, энергия высшей заполненной орбатала увеличивается, что должно приводить к уменьшена» дояоряоЗ способности соединения (таблица 2).

Вариация резонансного интеграла |?>сх сильнее всего сказывается на волновой функции, характеризующей высиую заполненнув орбиталь. Рассмотренае волновых Функций показало, что наиболее существенный вклад в длинноволновый "-электронный переход вносат атом серы. Учитывая, что ионизационный потенциал атома серы в данном валентном состоянии ниже, чем у атома азота, мох«» во полагать, что удаление электрона о высшей заполненной орЗата-яя молекулы происходит пра наибольшем участии атома серн.

Вариация.параметров рсх•показала, что о умевъаенгёа града перекрывания связа С-К а, следовательно,' уввТгачёйаЕЪГйё-планарности молекула, уменьшается участие атома азФ*а'" СС'^ ") !в рассматриваемом электронном переходе-, « "учас'?аэ'аТб1&*свры ' (С3) увеличивается г(1аб»<2^)-,: .

Таким обрб&ой, фвсче>гы .^точлособнооть моле*

дуд феаотиаэиновшг соедййаета 'Згегко "окайлазться по атому сера . как ¡л v¿txe>v*t8a£Ъ ¿л У/»'«*, 'сзязайа' с локализацией значительной электроаяоа шотйоста"йа1'ёТбм атомэ.

Оценка влияния '»амзстйтелеа (пра С^ в И^ ва распределен -пае ^-електроан&й'пл'ОГЕОсти, а также на относительную донор~ аур способность ЧкяекуЪ февотаазяаа,2-хлорфенотаазана, пролаза-» на, дивезиаа, 'яйнразива, аминазина была проведена методом МОХ а методе« возуутяеяий.

ТдЗлииа 2.

Влияние варлацгл параметрову^ и --Дс^"8' вслг<шш ксэ^азгевтов п?а атомных волновые атомов

азота и.серы(р^10лса^1т высшей.загсйзаняой србятала

Параметры, ре-. Ко^хдлэадн-.пра • Остаточные за- Онергкя

эокаасдих,- ал- волноаых фунхигпх. ряднина атсмах высшей за-

теграло»„А азота и серя*; Сг\ азота-а серы, полненной

-»СХ V п ораатали

' - •-.•• -. - .____% . ifXh.fi >

/сх "А* Сы

0,9 0,6 0,552 0.452 +0даэ +0,260 -0,171

0,8 0.8 0,571 0.459 +0.1Ш. +0.212- -0.211

. 0.7 0,7 . 0,505. 0,£47 +одбг +0,108 -0,254

0,8 0,5 ; 0*568 0,.47£ +0,114: +0,216 -0,2Со

0,7 0,5 : 0.537 +0,152. ♦0,172 -0,308

0,5 о,е 0,651 еда +0,170 +а_ОЭО -0,335

Согяасао расчетам, введение-атома хлора в бензольное кольцо (2-хлор$енотиазин,.амиваза£) вызывает, увеличение положительного заряда на атома серы, и уменьшение положительного заряда на атоме азота..\

На основе квантово-хамических расчетов проведено сравнение ' донорвой способности некоторых производных февотиазаяа, кряте-• раем которой явилось положение уровня энергии ввсгей заполнев-аса орбвтала. В соответствии с этим критерием доаорные свойства ФТП должны" убывать в рядахгфенотиазин > 2-хлор$евотаазан > ." > алшшиишозамездшше £евотаазняа{ просазив > аминазаа; дннезиа >"дидрвзан' •

Основным процссссм, характеризуюсь хагаческае свойства СТЗ, является ах способность к окасяекап, которая завгсгт от дснорной способности соеданенай и ах структура. Известно, что скгслекае пр/гсдгт к сильному укенгсекао баогогаческой ахтавно-ста СТП ала азмененаю характера юс дейотвая на организм. Изучение строения основного продукта окаслевая - суокеана - представляет большой интерес также в сеязи о тем, что рентгеностру-ктурные данные отсутствует.

Интерпретадая электронных спектров {екотаазаиа и его суль-фоксида (гТ-0> проверена о помогаю метода ССП ППП КЗ. В качества исходных данных при задакаа геометрли коленупи СТ-0 использована результата рентгеаоструктурного асследовааая молекула 01 (двугранный угол 153,3°). Наряду о указанноЗ исходной коы4агу-рацаей рассмотрена плоскае и болвз кеалоскаэ вараанты, для которых проводалзсь вараагйя углов в таазановсм ядре а некоторых длин связей. Избранные параметра расчета соответствуют кон&агу-рацаа молекул "¡¡-¿л^а,Установлено, что ваалуч^зе соотватст-вае расчетних данных о экспериментальным Уф-спектрсм редлазуэт-ся для кон^агурацаа молекулы ОТ с двугранным углом 163,3° а

ОТ-0 - о двугранным углом 140

Рао.1» Еоа'агурастя молекулы суд14оксада ¿енотаазана (согласно расчетным данным).

- Э -

В молекуле СТ-0 на атоме азота локализована большая электронная плотность, чем на атоме сера.

Порядок связи C-S в ЗТ-0 увеличивается, а связи C-N уменьшается по сравнению с молекулой СТ. Расчеты показала, что СТ-0 действительно должен обладать меньшей олектронодонорной способностью, чем СТ, поскольку высшая заполненная орбаталь ОТ-О расположена значительно raze в шкала sf-алектроаной знер-гаа, чем в случае СТ (-3,0354 и -0,1427 эв, соответственно).

ггогдссов сгтгртзр^го и ст>пгулярорчяяого окгслеркя со?дянепяй <?<»вотр',ти;?рго рядч. Окисление является одним из путей метаболизма ОТП. С другой стороны, оно отрицательно сказывается на качестве лекарст- . веаких препаратов при их хранении, поскольку попихается их фзр-ызкологаческая актавнаоть. •

Изучение спонтанного к стамуларовадного окисления СТП методами электронной и ЭПР-спектроскопаа показало, что реакция протекает через стадию образования катион-радикала.

. ФТП ФТП • тг~~ ФТП-0

•* ' В условиях эксперимента (в хлероферменкых растворах конц. 10"®!;) наиболее устойчивыми сказалась катион-радикала фенотиа-зина и 2-хлорфекэтиазана, что доказано методами электронной а сПР-спехтроскосии (рио.2). Радикала, N-замененных февотиазана характеризуются значительно иеньаей устойчивостью, а в связи с . малой концентрацией-в.растворах ве были зафиксирована спектральными методами. Это может бить объяснено особенностями конфигурации молекул: 'для фенотиазина (2-хлсрфевотиазана), вероятнее ' всего,, реализуется' вариант "H-iniia", а для ' N-замекенкых фе-

нотиазааа - "Н-ехИд"» в сервоя случае ссзряжеале свободной пары электронов атома азота с ^-э.тектроиаоЗ системой значительно вшга.

Четкие азобестячесше точка в К~саектрах СТО, измеренных в процессе окисления, указысагт на образование практически одного продукта реаксга, Еденти^ипироваавого как сульфоксид (рас. 3). Ера идентифаказ&а продуктов окисления асаользсваиы спектральные характеристика синтезированных нами суль^сксадоз в У5— спектры модельных смесей сульфсксида с асходкым вегеством.Хлор-агззин в условиях эксперимента устойчхв.

Обработка кинетических данных проводилась для уравнааай скоростей ре акта а пзрвого и второго порядка мэтсдом ааамзаютс квадратов. Подучешшз результата позволяет сделать вывод о том, что реакция окислеаая ФТП до судьфэкегдов подчинена урагвг^го первого порядка.

Соглассо рессчгташшй казстаатам ре&кпза, в раду: фсаотга-згн > 2-хдор£евоГ2832й > сропазая > еаааазаа ? дхлззаа > дапра-ган скорость оказлеаия убывает, ЭДеет» наЗлгдлекьД для давзгв-на а дапразаая, ксаат быть объяснен больгзЗ ввзлаяараостьо молекул а ызш-ггм когвчеством атомоз углерода а агкал&аяяоЗ кзгз мгзду гетерспгкждчвскам а ап^агачесжам атсиака йзота: а атса случае атсм азота в гьмзетатввв саазагает больгзв влаяаав аа га-терсггкличзскаЙ атсм азота.

Следует отметать, что скорозть о&аслеаая £«аотаа*ам а его •Ерогзводшо: до суль^оксидоэ Еоррелхрует о ах доаор&ой способао-«тьэ» которая была опредэлзаа са осаэаадаа хаазтего-хшагоэехзх расчетов.

!£а?од споатаа&ого окаслааая ав возвогяе* аагссать тааоаса-

лачество радикала в растворе, которое необходимо для изучения канетаяа первой стала скасленая - образования а разлохеная ка-таон-радакала.

Установлено, что сгонтааное в стамуларовааное окаслекае праводат к оддам и тем ха результатам - образована*) суль^окса-дов (СТП-0), котсрые пра дгвте£ьвом УХ-облучеига разлагается. Пра оЗлученаа хлорагззава прогсходат от^еплеаае анального заиз-стателя пра Njq. В процессе стаяуларсзаяного скасленая таорадд-8asa, содержащего в бензольном коаьпэ замсстатель - ¿CHq, атака подвергался лах гетеродалаческаЛ атом сери, так а атом сера в •боковом ядре.

Пра У5-облученаа растворов СТЗ удалось накогзть значатодь-яуя конпевтрагзл катаов-радзкала, поскольку в реаксга

вШ «ТП* —-0ТП-0

константа скороста Kj">-"* Kj.

Канетжка превраденаЗ катаса-радахала ОТ жэучадась со азнэ-ве&ао антенсавноста хораггерас2 дал него полоса поглощения пра 273 нм. Пра атом поглощение сульфоксада учатввалось с помозы> решения састеиа уразаенаЗ вада:

: ср * сс " са

fpcp'? 5ссс * Ъ • гдв Ср - коядеатралзя катаон-радакала феаотаазжна; Сс - конпеатрапия сульфоксида фенотиазина; Са - исходная концентрата феаотиазаяа;.

- молярнк2'коэффициент.акставкши катион-радикала фенотаазааа

А Т —Т

(прж ••» 273 ам). раваыа 3,3'Ю иоаь-а"4. си

- мсляраы2 коэффициент поглощения еуаьфоксада феаот»азжна

С

(upa Л» 273 ем), равный I,37»I04 моль»я"1.см"1j р- измеренная оптическая плотность.

Коэффициент вкстинкция £с был определен ранее для специально синтезированного сульфсксида фенотиазина.

Обработка кинетических кривых для разных концентрациа СТ проводилась методом наименьших квадратов. Показано, что данная реакция описывается уравнением первого порадха по СТ (рис,4), Это означает, что реакция имеет нулевой порядок относительно радикала а целиком определяется диффузией кислорода в раствор, Исследование сз,чяу-ог.е?.сту*я соеггп»р.ай £?потгазгаовсго гяда с биотогичееккуя ебгегге,'.а. I) Взаимодействие фенотиазаноа о биогенными амайама, В связи о аатипсихотическим кействием ряда СТО, представляло интерес изучение процесса ах взаимодействия о биогенными ' аминами (БА), поскольку, по данным литературы, нарушение обмен« БЛ может приводить к психическим заболеваниям,

В работе изучено взаимодействие ОТО о биогенными вмияама адреналином, ворадреналаном а серотоаином.

Установлено, что ОТО я БА взаимодействует ыеаду собой о образованием продукта, который может быть охарактеризован как комплекс о сереаоссм варяда (КПЗ). Довдз&во, что КПЗ образуете« только б срасутствиа катиов-радикала СТО в раотвера (рва,5), Для малых концентраций спектральные эффекта обнаруже-

на лиаь для фенотиазина, который в s stcjJ случае образует устойчивый катисв-радакал. Для больших концентраций "химической" смеса ОТП а БА соответствует полоса поглоцевад, не совпадагкая по соложения о характерной для катион-радикала 1515-512 например, 480 1 5 ем для СТО о ворадревллаяом»

530 + 3 ем для ЗТП о серотодинсм.

Обнарухено, что в инертней среде грсцесо образования кати-сн-радикада протекает значительно медленнее. Сравнение относительных интевсиввостей полос поглощения катися-радпхала для каждого случая показывает, что в присутствии кислорода взаимодействие ФТП а БА затруднено из-за конкуренции БА с С^, который принимает участие в дальнейшем процессе окисления СТЗ. В связи е 8тим предложена схема взаимодействия СТП и БА;

, Н-ё * БА(М г <РТП===ГФТЛ* -[^ТП.БА]

ФТП-0

По-видимому, константа скорости реакции образования сульфоксида К| значительно вцг?, чем Ко. В выведенной схеме вступаххие в реакцию катион-радикала СТП является акцепторами, а БА - донорами электронов. Наиболее вероятный путь взаимодействия БА - черва веподеленау» пару электронов атома азота с волокительно за-ряаешшм атомом сера я образованием совместного донерно-акцеп-торного уровня энергии. ЭП?-спектры поназывагг исчезновение сиг-вала от неспаренного влвктрона после взаимодействия катион-радикала ФТП о БА, Это оэяачает, что реакция может идти либо через стадий образования промежуточной дикатиснной формы СТГГ* либо путем компенсация электронов за счет молекулы доаора. При участии во взаимодействии СТП я БД дикатиоаиой £орш соотношение

компонентов долхао Сыть 1:1. В случае компенсации электронов

■ j

ва счет вгпсдзле&ной пара атома азота - одна молекула биогенного амина должна взаимодействовать с двумя молекулами СТП. lía-тодом молярных отвооени! было показало (pao.б), что наиболее ез-рсятьай стехасматричвский состав комплекса I;1, причем по виду

кривой образуются комплекс с переносом заряда неустойчив, вследствие чего его не удалось выделать.

2) Изучение связывания февотаазаьов и их сульфоксадов белка.\а плаза крова.

Одним вз.фармдкоканетаческах параметров является свяэыва-кае ЛС белками плаза крова. Поэтому было проведено изучена® влияния особенностей структуры близких по строению ОТО (амааа-зия, пропазгн, данезан, дисразая) в их сухьфсксадоа ва степей» связывания беххпмл плазмы крова.

Обнаружено значительное снлхенае связывагсай ссссобаоста сул^сксидоз по сравнении с асходнлма 5ТЗ (табл.3).

Таблица 3.

Характеристика связывания соединений фенотиазаяового

ряда в ах сульфоксадов белками плазму крова

Соединение Связанная Соединение Связанная

фракция, в % фракция, в %

67.2 + 0,1 Сугьфоксад 73,4 + 0,7 ■ данезаяа ,

89.3 + 0,2 Сульфсксид 77,8 + 0,3 лапразада ,

91,1 + 0,6 Сульфсксад 79,8 + 0,3 пропазава

94,6 + 0,2 • Сугьфохсад .85,8 + 0,2 . - амвназаяа

Установлено, что в рядах: аминазин •» пропазгн> дипразаа> ?динезан в соответствупаеи ряду сульфоксадов степень связывания убывает, что коррелирует:с уменьшением гидрофобвост» молекул. Корреляция електронодонсрной и связывагвеа способвос-

Данезан Лизразая Прспазив Аминазин

та ае ваблкдаетсл.

3) ¡¡зучедлз взагмодействяя £евотяаззнов и ах судь^оксидов с азссротереаолчувствгтельвой аденялатпакдазо.г сердгд крояига.

Ь'одель с взозротеренолчувствательисй адеяялатгзклазсй била использована для рассмотрения следугсах вопросов: I) установления относительной ааггбгругсей активности СТО в завлслдгогта от структурных фахтороз; 2) установления Саолсгаческой актавао-ста су«ь£оксадов СТП; 3) выяснения изханазыа действия СТП - путем спес^ического взаимодействия с »■ -рецептором иди веспесф:-ческого воздействия аа мембрану.

Рассмотрено влияние СТП а СТП-0 на Зазалькуг (пра отсутствия а иаяубапаоаксй среде гориоп^ в стг«улярсЕаняув (в присутствия азопротереаола) ахтазкость адешиатцаклази. Определены Еспстгдтм солунаксгкальаого ааггбгроваюя (1Сс0> актавнсстя АЦ. Обааругево, что СТП, во в® вх суль.*охсвды, сазмагт аятивсцшо АЦ взопротереаолса в ксапгвтрац&в > Одновременно проис-

ходит анггЗгрса&яие базадьвой активности АД, которое убывает в рдду: йюназ&а > прсаазаа > дапразяд в коррелирует с уменьшением гидро^обноста. Для даяезааа г всех всследуеких СТП-0 ввггба-ругхгг влдянае аа базалгнуэ активность АН практически отсутствует (ргс.7). Поскольку 2sraSEpyru.ee дгйствге СТП осуществляется с? а воаазатрдеддх всгзств >10~**У, вероятна а всаго, вабдяда-ьгай г кг обуслоалеа веспепз^ачаским взаимодействием с мги-брадой а вв связаа о ваияалеа аа р -адреавргачэскай ресгптср. Отсутствие &;:;«хта для сульфоксядоз «ТО мсяаг Сыть объяснено уэзлдчвалеа гадз>сфальвоста • а водараоста. ыолакуд СТП-0 по сраз-с СТП, есобеадостаьа вх сростраастгзавого строе нал, га-

труддл1К2ла ориентацию йТП-0 в ыеж^аэном пространстве в ьэаимо-дейотгге с мембранным препаратом АН.

Ггу'^ь'Ч'.'.'р уетсг.от* '.С-*.- у. г.т?.

А^дз-тр^дрр^^рр рял а пго-тутгся ах окрс^еруд.

Повкгекге требований а качеству декарстгенных препаратов приводит к необходимости разработка точю«, быстрых и унифицированных методов анализа на базе современных фазако-хаааческах методов.

Склонность 5ТП к окислена» пра хранении с образованием сульфсксидсв, приводит к снижению фармакологической активности лекарственного препарата. В связи с этам представляет практическая интерес определение количества суль;оксвда в препарате в прасутствии иеокисгенного вегестга. ...

На основе интерпретацха ИК-спектров ОТО в СТП-0 выделена характеристические полосы поглощения. Для количественного анализа ФТГ1-0 предложено всгользсвать наиболее интенсивную а весь-ка характеристичную полосу поглощения пра 1050-1100 см"^, соответствующую колебаниям V 50.

Разработка УФ-спектроскопических методик количественного определения сульфсг.сида в присутствии Ееокисленаого препарата проведена на модельных смесях исходного неокислвнлого препарата с соответствующий, синтезированным нами су аь$сксидои. Предварительно рассчитаннксэффацаенты молярного поглощения пра избранных для анализа длинах вола как для исходного препарата, . тая и для соответствующего судьфохсада,. ; •

Результаты количественного определения сульфоксида в пра-сутстваи неокасданного препарата'(на модельнвх смесях) обрабо-танвметодомматематячесхой< статистики.

Ea базе У^-спектроЛотскетриа разработаны методика определения количества сульфоксадов в препаратах для длнгзива, далра-эаяа, пропазана, аминазина, этасеразана, тра£тазана.

CHZ.2 ПЛОДЫ

1. "етодаля молекулярных орбиталей оценена роль гетероато-моз (сера а азота) молекулы фенотиазина в ^эяектрскпшс пере, ходах. Показана связь донорной способности а степей участия

атома серы о изменением неплакарности рассчатываемой модели.

2. Методом возмущений показано, что донорная способность фенотаазанов убывает в рядал: фенотаазин > 2-хлорфенотиазин>

> алкаламинозамеценяые фенотиазана; пролазая > аминазин; да-везая > дапразия.

3. Ца основаааа расчетов электронных спектров молекул фе-вотаазааа и его суяьфоксгда методом ССЗ установлено, что непла-взрность молекулы сульфоксада еею.

4. Исследованиями процесса окисления фенотиазилсв подтвер-едоеэ, что основные продуктом окасленая является сульфоксид. Каветаческама методами установлено, что реакция окисления фено-таазааов до сульфоксадов подчиняется уравнению первого порядка; продукты реакция идентифицирована. Скорость окисления рассмотренных фенотаазинов коррелирует с их донорнсй способностью.

5. Установлено, что реакция превращения катион-радикала

' , фсастгазана а сулхфоксад подчиняется уравнению первого порядка, ц?а 8Тоц данная реакция амеег нулевой порядок относительно радикала а целиком определяется диффузией кислорода в раствор.

6. Показано, что катасн-радикала вТП способны взаимодействовать с баогенныма еминама с образованием КПЗ, что подтверждается возникновением в видимой области спектров специфической

полосы пометная.

7. Относительная степень связывания фенотиазавовах производных и их суль^сасадов белками плаамы крова коррелирует о гидрофобными свойствами препаратов.

6. Глгабаругсзя активаость фенотаазавоБых прсазводаых ад модела с аэспротереноячувстватвльвсй адеваватациазой корреларует с гидрофобвостьп препаратов. Сульфоксада ОТП аа данной • модела оказались аеэффектавакыа.

9. Састематаческа азучеаы ПК- и УФ-спектры нотиазааа, его производных а соответствугсах сульфоксидов. Па базе УФ- ж . ЕС- спектроскосаа разработаны методика количественного определения суоксидов в препаратах февотаазаяового ряда. . ' ' Материалы диссертация опубликованы а саедуххлх работах?

1. Зайцева Т.М., Котов А.В., Грабов Л. А. Особенности процесса окасленая соедааевай фенотаазанового ряда. -Иззестая ТСХА, 1974, ваз.5, с.195-201. \ ; ;

2. Котов ¿.В., Зайцева Т.Н. Методы молекулярной спектроскопаа в анализе соедааевай февотаазавового ряда (литературный обзор). Фармация, 1975, » 3; 0*85-68.>;

3. Зайцева Т.«'., Котов А.В. Взаамодействие февотаазааа а его производных с некоторыми баологаческама акцепторами. - катера алы 2 Всероссийского съезда фармацевтов, Свердловск, • 1975,

•0.322. ■•■ ; '..*'■ '.■.','.'//<•.■./." ' .' • '• •,.

4. Зайцева Т.М.' Количественное определение аминазина и пропаза-ва методом КХ-спектроскспая. - Труда ВНИИ, 1977, т.15. с.198-210. "'V-. .>■;■■ .7 •••.'" 7 '.'..

5. Зайцева Т.М., Кофмаа В. Л. Исследоваяае процесса спонтанного окисления соеданеаай февотаазааового ряда. - Деп.ШПЯ, Пав-

ыедпром СССР, 1580« * 43. 6. Зайаева Т.Н., Романова Д.А., Лепахвд В.К, Изучение связы-ваадя соедяйавяй февотиазидового ряда и нх судьфоксвдов ■"беляаня вдазмы кроаи. - Фармация, 1985, т.34, Л I, с.£8-61.

катион-радикала фенотиазана (2) я сульфоксида $еаотиазина <3) в хлороформа (кона. 2«10_5М; ¿-10мм)

Рио. 3. Спектры поглощения, характеризующие процесс спонтанного окисления аминазина (2-Ю^М р-р в хлоро- , форме, £ =10 мм): I) исходный УФ~спектр; 2) З-а сутки; 3) 15-е сутки; А) 80-е сутки.

(в хлороформном растворе, «273 ем), Походные концентра-

ции р-ров; а) 1*1(Г®М; б) 2*10 А5М} в) З-Ю"^; г) Л-КГ5!«

Рис,5, Спектра поглощения "оптической" (I) » "химической" (2) смесей феяотиазява я аорадревадива (1:2, 2 маа. облучения,

* р-ритель - вода).

1:1 2:1 3:1 4:1 5:1 Колярале

отнесения компонентов

Pao.6. Завасамость веяачавы оптической плотности о? соотношения ксмпонентсз "химической" смеси - пролазал ; всрадреаалал (облучение "ХС" в течение 5 мая., в аэробной среде, р-ратеаь --вода; I ■ 4.10_5М)

Активность АД

пмоль kr*K¿H.

70

50

30

ю-

I

I

Щ I 2 3 4 5 6 7 8.

Рис.7. Ингиблругаее влияние {еаотиазиноввх производят ва ба-зальную aZc'^a я стимулированную нзопротереаояоц i активность аденилатцаклазы (АЦ): 1}амиаазиа; 2)дивезая; 3)дипразия; 4)пропазиа; 5 - 8) соответствугщие сульфоксады. .

Л-76226 4/Х1—85 г. Объем 1'/а п. л. Заказ 2899. Тираж 100

Типография Московской с.-х. академии им. К. А. Тимирязева 127550!. Москва И-550, Тимирязевская ул., 44

Бесплатно