Исследование путей синтеза алкил-7-ациламидо-3-бромметил-3-цефен-4-карбоксилата тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК УКРАЗШЫ ФИЗИКО-ЛШЧЕСШ ИНСТИТУТ ИМ. А И. ЮГАТСКОГО

ИЗ ^

.--п <оп*} На правах рукописи

2 I АЬо^

. Бенуали Дмллали

УДК 547.869.1.05

. ИССЛЕДОВАНИЕ ПУТЕЙ СИНТЕЗА АЛЮ1Л- 7- АЩШШДО-З- ВРОММЕТШ- 3- ЦЕФЕМ- 4- КАРБ0КСИЛА7 А

02.00.03 Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Одесса - 1993

Работа выполнена на кафедре органической химии Одесского государственного университета имени И. И. Мечникова.

кандидат химических наук, доцент ' Колянковский А. А.

чдея-корреспондент, доктор химических наук, профессор Лукьяненко Н. Г.

кандидат химических наук, Вострова Л.Н.

Хгрсояскийг индустриальный институт, кафедра органической химии

Зашита диссертации состоится А1" и. 1993 года в " " часов на заседании специализированного совета шифр Д 016.5в 02 при <£язико-химическом институте им. А. В. Богатского АН Украины. Адрес: 270080, Одесса, Черноморская дорога, 86-

О диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Физико-химического института им. А. Е Богатского АН Украины.

.Автореферат разослан " 1/ 1993 года

Ученый секретарь . специализированного совета, кандидат химических наук

'Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Л. А. Литвинова

ОШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы; Антибиотики - наиболее эффективные лекарственные препараты при лечении большинства инфекционных заболеваний. |> -лактамные антибиотики здесь ванимают ведущие позиции. По ряду свойств выделяются цефзлоепориновые полусинтетические антибиотики. Потребность в них не уговлётворена и поэтому представляется актуальной проблема поиска путей синтеза цефалоспориновых антибиотиков. При отсутствии микробиологического .производства, а также в связи о низкой производительностью штаммов-продуцентов • цефалоспорина ' С' представляется актуальной трансформация и последующая модификация традиционными методами органической химии пенициллина'?"и'V' в 3-метил,7-^нилацетамидо,3-цефем,4-карбоновую кислоту (7-ФДЦК). Производство ее может быть организовано довольно быстро при наличии пенициллина 'в'.

В литературе имеются отрывочные сведения по синтезу и химическим свойстьам 7-ФДЦК и некоторых ее произвеных. Отсутствуют сведения по некоторым важным физико-химическим свойствам, таким как растворимость дезацетоксицефалоспориновых соединений. Недостаточно изучено влияние различных защитных групп и, условий реакции окисления, бромирования на выход 3-бромметил и 1-окиси деза-цетоксицефалоспориновой кислоты. При деблокировании серы дегидро-тиаэинового цикла не представляется возможным выяснить какой нэ многочисленных восстановителей является лучшим в этом многостадийном превращении.

Класс активных цефалоспориновых антибиотиков представлен, как правило, соединениями имеющий по 7-ашио-группе а'ильный остаток, замещенный по И-углеродному атому -5Н, -ОН, ЧШ и подобными группами. В исследованной литературе отсутствуют сведения о в .таянии кратной ^С-С^ связи в ^ -положении ациЛЬнсго остатка по 7-амино-группе на антибиотическую активность. Представляется интересным как повлияет введение кратной связи в -положение ян антибиотическую активность 7-аминодезацетоксицефалоспорико£о£ кислоты (7-АДЦК) и 7-аминоцэфалоспориновой кислоты (7-АЦК).

Дель работы: В настоящей работе ставилась задача исследовать реакцию бронирования дезацетоксицефалослориновой кислоты по 4-х стадийной схеме (схема 1) с целью получения з-броьаиет,ил, дезаце,-токсицефалоолориновой кислоты в качестве "ключевого" соединения. В частности исследовать влияние различных защитных групп 4-кар-бо'ксильной группы цефем-ядра, характера растворителя и температуры на выход 3-бромметил-производного; определить растворимость исследуемых дезацетокснцефалоспориновых соединений и влияние растворимости на образование побочного .продукта 1,1-диоксида в' реакции окисления; исследовать реакцию восстановления 1-еудьфок-сидной группы различными восстановителями и влияние ее на реакционную способность брома З-бромыегилькой группы; синтезировать натрий,З-ыетил- и 3-ацетокеиметил,т|Н2,4-гексадиеноил)-амико}, о-цефем»4-карбоксилат производные, а тагае определить их антибиотическую активность. "

Научная новизна, Разработан способ получения метиловых зфиров дезацетоксицефалоспориновой и аеншшлиновой кислот метилированием диметилсульфатом в присутствии карбоната калия в среде органического растворителя с высоким выходом. Показана устойчивость це-фем- и пенем-циклй в условиях реакции метилирования.

. Исследованы различные окислительные реагенты и показано, что образование побочного продукта, 1,1-Диоксида по конкурирующей 'быстрой реакции можно предотвратить переводом ее в гетерогенную фазу подбором растворителя. Опеределена растворимости цефем-про-изводных и их 1-окисей в различных органических растворителях.

Синтезированы новые цефалоспориновые соединения: натрий,З-ме-тил, 7[|М. 2,4-гексадиеноил) амшю], 3-цефем, 4-карбоксилат и натрий, 3-ацетоксиметил,7С$ -(2,4-гексадиеноил)амино],3-цефем,4-карбокси-лат с хороши выходом. ГЬказано, что они обладаю® антибиотической активностью. - . "

Практическая значимость работы. • . Метод метилирования с диыетилсульфатом может быть использован для получения метиловых офиров ^-лактамных производных.

Метод окисления может быть использован для получения 4-суль-фоксидов деэацетоксицефалоспоринов свободных от сульфонов в растворителях, в которых соотношение их раствордаостей примернг 200:1.

Подученные новые цефалоспориновые соединения, пройдя вое стадии испытаний, могут быть использованы в качестве антибиотиков.

Основные подо,тения, выносимые на запигу:

Избранная схема многостадийного процесса синтеза "ключевого" соединения - алкил,3-бромметил,7-ациламидо, 3- цефе м,4-карбоксплатов и влияние различных факторов на выход целевого продукта.

Метод получения метиловых эфиров - лактамшх соединений.

Влияние растворимости цефалоспоринов и соответствуют)« окисей на образование побочного продукта - 1,1-диоксида.

Исследование реакции бромирования дезацетоксицефалоспоринов по 3-метильной группе и влияние ча этот процесс характера защитит групп. .

Синтез двух новых цефалосгориновых соединений, содержащих с(,В-ненасыщенный ацильный остаток по 7-аутюгруппе.

Публикации. По результатам исследования опубликовано 2 статьи и 1 тезис.

Апробаци" работы. Основные положения работы доложены и об- , сувдены на отчетных научных конференциях профессорско-преподавательского состава Одесского государственного университета (19881091 гг.) и на XVI Украинской конференции по органической химии в Тернополе (19«2 г.).

Объем и стругаура работы. Диссертация из лож на На 12.5 страницах и включает -lot страниц текста, ¡15 таблицы, 11 схем реакции, список использованной литературы ( ASA источников)..' Раздел 1 - литературный обзор, где представлен обзор литературы^ по модификации, и трансформации $-лактаянх соединений. В разделе 2.сообщены и обсуждены полученные нами результаты. В экспериментальной части -раздел 3 - приводятся описания объектов исследования, условий синтеза и лабораторные методики для получения промежуточных и конечных продуктов, а гага© их физико-химические данные.

ОБСУНДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

' Введение заместителей по З-'иетильной группе цефалоспориновнх соединений возможно через стадию образования 3-броммегильного производного. Однако, процесс бромирования требует предварительной зашиты.карбоксильной группы, а такке сульфидной сера Таккц образом, получение 3-метилэамещенных дефалоспориновых соединений представляет собой многостадийный процесс Ссхема 1).

Схема 1. Модификация 7-фЦЦК по 3-метильной группе

1' к-мн-1—ващгга карб. группы ^ й-ЯН-

СН

ТОН

СИ-

2.

я-ын

ООЯ'

защита серы ^ Й-МН

Ш?'

1?-МН-• 0=

броыирование ^ К-Ш-

Н^ 3-ыегильной группы ООК* .

ЮОЙ'

Нгвг

4..

В-ЧН-

оЗТ

:НгВг

восстановление серы^ ■ Й-МН

.г.

:НАВг

й'

5.

и-мн

аамещение брома Я-НН

Н.Вг

1

.3.

А'

где И' - блок- группа;

и - <Онш*Р°-'

Я" - разные заместители.

1. 'Кетоды защиты 4-карбоксильной гррпы дезацетоксицефалоспоринов

При выборе алкирукиегб агента для эащггы СООН-группы следует ' учитывать не только легкость образования сложного эфира, но и устойчивость и стабильность такой завиты во всех стадиях про' цесса. Наш проведены опыты по зашите СООН-группы путей превраще-.ния ее в метиловый, этиловый, трег-бугиловый, пара-нитробенэило-: вый - и триметипоилиловые эфиры (тс-бл. 1). таблица 1 -

Этерификация цефалоспоринов R-NH—г—.

■r) C00R' . а, б, в, г: R - О-ОН^СО-, д: R - с.0_

N 00-ед. Реагент R' Ш "с Вы-1Д ТСХ 18-20'С

R. г AuelffBifclj

1а (CHsO)tSOb (ДНС) сн3- 182-183 90 0.83 1 : 3

16 (C0Cl)L/(CHj)3C0H (C^C- 185-186 25 0.84 _ М _

1в CHjCH^OCOCl СН3С%- 125-130 '7& 0. 80 5 : Г

1г O^H-O-CHi.- 214-215 69 0. 66 1 : 5

1Д _ м — — ,f — 2015-202 76 0.66 if ,_ ' f

Цепыирование 7-ВДК обычно проводится диазомеганом. 1«ами был разработан синтез метилогчх зфирс.э, применением для отой цели да- 1 иетилсульфата (ДШ) в сочетании с карбонатом калия в апротонном' растворителе, найдет оптимальные условия реакции, при которых достигается 92-952 пыход метилового эф1фа 7-ФДЦК. Разрабогантая наш для 7-ФДЦК методика была успешно использована для метилирования б-фенилацетамидоп-нициллиновой кислоты и .ее 1-окиеи.

Введение трже хилсилидъной заязггы потребовало .изменить последовательность стадий, поскольку при ■ окислении серы происходит-гидролиз силиловых эфиров. В связи с этим окислению были подверг . нуты исходные кислоты - . 7-ФДЦК и 3-метил,7(2-тиенилацотамидо),

3-деф'м,4-карбоновая кислота (7-ТДЦК),а ватем уже их оульфокоиды превращены в триметилсилиловые эфиры.

Большое внимание нами было уделено разработке метода вьедения триметилсилильной защиты, а также метода очистки триметилоилило-вых эфиров 1-сульфоксидов 7-ФДЦК и 7-ТДЦК. Для этой цели нами были испытаны различные силилирукицие агенты: триметилхлорсилан (. Т ХйС), гексаметилдцсилазан (ГМЯС), Н-триметилсилидсунцинимид, N,о-бистриметилсилилацетамид (схема 2).

Схема 2. Силилирование 7-ФДЦК, 1-окиси и 7-ГДЦК, 1-окиси

й-НН-т—{ силшмрующий агент/кат Й-АН

0=1—1ЦД-СН3 СНС^ССН^СЮН^С!) > 0=>—Й-^^Н,

С00Н С0051(СН3)3

7-ФДЩМ -окись И - О--01**00- - '

7~ЩК>1-окись Я - (ТЗ_СНАСО-силилирующие агента-

[(СН^З^Ш ' * «-Я-ЗКСНз), катализаторы: сахарин; серная кислота

При подборе счлилируювдх агентов мы исходили прежде всего из реакционной способности реагентов, 'а также учитывав возможность направленности реакции силилирования и характера побочных продуктов. Силилирование с помощь» ТЫХС проводили в бензоле или дихлорэтане в атмосфере азота в присутствии двух-трехкратного иэбытка триэгиламша. В данном методе главные трудности возникали при очистке т риметилеилиловог о эфира от иэбытка третичного амина и его соли. Цри" использовании ГМДО образующийся в реакции аммиак удаляется из сферы реакции.применение в данной реакции сахарина в качестве катализатора позволяет сократить продолжительность реакции с 5 часов до 1-1,Б часов. Однако, реакция не завершается полностью и в смеси присутствует аммонийная соль соответствующей кислоты.

'. .Учитывая высокие требования к степени чистоты сложных эфиров, для бромирования, необходимо было триметилсилиловые эфиры подверг-

яуть тщательной очистке, что оказалось чрезвычайно трудной задачей . веиду их лабильности.

В результате проведенной работы мы пришли к выводу,что очистка ■ лабильного триметилсилильного эфира при получении его в вышеприведенных условиях практически невозможна. В связи о этим нами был синтезирован силилируюшцй агент Н-триметилсилилсукцинимид.. Преимущество данного реагента состоит в том, что он содержит такой же сукцинимидный остаток, как и бромируюшдй агент М-брокоукцинимид (N03), и позволяет проводить бромигование без очистки полученного тримегилсилилового эфира ;

Образование силилового эфира контролировалась методом ИН-спектроскопии. Нами был отработан метод ИК-контроля реакции.

ИК-спектры триметилсилиловых эфиров 1-оульфоксидов 7-ФДЦК И 7-ТДЦК, полученные при метилсилилировании различными реагентами, практически щ"нгичны и отличаются только в части, обусловленной поглощением параллельно образующихся продуктов. Сравнивая ЯК-спектр исходной кислоты и полученных эфиров можно идентифицировать последние набором полос: 1795 см"*" очень сильная 7СО - бета-лактамного цикла; 1700 см"" очень сильная Зсо - триметилсил.льной сложноэфир-ной группой; 1640 и 1520 см'1 сильные полосы СОЫН-амидной группировки в 7 положении; 1100 и ИБО см*1 средней интенсивности полосы Ч31-0-С - сложноэфирной группы; 1250 см"1 сильная-полоса ЗБ1-С три-меишжшльяой группы; 1080-1050 сьГ1 сложная полоса'средней интек- : •сивности 3—>0 группа Смещение полосы 1 Б—>0 на 40-60 см"1 в ш-сокочастотнте область при этерификации исходных 7-ФДЦК, 1-окиси и 7-ТДЦК указывает на отсутствие внутримолекулярной водородной сея- 1 зи, и таким образом, на образование эфира Следовательно ИК-спектр,-позволяет сделать вывод о полноте реакции силилирования по отсутствию полосы поглощения ' в области 990 см"Ч

2. Защита серы дегвдротиазинового цикла

дезацэтоксицефалоспоринов'; ■ ,

- • - , ' ''»."•.• *

Защита серы дегидротиазинового ц;ма осуществлялась путем ее окисления до сульфсксидной группы. (Числению 'были подзер#ены 7-ФДЦК и 7-ТДЦК. (табл. 2), а также полученные эфиры (табл. 3). . .

- ю -

Таблица 2.

Окисление 7-ФДЦК и 7-ТДЦК

Соединение Реагент Шл - *С Вы- ТСХ 18-20*0

. ЭЛЮЭНТ

7-ФДЦК, 1-окись 7-ТДЦК, 1-окись Н^/СН^СООН 215 0 разд 203-205 86 55 0.84 0.35 Аце^.: С^С15

' Ш-спектры полученных соединения показывают, что 1-окиси легко идентифицировать по высокой интенсивности полосы поглощения г 3—>0 группы в области 990-1000 см1. Положение ее характерно для

Таблица 3

Окисление эфиров цефалоспориновых- соединений

Н-НН—• 0=-

. (2) а, б, и, г: К - <Он%С0- ; Д: - ^Л-СН^СО-.

N п/п Я' Ъпл - *с Вы-Х2Д ТСХ 18-20'С

ВГ элюэнт

2а сна- 220-223 85 0.54 Ацетон : СН^- 1: 4

26 (СН,),С- 188-190 55.6 0. 40 Ацетон : СНС1, - 1: 3

2в сн,сн1- 212-215 ■ 65 0.60 Ацетон : СНС1, - 5: 1

2г 215.5-216 71 0.33 Ацетон : СНС1, - 1: 5

2Д —. " . 214.5-215 74 0.66 Ацетон : СНС1, - 1: 3

сульфокоидов, имеющих водородные свяэй, то есть для 7-ФДЦК и 7-ТДДК, 1-окисей.. У соответствующих эфиров Ёодородная связь отсутствует и полоса Ъ—>0 обнаруживается при 1030-1050 см"1.

В стадии окисления сульфидной серы до оульфоксидной возможно более глубокое окисление серы, то есть образование 1,1-диоксида (сульфояа) - нежелательного побочного продукта. При окислении

- И -

эфиров при помощи различных окислителей было отмечено влияние растворимости исходных продуктов - эфиров соответствующих кислот на образование их 1-окисей и дальнейшее окисление 1-оккси до 1,1 -диоксидов.

Отсутствие литературных данных по данному вопросу вынудило нас определить растворимость эфиров и сульфокеидов в различных органических растворителях (табл. 4). При этом было установлено, что соотношение растворимости исходных эфиров и сульфокеидов суп. ственно влияет на последующую стадию окисления: если отношение растворимости исходного эфира и конечного продукта выше 200:1, то главным продуктом реакции становится 1-окись. Нами также были иэу-ены и установлены оптимальные соотношения растворитель: Нг0д: уксусная кислота и соотношения исходный эфир: растворитель. Установлено, что более высокий выход З-окиси достигается в т°м случае, если сложный эфир хорошо растворяется, а 1-окись быстро выводится из сферы реакции. Изучено также влияние температуры на продолжительность реакции. Это позролило сократить время проведения реакции окисления от суток до нескольких часов.

Таблица 4

Растворимость цефем-прензводных

N со-ед. Растворимость, ? !, В

Ацетон Этанол Хло-роф. Укс. к-та См^сь См|сь

Ьк Ькип Ьк Ькип Ьк Ькил 1к Ьк

- 7-ФДЦК 1.90 — 1. 50 8.90 0.16 2. 92 1.46 0.91

- 7-ФДЦК, 1-окись 0.01 0.13 0.20 0.83 0.03 0. 24 0. 01 0.01

1а Ые,7-ФДЦК 3.90 — 0. 58 4. 23 7.10 3. 40 12.05 9.10

26 Ме, 7-ФДЦК, 1-ркись 0.09 1.40 — _ С. 20 1.40 0.28 0.40

- 7-ТДЦК 11.90 — — 0.13 1.98 — 0. 55

7-ТДЦК, 1-окись 0.19 — 0.10 0.64 0.01 0. 24 — 0.01

1в . — — — ■ — — — 6. 94 —

2в Et,7-ФДЦК,1-окись о.бз — 0.16 4. 50 0.14 — 2. 50 —

где Ьк - комнатная температура; Ькип - температура кипения, смесь 1 - СН3С00Н: СН^С!*. - 1:10; с: есь 2 - СН5С00Н: СНС13 - 1:10.

3. Введение заместителя по 3-метильной группе ' дезацегоксицефалоспорияов 3.1. Бромирование 3-метильной группы дезацетоксицефалоспоринов

Бромирование полученных эфиров 1-окисей К-бромсукцинимидом (табл. 5) проводилось в различных растворителях. Уксусная кислота позволяет инициировать реакцию бромирования облучением лампой накаливания или УФ^облучением и не применять перекиси, а тагае удовлетворительной растворимости исходных продуктов. : В других растворителях 1 -окиси растворяются слабо.

Бромирование эфиров 7-ГДЦКП-окиси показало, что в этом случае реакция идет менее целенаправленно. Выход бром-производного в несколько раз нияе такового для 7-ФДЦК. Наличие тиенилацетамидно-го остатка прмодит к реакции брошрования по тиенильной сере и это объясняется неустойчивостью тиенильного цикла Бромирование р-нитробензиловыг эфиров 7-ФДЦК и 7-ТЩЩ даже с большим избытком N82 идет не до конца, в смеси всегда присутствует не вступившй в-реакцию исходный продукт.

3-бромметил цефемпроизводные

Й-^Н-т—г-'N ;

—К-^Д-СН^Вг СООй'

(3) .

Таблица 5.

N п/п 1? Я' Ьпл- 'с Вы- Х£Д ТСХ 18-20"С

% элюеш*

За • СНт- 177-180 75 0.66 Ацето^: ^НС]^-

36 — " — (СН3), с ■ 180-183. 80 0.32 Ацето^: £НС23 -

Зв — " — 187-190 'А' 0.60 • ■' — «

Уг ¡зри^со- _ II _ , Ш:е - 16.4 ' —. и * • " -

Бромирование триметилсилилоьых эфиров 7-Ф,ВДК и. 7-ТДЦК, 1-окисей было.успешным, В результате бромирования.получена 3-бромме-

тнл, 7-(2-тиенилацетамидо), 3-цефем 4-карСоновая кислота, 1-лкиоь посла перекристаллизации И8 этанола с выходом 9%, температурой плавления 210 С с разложением. Анализ на бром и серу дал следушде результаты: . Вг% - 19,2%; 27. - 16,2%, что близко к расчетному С^ Н15 ^ВгОцЭ,. ВгХ - 18,472; 2% - 14,55%. 3-бромметил,7-фенилаце-тамидо,3-цефем 4-карбоновую кислоту, 1-окись получили с выходом 54,8% и Ьпл. 204-206 С с {аэлояанием. Анализ на бром и серу дал следующие 'результаты: Вг% - 13,0-18,11%; 3% - 7,24 и 7,277., что близко к расчетному С1сН„К1Вг053 ВгХ - 18,732; БХ - 7,492.

Однако, выделить полученное 3-бромметилпроизводное в чистом виде после снятия силильной 8ащиты представляло значительные трудности. Неоднократная перекристаллизация давала потерю исход-, ного продукта, что объясняется легкостью лактонизации полученного продукта в условиях очистки. Таким образом, ;; в этом варианте триметилсилильная защита недостаточно удобна для стадии бромиро-вания.

Трет-бутильная блок-карооксильная группа тагасе как метальная и этильная, не создает трудностей при окислении и бронирование по 3-мэтилыгой группе идет с хорошим выходом. . Это наталкивает на мысль, что трет-бутильная группа не создает стерических препятствий бромированию в отличие от р-нитробензильной. Сопоставляя даь-ные по бромированию в уксусной кислоте, различных (метилового, этилового,трет-бутилового и р-нитробензилового) эфиров, полученные, а такте приведенные в литературе, с этими блок-группами и с 2,2,2-трихлорэтильной запитой можно сделать вывод, что бромирова-ние идет наиболее успешно с алкильной защитой и при низкой температуре 8-10*0.

3.2. Восстановление серы

Исследование реакции восстановления алкил, 3-бромметил,3-це-фемпроизводныу, 1-окисей различными восстановительными системами показало, что реакция восстановления протекает успешно при проведении ее в растворе. Наилучшим растворителем является ?чмегилфор-мамид (ДОГ). Применение треххлористого и трехбромистого фосфора показало, что они перспективные восстановители и дают хорошие результаты. Избыток восстановителя колеблется в пределах 3-5

кратного (в молях). Йодистый калий - ащетилхлорид как восстановитель требует значительно большего избытка 15-16 кратного (в молях). При помоши РС15 получили метил, ?$-фенилацетамидо,3-бромме-'гил-ЗпцефемД-карбоксилат о выходом 65%, Ьпл. - 173*0, Яр - 0,80 (Ацетон : С1СН,СН,С1 - 1:5). Характерные полосы в ИК-спектре (КВт): 3360, 1780, 1730, 1666, 1528 и 626 см . ШР-Опектр дал соответствующее сигналы:

мультиплет с химическим сдвигом с центром 5-7,28 мд. (5Н)-протонов фенильного остатка; синглет £-3,56 од (2Н)-протона, СН^-группы ацетамидного заместителя, дублет-дублетов ¿"-5,86 мд (1Н)-протон у С-7 атома и (1Н)-протон у С-6 атоыз; синглет 7 ид. (2Н)-протонов у С-2 атома, синглет & -3,79 мд: (ЗН)-прогонов стильной. сложюзфирьой группы и синглет с химическим сдвигом 5 -4,5 мд-(2Н)-протонов - СНгВг у С-3 атома

3. 3. Замещение брома

Принимая за основу предложенную в литературе методику, ш проводили сочетание метил, 3-бромметил, 7-ФДЦК, 1-окиок с различными реагентами (схема 4).

Было показано, что выход и качество продукта кватернизации с пиридином зависит от количества взятого реагента и растворителя. Пиридин в этой реакции играет роль растворителя и реагента При мольном отношении пиридин:3-бромметил производное - 24:1 и комнатной температуре получен максимальный выход 92% метил,7|-фенй-лацетамидсг, 3-цефем, [(З-ил-мьгил)-пиридиний бромида] , 4-карбокои-лат, 1-окися. Максимальная продолжительность синтеза 1 час.

Ацетоксилирование метил, 3-бромметил, 7 ¿-фенилацетамвдо, 3-эдр-фем, 4-карбоксилат,1-окиси мы проводили в диметилформамиде и уксусной кислоте, так как ЩйА хорошо растворяет субстрат и реагент и должен способствовать реакции. Учитывая неустойчивость цефем соединений к повышенным температурам, ацетоксилирование проводили при'температур® 20-30'С. '

Схема 4. Замещение брома

с 2)"

t - 0-5'С

СНдСООЫа

R-NH-

0=*

OOCHj (4а), (46)

Вг

ДЫФА

ОСОСН.

NaS

N-N

V

СНз

ДМФА

(4г)

где, при п-0 - восстановленный продукт п-1 - невостановленный продукт

R ■ О™*00"

.Иэ приведенных по ацетоксилированию данных следует, что максимальный выход достигнут там, где в качестве растворителя использовался ДМФА:уксусная кислота -5:1 (объемных) и отношении субстрат:реагент (ацетат натрия) - 1:10 - 1:15; Большой избыток ацетата натрия и проведение реакции в ДМФА не приводит к повышению выхода В других испытанных растворителях - ацетоне, уксусной кислоте, 1,4-диоксане реакция не проходит даже в течение 3 суток.

- Метил, 3-тиомегил (1-метил, 1,2,3,4-тегразол) 7-ФДЦК,1-окись получали при комнатной температуре в ацетоновом растворе сочетанием 1-мети."-1Н-1,2,3,4-тетраэол 5-тиола с метил, 3-бромметил 7-ФДДК.1-окисью. Проведение реакции при различном отношении субстрат: рее генг показано, что максимальный выход целевого продукта достигается при мольном отношении 2:1. Увеличение количества реагента приводит к снижению выхода и при отношении 3:1 составляет 38%, а при уменьшении до мольного а;1 - 35%. Обратный указанному порядок прибавления реагир.юшлх веществ вообще не дает продукта -

образуется смола. Для полученных продуктов были определена I пл. и Я/, (табл. 6).

. Таблица 6

N со-ед. Ьпл- "С Выход, X ТСХ 1б-20"С п.з

ЭЛЮЭНТ

4а 155-158 77 0.77 Ацетон : СНС13 -1:2 0

46 220-225 77 0.37 Ацетон,: СНС1- -1:3 1

4в - 92 - —

4г 203-205 79 0.43 Ацетон : СНС1 з - 1:2 i

4. -Введение заместителей по 7-амино-группе цзфалоспоринов

При выборе методики ацилироЕания 7-АДЦК.и 7-АЦК мы в первую очередь испытали общепринятую методику. Она заключается в том, что 7-АДПК либо 7-АПК переводят в Иа-соль взаимодействием с бикарбонатом натрия, а затем в водно-ацетоновом растворе сочетали их с хлорангидридами карбоновых кислот. Однако, с хлорангндридом сорбиновой кислоты нам не удалось достигнуть выхода целевого про-дунта выше 3-5%.' Эта, возможно, связано с легким гидролизом хлор-

Схема 5. Получение 7-ашяо-замешэнных цефалоспоринов,;

Силили-рование

ЗН^Я" -

,;оон_

7-АДЦКЛГ-АЦК

Н,Н

1Т

'■т^т

2. СН.ОН, Н+

И Я" 003) (СН^

Й-МН

ИаНСО,, 2С0С1, АЦ-Н^О,

, г - ю*с

Н+, I - 0-5 С

тде 2 - СН3(СН-СН)1 - , ВТИ^ьт ,№«2иметильаниллин 7-ШК ' ,7-АЦК •■ Сй3 ОСО-

ангидрида сорбиновой кислоты в слабо щелочной среде. Вследствие этого мы попользовали методику ацилирования, которая заключается: в получении триметилсилилового эфира 7-АДЦК или 7-АЦК с последуй . щиы их адилированием хлорангидридом. В результате проведенных ис-Ьледований нами получены 3-метил,7[^-(2,4-гексадиеноил)амишЬ и 3-ацетокскметил,7Г£-( 2,4-гексадиеноил)амино]тЗ-цефем, 4-карбоновые кислоты о 'выходом 60 и 25% соответственно (табл. 7).

Таблица 7

7-аминопроизводные цефалоспоринов

N соед., соед. R R" Ш- 'С Вы- Т ТСХ 18-20'С

RF , ЭЛЮЭН1„„, Ацетон: СНС1,

7-ТДЦК 5а 56 ф-СН^Ч-; ;сн5(сн-сн )tco- Н -CHjOCO - м - 163-164 195-197 210-211 75 25 60 о. во 0.74 0.85 о : 1 _ " —

Полученные- продукты (5а) и (5(5") переведены в Na-соли и испытаны их антибиотические свойства на примере Е.coll, определена минимальная ингибирующая концентрация (МИК) равная 65 мг/мл и 51 мг/мл соответственно, что указывает на их активность.

ВЫВОДЫ

1. Исследована 4-стадийная схема модификации деэацетоксицефа-лоспоринового соединения-3-метил, 7}-фенилацетамидо»3-цефемт4-кар-боновой кислоты и показано,что максимальный общий выход 3-бромме-тилпроизводного составляет 48-50% в расчете на исходную кислоту.

Показано; что выход "ключевого" соединены 3-бромметил, 7£-фе-1шацет£М!-1доэЗ-цефем->4-карбоксилата в значительной мере зависит от характера защитной группы. Наиболее высокий выход достигается, когда защгно:. группой является алкильна?' группа

2. Исследованы различные- окислительные реагенты и показано, что образование побочного продукта, 1,1-диоксида,по ко"курирукщей быстрой pi акции можно предотвратить переводом ее в гетерогенную фазу подбором растворителя, роль окислителя здесь менее важная. Определена растворимость 7-цефем-производных и их 1-окисей в различных органических растворителях.

3. Исследована реакция бромирования 1-окиси различных цефем-лроиэводньи при помогай NBS. Показано, что уксусная кислота является хорошим растворителем дезацетокоицефалоспоринов, не требует введения в качестве инициаторов перекисей и позволяет с высоким выходом получать бром-производные.

4. Показала высокая реакционная способность брома ^-бромме-тильной группы в реакции с ацетатом натрия, пиридином'и 1-метил, 1,2,3,4-титразол-5-тиолатом натрия . при наличии 1-сульфоксидной группы и снижение реакционной способности в случае свободной сульфидной группы.

5. Разработан способ получен:« метиловых эфиров ¿езацетокси-цефалоепориновой и пенициллиновой кислот метилированием диметил-сульфатом в присутствии карбоната калия в среде органического растворителя с высоким выходом. Показана устойчивость цефем- и пенем-цикла в условиях реакции метилирования.

6. Синтезированы дьа новых цефалоспприновых соединения: натрий, 3-мегил, 7С^-(2,4-гексадиеноил) амино]-3-цефем4-карбокоилат и натрий, 3-ацетоксиметил, 7Е |> -(2,4-гексадиеноил)ш,шно]-3-цефем-4-карбоксилат с хорошим выходом. Определены их некоторые физико-химические показатели и структура их подтверждена УФ-, Ей ПМР спектроскопией. Показано,- что они обладают активностью.

Основное содержание диссертации излолиено в следующих публикациях: ..'.'•■'

1. Колянковский А. А., Киценко Н.А., Бенуали Д Синтез метилового эфира пенициллиновой и дезацетоксицефалоспориновой кислот. . /Деп. в, УкрШШТИ 15,11.91, N 1461-Ук91.

2. Киценко Н. А., Бенуали Д., Колянковский А. А., Синтез 1-окиси метилового эфира дезацетоксицефалоспориновой кислоты. /Деп. в УкрНИИНТИ 15. И. 91, N 14б2-"к91.

3. Колянковский А. А., Бенуапи Д., Киценко Н А. Исследование метода модификации дезацефемов /Тези доповГде». XVI Укр. конф. з орг. xiMii, м. Терношль, 1992.- С. 190.