Исследование путей синтеза бета- и гамма- аминоалкансульфокислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПЕДАГОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени А.И.ГЕЩЕНА

ИССЛЕДОВАНИЕ ПУТЕЙ СИНТЕЗА £ - И АМШОАЛКАНСУНФОКИСЛОТ

Органическая хшия - 02.00.03

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах рукописи

УДК 547.541:542.955

Д о л о н г о Сильвано

Санкт-Петербург 1991

/ /

Работа выполнена на кафедра органической химии Российского государственного педагогического университета имени А.И.Герцена.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор

Научный консультант:

кандидат химических наук, старшй

научный сотрудник

Официальные оппонента: доктор химических наук, научный сотрудник

старший

кандидат химических наук, научный сотрудник

ЛИПИНА Энгелина Семеновна.

БОДИНА Римма Ивановна.

ЖБМАН Натан Менделевия,

КШВОЕУЧКО Александр Анатольевич.

Ведущее предприятие - Ленинградский технологический институт

имена Ленсовета.

Защита состоится 12 декабря 1991 г. на заседании специализированного совета Д 113,05.05 в Российском государственном педагогическом университете им. А.И.Герцена по адресу: 191186, Санкт-Петербург, наб.р.Мойки, 48, химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного педагогического университета им. А.И. Гэрцена.

Отзывы и замечания в 1-ом экземпляре, заверенные гербовой печатью, просим направлять по адресу: 191186, Санкт-Петер бург, наб.р.Мойки, 48, РШУ им.А.И.Герцена, Ученый совет.

Автореферат разослан " " ___1991 г.

Секретарь специализированного совета Д 313.05.05, кандидат химических наук

Ладажникова Т.Д.

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОШ

Актуальность теш, Средп путей создания новых л е карст-эенных препаратов наиболее перспективным являотся принцип мо-дафикация структуры известных физиологически активных соеди-зений. На кафедре оргатаческой химии в результате системати-геских исследований структурных аналогов ГАМК были получены говне эффективные препараты, представляющие р -замещенные ^ -шиномаслянне кислоты, обладающие психотропной и сердечнососудистой активностью, в частности р -фенил- ^-аминомасля-1ая кислота. В клинической практика применяются также р~{а-иорфенил)- и ^ -гидрокси- -аминомасляные кислоты. Известно, ?то сульфоаналог ГАМК - у -аминопропансульфо кислота (гомота-Грин - ГТ)-обладает содативгшм действием, причем более сильным по сравнению с ГАМК, а также кардиотоническим эффектом. Зн является составной частью препаратов, применяемых для снижения кровяного давления и лечения гиперхолестеринемии. Мояно 1редположить, что модификация ГТ по аналогии с синтезом структурных аналогов ГАМК и, в частности, синтез р-фенильного гомолога, может привести к новым биологически активным соединениям. Кроме того, предполагаемая растворимость аминосульфоки-2лог в воде в отличив от С-аналогов является ценным свойством потенциальных лекарственных препаратов. К началу наших исследований в литературе из р -замещенных гомотаурняа нами были аайдены лишь две структуры: р -гидрокси- и р -мэтилтаурины, причем исследованы и установлены различные виды активносад швь первого продукта. Из других производных ГГ описана биологическая активность лишь гомовдстеиновой кислоты, которая, напротив, проявляет сильное возбуждающее действие. Психотропные и кардиологические средства создаются также на основе та-урина.

Малая изученность и отсутствие общих методов синтеза зтруктурных аналогов ГГ и таурина, с одной стороны, высокая и разнотипная активность последнего, а также незамещенного ГТ и эго р -гидроксипроизводного, сопоставимая в некоторых случаях с активностью соответствующих карбоксильных аналогов, о другой стороны, делают весьма актуальной разработку новых спосо-

бов синтеза р*~ ж у -ашноалкансульфокислот.

Работа прошдилась в соответствии с программой цсследоь 1Шй АН СССР на период 1976-1990 гг. по проблема "Научные осы вы тонкого органического синтеза". Государственный регистрац онный № 01.86.0092994.

Цель 13360™: исследование путей синтеза £ - и ^ -амин ал ка н с ул ьфок не л о т и, в частности, сулъфоаналогов биологическ активных р -замещенных ГАМК.

Для достижения данной цели были поставлен следующие за

дачи:

1. Разработать общий способ синтеза гомологов таурина, исходя из доступных _/5>-кетосульфоклслот.

2. Исследовать возможность синтеза практически неизвест них замощенных -нитроалкансульфокиодот - предшественников соответствующих гомотауршгов, осуществив ранее нэ описанные реакции Михаэля штросоединений с алифатическими сульфокисло таш, з частности со стирилеульфо- и сульфоуксуснэй кислотам

3. Разработать способ восстановления замощенных J( -нит ропропаисульфокислот в целевые продукты.

4. Изучить спектральными методами строение ранее систематически не исследованию: и впервые синтезированных груш замещенных алифатических сульфокислот.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые осущ ствлена ранее не описанная для алифаи. веских сульфокислот ре акция Михаэля с участием стирилсульфо- и сульфоуксусной кислот, а также £ :ьдольная конденсация с ^-кетосульфокислоташ что позволяет расширить область применения сульфокислот в практике органического синтеза» Впервые в реакцию Михаэля с алифатическими сульфокислотами введены нитроолефины. Показано, что эфир сульфоуксусной кислоты по химическому поведению подобен малоновому эфиру, что позволяет прогнозировать синто зн замещенных сульфокислот на его основе.

- Предложены препаративные способы синтеза гомологов таур на н ранее неизвестных о£-аадлстирал- ы ^ниитро- ^-арилпр цансульфоююлот. Гааработшш способы синтеза первых представ! хелей ранее не опяоашшх феншшшх гомологов гомотаурина и й; иидошшх пирролидои-оульфокийлот.

со значением химического сдвига в спектре нитроацетона, который является сильной СН-кислотой (рКд 6.1): 5.26 м.д. в 0М13. Отсутствие существенных изменений в вели^ах химических сдвигов у солей дает возможность предположить сохранение подвижности протонов метиленовой группы.

Соединения этой серии благодаря присутствию двух cL) у -расположенных функциональных групп имеют четыре реакционных центра. По аналогии со структурноподобными fi -кетокарбоновыми кислотами можно было прогнозировать возможные направления реакций, которые могли бы привести к синтезу тауринов и предшественников замещенных гомотауринов. Так, доступность -кето-сульфокислот и легкость их превращения в оксиш (реакция по ^0=0) позволили предложить новый общий способ синтеза тауринов. Описанные способы синтеза гомологов таурина в большинстве случаев исходят из малодоступных соединений и либо не имеют общего характера, либо не позволяют получать свободные ш.ганосульфо кислоты, например, £ -алкилтаурины, нз-за трудностей выделения их из реакционной массы. Нами найден общий метод синтеза f> -аякил(арил)замещенных тауринов, заключающийся в оксимировашш fi -кетосульфокислот с последующим восстановлением и позволяющий выделять свободные ашносульфокислоты.

1. Кь$0и

(R-G-GU-S0¡)BO.1+ _ -

О Rl NQU R1

1. Иг, Mi/Re

R-CH-CH-S05 7 Tü-p-pu R'- h 5k ~ 70 % i 5 i > Li • R- Снз , R - H

R' _ _ П v : R-- R' = 0W5

~ ~~ Ш1'iv : R = 06Us,ñ'=U Каталитическое гидрирование окмшов (1-411) осуществлялось при комнатой температуре и атмосферном давлении на никеле Ре ноя в водоспиртовом растворе. Последующая нейтрализация приве ла к ^-алкил(арил) замещенным тауринам Ш-У1), константы ко-торях (Т пл., ПК и ПНР спектры) соответствуют литературным данным.

Другая реакция по карбонильной группе - альдольная кон-Rñtioama о нитромвганш В случае у cima

6

Изучено спектральными методами строение различных груш нее не исследованных алифатических сульфокислот: производ-х -кетосульфоклслот, стирилсульфокислот и -шгро-р -илсульфокислот.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доло-ны на первой Всесоюзной конференции по теоретической органи-ской химии (Волгоград, Мед.'ин-т, октябрь 19Э1 г.), на XXXI рценовских чтениях (Ленинград, 1990 г.).

Объем и структура работа. Диссертация изложена на 96 раницах машинописного текста, состоит из 5 глав, выводов, иложения. Библиография ~ 153 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОЩ

I. Синтезы алифатических сульфокислот, содержащих функциональные группы, на основе -карбошге-сульфокислот

Р -Карбонилсульфо кисло ты общей формулы ^И,

е I? = Н, СИ3, получаются сульфированием соответствую-

х карбонильных соединений комплексом диоксансульфогриоксида являются доступными продуктами. Их химические превращения за ключением реакций с N -нуклеофилами, а также спектральные рактерпстшш нрактичесгл не изучались. Поэтому душ $-кето-льфокислот и их производных нами получены и обсрсдэны спект-льньге данные в сравнении о незамещенными сульфокислогами и рбонильными соединениями, имеющими в £-положении акцеплзр-е заместители. В результате этих исследований сделаны следу-ие отнесения: в ИК спектрах за колебания связей Б-О в груть

5 О^Д ответственны полосы в областях 1370-1350 см"1 (^йс ) 1170-1140 см-1 (^с.), причем эти параметры практически по-оянны для различных производных сульфокислот за исключением лей, у которых отмечается сдвиг в низкочастотную область: 00-1180 ) и 1080-1060 ('Ус) см"1. В спектрах ПМР сульфокислот сигнал С^-группы располагается в достаточно абом поле (4.0-5.0 м.д.)» что согласуется с наличием двух цепторяшс груш б оС-яолокении к монет быть соотнесено со ачительной подвижностью протона. Эта величина сопоставима

открывала би путь синтеза р -гвдрокси- ^ -нитросульфокислог - исходных для получения _£-гидрокситауринов. Однако пробные опыты конденсации, проведенные с эфиром адетофенонсульфокис-лоты в условиях мажфазного катализа по аналогии с конденсациями адетоуксусного эфира и с натриевой солью нитрометана, не привели к успеху и завершились выделением исходного продукта. Напротив, альдольная конденсация по метиленовой группе с бен-зальдегидом и фурфуролом легко протекает в щелочной среде с образованием сб-ацилалкенсульфокисяот. Так, ада таль де гид- и ацетофононсульфокислоты (последняя в виде соли и эфира) образовали продукты моноалкенилирования

о 0=0

I

к

vil—x

VII R1X = И , у -Na..

ш RrCgWyCHsOH, Х = Н, y=Na.

IX R ^ 06 Wg-, Х-Н, У = Ма.

x. r = c&us-; х.у = 0амг. В реакцию можно вводить соли, что подтверждает сделанное на основатши данных ПМР спектров предположение о сохранении в них подвижности протонов метиленовой группы. Следует отметить необычную дая алкиловых эфиров сульфо кислот устойчивость к гидролизу, обнаруженную у ацетофононсульфокислотн з условиях опыта.

" Строение продуктов конденсации подтверждено спектральными данными (табл.1). В ИК спектрах присутствуют полосы поглощения всех функциональных груш. У оС-ацидстирилсульфокислот наблюдается сдвиг полосы в сторону меньших частот (до

1320 см-1) по сравнению с насыщенными сульфокислотами, что, по-видимому, является следствием электронного влияния С = С-связи. Присутствие широких интенсивных полос VoH в области 3400-3200 см-1 и Voso в области 1720-1690 см-1 у свободных сульфокислот (УП-IX) следует связать с меж- и внутримолекулярными взаимодействиями. Эти особенности не наблюдаются в спектре эфира (X), где такие взаимодействия исключаются. Анализ спектра дистирилкетона (УШ) по аналогии с литературным данными для -непредельных кегонов: исключительно интян-

Т а б л и д а I

сС -Адилстирилоульфокислоты сбие СН= С -

с=а

№ сон ' , ¡ели-! Е ! 1 ¡НОННЯ ■ Выход, сТ 1° Т пл., ' °С ! ИК спектры (V , ем I , сиси)

1 с=о I 502Х С=Сар | с=с Ш

; уп \ в ; н 31 112-113 ! 1720 с. ¡1320 с. 1600 1 1660 3530

: 1680 с. !П30 с. 1590 с. | 3400-

;п7о С. 1460 с. I -3200

! эш !С£НдСН=СНа! н 18 105-106 | 1720 пл. 11320 С. 1600 1 1650 сл. 3400-

: 1690 с. |И80 сл. 1590 сл.' -3200

12 : С6Н5б | Н 25 • 116-117 : 1690 11320 1600 \ 1640 сл. 3400-

¡1170 сл. 1590 \ -3100

11140 сл. | 1450

I с6н5 ¡с^ 50 112-113 ; 1680 от. с, ¡1320 С. 1600 1640 сл. —

¡1170 ср. 1590 1

1450

Примечание: спектры ПМР (СП^О, ^ , м.д.: а 1.22л (1Н), 7.6?д ОН), 3=14,0 Гц

7.13 с (Ш), 7.67-8.12м (202%); 6 7.22 (1Н), 7.39-8Д7М (С6Ы5)

аивная полоса ^ 1690 см"* и слабое поглощение двойной связи V 1660 см-* - при наличии внутримолекулярной водородной связи позволяет принять 5 -транс- 5 -трана-коиформацию для данного соединения. Предпочтительность этой конфигурации согла-Рк, суется с данными спектров ПМР.

)/ р -Кетосульфокислоты в этой

\ /Г~~ pвafcщIи с альдегидам:! проявляют

/уо себя как СН-кислоты, по своей ак-

тпвносгп л направлению реагирования сравнимые с р -кетокарбоновыми кислотами. Следует отметить, что 5-транс- 5 -транс сульфокислоты мало изучены как СН-

кислоты: в литературе приведены единичные примеры реакций алкансульфокислот (алкилирование, палочное нитрование) с участием карбанионов, образующихся при действии сильных оснований, причем в эти реакции вводились только производные кислот и не использовались соли. Присутствие второй акцепторной группы облегчает депротонирова-ние, поэтому для протекания вышеописанной реакции достаточно водной щелочи.

Синтез -ацилстирилсульфокислот в результате альдоль-яой конденсации по метиленовой группе ^З-карбонилалкансульфо-кислот - первый пример реакции образования С - С-связей для этой группы сульфокислот.

2. Синтезы алифатических сульфокислот с функциональными группами на основе отирилсульфокислоты

Другой возможный путь синтеза замещенных алифатических сульфокислот - реакции нуклеофильного присоединения к адкенсульфокислотам. В патентной литературе представлены ад-дукты таких реакций с незамещенной вшшюульфоновой кислотой. Для гомологов описаны только продукты присоединения аминов к солям отирилсульфокислоты, которые образуются в сравнительно жестких условиях (дательный нагрев при 160°С в автоклаве).

В литературе не обсуждается 9

активность предлагаемых акцепторов и приведены данные колебательных спектров лишь для солей и хлорангидридов единичных представителей «^-алкеноульфокислот, причем следует отметить противоречивость сделанных отнесений полос поглощения колебаний связей S -0. Поэтому нами было предпринято изуча-ниа спектральных свойств различных производных стирилсульфо-кислоты с целы» обсуждения возможности прогнозирования их активности в этих реакциях и использования полученных данных для структурного анализа.

Значения химических сдвигов витальных протонов в спектрах ПМР (СБ,*. = 6.70-7.20, СНр = 7.15-7.51 м.д.) указывают на ик значительное дезэкранирование под влиянием S02X, а во • личины КССВ подтверждают транс-строение. Следует отметить, как н в случае ß -кетосульфоношх кислот, отсутствие существенных изменений химических сдвигов у солей по сравнению с эфираш. В Ж спектрах отмечается высокая интенсивность полос и ^с-с » чго следует связать со взаимодействием этих груш.

Указанные спектральные данные характерны для соединений с активированной двойной связью и, в частности для ß-замещенных смролов, однако природа сульфогрушш, а также присутствие О-алюшьного или О-арильного заместителя могли существенно сказаться на условиях и результатах реакций с нуклеофи-лаш. Поэтому ввиду ограниченности данных о нуклоофильноы присоединении было предпринята исследование реакций стирал-еульфоновой кислоты с некоторыми N-нуклеофшшш. В эти реакции вводились этиловый и фениловый эфиры. При проведении реакций этилового эфира стирилсульфокислоты с анилином и фенил-гидразином вначале обязуются соответствующие сульфамида, которые далее в более жестких условиях вступают в реакцию со второй молекулой нуклеофила с образованием продукта присоединения, выделенного и охарактеризованного в случае фешшидра-зина (XI в). В отличие от алкилового эфира фениловый эфир стирилсульфокаолочы в реакцию с фошш'идразшом не вступает даке при многочасовом нагревают и при 100°С, возвращаясь в но-иимшшом виде.

В лнтпритуре не омсшаяось вапш,:(.',явй<мчше кнкк'х.-дибо

Hi

Сб»?СЦ=СН-5О20С2М5 + £ХМНС6Нб

— с6и5сц~сц-50г(нн)пе6^5 X] а,(Г 11 = 1,2

—ои си2зо2м«ммо6

N«NN^»5 &

производных сСф -алкенсульфокислот с азид-ионом, реакции которого с соединениями с активированной двойной связью могут протекать по нескольким направлениям. Реакция фенилового эфира стиридсульфокислоты с азид-ионом при нагревании в течение часа в среде ДОМ завершается образованием 1,2,3-триазола(Ж1) в результате циклизации первоначального продукта присоединения с вытеснением сульфогруппы:

18'С. Ъхас. OUsCN, 1DQ0, acvm. CM3CN

X-CzUs.

C6MsGU = GHS03X

NdtJi

X=0eHs

CgU5OH=OI4 SO^Na-

CM II

u *D

Взаимодействие менее устойчивого этилового эфира о азидом натрия приводит к образования натриевой соли, которая далее в реакцию не вступает.

Ввиду отсутствия каких-либо данных в литературе о реакции Михаэля для исследуемой кислоты представлялось целесообразным изучить ее взаимодействие с типичными мэтиленовыми компонентами (малоношм и циануксусным эфярами, малодаяитрилом). Реакции с натриевыми солями ме галеновых компонент протекали при комнатной температуре в среде ацетонитршга, причем фенило-Ш8 эфир проявили большую активность в этих синтезах, В pell

зультате были выделены не описанные ранее V -замещенные р -феншшропансульфокислота (Ж-ХХ) (табл.2). В случае ал калового эфира стирилсульфо кислоты продукты реакции (Ж-ХУ) в процессе обработки реакционной массы кислотой подвергаются гидролизу, в аналогичных условиях фвшшовые эфиры не гидролизу-ются. , +

С6Н5СЫ=сйзо2ОХ

й- Н +

о6и5 с» с»а$о2оь о»

ли -хх

е =К' = С000Н5(ХV), Х=Ц = 06и5: К = ОЫ (Х\м),_

й = й'= 0000аи5(ш0,

й' = оооонь(кт)1_

R-.CN, «'=С00СаЙ5 Щ*), Я = Оы, й'= С00СИ5(ХХ). Строение всех синтезированных продуктов подтверждено спектральными данными (табл.2). В спектрах ПкР производных р -фе-зшларопаясульфокислоты ШУ,ХУ,2УП,ХУШ) сигналы метановых и метиленовых прогонов фрагмента ^НС-СН(С6Н5)СН2- проявляются в одной области (3.7-4.0 м.д.). Отсутствие удвоения сигналов в спектрах ЛМР позволяет сделать закшочение о стереодарной однородности адцуктов. В Ж спектрах аддуктов присутствуют полосы поглощения всех функциональных груш. Полосы \)$о4(-) и (сим; и асим.) характеризуются значениями частот, типичных для 8О2Х, и пониженной интенсивностью по сравнению с исходной с амршсульфо кислотой. Как и в случае р -кетосульфо-киг-лот наг еущестшнных различий в поглощении свободных суль-фокисдот и зфцров за исключением высокочастотной области: широкая интенсивная полоса поглощения в области 3600-3000 см"* у норьых ("^ои ) свидетельствует о наличии внутри-- и мезшоле-

12

Таблица 2

Выхода, константы и данные ИК и ПМР спектров ^-замещенных р-феншшропансульфо-нислот (Ж-ХУ) и # -замещенных ^нфенилпропансульфоэфиров (Ш-2Х)

Выход, | Тал.,

нения( % I °С

Спектр БМР

О , м.д.

растворитель

ИК спектр (СНС1д, вазелиновое масло), V , см

2Ш

и

¡ХУ1

50

46

190-95

167-70

3.97м (ЗН,СНСН2), 4.67м [Ш, СНС(СН)2], 7.19м (5Н, 06%)

ЪцО

56 ¡76-78

58 182-84

| 0.84т <ЗН, СН3), 1.08т (ЗН, | ср „ I СНд), 4.16КВ (21, осн2), 5 | 4.22кв С2В, 0СН2). 3.84М ! (4Н, СНСНСН2), 7.15м (5Н,

;с6%)

| 3.37с {ЗН, С00СЕ3), 3.73с ! СР50001) | (ЗН, С00НСН3), 3.73-3.91м ! ; (4Н, СНСШНо), 7.16м (5Н, ' |

С6%) " - ;

3.82м (ЗН, СНСН2), 4.66м СРС1, Сш, СНС(СН)2], 7.16-7.36м (1Ш, 2Сб%)

3600-3400 (ОН), 2210 (Сны ), 1360; 1180 (502Ш)

3600-3400 (ОН). 1740 (С =0). 1360, 1180 (3020Н)

3600-3200 (ОН), 1710, 1690 (С = 0), 1600, 1500 (аром.), 1360, 1170 (£02Ш)

I

2230 (С =В), 1600, 1500 (С61%).| 1360, 1150 (502СН) |

5

Продолжение таблицы 2

м

I а 3 4 5 6

ли 60 38-40 0.71т (ЗН, СН3), 0.89т (ЗН, ODCU 1750 (С =0), 1600

СН3), 4.02ИЗ (28, 0СН2), v. иа 1380, 1160 (S02OS)

4.'12кв (Ж, OGHjj), 3.87м

С4Н, chchchg), 6.97-7.23м

(ICH, 2С6Н5)

ХУШ 82 68-70 3.22с (ЗН, С00СН3), 3.53с CDCtj 1740 (С = 0), 1570 (CgHg),

(ЗН, С00СНэ). 3Í72-3.60M 1370, 1140 (S020S)

(4Н, СНСШШ2), 6.72-7.00М

(ich, 205%)

ZCÏ 79 Масло 0.98т (ЗН, CEL), 1.25KB (ZH, 0Ш2), 4.42м LIH, СНС(СН)2], 3.74-3.95м (ЗН, GHCHg), 7.00м (iœ, 2СбНд) ОВОЦ 2260 (С s H), 1745 1500, 1600 (CgHg), 1140 (S02OB) (С =0), 1370,

XX 78 Масло 3.-56С (ЗН, coochg), 3.75-4.02м (ЗН, СНСН2), 4.49м (IH, СН), . 6.'87-6.94м (IŒ, 2С6Н5) CFbCOOZ 2260 (С==Я), 1745 1600 (CgHg), 1370, (so2or) (G = 0), 1140

куляршх взаимодействий.

Установленные особенности поведения стирилсульФоиислотц были учтены при проведении синтеза с нитрометаном, который должен бил привести к предшественнику £ -фешшгоиотаурина. В условиях конденсаций с метилмговыми компонентами опыта с этиловым эфиром стирилсульфокислоты имели отрицательный результат: после нагревания при Ю0°С в течегае 60 часов была выделена натшэвая соль исходной кислоты . т.е. с менее активным донором наблюдалось взаимодействие стирилсулх-фокислоты только по сульфогруппе. И лишь более стабильный фе-ниловнй эфир уже при комнатной температуре в тачание суток образовывал продукт присоединения (XXI)

6 5 ямс о

O^lgfllJ^WSOjWa

С11а СИ С112 ¿0Ъ С6115

Ь"* ш

Строение адцукта (XXI) подтверждено спектральными данными (табл.3). Таким образом, показано, что стирилсуль^шслоты в видо алкиловых и ашшовых эфиров могут быть использованы лак акцепторы в реакции Михаэля с метиленовыш компонентами. Менее активный донор - нитроматан - образует аддукт только с бо• лее стабильным фениловны эфиром.

3. Синтез ^-нитро-^-арилсулъфокислот присоединением сульфоуксусной кислоты к ¡штроол&финам

Другой возможный путь синтеза -нитросульфокпслот -использование в реакции Михаэля реагентов с инверсией функциональных групп: в качестве акцептора - нитроолефии, в качестве донора - длкансульфокислота. Нитроолофшш - активные реагента, на их основе получены многочисленны®-разнообразные ад-дуктн. Для синтеза целевых продуктов следовало использовать метаноулъфокимоту. Однако для образования карбаниона необхо-

Г.5

Таблица 3

Ж и IMP спектры Фешловых эфиров ^ -оттро-£-арнлалкансуль$окислот (ХЯ-ШУ)

он"- онLS0i0Û(Uç An R

№ со-еда- r ar Т пл. °с Спектр ШР, CDOlj, fr М.Д., ni Спектр Ж см-1 . СНС1Э,

неная CS1 СН" СН2Я02 Ar OCgHg ft

ш H С6Н5 v-5-38 сн2 3.57Д 4.13м jhv 7 Jhua 9 j бн" е 4.62 . JAÜ, 12.7 JAM" 9 4.-92 Hgji Jar 12.7 ?аи" 6 6.75-7.20л 7.2Q. 1350 1140 1570 1380

2ш GOOCHg С6Н5 84-87 5.17м 4.10м 4.45-4.65м 7.25л 7.25 3.75с 1350 1140 1740 1570 1380

хш шу соосн3 cûogh3 с6н4ш2 C6H40CHg 87-91 5.58м 5.55м 5.12м 5.08м 4.44-4.68м 4.40-4.65м 7.10-8.07м 7.03-7.23м 7.28м 7.25 M 6.74-7.28м 6.72-7.23м 1370 1120 1350 1150 1730 1730 1540 ар. 1570 1380 1340 1565 1385

даю достаточно сильное основание, например литийорганичес-кие соединения, работа с которыми связана с экспериментальными трудностями. Можно было ожидать, что их можно избежать,используя сульфоуксусную кислоту, СН-1шслотность которой должна бить существенно выше и которая по своей структуре является сульфоаналогом малоновой кислоты. Подобно последней она при нагревании подвергается декарбоксилированию, и значит можно было предположить возможность введения остатка метансульфо-кислоты в молекулу акцептора.

Из реакций, характерных доя СН-кислог, для.сульфоуксус-ной кислоты описано, алкилирование зфиров, а также их нитрози-роваяие, азосочетание и альдольная конденсация с ароматическими, фенилуксусшм и гетероароматическлми альдегидами. Никаких сведений об участии производных сульфоуксусной кислоты в реакции Михаэля на'.ш не найдено.

Нами изучено взаимодействие стабильного дафенялового эфира сульфоуксусной кислоты с нитростпролаш в условиях, типичных для присоединения малонового эфира, т.е. получена и введена в реакцию натриевая соль эфира сульфоуксусной кислоты.

с6н5ооее»1азоаос6н5 ь^ао^Г сньоосонма50аоо6н5

оооон5 __

а) I _ь „ ¡ол-ио^хш),

сб Vх Х=п-ООН3(ХХ1Ч|

С -нитростиролом образуется аддукт с выходом 64^. Аналогичным образом получены продукты из п-лютокои- и п-нитро- £ -нитростиролов.

Строение всех продуктов подтверждено спектральными данными (табл.3).

Таким образом, предложен способ синтеза различных ^-замещенных ^ -нитросульфокислот (офироь) на основе реакции нит-роолефинов с сульфоуксусной кислотой. Впервые алифатические сульфокислоты введены в реакцию Михаэля. Показано, что афнра сульфоуксусной кислоты по химическим свойствам и, в частности как ОН—кислоты, сопоставимы с малоновш эфиром, что позволяет прогнозировать синтезы замещенных алифатических сульфокиелот на их основе.

4. Синтез у -мю- р -фенилпропансульфокислотн гидрированием эфиров у -нитросульфокислот

Синтез целевого продукта из нитропредшвственника проводился по схеме, принятой для фанибута и его гомологов. Следует отметить, что восстановление нитросульфокислот

описано только дая р -нитрооульфокислот. Гидрирование фенилового эфира ¿1 -нитро- р -фенилпропансульфоновой кислоты в спирте на скелетном никелевом катализаторе при комнатной температура и атмосферном давлении привело к выделению эфира р, -фенилгомотаурина и продукта его гидролиза. Соотношение этих продуктов менялось в зависимости от образца катализатора; максимальный выход эфира составлял 55%, свободной аминокислоты - 40$.

0^СНвСН С»а30а00бн5 «■•/*<» и2Ы0Н2СНСНй50г>006Н5 1

ОгИс _

6 5 6 5 XXV

¥

+• Ы^СНг, СКОНТО*,

xxvi

Строение продуктов подтверждено спектральными данными (табл. 4). Продукту гидролиза - свободной аминосульфокислоте - в соответствии с физическими свойствами (высокая температура плавления, растворимость в водэ, рН = 6,5) можно приписать биполярную структуру. Отнесение волос в ИК спектре соединения (ХХУ1) сделано в сопоставлении с литературными данными для ионных структур.

Восстановление в вышеуказанных условиях оС-карбометокси-производаого (ХХП) привело к пирролвдопу-2 (ХХУП), т.е. перво начальный продукт реакции, как и в случав карбоновых аналогов, подвергается циклизации эа счет сложноэфирной группировки. Сведений о сульфопроизводдах пирролидонов в литература нами найдено не было.

Таблица 4

ИК и ШЛР спектры производных у -амино- р -фентшропанауаьфокисло»

1№ соединения

Соединение

Т пл..

Спектр ПМР,

«.д.

растворитель

-он-сн^-

С6%

Ш0

ИК спектр^ СНС1Я,

0=0

V,

ш

нгмсиаеионг50,,с6»5

80-63

С6Н5

3.25-3.45м

7.24м

6.85

1340 1150

3400-3200

!Ш1

йз,МСМ2СНСи2$0ь

343-345

Во О

С6Н5

3.65-3.75м

7.7с

1240 1030

3200-2500.

!;шп

ОН 50.ОН,

I 5

180-163

Н»0 0 = 0

<- п I

и

снег,

4

5.11 (1Н, СН )

4.33м (Ш, СН )

3.92м (22, 0%)

7.35-7.54м (1Ш, 2С61%)

1360 ШО

1705

3420-3200

ОбИвОН-СНСООС^у

1

____И____

122

С1>С1

СН-] 3-93* СН2 3.51м,ЯН 7.

1710 1740

81уп.с.

Г

3460 3250 3190

Ш

СНоСНСН2С00

!

1199-203

НоКСН2СН 3.51м 1 СН2-С0СЙ1 ; 2.8 !

7.21с

6.68 | уш.с.;

1650 1610 ! 1580;

3000-2800

ооосн5 0<2МС»йС|М сн Ь04С6М5

На, м»/к-е, 06М5СН - СН505С6М

I

XXVI!

Строение продукта подтверждено ШР и ИК спектрами (табл.4). . Отнесешт сигналов метиловых протонов сделано в соответствии со степенью шишшя элоктроноакцепторных групп. В ИК спектре сульфопирролвдона присутствуют полосы поглощения, характер-1ме для штичленных лактамов. Близость спектральных параметров соединения (ХХУП) и 4-фошш-3-карбэтокс1ширролидона-2 свидетельствует об их структурной однотипности. Таким образом, получены першо представители ранее но описанных арил-гомотауринов и сульфопирролмдонов-2 и предложен путьгеин-

1. Исследованы новые пути синтеза структурных аналогов тауринов и практически не изученных гомотауринов.

2. Разработан новый препаративно удобный метод синтеза £-алгаш(арил)-замощенных тауринов, заключающийся в оксими-

ровании £ -карбонилсулъфокислот с последующим восстановлением.

3. Впервые ^-карбонилсульфокислотн введены в альдоль-ную конденсацию по метиленовой группа, что позволило предложить способ синтеза ос-ацилстирилсульфокислот.

4. Разработаны препаративные способы получения ранее неизвестных у-штро-^-аршшропансульфокислот - предшественников р -арилгомотауринов: конденсацией стирилсульфокислоты с нктрометаном и конденсацией сульфоуксусной кислоты с нитро-стиролами.

5. Впервые изучена конденсация эфиров стирилсульфокислоты с рядом мегиленовых компонент

и получены их аддукты. Показано, что в случае нитрометана ад-дукт может быть получен только из арилового эфира.

теза,

выводи

6. Впервые нитроолефшш введены в конденсацию с эфиром сулъфоуксусной кислота, что явилось норвш примером участия алифатических сульфоклслот в раашдаи Михаэля.

7. Предложен способ восстало¡злония эфира -нитро-^3 -фенилпропансульфокислоты и получен первый представитель ранее не описанных аралгомотауршюа. Установлено, что восстановление соответствующего с(.-карбометоксипроизводного завершается в результате циклизации образоазниом 2-пнрролидон-З-сульфокислоты.

8. Спектральными методами исследовано строение различии; производных стирилсульфокислоти к ее об-ацилзамещанных, а также ряда /^--карбонилсульфокислот и выявлены определенные закономерности.

Основное содержание диссертации изложено в слидуюидах работах:

1. Сильвано Долонго, Бодина Р.И., Литша Э.С., Ееркова P.A., Перекали« В.В. Стирилсульфонавал кислота в реакциях Михаэля //Журн.орган.хим. - IS9I. - Т.27, вып.10. - С.2204-2209.

2. Абоскалова Н.И„, Сильвано Долонго, Липина Э.С., Боди--на Р.И. Синтез ß ~алккл(арШ1)тауринов на основе ß-кето-сульфокислот //¡¡Сурн,орган.хим. ~ 1991. - Т.27, вып.6. -C.I357-I358.

3. Сильвано Долсжго, Бодана Р.И., Липина B.C., Беркова Г.А., Перекалин В.В, Стирилсульфоновая кислота в реакциях Михаэля //Тезиса Г Всесоюзной конференции по теоретич.органической химии. - Волгоград, 1991. - С.152.

4. Абоскалова H.H., Сильвано Долонго, Бодина Р.И. Химия ß-кетопуль^окиолот / (там не). - 0.153,