Исследование реакции ацетиленового синтеза и стереохимические превращения ацетиленовых спиртов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ—АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ НАУК им. А. Б. БЕКТУРОВА

РГЗ ОД

* '""'' На правах рукописи

УДК 547.362 + 541.634 + 542.952

ИСКАКОВА ТЫНЫШТЫК КАДЫРОВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИИ АЦЕТИЛЕНОВОГО СИНТЕЗА И СТЕРЕОХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ АЦЕТИЛЕНОВЫХ СПИРТОВ

(02.00.03 — органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата химических наук

Алматы - 15)06 г.

Работа выполнена в лаборатории химии лекарственных веществ Института химических наук им.А.Б.Бектурова Министерства науки -Академии наук Республики Казахстан.

Научный руководитель - кандидат химических наук, с.н.с.

Ведущая организация - Казахский Национальный Государственный университет ш.Аль-Фараби.

Защита состоится " 2? " ивня 199В г. в 14 часов на заседании Специализированного совета Д 53.18.01 Института химических наук им.А.Б.Бектурова Министерства науки - Академии наук РК по адресу: 480100, г.Алиаты, ул.Вадихаяова, 106.

С диссертацией можно ознакомиться в . библиотеке ИХН им.А.Б.Бектурова МН-АН РК.

Автореферат разослан мая 1996 г.

Ученый секретарь Специализированного

совета, кандидат химических наук . . .¡.АгваСарова

Литвиненко Г.С.

Официальные оппоненты - доктор химических наук,

профессор Агашкин О.В.

- кандидат химических наук,

¡Еилкибаев 0. Т.

Актуальность темы. Ацетиленовые спирты представляют значительный интерес, обусловленны" широким спектром их полезных свойств. На их основе получены разнообразные лекарственные препараты, а также вещества, применяемые в сельском хозяйстве и промышленности. Кроме того,эти соединения служат удобными объектами для изучения некоторых фундаментальных вопросов современной органической химии. Особый интерес представляют этинллз&чещеннке шес-тичленных карбо- и гетероциклических соединений. Изучение влияния заместителей на стереохимию ацетиленового синтеза и их физиологическую активность является вкладом в развитие теоретической химии и представляет практический интерес.

Целью работы является исследование реакции Фаворского - разработка способа получения ацетиленовых спиртов путем обменной реакции Фаворского, изучение взаимных преврацений стереоизомерных этинилкарбинолов и их конфсрмационный анализ, изучение стеричес-кой направленности реакции Фаворского в зависимости от кинетических и термодинамических факторов.

Научная новизна. Разработан метод получения алифатических этинилкарбинолов обменной реакцией Фаворского. Исследована реакция изомеризации - уравновешивания стереоизомерных этинши.лрбино-дов карбо- и азациклического ряда. Определены константы равновесия и информационные энергии гидроксильной и зтинильной групп. Исследована зависимость стереохимической направленности ацетиленового синтеза от температурных условий и определена роль кинетических и термодинамических факторов.

Практическая ценность. Разработанные методы синтеза алифзти-ческих этинилкарбинолов обменной реакцией Фаворского позволяют получать их с хорошими выходами. Результаты исследования изомеризации - уравновешивания и конденсации ацетилена и его производных с циклическими кетонами могут быть использованы для стереонапраа-ленного синтеза ацетиленовых спиртов заданной конфигурации. Разработанная реакция изомеризации - уравновешивания может слухить методом определег ч ориентации заместители при четвертичном кар-бинольном центре.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с программами НИР Института химических наук им. А.Б.Бектурова HAH FK по те-,' иаы; "Исследование путей направленного тонкого органического синтеза многофункциональных азот-, бор-, серу-, фоофорсодержащих алицикдических и циклических соединений - новых потенциальных Си-элогически активных веществ на основе природного и промышленного

сырья Республики Казахстан" (регистрационный N 011890052173) и "Разработка теоретических основ направленного тонкого органического синтеза подифунккциональных злементоорганических и азаполи-гетероцикдических соединений, перспективных для создания новых лекарственных средств (радиопротекторные, противомикробные и др.) для нужд медицины и ветеринарии" (регистрационный N 0194РК00003).

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались на III Межвузовской конференции по нукяеофильным реакциям карбонильных соединений (Саратов, 1985), VI Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 1986), представлялись на научных семинарах ИХН HAH PK.

Публикации. По результатам исследований опубликовано б статей и тезисы 2 докладов.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 142 страницах, содержит 10 таблиц, 20 рисунков. Список используемой литературы включает 126 наименований. В первой главе (литературный обзор) рассмотрены имеющиеся в литературе сведения о прямой и об-'ратной реакциях Фаворского, стереохимии нуклеофильного присоединения ацетилена и его производных к шестичленным карбо- и азацик-лическнм кетонам. Во второй главе (обсуждение результатов) обсуждены результаты экспериментальных исследований по обменной реакции Фаворского,изомеризации-уравновешиванию шестичленных и аза-цикличэоких этинилкарбинолов, проведен конформационный анализ ацетиленовых спиртов, показано влияние кинетических и термодинамических факторов на стереохимический результат реакции Фаворского. Третья глава (экспериментальная часть) содержит описание проведенных экспериментов.

Нами разработан метод получения алифатических ацетиленовых спиртов путем обменной реакции диметилвинилэтинилкарбинола с различными кетонами. Исследования проводились в термостатированном реакторе. Для аналитического контроля реакции Фаворского использовался метод ГКХ. На рис.1 приведена типичная картина процессов, протекающих при обменных реакциях Фаворского

ОСНОВНОЕ.СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. I. Обменная реакция Фаворского.

I /

СНз . Яг

Ri СНэ

\

С-0 /

Р.2 СНэ

I

II

II;

IV

При "прямых реакциях" /литер "а", сплошные линии; исходные "реагенты - диметилвинилэтинилкар^.шол (I) + кетон R1R2OO (II) - ме-тилэтил-, метидпропилкетоны, циклогексанону происходит монотонное нарастание мольной доли образующихся карбинолов RlR2C(0H)C^C-CH=CH2 (XIII) (кривые 1а), и создается впечатление, что система стремится к равновесию. Однако, "обрзтные реакции" /литер "б", пунктирные кривые; исходные реагенты - карбинол RiR£C(QH)C=C-CH=CH2 (III) + ацетон ] показывают, что на первой стадии система довольно быстро подходит к состоянию, близкому к равновесному - мольная доля карбинола III падает до минимума (кривые 16), но затем снова начинает расти, а мольная доля диме-тилвинилэтинилкарбинола I (кривые 26) сначала быстро возрастает, а затем медленно падает. Одновременно медленно уменьшается и сумма связанного и свободного кетона R1R2C-O (кривые 36).Эти результаты свидетельствуют о том, что в процессе обменной реакции установление равновесия идет на фоне постоянной убыли кетонов, особенно ацетона. Причиной ее является альдольно-кротоновая конденсация, в которой менее замещенный кетон - ацетон, является особенно активным. Отсюда вытекает, что при достаточно продолжительном выдерживании реакционной смеси, состоящей из диметшшинилзти-нилкарбинола и различных кетонов, обмен ацетона на другие карбонильные компоненты может быть проведен и без его отгонки (в пер-еых опытах для синтеза 1-винилэтинилциклогексанолз-I иа диметил-винилэтинилкарбинола использовалась отгонка ацетона в слабом вакууме, что позволило получить целевой карбинол с выходом 80?.) -ее заменяет осмоление ацетона. При выдерживании смесей диметилви-нилэтинилкарбинола (1 моль) и алифатических кетонов (2 моля) в присутствии порошкообразного КОН (2 моля) (1 моль сразу и затем по 0.1 моля каждые полчаса - эта методика была разработана для компенсации потери активности катализатора в процессе реакции) в диоксане при 40°С в течении 5-7 часов 1-винилэтинилциклогексанол был получен препаративно с выходом 80%, 1-в;.:;идэтинил-4-метилцкк-логексанол - 75:.. метилэтилвинидэтинилкарбинол - 607., метиллро-пилвинилэтинилкарбинол-бИ, метидгексилвннилэтинилкарбинол - 66S.

Из исследований обменной реакции Фаворского сделан вывод: если при реакции Фаворского образуются стереоизомеркые зтинилкар-бинолы, эпимерные по кзрбинольному центру, то при обменной реакции их со своим (т.е. исходным) кетоном должно происходить взаимное превращение изомерных этинилкарбинолов еплоть до установления между ними термодинамического равновесия.

СН-

он

Ctu' "CSC-CH=CH? пол. Zi

I

х> ¥

ft Sj

Tr,

OH

SCBC-CH=CH2 III

GH, CH,

,c=o

1У

Рис. I. Зависимость мольных долей III, К^СНз» R2=C2H5 (кРивая 15 • I (кривая 2) и II, Rj=CHß, ^»CgH 5

(кривая 3) (в % от винилацетилена) от продолжительности реакции. Условия: а) I - 0,05 моля, II - 0,1 моля; б) III - 0,05 моля, 1У - 0,1 моля. Добавки 'КОН по 0,125 моля каждые 0,5 ч.

Г.

100 до so го so so ио зо, 20, 10

>

\

а)

-О-о- —о —

0Не

о 1

/

—О-О- J г

OHq

1 Z

3 1ч

Рис. 2. Изомеризация-уравновешивание эпимерг'/х 2е-метил-4- • фенилэтинил-4-окси-транс-декагвдрохинолинов (уц и УШ): а) экваториального спирта УЦ, б) аксиального спирта УШ. Исходное соотношение сп^т:кетон:КОН равно 1:2:2. Кривые I и 2 - относительный % соответственно экваториального УП и аксиального УШ ацетиленовых спиртов в изомеризате.

2. Модельные соединения для исследования взаимных превращений ■ стереоизомернкл этинилкзрбинолов.

Для проведения этих исследований нужны были модельные соединения. Модельные соединения для указанного исследования должны удовлетворять следующим требованиям: а) исходный кегон должен быть конформационно однороден и стабилен; б) исходные кетоны должны относится как к карбо-, так и к гетероциклическому ряду, чтобы показать общность найденных закономерностей; в) ацетиленовая компонента должна быть нелетучей, достаточно активной в конденсации и монозамещенной, чтобы избежать нежелательной побочной реакции образования гликолей; г) структура образующихся стереои-зомерных этинилкарбинолов должна быть доказана надежно.

На основании этих требований в качестве основных модельных соединений выбраны: ацетиленовая компонента - фенилацетилея, кетоны - 4-метилциклогексанон и 2е-метил-4-кето-транс-декагидрохи-нолин V (незатрудненные кетоны) и 2а-метил-4-кето-транс- декагид-рохинолин VI (пространственно затрудненный кетон ) и соответствующие им этинилкарбинолы - стереоизомеры 1-фенилэтинил-4-метилцкк-логексанола и 2а- и 2е-метил-4-фенилзтинил-4-окси-транс-чекагвд-рохинолина. Затем круг модельных соединений был расширен - были использованы незамещенный ацетилен и ряд других кетоног.

Изомеры 2-меткл-4-фекидзтинил-4-окси-транс-декагидрохиноди-на. Конденсацией 2е-метил-4-кето-транс-декагкдрохинолина (V) о фенилацетиленом в диоксане в присутствии порошкообразного КОН при 50°С с выходом 9631 была получена смесь изомеров 2е-метил-4-фенаг-этинил-4-окси-транс-декагидрохинолина с т.пл. 128°С (VII) и 148°С (VIII). Смесь состояла из 787. изомера VII и 227. изомера VIII. Разделение изомеров проведено по общему споссхЗу, разработанному для разделения изомерных соединений и основанному на экспресс-анализе диаграмм растворимости изомерных соединений и их производных, что позволило выделить путем двух кристаллизации 74.4Х от теории изомера VII и 20.17. изомера 1/III.

При конденсации в тех ле условиях 2а-меткл-4-кето-транс-дека-гидрохинолина VI с фенилацетиленом был выделен только один изомер 2а-метид-4-фет*дзтинил-4-окси-транс-декагидрохиколкна с т.пл.150-151°С (IX). Его зпкмер по карбинолъному центру с т.пл. 142-143°С (X) был получен изомеризашш спирта (IX), как.описано ниже.

Для доказательства пространственного строения изомеров 2-ме-тид-4-фенилэтинил-4-окси-транс-декагидрохинолина были использованы ИК и ЯМРаИ и 13С спектроскопия, а также встречный синтез.

ХУШ XIX

HjC\—и3с 4

С'СН SO'C QH

%c

ХУ

HCsCH IKOH.

цы\--у

on'r HC=CPh¡

кон

^> I

I

ъ «о

Í

7г/. 22% çj" о,

i хп

он CsCPfj

XX

XXI

С/^ CïCHjo-c >сн

"у-—\С=СН

УШ '

/^¿Л---~\C*CPh

CsCF-h so.c он

IX

ОН

X

^С^^^СгСРп $ ОН

s §

т у--\CsCPf?

сн3 CiCPh -бо'С сн3 ОН 7óV. 25'/.

«гГК K=j,o¿?

Û «sí 5;

хш

Х1У

_X он

СИ, С s CP h

сн3 ОН

ОСОСY,

С s CP h

OCOCH¿

ХУ1 Схема 1.

CPh

снл

OCOCHjj C^CPtj

ХУП

В соответствии о известными корреляциями спектральных характеристик с пространственным строе, нем спирту VII приписана структура 2е-метил-4а-фенилэтинил-4е-окси-транс-декагидрохинолина, :пирту VIII с т.пл.148°С - структура 2е-ыетил-4е-фенилэти-г1ил-4а-окси-транс-декагидрохинолина, спирту IX - структура 2а-ме-гил-4а-фенилэтинил-4е-окси-транс-декагидрохинолина и спирту X -структура 2а-метил-4е-фенилэтинид-4а-окси-трано-декагидрохинолина за основании следующих данных:

а) экваториальные спирты VII и VIII имеют большую частоту валентных колебаний С-0 и меньшую частоту валентных колебаний ОН (соответственно 1030, 1008, 3600 и 3610 см-1),

б) величины химических сдвигов протонов 2Н и КСС8 2Н/ЗНа свидетельствуют об экваториальной ориентации СНз у спиртов VII и /III, и аксиальной у спиртов IX и X (табл.1),

в) сигнал гидроксильного протона в спектре ПМР в ДМСО у эк-заториальных спиртов VII и IX наблюдается в более слабом поле (5.30 и 5.55 м.д.), чем у аксиальных спиртов VIII и X (5.08 и 5.43 м.д.),

г) сравнение химических сдвигов протонов в спектрах ПМР в ХЮ1з в . пиридине (Дб - 3Пир. " 5хл.) свидетельствует об экваториальной ориентации гидрокеила у спиртов VII и JХл большее сме-цение для протонов ЗНа и ЗКе) и аксиальной ориентации у VIII и X - большее смещение для протонов 2Н и 9Н у VIII и для протонов 2-СНз и 9Н у X; последнее свидетельствует также об е-ориентации

СНз у VII и VIII и а-ориентации 2-СН3 у IX и X,

д) полная интерпретация сигналов в спектрах ШР13С (кроме эчень близких сигналов углеродов Cs,Ce,C7), сделанная благодаря синтезу З.З.Ю-трицейтерозаыгценных кетонов V и VI и соответствующих фенилзтинилкарбинолов VI1-Х, а также синтезу их N-ыетильных гроизводных, позволила по их монорезонансным спектрам определить >риентацию метильной и фенилатинильной групп. Так, по полуширине зигналов отдельных компонент метильной группы (Cil), углерода С.\ i a-атомов этинильнеч группы (С12) сделано заключение, что 2-СНз 'pyima аксиальна у спиртов IX и X, фенилэтинильная группа в понижении 4 аксиальна у спиртов VII и IX,

е) дополнительным доказательством конфигурации фенилэтияиа-ирбинолов VII и VIII является их встречный синтез путем фенили-ювания PhBr с палладиевым комплексом с РРЬз по незамещенной эти-«Ш)Нои группе изомеров 2-мет51Д-4-зтинил-4-окси-транс-декагидро-синолина XVIII и XIX, строение которых было доказано ран .

Таблица I

Спектры ЯМР 'Н изомеров 2-мет л-4-фенилэтинил-4-окси-транс-декагидрохинолина

(температура 30°С)

Индекс Т.пл. Аенил-этинил-карбинола 'С Растворитель Химические сдвиги,8 от ТМС, м.д. КССВ.Гц

2 СН3 2Н ЗН. ЗМа 9Н ОН 2И-СН3 2Н-ЗН. 2Н-ЗНа ЗНе-ЗН»

Я1 127-128 СРС1з 1,10 3,08 2,09 1,42 2,52 6,2 3,0 12,0 12,0

С505М 1,04 3,20 2,35 1,71 2,57 6,0 2,3 12,0

Дб -0,06 0,12 0,26 0,29 0,05

ОМСО 5,30

УШ 147-148 СОС1з 1,10 3,11 2,09 1,64 2,66 6,0 2,5 12,5 12,5

CsD5N 1,04 3,41 2,28 1,73 2,95 6,1 2,5 13,0 13,0

Д 5 -0,06 0,30 0,19 0,09 0,29

ОМСО 5,08

IX 150-151 СОС1з 1,44 3,44 2.00 2,17 2,72 6,5 2,0 6.0

С505М 1,51 3,44 2,23 2,42 2,88 6,0 3,5

Д6 5,55

ОМСО

X , 142-143 сэсь 1,36 3,31 2,01 2,19 2,83 7,0 3,0 6,0 13,0

с5о5м 1,56 3,30 2,27 2,27 3,13

Д 5 0,20 -0,01 0,26 0,08 0,30

ОМСО 5,43

Стереоизомеры 1-фенидзтинид-4-метидцикдогесанола XXIII, XXV.

Зто соединение было извес.ло только в зиде неразделенной смеси изомеров. Смесь изомеров была разделена нами на индивидуальные изомеры путем препаративной колоночной хроматографии на силикателе. При атом выделено 80.БХ спирта с т.пл.66-67°С (XXII) и 19.4% спирта с т.пл. 88-89°С (XXIV). Рассмотрение их конформа-ций показывает, что вследствие высокой «информационной энергии метальной группы (-Д^снд »1-7 икал/моль) метил будет ориентирован у обоих изомеров преимущественно экваториально, и изомеры будут отличаться ориентацией гидроксильной и фекилэтикильной групп. Изомеры были идентифицированы по химическим сдвигам гидроксильных протонов в спектре ЯШ^Н в ДМСО: изомер XXIII имел больший химический сдвиг (6=5.56 м.д.), чем изомер XXIV (5-5.32 м.д.) и, следовательно, спирт XXIII является экваториальным,XXIV-аксиальным.

Как следует из анализа спектров ЯМРгзС изомеров 2-метил- и 1,2-дкметид-4-фенилэтгаил-4-скси-транс-декагидрохинолина, изомер с е-ориектированным фенилэтиншгьным заместителем имеет больший химический сдвиг для а - углеродных атомов этинильной группы и меньший для s- атомов. На этом основании изомеру 1-^нилзти-нил-4-метилгексанола XXIV (химический сдвиг d-углеродного атома этинилз 94.4, е- атома - 82.7 м.д.) приписана конфигурация XXIV с аксиальным гидроксилом, а изомеру XXIII с (химический сдвиг «-углеродного атома зтинила 92.7,' 3-атома - 85.0 м.д.) конфигурация XXIII с экваториальным гидроксилом.

Другие модельные соединения. Кроме описанных выше главных модельных соединений были использованы изомеры 2е-метид-4-эти-Т1йл-4-окси-транс-декагидрахинолина (незамещенный этинил, изомеры 4-атинил-4-окси-транс-декагидрохшголина (отличается от предыдущего отсутствием заместители в S- положении от карбинольного центра), а также изомеры 1,2,5-триметид-4-этинил-4-оксипш1еридина, синтезы и строение которых описаны в литературе.

3. Изомеризация-уравновешивание стерео,.зомерьых циклических этинидк..Линолов, апшерных по рбшольному центру.

Исследование, проведенное на изомерах 2е-метил-4-фэнилэти-нил-4-окси-транс-декагидрохинолина VII и VIII, показало, что в условиях, обменной реакции действительно имеет место быстрое превращение изомеров друг в друга: при мольном соотношении этинилкар-бинол-КОН-кетон 1:1:2 в диоксане при 50°С реакция заканчивалась за 10 мин. При этом одно и то же положение равновесия, соответствующее 78 ± 1.57. e-спирта и 22 ± 1.5Х a-спирта, дек, /иг ал ось со

стороны как одного,так и другого изомера (рис.2а и 26)

Механизм изомеризации, по нашему мнению, заключается в распаде и синтезе этинилкарбинолов, при этом положение равновесия экваториального и аксиального изомеров этинилкарбинолов определяема соотношением констант скоростей их образования и распада, а конкретно - разностью свободных энергий изомеров.Для надежного доказательства взаимных превращений изомерных этинилкарбинолов VII и VIII они были выделены после изомеризации с общим выходом 90%, разделены на изомеры и подлинность последних доказана пробой смешения с известными образцами. Практически те же результаты были получены при уравновешивании изомеров VII и VIII в тетрагидро-фуране и бензоле.На основании состава равновесной смеси VII и V1Ü определены константа равновесия КоНа*ОНэ- 3.54 и разность свободных энергий изомеров -ÜG°oHa*OHe-0.81 ккал/модъ.

Для выяснения влияния природы этинильного заместителя на положение равновесия было изучено уравновешивание изомеров 2е-ме-тил-4-этинил-4-окси-транс-декагидрсхянолина XVIII и XIX, отличающихся от этинилкарбинолов VII и VIII только характером этинильного заместителя. Реакция проводилась при непрерывном пропускании тока ацетилена. Как показало исследование, при изомеризации устанавливается практически такое же равновесие изомеров, как и для фенила1: сильного производного - 77% e-спирта XVIII и 23% а-спирта XIX, -ЙБ°она*ЮНа - 0.78 ккал/моль, что свидетельствует о практически равных конформационных энергиях фенилэтинила и этинила.

Такие же результаты были получены при уравновешивании изомеров 4-этинил-4-окси-транс-декагидрохинолина (XXVI и XXVII) в ди-оксане, тетрагидрофуране и бензоле, что позволяет сделать вывод, что экваториальный метил в 8 - положении к карбонильной группе не создает пространственных затруднении для реакции и не влияет на положение равновесия этинилкарбинолов.

Исследование в тех же условиях уравновешивания изомеров 1,2е,5е-триметил-4-этинилпиперидола-4 (XXIX, XXX) привело к результатам (74% e-спирта XXIX, 26% а-спирта XXX,-ДО°оНа*»ОНе" 0-67 ккал/моль), немного отличным от полученных для других этинилкарбинолов. Поскольку изомеры 2е-метш-4-этинил-4-окси-транс-декз-гидрохинолина и 1,2е,5е-триметил-4-этинилпиперидола-4 сходны по характеру С-замещения пиперидинового цикла, некоторые отличия, возможно, обусловлены различной конформационной энергией гидрок-сильной и этинидьной групп (особенно полярно" гидроксильной группы) в пиперидиновых циклах с третичным и вторичным атомами азота

«зС-^^ХХИ

КО,, | НСнСРЬ

Ът7В% 2г°'° ОН

XXIII «=3,54 хх/1/

ш КОН (НСнСН

СзСН

XXVI

К=3,54-

Н3С I ^

КОЩНСзСН

XXVII

Н3СМ-___ЧСН3

НзС^^Л-ОИ

Сзсн

НзС^^ТСгСН

XXIX

74% 26% К =2,85

Схема 2

ОН

XXX

1-0- -в- -О- -О---о--

-о—о—э-а-

-о---0-

—а а—

--.

-9—

оне

. _о---о-|

—в-о*,

-А 2

3

7 Г,Ч

Рис.3. Конденсация 2е-метил-4-кето-транс-декагидрсхинолина (У) с фенилацетиленом. Растворитель - диоксан. Температура 20°С. Исходное соотношение кетон:фенилацетилен:1{0Н 1:1:2. Кривые I и 2 -соотношение (вес.%) экваториального УП и аксиального У1П эти-нилкарбинолов. Кривые 3,4,Ь - относительный % соответственно кетон на У, е-спирта УП и а-спирта УШ в реакционной смеси.

(у первых свободная электронная пара при азоте преимущественно аксиальна, у вторых-предпочтительность ориентации выражена слабо).

При изомеризации эпимеров 1-фенилзтинилциклогексанола XXIII и XXIV в тех же условиях было достигнуто равновесие, соответствующее 78% е -спирта XXIII и 227. а-спирта XXIV. Следовательно, в К"рбоцикдическом ряду более устойчивым также является изомер с экваториальной гидроксильной группой.

Т.о., исследование показало, что процесс изомеризации -уравновешивания стереоизомерных этинилкарбинолов косит общий характер, как и конденсация самих кетонов с ацетиленами. Разработанная реакция изомеризации - уравновешивания может быть использована, с одной стороны, для взаимных превращений стереоизомеров с препаративными целями, с другой стороны, для определения конфигурации четвертичного карбинольного центра.

4. Стереохимия реакции ©аворского с пространственно незатрудненными кетонами карбо- и азациклического ряда. Поскольку нами были найдены условия уравновешивания эпимер-ных по кзрбинольному центру циклических этинилкарбинолов и было показано, что термодинамически более стабильными являются не аксиальные этинилкарбинолы, как предполагалось в литерзтуре, а экваториальные, встает вопрос, имеют ли место в процессе реакции взаимные превращения этинилкарбинолов ?

видно из рис.3, конденсация 2е-метил-4-кето-транс-дека-гидрохинодина V с фенилацетиленом в диоксане при 20°С идет очень быстро (за 15 мин вступает в реакции 907. кетона), при этом е- и а-этинилкарбинолы образуются в процентном соотношении 61:39 (в других опытах соотношение колебалось в пределах 60±3% е-спирта и 40±3% а-спирта). Это соотношение не меняется в течение 5 ч и при добавлении'дополнительных количеств КОН.

При повышении температуры до 40-50°С реакция конденсации идет очень быстро (менее 5 мин) и хотя соотношение спиртов в начале реакции практически то же, оно быстро меняется вследствие изомеризации и уже через 10-15 мин достигает равновесного соотношения - 787. е-спирта и 227. а-спирта (рио.-У). Такая же картина наблюдается в тетрагидрофуране и в бензоле, но конденсация идет медленнее (20 мин вместо 5 мин в диоксане).

Аналогичные результаты были получены при конденсации 2е-ые-тил-4-кето-транс-декагидрохинолика V с ацетиленом (реакция проводилась при непрерывном пропускании ацетилена), но начальное соотношение е- и а-спиртов было несколько большим (67±5 : 33±5). Еще

более высоким было начальное соотношение этинилкарбинолов при конденсации фенилацетилена с 4-метилциклогексаноном в диоксане -79 ± 27. е : 21 ± 2Z а-спирта. Оно очень близко к равновесному со-отноиению (78:22), однако, как показал эксперимент, взаимное превращение изомерных этинилкарбинолов при 10°С не происходит, и, следовательно, полученное соотношение изомеров действительно возникает в процессе их синтеза.

Т.о., при температуре ниже 20°С стерическая направленность реакции Фаворского для пространственно незатрудненных кетонов определяется исключительно кинетическим фактором. При температуре 40°С и выше быстро протекающая реакция конденсации контролируется кинетическим фактором только в первые минуты (в зависимости от растворителя в течение 5-15 мин) и конечн!!и результат реакции при этой температуре определяется термодинамическим фактором. При промежуточных температурах (20-40°С) результат зависит от длительности реакции, и чем она больше, тем сильнее влияние термодинамического фактора. Кроме того, на результат реакции влияет природа растворителя: в диоксане все процессы идут быстрее, в тетра-гидрофуране медленнее и еще медленнее в бензоле.

5. Синтез труднодоступных циклических этинилкарбинолов.

Исследование в описанных выше условиях обменной реакции Фаворского взаимных преврздений изомеров 2а-метил-4-фетиэти-нил-4-окси-транс-декагидрохинолина IX и X, соответствующих пространственно затрудненному кетону VI, показало, что они изомеризу-ются также, как изомеры 2е-метил-4-фенилзтинил-4-окси-транс-дека-гидрохинолина VII и VIII, отвечающие пространственно незатрудненному кетоку V, с образованием преимущественно экваториального спирта IX (равновесие соответствует 75Х e-спирта и 257. а-спирта), но с меньшей скоростью - равновесие при 50°С устанавливается только через 0.5 ч. Принципиальное отличие заключается в том, что при прямой реакции Фаворского пространственно незатрудненные ке-тоны дают преимущественна аксиальные спирты с экваториальным вхождением этинила. (На этом основании единственному выделёйому при конденсации 2а-метил-4-кето-трзнс-декагидрохинолина с фенила-цетиленом ацетиленовому спирту IX с т.пл. 151°С первоначально мы приписали конфигурацию о аксиальным гидроксилом и экваториальным фенилэтинилом, однако, исследование его изомеризации, выделение эпимерного спирта с т.пл. 143°С и исследование ИКС и спектров ЯМР^Н и 13С в сравнении позволило приписать обоим изомерам IX и X правильные конфигурации.) При изомеризации, в отличие от кондекса-

тура 40°С.

Рис.5. Конденсация 2а-метил-4-кето-транс-декагидрохинолина (У1) с фенилацетиленом. Растворитель - диоксан. а) Темпеоатура 203С, исходное соотношение кетон:фенилацетилен::К0Н 1:3:2". б) Температура 50 С. Исходное соотношение кетон:фенилацетилен:КОН 1:1:2. Обозначения те же, что и на рис.3.

ции, образуется преимущественно труднодоступный при синтезе экваториальный спирт.

• Исследование протекания реакции Фаворского с затрудненным кетоном VI при 20°С показало (рис.5о), что в начале реакции в соответствии с известными корреляциями, относящимися к низкой температуре, образуется преимущественно а-спирт (через 3 мин после начала реакции соотношение спиртов е:а равно 5:95), но сразу же идет и медленное превращение аксиального спирта в экваториальный. Кетон вступает в реакции сравнительно медленно - конденсацк не заканчивается даже через 5 ч, при этом остается еще около 30% не вступившего в реакцию кетона и доля экваториального ацетиленового спирта достигает почти 50%. При 50°С з диоксане (рис. 56" конденсация идет быстрее, но глубина реакции меньше - не более 30%. Так же быстро идет и изомеризация аксиального спирта в экваториальный: через 5 мин после начала реакции соотношение е- и а-спир-та равно 24:76, через 15 мин 70:30, а через 0.5 ч достигается равновесное соотношение 75:25. (Таким образам, становится понятным, почему при синтезе' ацетиленового спирта из затрудненного кетона VI образовался преимущественно не аксиальный спирт X, а экваториальный IX:при конденсации температура самопроизвольно поднималась до 53°С,что привело к изомеризации а-спирта X в е-спирт IX.)

Известно, что при конденсации 2а-метил-4-кето-транс-декагид-рохинолина с ацетиленом образуется преимущественно а-спирт XXI (т.пл.123°С). По аналогии с а-спиртом X он должен изо: -эризоваться в е-спирт XX, что и подтвердилось в эксперименте: а-спирт XXI действительно в большей своей части изомеризуется при 40°С в е-спирт XX. Изомеризация заканчивается в основном в течение 1 ч. Полученное равновесное соотношение этинилкарбинолов разно 75% е-спирта и 25% а-спирта, что подтверждает равенство (в пределах ошибок эксперимента) информационных энергий атинила и фенилэти-нила. Термодинамическое равновесие для изомеров 2а-метил-4-фени-лэткнил-4-окси-транс-декагидрохинолина IX и X и 2а-метил-4-эти-нил-4-окси-транс-декагидрохинолина XX и XXI при 50°С соответствует 75 ± 1.5% е-спирта и 25 ± 1.5% а-спирта; Конаюн» - 3.0; -Д£3° ОНаЮНа - 0.69 ± 0.05 ккал/моль.

Из результатов исследования вытекает,что труднодоступные стереоизомеры этинилкарбинолов можно получать изомеризацией легко доступных спиртов;по результатам реакции изомеризации-уравновешивания можно однозначно определить конфигурацию карбинольного центра.

8. Информационный анализ циклических этинилкарбинодов.

Разработанная нами реакция изомеризации-уравновешивания цик-дет ?ских этинилкарбинолов дала возможность провести их {информационный анализ. Поскольку значение ¡информационной энергии зтшила в циклических этинилкарбинодах определяется косвенным методом (через -ДЗ°он). для ¡информационного анализа этих соединений необходимо обосновать значение информационной энергии гидроксила.

Для конфорыац,.онного анализа этинилкарбинолов, уравновешивающихся в суперосновной среде необходимо знание -ДВ°он также в суперосновной среде.С этой целью была проведена изомеризация-уравновешивание соответствующих вторичных спиртов-эпимерных по карби-нодьному центру изомеров 2е-метил-4-окси-транс-декагидрохиколина. При этом получена равновесная смесь,содержащая три спирта -2е-ме-тил-4е-окси-тран^5<ХХ1,2е-метил-4а-окси-транйЙХХ11 и 2е-метид-4е-окси-цис-декагидрохинолина XXXIII в соотношении 80:15:5 ± 1.52.

Для эпимерных по С4 2е-метил-4-окси-транс-декагидрохинолиноа рассчитано значение -Д^он =1.3б±0.05 ккал/ноль. Исходя из этой величины, определено -ДБ0 этинила в ряду декагидрохиноливых и пи-перкдиновых этинилкарбинолов. Для равновесия изомеров 2е-ме-тил-4-этинил-4-окси-транс-декагидрохинолина и 4-этинил-4-ок-си-транс-декагидрохинодина -ДЗ°она(ССН) &*она (отгн) а. равны соответственно 0.78 и 0.81 ккал/модь, конформационная энергия этинила а равна соответственно 0.58 ± 0.05 и 0.55 ± 0.05 ккал/моль. Практически то же значение подучено для равновесия 2е-мет1и-4-феншэтинид-4-окси-транс-декагидрохинодина -Д5°с=срь= 0.55 ккад/моль, что практически не отличается от значения, полученного для карбоцикдического фенидэтинидкарбинода (0.50 ккад/модь).

Найденные значения -Д0°он,-Д£осгСН|"ЛЗ°сесрь позволяют предсказывать положение равновесия для этинилкарбинолов цикдогексано-вого и пиперидинового рядов в суперосновной среде и использовать его для синтеза циклических этинилкарбинолов нудной конфигурации.

7. Энергетические схемы прямой, обратной и обменной

Реакция Фаворского взаимодействие карбонильных соединений с ацети~еноы и его монозамещешплш прокаводными в присутствии КОН - экзотершчна и поэтому идет, по крайней мере, с незатрудненными

XXXI

реакций Фаворского.

4=0

йг"чСзСЙ

Схема За

НСнСК

Схема 36

СаСЛ

Схема Зв

^ОГ СН3 СзСЯ

Энергетические схемы прямой и обменной реакций Фаворского.

Схема За - без образования изомерных ацетиленовых спиртов.

Схема 36. Образование изомерных ацетиленовых спиртов из ке-тонов с пространственно незатрудненной карбонильной группой.

Схема Зв. Образование изомерных ацетиленовых спиртов из ке-тонов с пространственно затрудненной карбонильной группой, ^кв. £акс. ьэкв. £вкс._ энергии активации соответственно син-за и обмена (изомеризации) е- и а- ацетиленовых спиртов.

ке тонами, при низкой температуре почти до конца. Так как внутренняя энергия образующихся соединений ниже, чем у исходных компонента?, энергия активации обратной реакции Фаворского выше, чем энергия активации прямой реакции, поэтому для осуществления обратной реакции со значительной скоростью необходима более высокая температура - обычно 80-90°С и выше. Но даже при этих температурах равновесие сдвинуто вправо, и чтобы осуществить протекание реакций влево до кокц необходима применять отгонку карбонильной и ацетиленовой компонент, кипящих ниже продукта их конденсации -ацетиленового спирта. При низких температурах (ниже 20°С) идет практически только прямая резкция Фаворского, при температурах выше 20°С (обычно 40-80°С) имеет место обратимая реакция Фаворского (при 20°С равновесие устанавливается очень медленно, в течение многих часов, дней и дзже недель). При очень высоких температурах (90-200°С) при отгонке карбонильной и ацетиленовой компонент идет обратная реакция Фаворского. Энергет:гческая схема За отвечает простейшему случаю, когда процесс не осложнен обрагова-ниег^тереонзомерных ацетиленовых спиртов. Схемы 36 и Зв соответствуют более сложным случаям, когда ацетиленовые спирты образуются в Еиде пространственных изомеров, при этом схема 30 соответствует случаю кетонов с незатрудненной карбонильной группой (а - акси-

~эймуГет&лбно я.

ально и экваториально, в - экваториально и у^Уамзиадьно замещек-нке шэстичленные карбо- и гетероциклические кетоны), а схема Зв -случал кетонов с затрудненной карбонильной группой (р-аксизльно замещенные циклические кетоны).

Образование изомеров ацетиленовых спиртов означает, что в перс..одном состоянии ацетиленовый анион может ориентироваться с разных сторон карбонильной группы, образуя два различных активных комплекса. Комплекс с аксиальной ориентацией аниона переходит в экваториальный ацетиленовый спирт, комплекс с экваториальной ориентацией аниона - в аксиальный ацетиленовый спирт. Стереохимичес-кий результат реакции зависит от того, энергия образования какого комплекса ниже. В случае незатрудненных кетонов меньшую энергию активации имеет комплекс о аксиально ориентированным ацетиленовым анионом и поэтому больше скорость образования, а следовательно, и выход экваториального ацетиленового спирта - схема 30. В случае затрудненных кетонов меньшую энергию активации имеет комплекс с экваториальной ориентацией ацетиленового аниона, поэтому быстрее, а.следозатрдъно, и с большим выходом образуется аксиальный ацетиленовый спирт - схема Зв. На схемах в качестве типичных примеров

незатрудненных и затрудненных кетонов изображены исследованные наш 2е-метил-4-кето-транс-декагидрохинолин (незатрудненный ке-тон, схема 36) и 2а-метил-4-кето-транс-декагидрохинолнн (затрудненный кетон, схема Зв). Выходы ацетиленовых спиртов приведены на стрелках, отвечающих образованию ацетиленовых спиртов при синтезе (для наглядности энергетические уровни изомеров ацетиленовых спиртов показаны в виде зачерненных прямоугольников, ширина которых отвечает Еыходам изомеров).

В случае кетонов с незатрудненной кзрбоншгьной группой (схема 36) в стадии прямой реакции, в условиях действия только кинетических факторов (температура ниже 20°С), преобладает изомер с экваториальной гидроксильной группой с меньшей свободной энергией. В условиях обменной реакции Фаворского (40-80°С) (вторая половина схемы 35) устанавливается термодинамическое равновесие между изомерами и оно имеет качественно тот же порядок.(78% экв.ОН : 22% акс.ОН), что и при кинетическом контроле реакции (60% экв.ОН : 40% акс.ОН).

В случае кетонов с затрудненной карбонильной группой (схема Зв) положение принципиально иное. При п{..;мой реакции (температура ниже 20°С) (первая половина схемы) образуется в преобладающем количестве изомер с аксиальной гидроксильной группой (93%) с большей внутренней энергией. Но в условиях обменной реакции Фаворского (40-80°С) соотношение изомеров меняется на обратное: так как аксиальный ацетиленовый спирт имеет меньшую энергию активации, он быстрее превращается в аксиальный, в результате соотношение аксиального и экваториального ацетиленовых спиртов становится обратным - 75% экв.ОН : 25% акс.ОН При промежуточной температуре (20°С) идет быстрая прямая реакция (порядка нескольких часов) и очень медленная изомеризация (от многих часов до недель), поэтому в этой области температур стерический результат реакции может отражать совместное действие как кинетических, так и термодинамических факторов. Т.о..используя кинетический и термодинамический контроль можно направить реакцию по тому или иному стереохимичес-кому направлению.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны условия обмена алифатических карбонильных компонент ацетиленовых спиртов на другие алифатические компоненты, что превратило обменную реакцию Фаворского из побочной (выходы продуктов обмена 10-25%) в препаративную (выходы продуктов обмена 60-80%). Показано, что основным условием обмена является ин-

тервап температур 20-80°С (оптимальный 40-50°С), лежащий между температурами прямой (-50° - +20°С) и обратной (80-200°С) реакций Фа~орского и ранее считавшийся непригодным ни для прямой, ни для обратной реакции Фаворского.Сделан прогноз, что при обмене алифатической карбонильной компоненты "на себя" должно происходить взаимное превращение эпимерных по карбкнольному центру ацетиленовых

спиртов до установления между ними термодинамического равновесия.

этих иммериЪащАй,

2. В качеств, модельных соединенйиУсинтезированы индивидуальные стереоизомеры 1-фенилэтинил-4-метилциклогексанола и 2-ме-тил-4-фенилэтинил-4-окси-транс-декагидрохинолины.Строение соединений надежно доказано методами ИКС и спектроскопии ЯМР гН и 13С и рядом синтетических превращений.

3. Впервые осуществлена изомеризация-уравновешивание пространственно изомерных эпимерных по карбинольному центру ацетиленовых спиртов карбо- и гетероциклического ряда. Показано, что термодинамически более устойчивыми являются изомеры с экваториальной гидроксильной и аксиальной этинильной группой. Определены константы равновесия в каждой зпимерной паре.

4. Исследована изомеризация-уравновешивание вторичных циклических спиртов - изомеров 2-метил-4-окси-транс-декагидрохинолина, определены константы равновесия и конформационная энергия гидроксильной группы в суперосновной среде (-Л5°он-1.3б ккал/моль) и на

, конуор^ационньге. . , их основе определены Энергии этинильнои и фенилэтинильнои групп

С-АБ°сгса-0,55+0,05 ккал/моль).

5. Исследована зависимость стереохимической направленности синтеза ацетиленовых спиртов при прямой реакции Фаворского от V.мпературных условий; Показано, что при низкой температуре (ниже 20°С) стерическая направленность реакции Фаворского определяется кинетическими факторами - скоростями образования каждого из изомеров. При повышенной температуре' (выше 20°С, оптимально 40-50°С)'ускоряется синтез ацетиленовых спиртов и в еще большей степени ускоряется их изомеризация вплоть до установления равновесия, и конечный стереохимический результат реакции определяется термодинамическим фактором. При промежуточной температуре (20-30°С) действуют оба фактора; вклад каждого из этих факторов может быть определен аналитическим (ГЖХ) контролем хода реакции.

6. Показано, что незатрудненные кетоны дают при кинетическом контроле реакции в основном экваториальные спирты (60-20%), при терыоди"амическом контроле предпочтительность последних повышается до 75 У-. Затрудненные кетоны (в-аксиально замещенные кэтоны)

при кинетическом контроле реакции дают в основной (до 97Х) аксиальные ацетиленовые спирты, при термодинамическом - экваториальные (75 %). Представлены принципиальные схемы процессов, протекающих при прямой и обменной реакциях Фаворского.

7. Найденные закономерности могут быть использованы для оте-реонаправленного синтеза нужных изомеров циклических ацетиленовых спиртов. Разработанная реакция изомеризации-уравновешивания зпи-мерных зтинилкарбинолов может служить методом определения ориентации заместителей при четвертичном карбинольном атоме ацетиленовых спиртов.

Основные положения диссертации изложены в следующих работах:

1. Литвиненко Г.С., Ким Д.Г., Искакова Т.К. Удобный метод получения винилэтинилкзрбинолов // Изв.АН КазССР.-Сер.хим.-1981,-

N 1. -С.62-64.

2. Литвиненко Г.С..Искамова Т.К. Метод подбора растворителей для разделения смеси изомеров// Изв.АН КазССР.-Сер.хим.-1984.-

N 1.-С.73-77.

3. Литвиненко Г.С., Искакова Т.К. Стереохимия азотистых гетера циклов . 63. Синтез и конфигурация стереоизомерных 2-метил-4-фенилэтинил-4-окси-транс-декагидрохинолинов //Изв.АН КазССР.-Сер. хим.-1985.-N 6.-С.62-69.

4. Литвиненко Г.С., Искакова Т.К. Равновесная изомеризация зпимерных зтинилкарбинолов//Изв.АН КазССР.-Сер.хим.-1986.-N 2.-С.92.

5. Litvinenko G.S., Iskakova Т.К. The isomerization of un-symmetrically substituted ethynylcarbinols and its use in the synthesis//VI International Conference on Organic Synthesis: Abstracts of Papers.-Moscow.,1986.-P.133.

6. Литвиненко Г.С., Искакова Т.К. Стереохимия азотистых гете-роцикдов. 71. Изомеризация-уравновешивание циклических зтинилкарбинолов, эпимерных по карбинольному центру //ХГС.-1991.-М 8.-С.1072-1076.

7. Литвиненко Г.С., Искакова Т.К., Ким Д.Г. Получение алифатических зтинилкарбинолов обменной реакцией Фаворского //Изв.АН КазССР.-Сер.ХИМ.-1987,- N 2.-С.67.

8. Кузьмина Н.Ю., Яловенко Е.Г., Искакова Т.К. Стереохимия нуклеофильного присоединения по карбонильной группе кетонов дека-гидрохинолинового ряда // III Межвузовская конференция - Тез. докл. - Саратов, 1985. - С.75

РЕЗЮМЕ

Ыснуакрва Тыныштык; Ьуэдыр^ыаы

АЦЕТИЛЕНД1 СИНТЕЗ РЕАКЦИЯСЫН ЗЕРТТЕУ ЖЭНЕ АЦЕТИЛЕНД1 СПИРТТЕРДЩ СТЕРЕОХИМИЯЛЫК, АЛМАСУЫ.

Химия гылымдарынын, кандидат дэрежесхне 1здену ( 02.00.03 - органикалык; химия)

Алкфатикалык, этинидкарбинолдарды Фаворский алмасу реакциясы Сойынша 40-50°С аралырында алу жолы жасалды (шыгьш 60-80X). Курами ИКС, f&ff^H жане 13С спектроскопиясы бойынша аньда;талган. Ыодель-д! крсылыста^еке стереоиэомерлер: 1~фенилэтинил-4-метидциклогек-санол жане 2-метил-4-фенилэтшил-4-окси-транс-декагидрохинолин синтездедд1.

Алраш^ы рет карб^чильд! орталыры бойынша эпимерл1 карбо- жане гетероциклд1 ацетиленд1 спирттерд1н, изомеризациясы Юке асы-рылды. Сондай-ак, экваториальды гидроксшй бар адетиленд1 спирттхн, термодинамикалык; турак,тылыгьпшн, жогары екенд1г! кврсет1дд1.

Аны^талды:-ДО°он"1.36 ккал/моль жане -ДБ°сесй"=0.55 ккал/моль.

Фаворский реакциясынын, стереохимиясы теменП температурада (<20°С) - кинетикалык,, ал жогары температурада (>40°С) - терыоди-намикадык, жолмен аныкраватыны керсет1лд1.

Аныцтадран заддылыкуар бер1лген конфигурациядагы адетиленд1 спирттерд1н, стереоиэомерлер1н1н, багытталг.ан синтез1не нег!здел-ген, сондай-а^ терт1ншШк карбинол центр1н аньа^тау эдЮ1не де жатады.

RESUME

Iskakova Tynyshtyk Kadyrovna

INVESTIGATION OF THE REACTION OF ACETYLENIC SYNTHESIS AND STEREOCHEMICAL TRANSFORMATION OF ACETYLENIC ALCOHOLS.

Dissertation on graduation of candidate of chemical scienses (02.00.03 - organic chemistry)

Conditions of aliphatic ethynylcarbinols obtaining- (60-80% yield) have developed by exchange Favorsky Reaction wi thing 40-50°C.

Modeling compounds - individual stereoisomers of 1-phenylet-hynyl-4-methylciclohexanol and 2-methyl-4 phenylethynyl-4-oxy-trans-dekahydroquinoline were syntesised. Structure of the last ones have been confirmed by IRS and 1H, 13C NMR spectroscopy.

Isomerisation-equilibration of carbo- and heterooyolio alcohols which are epimerio over carbinol centre was realized for the first time. It was shown that acetylenic alcohol having equatorial hydroxyl thermodynamically more stable. -AG°oH-1.36 kkal/mol and -AG°c5cr-0.55 kkal/mol were determined. It was shown that stereochemistry of the Favorsky Reaction at the low temperatures (lower than 20°C) is determined by kinetic factors, but at high temperatures (40°C and higher) - by thermodynamic ones. Having founded regulations lay on the base of synthesis of needed configuration stereoisomers and also on the method of determination of structure quaternary carbinol centre.