Синтез низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников на основе (E)- и (Z)-изомеров 1,3-дихлорпропена тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

"У

005537579

СУНАГАТУЛЛИНА АЛИСА ШАМИЛЕВНА

СИНТЕЗ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ И ИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ НА ОСНОВЕ (£)- И (2>НЗОМЕРОВ 1,3-ДИХЛ ОРПРОПЕН А

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

7 НОЯ 2013

Уфа-2013

005537579

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Зорин Владимир Викторович

Официальные оппоненты: Ишмуратов Гумер Юсупович

доктор химических наук, профессор, заведующий лабораторией биорегуляторов насекомых Института органической химии Уфимского научного центра РАН

Кузнецов Валерий Владимирович доктор химических наук, профессор кафедры физики Уфимского государственного авиационного технического университета

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный

университет».

Защита состоится «26» ноября 2013 года в 10.30 ч на заседании диссертационного совета Д 212.289.01 при ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет» по адресу: 450062, Уфа, ул. Космонавтов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».

Автореферат диссертации разослан «24» октября 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор

Сыркин А.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из важнейших задач органической химии является сте-реонаправленный синтез органических соединений, содержащих двойные углерод-углеродные связи с заданной конфигурацией заместителей. Подавляющее большинство ненасыщенных природных соединений и синтетических низкомолекулярных биорегуляторов (в том числе лекарственных препаратов и средств защиты растений) имеют в своей структуре двойные связи строго определенной конфигурации.

За последние 70 лет разработано множество методов стереонаправленного синтеза непредельных соединений, основными из которых являются: стереоселекгивное восстановление ацетиленовой связи, реакция Виттига, различные реакции кросс-сочетания, кросс-метатезис.

Нами исследована возможность синтеза стереохимически чистых непредельных низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников на основе индивидуальных изомеров 1,3-дихлорпропена.

1,3-Дихлорпропен является крупнотоннажным отходом хлорирования пропилена. Как в России, так и за рубежом остро стоит проблема его утилизации. (Е)- и (2)-изомеры 1,3-дихлорпропена имеют высокую разницу в температурах кипения и легко разделяются ректификацией. Индивидуальные стереоизомеры 1,3-дихлорпропена, содержащие в молекуле два атома хлора в вннилыгом и аллильном положении с различной реакционной способностью, обладают высоким синтетическим потенциалом.

Стратегия, основанная на функционализации изомеров 1,3-дихлорпропена с участием С-, Ы-, О- и 8-нуклеофилов, с последующим стереоселективным кросс-сочетанием по виниль-ному положению является весьма перспективной для получения широкого круга практически ценных стереохимически чистых непредельных соединений. В связи с этим актуальным является исследование возможности синтеза низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников с заданной конфигурацией заместителей при двойной связи на основе изомеров 1,3-дихлорпропена.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР ФГБОУ ВПО УГНТУ «Разработка методов ре-гио- и стереоселективного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов на основе фундаментальных исследований свойств органических соединений и каталитических систем» (20102011 гг.) (госрегистрация НИР №01201057205), «Создание перспективных хемо-, регио- и стереонаправленных методов синтеза функциональных органических соединений с использованием био-, нано- и металлокомплексных систем и физических воздействий на основе доступного нефтехимического и растительного сырья» (2012-2013 гг.) (госрегистра{щя НИР

№3.5207.2011), «Разработка эффективных методов направленного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов и гетероорганических соединений» (2012-2013 гг.) (госрегистрация НИР №3.5187.2011).

Целью работы является исследование реакций замещения аллилыюго атома хлора в индивидуальных изомерах 1,3-дихлорпропена с участием С-, Ы-, О- и й-нуклеофилов и гомогенно-катализируемого кросс-сочетания образующихся функционалгаированных винилхло-ридов с алкинами и реактивами Гриньяра, а также создание на их основе эффективных методов синтеза низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников.

Исходя из поставленной цели, в работе решались следующие задачи:

- синтез стереохимически чистых функционально замещенных винилхлоридов на основе реакций нуклеофильного замещения аллильного атома хлора в (£)- и (2)-изомерах 1,3-дихлорпропена;

- исследование Рс1-Си-катализируемых реакций сочетания функционально замещенных винилхлоридов с алкинами с целью создания методов синтеза различных ениновых соединений;

- синтез стереохимически чистых у-непредельных сложных эфиров, кислот, спиртов и кетонов на основе Бе-катализируемого кросс-сочетания винилхлоридов с реактивами Гриньяра;

- разработка методов синтеза половых феромонов томатной моли {Ке1/ег1а 1усорегв1-сеНа), наездника (МасгосеМгж grandií) и антилопы бонтбок (РатаШст <1огсав <1огса$)\

- исследование Бе-катализируемых реакций кросс-сочетания стереохимически чистых 3-хлорпрон-2-ен-1-иламинов с реактивами Гриньяра;

- разработка эффективного альтернативного метода синтеза противогрибкового лекарственного препарата нафтифина (Экзодерила).

Научная новизна. Разработана стратегия синтеза широкого круга непредельных функционально замещенных соединений с заданной конфигурацией заместителей при двойной углерод-углеродной связи, базирущаяся на нуклеофильном замещении аллильного атома хлора в (£)- и (¿^-изомерах 1,3-дихлорпропена с последующим кросс-сочетанием образующихся алкенилхлоридов с алкинами и реактивами Гриньяра по винильному положению.

Найдено, что оптимальными условиями для моноалкилирования сильных СН-кислот (малонового и ацетоуксусного эфиров) индивидуальными изомерами 1,3-дихлорпропена является проведение реакции в присутствии К2С03 и каталитических количеств (2%) 18-краун-6 в кипящем ацетонитриле.

Установлено, что при взаимодействии индивидуальных (2Е)- и (22)-3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов с алкинами в присутствии слабосвязанного комплекса PdCl2(C3H7CN)2 и Cul в пиперидине образуются соответствующие (Е)- и (Z)-enHHOBue амины с высокими выходами (75-95%) и стереоселективностыо (содержание основного изомера - не менее 99%).

Впервые показано, что Fe-катализируемое кросс-сочетание (4Е)- и (42)-этил-5-хлорпент-4-еноатов с реактивами Гриньяра в смеси тетрагидрофурана и N-метилпирролидона является эффективным методом синтеза стереохимически чистых этил(4£)- и (42)-алкеноатов.

Впервые установлено, что при кросс-сочетании индивидуальных (2£)- и (2Z)-3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов с реактивами Гриньяра в присутствии каталитических количеств солей железа (III) в смеси тетрагидрофурана и Аг-метилпирролидона с высокими выходами образуются соответствующие стереохимически чистые аллиламины. Показано, что (£)-аллиламины образуются с более высокой стереоселективностью (97-99 %), чем соответствующие аллиламины (Z)-ряда (77-95%), при этом наблюдается тенденция к снижению изомерной чистоты с увеличением стерического объема заместителей при двойной связи.

Практическая ценность. Разработаны эффективные методы синтеза стереохимически чистых (Е)- и (Z)-H30Mep0B 3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов, 5-хлорпент-4-еноатов, 6-хлоргекс-5-ен-2-онов, сопряженных ениновых аминов, у-непредельных сложных офиров, кетонов, спиртов и альдегидов, вторичных и третичных аллиламинов - предшественников в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов, а также практически важных феромонов томатной моли (Keiferia lycopersicellà), наездника (Macrocentrus grandii) и антилопы бон-тбок (Damaliscus dorcas dorcas). Создан эффективный альтернативный метод синтеза противогрибкового лекарственного препарата нафтифина (Экзодерила).

Результаты исследований использованы в учебном процессе по направлению магистерской подготовки 240700 «Биотехнология» при выполнении лабораторных работ по дисциплине «Основы конструирования БАВ с заданными свойствами» и учебно-исследовательских, дипломных работ студентами и диссертационных работ магистрантами, а также при подготовке учебно-методического пособия «Синтез низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников».

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на следующих конференциях и семинарах: 62-й научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых УГНТУ (Уфа, 2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и

возобновляемого сырья» (Уфа, 2011); VIII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2011); XXV Юбилейной Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2011); VI Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2011); Международной молодежной конференции «Биокаталитические технологии и технологии возобновляемых ресурсов в интересах рационального природопользования» (Кемерово, 2012); Всероссийской молодежной конференции «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Казань, 2012); Всероссийской научно-технической конференции «Инновационные технологии в области химии и биотехнологии» (Уфа, 2012); V Международной заочной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы науки и техники» (Уфа, 2012); Международной научно-практической конференции «Образование и наука: современное состояние и перспективы развития» (Тамбов, 2013); I! Всероссийской научно-технической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Высокие технологии в современной науке и технике» (Томск, 2013); Всероссийской молодежной научно-практической конференции «Актуальные вопросы науки и образования» (Уфа, 2013).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликована 21 работа, в том числе 10 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации, и тезисы 11 докладов.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного синтезу низкомолекулярных биорегуляторов на основе реакций кросс-сочетания с участием винилгалогенидов, катализируемых переходными металлами, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Материал диссертации изложен на 150 страницах, содержит 25 рисунков и 5 таблиц. Список литературы включает 279 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез стереохимически чистых функционально замещенных винилхлорп-дов на основе реакций замещения аллильного атома хлора в индивидуальных изомерах 1,3-Днхлорпропена с участием N-, О- и S-нуклеофилов

Одним из наиболее эффективных методов создания двойной углерод-углеродной связи являются различные реакции кросс-сочетания с участием винилгалогенидов, проте-

кающие с сохранением конфигурации двойной связи (реакции Негиши, Соногашира, Су-зукн, Стилле, Хека). В связи с этим разработка эффективных и удобных методов синтеза исходных функционально замещенных стереохимически чистых (Е)- и (2)-винилгалогенидов на основе доступного сырья представляется важной задачей.

Нами исследована возможность получения некоторых замещенных винилхлоридов на основе промышленно доступного 1,3-дихлорпропена - побочного продукта хлорирования пропилена. В связи с высокой токсичностью этого отхода разработка методов его утилизации также является актуальной задачей. (£)- и (.2Г)-изомеры 1,3-дихлорпропена имеют высокую разницу в температурах кипения и легко разделяются ректификацией. Индивидуальные стереоизомеры 1,3-дихлорпропена, имеющие в своей молекуле два атома хлора в винильном и аллильном положении с различной реакционной способностью, обладают высоким синтетическим потенциалом.

Установлено, что при взаимодействии (£)- и (7)-изомеров 1,3-дихлорпропена (1 и 2) с нуклеофильными реагентами различной природы (циюгогексиламином, водой, диэтила-мином и тиоцианатом калия) в тетрагидрофуране (ацетоне - для тиоцианата калия и воде при получении спиртов) при кипении в течение 4 ч в присутствии К2С03 образуются соответствующие (Е)- и (2)-изомеры Лг-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)циклогексиламина (3, 4), 3-хлорпроп-2-ен-1-ола (5, 6), 3-хлор-Л'ЛЧшптилпроп-2-ен-1-амина (7,8), 3-хлорпроп-2-ен-1-илтиоцианата (9,10) с выходами (77-86%) (схема 1).

Аллиламиновые блоки, включающие пиперидиновый, пирролидиновый и морфоли-новый циклы, входят в состав многих природных соединений и синтетических низкомолекулярных биорегуляторов. Нами исследована возможность стереоселективного синтеза 3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов - перспективных предшественников в синтезе таких соединений, и найдены условия эффективного протекания реакции нуклеофильного замещения.

Установлено, что взаимодействие индивидуальных изомеров 1,3-дихлорпропена (£)-1 и (2)-2 с пирролидином (или пиперидином, морфолином) при кипении в ацетонитриле в

Схема 1

(Е)-5 или (2)-6

(Е)-7 или (7.)-8

течение 4 ч в присутствии К2С03 приводит к образованию соответствующих (2Е)- и (27)-(З-хлорпроп-2-ен-1 -ил)пирролидинов (11,12), (3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пиперидинов (13,14), (3-хлорпроп-2-ен-1-ил)морфолинов (15, 16) с высокими выходами (79-92%) (схема 2). В этих условиях возможные побочные реакции элиминирования и изомеризации не протекают. При оптимизации условий реакции было найдено, что присутствие каталитических количеств К1 повышает скорость образования и выход целевых продуктов.

Схема 2

о

(£)-13 или

н

О

(£)-п илщгнг

н (!)

О

к2со3

К1

н

о

К2С03.К1 (£Иили(г)_2 К2С03.К!

(£Г)-15 или {г)-16

Реакция протекает без изменения конфигурации заместителей при двойной связи, и стереохимическая чистота изомерных продуктов (11-16) соответствует чистоте исходных изомеров 1,3-дихлорпропена.

Таким образом, найдены условия эффективного замещения аллильного атома хлора в индивидуальных изомерах 1,3-дихлорпропена с участием О-, Б- и Ы-нуклеофилов и разработаны препаративные методы синтеза стереохимически чистых функционально замещенных винилхлоридов - перспективных предшественников в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов.

2. Синтез функционально замещенных винилхлоридов на основе взаимодействия индивидуальных изомеров 1,3-дихлорпропена с С-нуклеофилами

В развитие исследований по созданию стереоселективных методов синтеза функционально замещенных винилхлоридов, нами исследована возможность их получения ал-килированием малонового и ацетоуксусного эфиров индивидуальными изомерами 1,3-дихлорпропена в присутствии «мягкого» основания К2СО3 и каталитических количеств межфазного катализатора.

Установлено, что при взаимодействии (£)- или (2)-изомеров 1,3-дихлорпропена (1 и 2) с малоновым эфиром (17) в условиях межфазного катализа в присутствии К2С03 в апро-тонных растворителях при кипении в течение 4 ч образуются соответствующие (£)- или

(2)-изомеры диэтилбис(3-хлорпроп-2-ен-1-Ш1)пропандиоата (18 и 19) и диэтил(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пропандиоата (20 и 21) с полным сохранением конфигурации заместителей при двойной связи (схема 3). При этом для получения чистых дизамещенных эфиров (18 и 19) требуется двукратный избыток соответствующего изомера 1,3-дихлорпропена.

Схема 3

о о

17 (£)-! или (г>-2 \ А Ц.

С1 С1 (Е)-18 или (г)-19

Синтез монозамещенных производных (20 и 21) осложняется протеканием конкурирующей реакции повторного алкилирования, которая становится преобладающей при накоплении диэтил(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пропандиоатов (20 и 21) в реакционной среде. Для подавления этого процесса и увеличения выходов монозамещенных продуктов (20 и 21) нами проведены исследования по оптимизации условий реакции: природы растворителя, типа межфазного катализатора и др., в ходе которых удалось достичь максимального выхода монозамещенного продукта 72% (условия реакции: 0.01 моль (£)- или (2Г)-1.3-дихлорпропена, 0.012 моль К2С03, 0.2 ммоль 18-краун-6, 4 мл ацетонитрила, 3 ч при кипении).

Строение межфазного катализатора, природа основания и растворителя практически не влияют на стереохимическую чистоту синтезируемых (£)- или (2)-изомеров диэтил-бис(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пропандиоата (18 и 19) и диэтил(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пропандиоата (20 и 21), содержание побочных изомерных продуктов не превышает 1%.

Декарбоксилирование синтезированных монозамещенных (Е)- или (7.)- изомеров ди-этил(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пропандиоата (20 и 21) в кислотных или щелочных условиях с высокими выходами приводит к соответствующим стереохимически чистым 5-хлорпент-4-еновым кислотам - перспективным предшественникам в синтезе (4£)- и (42)-непредельных феромонов насекомых, пестицидов, фармакозначимых природных соединений и других низкомолекулярных биорегуляторов.

Поскольку при проведении реакций кросс-сочетания свободная карбоксильная группа нуждается в защите, большей практической значимостью обладают сложные эфиры 5-хлорпент-4-еновых кислот. Нами исследована возможность получения (4£)- и (47)-этил-5-хлорпент-4-еноатов (22 и 23) путём декарбалкоксилирования (£)- и (2)-изомеров ди-этил(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пропандиоата (20 и 21) с использованием методики Крапчо, которая широко применяется в синтезе различных природных соединений.

Установлено, что в результате декарбалкоксилирования (2Е)- и (22)-диэтил(3-хлорпроп-2-ен-1 -ил)пропандиоатов (20 и 21) при кипении в ДМСО в присутствии ТЛС1 и воды образуются соответствующие изомерные стереохимически чистые этил-5-хлорпент-4-еноаты (22 и 23) с выходами 76 и 78% соответственно (схема 4).

Схема 4

С1

(£)-20 или (г)-21

Для получения оксозамещенных винилхлоридов нами исследована возможность ал-килирования ацетоуксусного эфира индивидуальными изомерами 1,3-дихлорпропена.

Установлено, что, аналогично малоновому эфиру, при взаимодействии эквимоляр-ных количеств (£)- или (г)-изомеров 1,3-дихлорпропена (1 и 2) с ацетоуксусным эфиром (24) в условиях межфазного катализа в присутствии К2С03 при кипении в течение 2 ч в ацетонитриле преимущественно образуются монозамещенные (Е)- или (2)-изомеры этил-2-ацетил-5-хлорпент-4-еноата (25 и 26) с выходами 61 и 72% соответственно и в незначительном количестве дизамещенные производные (27 и 28) (схема 5). Проведение реакции при двойном избытке изомеров 1,3-дихлорпропена и К2С03 приводит исключительно к ди-замещенным продуктам - этил-(4£)-2-ацетил-5-хлор-2-[(2£)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пент-4-еноату (27) и этил-(42)-2-ацетил-5-хлор-2-[(22)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пент-4-еноату (28) с выходами 83 и 88%. Реакция алкилирования протекает без изомеризации по двойной связи.

Схема 5

О О О О О О

♦ ^СОз.'8-краун-б

24 (£)-1 или (г)-2 3

С1

(£)-25 или (г)-26 (£)-27 или (¿>-28

При попытке декарбоксилирования (4£)- и (42)-этил-2-ацетил-5-хлорпент-4-еноатов (25 и 26) в стандартных условиях [кипячение в водно-этанольном растворе (1:1) гидрооксида калия в течение 1 ч] было обнаружено, что наряду с ожидаемыми (5Е)- и (52)-6-хлоргекс-5-ен-2-онами (29 'и 30) образуются (5Е)- и 1-дихлор-7-гидрокси-7-

метилундека-1,10-диен-5-оны (31, 32) - продукты альдольной конденсации соединений 29 и 30 (схема 6).

В ходе оптимизации данного процесса были найдены условия для практически полного подавления этой побочной реакции. При проведении декарбоксилирования в водно-этанольной смеси (1:2) в течение 20 минут при 50 °С выход целевых продуктов (29 и 30) составляет 75 и 80% соответственно, а выход альдолей 31 и 32 не превышает 1-3 %.

Схема б

(Е)-25 или (Z)-26

Таким образом, разработаны эффективные методы синтеза моно- и дизамещенных хлорвинилпроизводных малонового и ацетоуксусного эфира путем их алкилирования индивидуальными изомерами 1,3-дихлорпропена в присутствии К2СО3 и каталитических количеств краун-эфира. Декарбоксилированием монозамещенных продуктов получены сте-реохимически чистые (4Е)- и (42)-этил-5-хлорпент-4-еноаты, (5Е)- и (52)-6-хлоргекс-5-ен-2-оны - перспективные предшественники в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов.

3. Pd-Cu-катализируемое сочетание винилгалогенидов, полученных на основе индивидуальных изомеров 1,3-дихлорпропена, с алкинами

Сопряженная ениновая система часто входит в состав фармакозначимых соединений, феромонов и других биологически активных веществ. Ениновые соединения также находят широкое применение в синтезе практически важных диенов, полиенов и функцио-нализированных аренов. Среди большого разнообразия известных методов Pd-Cu-катализируемое сочетание винилгалогенидов или тозилатов и терминальных алкинов (реакция Соногашира) представляется наиболее удобным и эффективным путем создания подобных ненасыщенных систем. В основном, в реакции используются винилиодиды или винилбромиды, применение более дешевых винилхлоридов ограничено их значительно меньшей реакционной способностью в реакции окислительного присоединения к нульва-лентному палладию.

Нами исследована возможность стереонаправленного синтеза (2£,4)- и (2Z,4)-ениновых циклических аминов путем Pd-Cu-катализируемого сочетания (2Е)- и (2Z)-3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов (11-16), ранее синтезированных нами аллильным аминировани-ем (£)- и (2)-изомеров 1,3-дихлорпропепа (1 и 2), и алкинов (33-35) (таблица 1).

Qwc, ♦ —R PdC№H'^ Ov .

,n„ ., Cul, пиперидин

(£>-11,13,15 33.35 (£)-36-41

(Z)-I2,14,16 (Z)-42-45

Таблица 1 - Выходы продуктов Pd-Cu-катализируемого сочетания (2£)- и (2Z)-3-xnopnpon-2-ен-1-иламинов (11-16) с алкинами (33-35)"

№ п/п Винилхлорид Алкин Продукт Выход, %

1 11 33 ^ С6Н13^ XA^NV 36 85

2 CI^^NO 13 37 76

3 Го 15 38 95

4 Cl^^îO 11 39 78

5 Clv^K^îO 13 _ /-ОН 35 40 83

6 CI^NO 15 _ /-ОН 35 Го 41 88

7 Cl—NO 12 СбН,з 42 77

8 о—О 14 33 ^ С6Н13 43 75

9 о 16 Го СбН13 44 80

10 Cl—О 14 _ /—он 35 о НО"^ 45 84

Примечание:а Условия реакции: 1 ммоль 3-хлорпроп-2-ен-1-иламина, 1.1 ммоль алкина, 0.1 ммоль Cul, 0.05 ммоль PdCI2(C3H7CN)2,1 мл пиперидина.

Установлено, что при взаимодействии (2£)- и (22)-3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов (1116) и алкинов (33-35) в присутствии слабо связанного комплекса PdCl2(C3H7CN)2 и Cul в

пиперидине при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч с высокими выходами (75-95%) образуются соответствующие ЛГ-замегценные (2£,4)- и (22,4)-ениновые циклические амины [(£)-36-41 или (£)-42-45].

Некоторые практически важные низкомолекулярные биорегуляторы, в том числе феромоны насекомых, имеют структуру стереохимически чистых (4, 6)-ениновых и диеновых кислот, спиртов и ацетатов.

С целью разработки эффективного подхода к синтезу таких ненасыщенных систем нами исследована возможность Рс1-Си-катализируемого сочетания этил(4£)- и этил(42)-5-хлорпент-4-еноатов (22 и 23), полученных нами ранее взаимодействием индивидуальных изомеров 1,3-дихлорпропена (1 и 2) с малоновым эфиром и последующим декарбалкокси-лированием по Крапчо, с 1-октаном (33). При взаимодействии еноатов (22 и 23) и 1-октана (33) в присутствии слабо связанного комплекса Рс1С12(СзН7СН)2 и Си1 в пиперидине в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2 ч образуются соответственно этил(4£)-тридец-4-ен-6-иноат (46) и этил(42)-тридец-4-ен-6-иноат (47) с высокими выходами (88 и 78 %) (схема 7).

Схема 7

Аналогично эфирам (22 и 23) (5£)- и (5г)-6-хлоргекс-5-ен-2-оны (29 и 30) реагируют в присутствии слабо связанного комплекса Рс1С12(СзН7СМ)2 и Си1 в пиперидине при комнатной температуре в течение 2 ч с 1-октином (33), образуя (5£)- и (52)-тетрадсц-5-ен-7-ин-2-оны (48 и 49) с выходами 90% и 86% соответственно (схема 8).

Схема 8

Таким образом, разработан эффективный подход к синтезу низкомолекулярных биорегуляторов, имеющих структуру (2£,4)-, (2г,4)-епиновых аминов, (4£,6)-, (42,6)-ениноатов и (5£,7)-, (5г,7)-енинонов на основе Рё-Си-катализируемого алкинилирования винилхлоридов.

4. Синтез стереохимически чистых у-непредельных сложных эфиров, кислот, спиртов и кетонов на основе Fe-катализируемого кросс-сочетания винилхлоридов с реактивами Гриньяра

(4£)- и (42)-непредельные спирты, кислоты и сложные эфиры часто являются биологически активными веществами и широко используются в органическом синтезе. В настоящее время одним из наиболее эффективных методов получения подобных структур являются реакции кросс-сочетания винилгалогенидов с металлоорганическими соединениями, катализируемые переходными металлами (реакции Негиши, Стилле, Кумады и др.). В синтезе обычно используются активные, но дорогостоящие и труднодоступные вини-лиодиды, а в качестве катализаторов применяются соли и комплексы Pd, Rh, Ru, высокая стоимость которых ограничивает их практическое применение.

С целью создания практичного метода синтеза (4£)- и (42)-этилалкеноатов нами исследована возможность Fe-катализируемого кросс-сочетания (4£)- и (42)-этил-5-хлорпент-4-еноатов (22 и 23) с реактивами Гриньяра.

Установлено, что взаимодействие (4Е)- и (42)-этил-5-хлорпент-4-сноатов (22 и 23) с реактивами Гриньяра (н-бутилмагнийбромидом (50), стор-бутилмагпийбромидом (51) и фенилмапшйбромидом (52)) в присутствии каталитических количеств Fe(acac)3 в смеси ТГФ и А-метилпирролидона при комнатной температуре в течение 30 мин с высокими выходами приводит к соответствующим (4Е)- и (42)-этилнон-4-еноатам (53 и 54), этил-6-метилокт-4-еноатам (55 и 56) и этил-5-фенилпент-4-еноатам (57 и 58) (схема 9). В этих условиях образование продуктов взаимодействия реактивов Гриньяра по сложноэфирной группе (4Е)- и (42)-этил-5-хлорпент-4-еноатов (22 и 23) (соответствующих третичных спиртов) практически не наблюдается. Эго, очевидно, обусловлено существенно более высокой скоростью Fe-катализируемого кросс-сочетания по сравнению с реакцией нуклео-фильного присоединения алкил(фенил)магнийбромидов (50-52) по карбонильной группе. Реакция кросс-сочетания протекает с высокой стереоселективностью с полным сохранением конфигурации заместителей при двойной связи.

Схема 9

О

RMgBr (50-52). 2% Fe(acac)3

О

CI

R

THF. NMP

CEJ-22 или (Z)-23

(В)-53, 55, 57 или (Z)-54, 56, 58

R-я-Ви (50. 53,54). втер-Ви (51. 55,56). Ph (52. 57, 58)

Щелочной гидролиз или восстановление сложных эфиров (53-58) литийалюминий-гидридом по стандартным методикам приводят к соответствующим (4£)- и (42Г)-непредельным кислотам или спиртам.

С использованием данного подхода нами разработан эффективный метод синтеза (4£)-тридец-4-ен-1-илацетата (59) (схема 10), полового феромона томатной моли (Ке1/ег/а 1усорегз\се11а), опасного вредителя пасленовых на территории РФ.

Установлено, что Ее-катализируемое кросс-сочетание (4£)-этил-5-хлорпент-4-еноата (22) с октилмапшйбромидом (60) в смеси тетрагидрофурана и А^-метилпирролидона с высоким выходом приводит к этил(4£)-тридец-4-еноату (61). Последующее восстановление сложного эфира (61) литийалюминийгидридом и ацетилирование образующегося спирта (62) дает требуемый феромон (59) с содержанием (£)-изомера более 99%.

Схема 10

Также нами разработан эффективный метод синтеза (2)-4-тридсценаля (63) (схема 11), компонента полового феромона наездника (Масгосеп&и$ gгапсШ) - паразита гусениц вредителя кукурузы ОзШта пиЬйаШ.

В разработанной нами схеме синтеза феромона (63) при Бе-катализируемом кросс-сочетании (42)-этил-5-хлорпент-4-еноата (23) с октилмапшйбромидом (60) в смеси тетрагидрофурана и ¿У-метилпирролидона с высоким выходом образуется этил(4г)-тридец-4-еиоат (64). Последующее восстановление сложного эфира (64) диизобутилалюминийгид-ридом (ДИБАГ) при -78 °С дает требуемый феромон (63) с выходом 70% и содержанием (2)-изомера более 99%.

о о

А А ~

Схема 11

[.¡С1,1 |гО

Кросс-сочетание (5£)- и (52)-б-хлоргекс-5-ен-2-онов (29 и 30), синтезированных нами ранее алкилированием ацетоуксусного эфира (£)-1,3-дихлорпропеном (1) с последующим декарбоксилированием, с реактивами Гриньяра в подобных условиях осложняется заметным протеканием реакции нуклеофильного присоединения по карбонильной группе.

Установлено, что при взаимодействии (5£)- и (5г)-6-хлоргекс-5-ен-2-онов (29 и 30) с к-бутшшагнийбромидом (50) в присутствии каталитических количеств Ре(асас)3 при комнатной температуре в течение 30 мин в смеси ТГФ и Лг-метилпирролидона в соотношении 1:0.75 об. образуются соответствующие изомеры дец-5-ен-2-она (65 и 66) с выходами 78 и 80% соответственно и незначительное количество побочных (8£)- и (82)-5-метилтридец-8-ен-5-олов (67 и 68) (3 и 5%). Продуктов нуклеофильного присоединения реактива Гриньяра по карбонильной группе соединений 29 и 30 ((1£)- и (1г)-1-хлор-5-метилнон-1-ен-5-олов (69 и 70)) обнаружено не было (схема 12).

Схема 12

я-ВиМгВг (50). 2% Ре(асас)3

С1

(£)-29 или (2Г)-30

(£)-69 или (г)-70

Данная каталитическая система была использована нами в синтезе (52)-ундец-5-ен-2-она (71) (схема 13), полового феромона антилопы бонтбок (ПатаШсиз с!огса5 ¿огсах).

Установлено, что (52)-6-хлоргекс-5-ен-2-он (30) реагирует с н-пентилмагнийбромидом (72) в присутствии каталитических количеств Ре(асас)3 при комнатной температуре в течение 30 мин в смеси ТГФ и Л'-метилпирролидона в соотношении 1:0.75 об. с образованием феромона (71) с выходом 75% и стереохимической чистотой 99%.

Схема 13

О О

24

2

МФК. К2СО;

СНдОЛ

Г

И011:11,0 (2:1)

50 "С, 20 мин

СГ

26

О

О

н-Реп(МеВг(72), Ре(асас);

1ЧМР. ТГФ

30

71

Таким образом, разработаны эффективные методы синтеза у-непредельных сложных эфиров, кислот, спиртов и кетонов - природных низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников на основе Бе-катализируемого кросс-сочетания стереохимически чистых винилхлоридов, полученных аллилированием малонового и ацетоуксусного эфиров индивидуальными изомерами 1,3-дихлорпропена, с реактивами Гриньяра.

5. Синтез изомерно чистых аллиламинов на основе Ре-катализируемого кросс-сочетания (£)- и (2)-хлорпроп-2-ен-1-иламинов с реактивами Гриньяра

Постоянный интерес к разработке новых и оптимизации существующих методов синтеза аллиламинов вызван их распространенностью в природе и широким использованием в медицине. Аллиламинный фрагмент входит в структуру многих алкалоидов (например, стрихнина, бруцина и диаболина, таберсонина, алоперина), цитозинина, габакули-на, валиенамина и других природных соединений. Аллиламины используются в синтезе аминокислот, алкалоидов, аминосахаров и других биологически активных веществ. Большое практическое значение имеют промышленные лекарственные препараты аллиламин-ного типа, в том числе, тербинафин и нафтифин, применяющиеся в медицине как противогрибковые средства при лечении различных микозов.

Нами была исследована возможность стереонаправленного синтеза (£)- и (2Г)-аллиламинов на основе кросс-сочетания (2£)- и (22)-3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов с реактивами Гриньяра. В качестве модельной использовалась реакция сочетания (2£)-3-хлор-Л^-диэтилпроп-2-ен-1 -амина (7) с бутилмагнийхлоридом.

Проведение реакции в присутствии 3 мол % Ре(асас)3 в стандартных эфирных растворителях (тетрагидрофуране и диглиме) приводит к продукту сочетания - (2£)-Д',Л'-диэтилгепт-2-ен-1 -амину (73) с выходами 60-62%. При взаимодействии винилхлорида (7) с бутилмагнийхлоридом в смеси тетрагидрофурана и Л-мстилпирролидона выход аллилами-на монотонно повышается с увеличением концентрации ЫМР, достигая максимума при

введении в реакцию 6 экв. ЫМР. Дальнейшее повышение концентрации ¿V-метилпирролидона приводит к снижению выхода аллиламина (73) и при проведении реакции в чистом К'МР составляет 63%. Невысокий выход продукта в области малых концентраций Л^-метилпирролидона был обусловлен неполной конверсией субстрата, а при больших загрузках КМР, наряду с неполной конверсией наблюдается образование побочных продуктов. Снижение загрузки Ре(асас)3 до 1 мол % практически не влияет на выход аллиламина (73) (в пределах ошибки эксперимента). Реакция кросс-сочетания протекает с высокой скоростью, за первые 15 мин реакции выход аллиламина (73) достигает 84%. В отсутствие катализатора (2£)-Лг,Л'-диэтилгепт-2-ен-1-амин (73) образуется с выходом 3%.

Использование в реакции Рс1-катализаторов (реакция Кумады) приводит к несравненно худшим результатам, что вероятно обусловлено низкой активностью винидхлорида (7) на лимитирующей стадии окислительного присоединения к нульвалентному палладию.

В найденных оптимизированных условиях в реакцию кросс-сочетания с бутилмаг-нийхлоридом были введены стереохимически чистые (£)- и (2)-изомеры различных третичных и вторичных 3-хлорпроп-2-ен-1 -иламинов (7,8,11-16,89) (таблица 2). (£)-Аллиламины (73-77) образуются стереоспецифично с высокими выходами, для аллилами-нов (2Г)-ряда (78-81) наблюдается некоторое снижение выходов и стереоселективности (г/Е=9 5:5).

Для достижения максимального выхода в реакции кросс-сочетания З-хлорпроп-2-ен-1-иламинов (11-16,90) с фенилмагнийбромидом с образованием 3-фенилпроп-2-ен-1-иламинов (82-88) требуется некоторое увеличение загрузки РЬК-^Вг и снижение концентрации Лг-метилпирролидона до 1 экв., хотя реакции протекают с высокими выходами даже в присутствии каталитических количеств ММР (0.02 экв.). В продуктах реакции во всех случаях наблюдается наличие незначительного количества дифенила (продукта Ре-катализируемого гомосочетания РИМ°Вг), который легко отделяется колоночной хроматографией. (£)-3-Фенилпроп-2-ен-1-иламины (82-85) образуются с заметно более высокой стереоселективностью (£/2=95:5-98:2), чем соответствующие аллиламины (г)-ряда (2/£=77:23-86:14). При этом наблюдается тенденция снижения стереоселективности образования (2)-аллиламинов (86-88) с ростом стерического объема аминной группировки.

Кросс-сочетание вторичного (2£)-Л'-бензил-3-хлорпроп-2-ен-1-амина (89) с бутил-магнийхлоридом также протекает без осложнений и приводит к вторичному аллиламину (77) с высоким выходом.

Таблица 2 - Ре-катализируемое кросс-сочетание 3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов (7,8,1116,89,90) и реактивов Гриньяра с образованием аллиламинов (73-88)"

Ю^На1 З-Хлорпроп-2-ен-] иламиныг - Аллиламины Выход", % Е/г

7 Г 73 83 99/1

13 74 80 99/1

15 75 84 99/1

с^О 11 _^о 76 82 99/1

ВиР^а6 89 77 89 99/1

8 78 76 5/95

сг 14 _ 79 78 5/95

о 16 80 80 5/95

сг 12 81 74 5/95

13 82 89 97/3

о 15 83 92 98/2

11 84 90 95/5

РЬМ^Вг" ск^иО 90 85 92 97/3

с,/—^О 14 86 80 23/77

о 16 о 87 82 18/82

12 88 87 14/86

% Ре(асас)з, 0.8 мл ЫМР, 1.7 ммоль (I М раствор в ТГФ, 1.7 мл) ВиМ§С1. ' 1 % Ре(асас),, 0.1 мл ЫМР, 2.1 ммоль (1 М раствор в ТГФ, 2.1 мл) РЬ[^Вг. 'Содержание основного изомера 99 %. я Выход выделенного продукта.

С использованием данного подхода нами разработан эффективный метод синтеза нафтифина [(2£)-Л?-метил-ЛЦнафталин-1-илметил)-3-фенилпроп-2-ен-1-амина] (схема 14). Нафтифин (коммерческое название «Экзодерил») - широко известный лекарственный препарат, применяющийся в медицине для лечения различных микозов.

Схема 14

92 91, 80%, 99 %£ 93 (нафтифин) 89%, 98% £

Кросс-сочетание (2£)-3-хлор-А'-метил-Дг-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина (91), полученного аллилированием Л'-метил-1-нафталин-1-илмстиламина (92) (£)-1,3-дихлорпропеном, с фенилмагнийбромидом в присутствии 1 мол % Ре(асас)3 в смеси тетра-гидрофурана и А'-метилпирролидопа при комнатной температуре в течение 1.5 ч приводит к нафтифину (93) с выходом 89% и стереоселективностыо 98%.

Таким образом, на основе Бе-катализируемого кросс-сочетания стереохимически чистых 3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов, полученных аллилированием аминов промышленно доступными изомерами 1,3-дихлорпропена, с реактивами Гриньяра разработан общий метод синтеза (£)- и (2)-аллиламинов - практически важных низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников. Осуществлен эффективный альтернативный синтез промышленного лекарственного препарата нафтифина (Экзодерила).

ВЫВОДЫ

1 Разработана перспективная стратегия синтеза стереохимически чистых непредельных низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников на основе замещения ал-лильного атома хлора в индивидуальных изомерах 1,3-дихлорпропена с участием С-, Ы-, О- и 8-нуклеофилов с последующим гомогенно-катализируемым кросс-сочетанием образующихся функционализированных винилхлоридов с алкинами и реактивами Гриньяра.

2 Найдены условия эффективного моноаллилирования малонового и ацетоуксусного эфира индивидуальными изомерами 1,3-дихлорпропена (кипение в ацетонитриле в присутствии К2С03 и каталитических количеств краун-эфира), при которых с высокими выходами (69-88%) образуются соответствующие (Е)- и (2)-изомеры диэтил(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пропандиоата и этил-2-ацетил-5-хлорпент-4-еноата. Их последующим декарбалкокси-лированием (декарбоксилированием) получены стереохимически чистые (4Е)- и (42)-этил-

5-хлорпент-4-еноаты, (5Е)- и (52")-6-хлоргекс-5-сн-2-оны - перспективные предшественники в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов.

3 На основе новой каталитической системы РсЮ12(СзН7СМ)2/Си1 разработаны эффективные методы кросс-сочетания функционализированных винилхлоридов с алкинами, позволяющие получать ряд низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников, имеющих структуру (2£,4)-, (22,4)-ениновых аминов, (4£,6)-, (47,6)-ениноатов и (5£,7)-, (52,7)-енин-2-онов.

4 Установлено, что Ре-катализируемое кросс-сочетание стереохимически чистых винилхлоридов с реактивами Гриньяра в смеси тетрагидрофурана и А^-метилпирролидона при комнатной температуре в течение 0.5-1.5 ч является эффективным методом синтеза у-непредельных сложных эфиров, кислот, спиртов и кетонов - природных низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников.

5 На основе Ре-катализируемого кросс-сочетания (4£)- и (42)-5-хлорпент-4-еноатов с октилмагнийбромидом разработаны стереонаправленные методы синтеза (4£)-тридец-4-ен-1-илацетата и (2)-4-тридеценаля - феромонов томатной моли Кег/епа \ycopersicella и наездника МасгосеМгш %гапс1и с общими выходами 31% и 26% соответственно и содержанием основного изомера более 99%.

6 Показано, что аллилирование ацетоуксусного эфира (2)-1,3-дихлорпропеном с последующим декарбоксилированием монозамещенного Р-кетоэфира и Ре-катализируемым кросс-сочетанием образующегося (52)-6-хлоргекс-5-ен-2-она с и-пентилмагнийбромидом приводит к (52)-ундец-5-ен-2-ону (половому феромону антилопы бонтбок ЛатаИьсив с!ог-саз ¿огсаз) с общим выходом 43% и содержанием (2)-изомера более 99%.

7 Разработан общий метод синтеза (£)- и (2)-аллиламинов - практически важных низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников, базирующийся на Ре-катализируемом кросс-сочетании стереохимически чистых 3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов, полученных аллилированием аминов индивидуальными (£)- и (2)-изомерами 1,3-дихлорпропена, с реактивами Гриньяра.

8 На основе Ре-катализируемого кросс-сочетания (2£)-3-хлор-Лг-метил-7У-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина с фенилмагнийбромидом разработан эффективный альтернативный метод синтеза (2£)-А?-метил-7^-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпроп-2-ен-1-амина -промышленного лекарственного препарата нафтифина (Экзодерила) с выходом 89% и содержанием (£)-изомера 98%.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации, в том числе №1-10 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации

1 Шахмаев Р.Н., Сунагатуллина А.Ш., Зорин В.В. Fe-катализируемый синтез (4Е)-тридец-4-ен-1 -илацетата - полового феромона томатной моли / Р.Н. Шахмаев, А.Ш. Сунагатуллина, В.В. Зорин // Журнал органической химии. - 2013. - Т. 49, №5. - С, 687-689.

2 Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Pd-Cu-катализируемый синтез N-(2£,4)- и N-(2Z,4)-eHHHOBtix циклических аминов / А.Ш. Сунагатуллина, Р.Н. Шахмаев, В.В. Зорин // Журнал органической химии. - 2013. - Т. 49, №5. - С. 747-750.

3 Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез этил(4Е)-тридец-4-ен-6-иноата / А.Ш. Сунагатуллина, Р.Н. Шахмаев, В.В. Зорин // Журнал общей химии. - 2013. -Т. 83, №1,- С. 156-157.

4 Сунагатуллина А.Ш, Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез транс- и цис-этил-5-хлоропент-4-еноатов / А.Ш. Сунагатуллина, Р.Н. Шахмаев, В.В. Зорин // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. - 2013. - Т.56, №4. - С. 3-5.

5 Шахмаев Р.Н., Сунагатуллина А.Ш., Филиппова Е.А., Зорин'В.В. Алкилирование ацетоуксусного эфира индивидуальными изомерами 1,3-дихлорпропена в условиях межфазного катализа / Р.Н. Шахмаев, А.Ш. Сунагатуллина, Е.А. Филиппова, В.В. Зорин // Башкирский химический журнал. - 2013. - Т. 20, №1. - С. 45-47.

6 Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н, Зорин В.В. Pd-катализируемое сочетание ви-нилиодидов с алкинами в воде / А.Ш. Сунагатуллина, Р.Н. Шахмаев, В.В. Зорин // Журнал общей химии. -2012. - Т. 82, №7. - С. 1216-1217.

7 Сунагатуллина А.Ш, Шахмаев Р.Н, Зорин В.В. Стереонаправленный синтез цис-и транс-1 -[ундец-2-ен-4-ин-1 -ил]пиперидинов / А.Ш. Сунагатуллина, Р.Н. Шахмаев, В.В. Зорин // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19, №3. - С. 80-81.

8 Сунагатуллина А.Ш, Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Алкилирование малонового эфира индивидуальными изомерами 1,3-дихлорпропена в условиях межфазного катализа / А.Ш. Сунагатуллина, Р.Н. Шахмаев, В.В. Зорин // Башкирский химический журнал. - 2012 - Т 19, №2. - С. 5-7.

9 Сунагатуллина А.Ш, Ишбаева А.У, Латипов А.Н, Шахмаев Р.Н, Зорин В.В. Синтез (1Е)- и (1 Z)-3-иод-1 -хлорпроп-1 -ена / А.Ш. Сунагатуллина, А.У. Ишбаева, А.Н. Латипов, Р.Н. Шахмаев, В.В. Зорин // Башкирский химический журнал. - 2011. -Т. 18, №1. - С 19-20.

10 Тахаутдинова А.У, Ишбаева А.У, Сунагатуллина А.Ш, Шахмаев Р.Н, Зорин В.В. Реакции нуклеофильного замещения с участием (Е)- и (Z)-1,3-дихлорпропена / А.У. Тахаутдинова, А.У. Ишбаева, А.Ш. Сунагатуллина, Р.Н. Шахмаев, В.В. Зорин // Башкирский химический журнал. - 2010. - Т. 17, №3. - С. 39-41.

11 Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Алкилирование малонового эфира индивидуальными изомерами 1,3-дихлорпропена // Материалы Международной научно-практической конференции «Образование и наука: современное состояние и перспективы развития». - Тамбов: Изд-во ТРОО «Бизнес-Наука-Общество», 2013. - С. 134.

12 Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез полового феромона томатной моли Keiferia lycopersicella // Материалы международной молодежной конференции «Биокаталитические технологии и технологии возобновляемых ресурсов в интересах рационального природопользования». - Кемерово: Издательство ФГБОУ ВПО «Кемеровский технологический институт пищевой промышленности», 2012. - С. 155-158.

13 Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез этилового эфира (4Е)-тридец-4-ен-6-иновой кислоты на основе 1,3-дихлорпропена // Материалы V Международной заочной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы науки и техники». - Уфа: Нефтегазовое дело, 2012. - С. 271-273.

14 Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез стереохимически чистых 3-хлорпроп-2-ен-1 -иламинов / А.Ш. Сунагатуллина, Р.Н. Шахмаев, В.В. Зорин // Материалы XXV Юбилейной Международной научно-технической конференции «Реактив-2011» «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». - Уфа: «Реактив», 2011. - С.68-69.

15 Сунагатуллина А.Ш., Филиппова Е.А., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез стереохимически чистых винилхлоридов на основе 1,3-дихлорпропена // Материалы II Всероссийской научно-технической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Высокие технологии в современной науке и технике». - Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2013. - С.130-132.

16 Сунагатуллина А.Ш., Филиппова Е.А., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез функционально замещенных винилхлоридов на основе взаимодействия индивидуальных изомеров 1,3-дихлорпропена с активными метиленовыми соединениями // Материалы Всероссийской молодежной научно-практической конференции «Актуальные вопросы науки и образования»,- Уфа: РИЦ БашГУ, 2013. - С. 347.

17 Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез стереохимически чистых изомеров 1-[2-ундец-2-ен-4-ин-1-ил]пиперидина // Материалы Всероссийской молодежной конференции «Инновации в химии: достижения и перспективы». - Казань: Издательство КНИГУ, 2012. - С. 57-58.

18 Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Синтез полового феромона фруктовой моли (Anarsia lineatellà) // Материалы всероссийской научно-технической конференции «Инновационные технологии в области химии и биотехнологии». - Уфа: Издательство Уфимского государственного нефтяного технического университета, 2012. - С. 126.

19 Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев P.H., Зорин В.В. Синтез стереохимически чистых функционализированных винилхлоридов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья». - Уфа: РИЦ БашГУ, 2011. - С.283-284.

20 Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Pd-катализируемый синтез сопряженных ениновых спиртов // Материалы VI Всероссийской научной INTERNET-конферешдаи «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». - Уфа: Издательство УГНТУ, 2011. - С.55-56.

21 Сунагатуллина А.Ш., Шахмаев Р.Н., Зорин В.В. Реакции винилиодидов с алкина-ми в воде // Материалы VIII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий». - Уфа: Издательство ФГБОУ ВПО «Уфимская государственная академия экономики и сервиса», 2011. - С. 104-105.

Подписано в печать 16.10.2013. Бумага офсетная. Формат 60x84 Х!\Ь Гарнитура «Тайме». Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1 Тираж 90. Заказ 162

Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета Адрес типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«УФИМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НЕФТЯНОЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

СИНТЕЗ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ И ИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ НА ОСНОВЕ (Е)- И (^-ИЗОМЕРОВ 1,3-

ДИХЛОРПРОПЕНА

04201365922

на правах рукописи

СУНАГАТУЛЛИНА АЛИСА ШАМИЛЕВНА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Зорин В.В.

Уфа-2013

СОДЕРЖАНИЕ

С.

Введение 5

1 Синтез низкомолекулярных биорегуляторов на основе реакций кросс-сочетания винилгалогенидов, катализируемых переходными металлами (литературный обзор) 10

1.1 Реакции кросс-сочетания как основной инструмент для создания углерод-углеродной связи 10

1.2 Реакция Соногашира винилгалогенидов в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов 30

1.3 Реакция Хека винилгалогенидов в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов 37

2 Синтез низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников на основе индивидуальных изомеров 1,3-дихлорпропена (обсуждение результатов) 42

2.1 Синтез стереохимически чистых функционально замещенных винилхлоридов на основе реакций замещения аллильного атома хлора в индивидуальных изомерах 1,3-дихлорпропена с участием 14-, О- и Б-нуклеофилов 42

2.2 Синтез функционально замещенных винилхлоридов на основе взаимодействия индивидуальных изомеров 1,3-дихлорпропена с С-нуклеофилами 50

2.3 Рё-Си-катализируемое сочетание винилгалогенидов, полученных на основе индивидуальных изомеров 1,3-дихлорпропена, с алкинами 57

2.4 Синтез стереохимически чистых у-непредельных сложных эфиров, кислот, спиртов и кетонов на основе Ре-катализируемого кросс-сочетания винилхлоридов с реактивами Гриньяра 64

2.5 Синтез изомерно чистых аллиламинов на основе Ре-

катализируемого кросс-сочетания (.Е)- и (2)-хлорпроп-2-ен-1-иламинов с реактивами Гриньяра 71

3 Методы проведения экспериментов и анализов 79

3.1 Подготовка исходных соединений 80

3.2 Общая методика синтеза (Е)- и (2)-изомеров А^-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)циклогексиламина 80

3.3 Общая методика синтеза (Е)- и (2)-изомеров 3-хлорпроп-2-ен-1-ола 81

3.4 Общая методика синтеза (Е)- и (2)-изомеров 3-хлорпроп-2-ен-1-илтиоцианата 82

3.5 Общая методика синтеза вторичных (Е)- и (2)-3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов 82

3.6 Общая методика синтеза (Е)- и (2)-изомеров З-иод-1-хлорпроп-1-ена 85

3.7 Общая методика синтеза {Е)~ и (2)-изомеров диэтилбис(3-хлорпроп-2-ен-1 -ил)пропандиоата 85

3.8 Общая методика синтеза {Е)~ и (2)-изомеров диэтил(3-хлорпроп-2-ен-1 -ил)пропандиоата 86

3.9 Общая методика синтеза (Е)- и (2Г)-изомеров этил-5-хлорпент-4-еноата 87

ЗЛО Общая методика синтеза (Е)- и (2)-изомеров этил-2-ацетил-5-

хлорпент-4-еноата 88

3.11 Общая методика синтеза (Е)- и (2)-изомеров этил-2-ацетил-5-хлор-2-(3-хлорпроп-2-ен- 1-ил)пент-4-еноата 89

3.12 Общая методика синтеза (Е)- и (2)-изомеров 6-хлоргекс-5-ен-2-она 90

3.13 Методика синтеза РёСЬССзНуС^ 91

3.14 Общая методика сочетания (22)- и (2£)-3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов с алкинами 91

3.15 Синтез (1£)-1 -иодокт-1-ена 95

3.16 Общая методика сочетания (1£)-1-иодокт-1-ена с алкинами в воде 96

3.17 Общая методика синтеза (Е)- и (2)-изомеров этилтридец-4-ен-6-иноата 97

3.18 Общая методика синтеза (£)- и (2Г)-изомеров тетрадец-5-ен-7-ин-2-она 98

3.19 Общая методика синтеза (Е)- и (2)-этилалк-4-еноатов 99

3.20 Синтез (4£)-тридец-4-ен-1-илацетата - полового феромона томатной моли (Keiferia lycopersicella) 102

3.21 Синтез (42)-4-тридеценаля - феромона наездника

(Macrocentrus grandii) 104

3.22 Общая методика синтеза (Е)- и (2)-алк-5-ен-2-онов 106

3.23 Синтез (52)-ундец-5-ен-2-она - феромона антилопы бонтбок (Damaliscus dorcas dorcas) 108

3.24 Общая методика синтеза (£)-и (2)-аллиламинов 109

3.25 Синтез (2£)-Л^метил-Л^-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпроп-2-

ен-1 -амина (нафтифина) 115

Выводы 117

Список сокращений и условных обозначений 119

Список литературы 120

Введение

Одной из важнейших задач органической химии является стереонаправленный синтез органических соединений, содержащих двойные углерод-углеродные связи с заданной конфигурацией заместителей. Подавляющее большинство ненасыщенных природных соединений и синтетических низкомолекулярных биорегуляторов (в том числе лекарственных препаратов и средств защиты растений) имеют в своей структуре двойные связи строго определенной конфигурации.

За последние 70 лет разработано множество методов стереонаправленного синтеза непредельных соединений, основными из которых являются: стереоселек-тивное восстановление ацетиленовой связи, реакция Виттига, различные реакции кросс-сочетания, кросс-метатезис.

Нами исследована возможность синтеза стереохимически чистых непредельных низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников на основе индивидуальных изомеров 1,3-дихлорпропена.

1,3-Дихлорпропен является крупнотоннажным отходом хлорирования пропилена. Как в России, так и за рубежом остро стоит проблема его утилизации. (.Е)- и (2)-изомеры 1,3-дихлорпропена имеют высокую разницу в температурах кипения и легко разделяются ректификацией. Индивидуальные стереоизомеры 1,3-дихлорпропена, содержащие в молекуле два атома хлора в винильном и аллильном положении с различной реакционной способностью, обладают высоким синтетическим потенциалом.

Стратегия, основанная на функционализации изомеров 1,3-дихлорпропена с участием С-, Н-, О- и 8-нуклеофилов, с последующим стереоселективным кросс-сочетанием по винильному положеншо является весьма перспективной для получения широкого круга практически ценных стереохимически чистых непредельных соединений. В связи с этим актуальным является исследование возможности синтеза низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников с заданной конфигурацией заместителей при двойной связи на основе изомеров 1,3-дихлорпропена.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР ФГБОУ ВПО УГНТУ «Разработка методов регио- и стереоселективного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов на основе фундаментальных исследований свойств органических соединений и каталитических систем» (2010-2011 гг.) (госрегистрация НИР №01201057205), «Создание перспективных хемо-, регио- и стереонаправленных методов синтеза функциональных органических соединений с использованием био-, нано- и металлоком-плексных систем и физических воздействий на основе доступного нефтехимического и растительного сырья» (2012-2013 гг.) (госрегистрация НИР №3.5207.2011), «Разработка эффективных методов направленного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов и гетероорганических соединений» (2012-2013 гг.) (госрегистрация НИР №3.5187.2011).

Целыо работы является исследование реакций замещения аллильного атома хлора в индивидуальных изомерах 1,3-дихлорпропена с участием С-, О- и 8-нуклеофилов и гомогенно-катализируемого кросс-сочетания образующихся функ-ционализированных винилхлоридов с алкинами и реактивами Гриньяра, а также создание на их основе эффективных методов синтеза низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников.

Исходя из поставленной цели, в работе решались следующие задачи:

- синтез стереохимически чистых функционально замещенных винилхлоридов на основе реакций нуклеофильного замещения аллильного атома хлора в (Е)- и (2)-изомерах 1,3-дихлорпропена;

- исследование Рс1-Си-катализируемых реакций сочетания функционально замещенных винилхлоридов с алкинами с целыо создания методов синтеза различных ениновых соединений;

- синтез стереохимически чистых у-непредельных сложных эфиров, кислот, спиртов и кетонов на основе Бе-катализируемого кросс-сочетания винилхлоридов с реактивами Гриньяра;

- разработка методов синтеза половых феромонов томатной моли {Keiferia ly-copersicella), наездника (Macrocentrus grandii) и антилопы бонтбок (Damaliscus dorcas dorcas)\

- исследование Fe-катализируемых реакций кросс-сочетания стереохимически чистых 3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов с реактивами Гриньяра;

- разработка эффективного альтернативного метода синтеза противогрибкового лекарственного препарата нафтифина (Экзодерила).

Наиболее существенным и новым являются следующие результаты.

Разработана стратегия синтеза широкого круга непредельных функционально замещенных соединений с заданной конфигурацией заместителей при двойной углерод-углеродной связи, базирущаяся на нуклеофильном замещении аллильно-го атома хлора в (Е)- и (,2Г)-изомерах 1,3-дихлорпропена с последующим кросс-сочетанием образующихся алкенилхлоридов с алкинами и реактивами Гриньяра по винильному положению.

Найдено, что оптимальными условиями для моноалкилирования сильных СН-кислот (малонового и ацетоуксусного эфиров) индивидуальными изомерами 1,3-дихлорпропена является проведение реакции в присутствии К2СОз и каталитических количеств (2%) 18-краун-6 в кипящем ацетонитриле.

Установлено, что при взаимодействии индивидуальных (2Е)- и (2Z)-3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов с алкинами в присутствии слабосвязанного комплекса PdCl2(C3H7CN)2 и Cul в пиперидине образуются соответствующие (Е)- и (Z)-ениновые амины с высокими выходами (75-95%) и стереоселективностыо (содержание основного изомера - не менее 99%).

Впервые показано, что Fe-катализируемое кросс-сочетание (4£)- и (4Z)-этил-5-хлорпент-4-еноатов с реактивами Гриньяра в смеси тетрагидрофурана и N-метилпирролидона является эффективным методом синтеза стереохимически чистых этил(4Е)- и (42)-алкеноатов.

Впервые установлено, что при кросс-сочетании индивидуальных (Е)- и (Z)-

3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов с реактивами Гриньяра в присутствии каталитических количеств солей железа (III) в смеси тетрагидрофурана и N-метилпирролидона с высокими выходами образуются соответствующие стереохимически чистые аллиламины. Показано, что (£)-аллиламины образуются с бо-

лее высокой стереоселективностыо (97-99 %), чем соответствующие аллиламины (2)-ряда (77-95%), при этом наблюдается тенденция к снижению изомерной чистоты с увеличением стерического объема заместителей при двойной связи.

Разработаны эффективные методы синтеза стереохимически чистых (Е)- и (2)-изомеров 3-хлорпроп-2-ен-1-иламинов, 5-хлорпент-4-еноатов, 6-хлоргекс-5-ен-2-онов, сопряженных ениновых аминов, у-непредельных сложных эфиров, ке-тонов, спиртов и альдегидов, вторичных и третичных аллиламинов - предшественников в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов, а также практически важных феромонов томатной моли (Keiferia lycopersicella), наездника (Macrocen-trus grandii) и антилопы бонтбок (Damaliscus dorcas dorcas). Создан эффективный альтернативный метод синтеза противогрибкового лекарственного препарата нафтифина (Экзодерила).

Результаты исследований использованы в учебном процессе по направлению магистерской подготовки 240700 «Биотехнология» при выполнении лабораторных работ по дисциплине «Основы конструирования БАВ с заданными свойствами» и учебно-исследовательских, дипломных работ студентами и диссертационных работ магистрантами, а таюке при подготовке учебно-методического пособия «Синтез низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников».

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного синтезу низкомолекулярных биорегуляторов на основе реакций кросс-сочетания с участием винилгалогенидов, катализируемых переходными металлами, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Материал диссертации изложен на 150 страницах, содержит 25 рисунков и 5 таблиц. Список литературы включает 279 наименований.

В первой главе обобщены и проанализированы литературные данные о синтезе низкомолекулярных биорегуляторов на основе реакций кросс-сочетания винилгалогенидов, катализируемых переходными металлами.

Во второй главе обсуждаются основные результаты экспериментальных исследований, направленных на синтез низкомолекулярных биорегуляторов и их предшественников на основе индивидуальных изомеров 1,3-дихлорпропена.

В третьей главе изложены методы получения исходных соединений, проведения реакций и анализа, выделения, очистки и идентификации продуктов, а также приведены их физико-химические константы и спектральные характеристики.

1 Синтез низкомолекулярных биорегуляторов на основе реакций кросс-сочетания винилгалогенидов, катализируемых переходными металлами

(литературный обзор)

1.1 Реакции кросс-сочетания как основной инструмент для создания

углерод-углеродной связи

Реакции кросс-сочетания представляют собой класс органических трансформаций, заключающихся во взаимодействии металлоорганических соединений с органическими электрофилами в присутствии каталитических количеств соединений переходных металлов и приводящих к образованию углерод-углеродной связи [1]. С 1970 гг. магнийорганические (реакция Кумада) [2-7], борорганические (реакция Сузуки-Мияура) [8-10], оловоорганические (реакция Стилле) [11-13], цинкорганические (реакция Негиши) [5, 14-17], кремнийорганические (реакция Хияма) [18-21], алюминийорганические, цирконийорганические и другие метал-лоорганические соединения с разным успехом были вовлечены в реакцию кросс-сочетания с электрофилами различной природы [1]. В настоящее время реакция кросс-сочетания имеет огромное синтетическое значение для эффективного и селективного создания углерод-углеродной связи и широко применяется для получения разнообразных химических продуктов, от полимеров и жидких кристаллов до фармацевтических субстанций и природных соединений.

Общепринятый механизм реакций кросс-сочетания включает последовательность трёх основных стадий - окислительного присоединения, переметалли-рования и восстановительного элиминирования (рисунок 1). Представленная схема каталитического цикла носит упрощенный характер, поскольку в ней не учтены механистические шаги взаимопревращения интермедиатов, образование комплексов, их сольватация, диссоциация и др.

ИМ + ЮС -Я—II1 + МХ

Окислитель: присоедини

Я'Х

Трансметаллирование

11-11'

Восстановительное элиминирование

[Ме1]=Рс1, Ре, Ш1, Р1 и др. М=8п, Ъп, 1л, В, А1, Си, гг и др. Х=1, Вг, С1, ОТ£ ОТб и др.

Я'^арил, алкенил, алкинил (реже аллил, бензил, алкил) Я^арил, алкенил, алкинил, аллил, бензил, алкил

Стадия окислительного присоединения часто является скорость-лимитирующей и зависит от силы связи Я'-Х. Реакционная способность электрофилов в реакции кросс-сочетания понижается в ряду 1>СГ№ > Вг»С1.

Реакции сочетания часто отождествляют с алкенилированием органических электрофилов по Хеку [22-27], которое в литературе часто также называют реакцией кросс-сочетания. Хотя стадии окислительного присоединения и восстановительного элиминирования в обоих процессах идентичны, в реакции Хека отсутствует стадия переметаллирования. Реакции кросс-сочетания схожи друг с другом, различия заключаются в некоторых механистических аспектах, например, на стадии активации органометаллического нуклеофила. На данный момент, большинство исследований посвящено кросс-сочетаниям оловоорганических (реакция Стилле), борорганических (реакция Сузуки) и цинкорганических (реакция Неги-ши) соединений с органическими электрофилами, катализируемым соединениями

Рисунок 1 - Общая схема реакции кросс-сочетания

палладия [10, 11, 28]. Однако, результаты этих исследований применимы и к большинству других реакций кросс-сочетания.

1.1.1 Синтез ннзкомолекулярных биорегуляторов на основе кросс-сочетания винилгалогенидов с реактивами Гриньяра (реакция Кумада)

Первые магнийорганические соединения были получены более ста лет назад Гриньяром и до сих пор занимают важное место в органической химии [29]. Долгое время применение магнийорганических соединений в кросс-сочетании было ограничено из-за их низкой активности в этой реакции и высокой реакционной способности по отношению к большинству функциональных групп. Ситуация изменилась с открытием каталитических возможностей комплексов переходных металлов. Кумада [30] и Корриу [31] независимо друг от друга сообщили об успешных реакциях кросс-сочетания арил- и алкенилгалогенидов, катализируемых комплексами №. Сейчас эта реакция носит название реакции Кумада или Кумада-Корриу-Тамао [32, 33].

к-х + И'-МВХ катализат°Р> И-И' К=арил, алкенил Х=1, Вг, С1, OTf 11'=арил, алкени;л, алкил

Катализатор=М1(РРЬз)2С12, М(с1тре)С12, Рс1(ОАс)2, Рс1(РРЬ3)4 Поскольку другие металлорганические соединения (В, Бп, Ъп и др.), используемые в реакциях кросс-сочетания, получают в основном из литий- и магнийорганических соединений, прямое введение магнийорганических реагентов в реакции сочетания является более экономичным и удобным. Это стало возможным после открытия методов получения функционализированных магнийорганических соединений [34]. Применение реакции Кумада расширилось также после открытия в конце 1990 гг. совместимости при определенных условиях связи углерод-магний со многими электрофильными функциональными группами [35].

Реакция Кума�