Химические превращения каркасных субстратов в азотнокислых средах и синтетические методы на этой основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

УДК 547.51 + 547.26'117

«Для служебного пользования» Экз. №

КЛИМОЧКИН Юрий Николаевич

ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ КАРКАСНЫХ СУБСТРАТОВ В АЗОТНОКИСЛЫХ СРЕДАХ И СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ НА ЭТОЙ ОСНОВЕ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Волгоград 1999 г.

Работа выполнена на кафедре органической химии Самарского государственного технического университета

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор

И.К.Моисеев

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

А.Г.Юрченко

доктор химических наук, профессор

А.И.Рахимов

доктор химических наук, профессор

Е.Л.Голод

Ведущее предприятие:

Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН

Защита диссертации состоится 25 февраля 1999 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д.063.76.01 при Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400066, г.Волгоград, пр.Ленина, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан « ¿ГС/» января 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

В.АЛукасик

Соединения каркасной структуры являются постоянным предметом исследования современной органической химии. К наиболее интересными представителям этого ряда можно отнести адамантан и подобные ему углеводороды, которые в силу уникальности геометрического строения и свойств выделяются в особую группу органических полиэдранов. Ядро адамантана практически свободно от углового напряжения, обладает конформационной жесткостью и высокой степенью симметрии, что делает эту структуру идеальным объектом для решения широкого ряда задач синтетической и теоретической органической химии. Согласно правилу Бредта образование двойной -связи в голове моста каркасных соединений крайне затруднено и, как следствие, значительно упрощается состав продуктов, образующихся в карбениевоионных реакциях. Это является причиной широкого использования адамантана и подобных ему структур в качестве модельных субстратов в химии ионов карбения, а также распространения устойчивых представлений, что для адамантана наиболее характерны, достаточно изучены и применимы в синтетических целях реакции, проходящие через стадию образования карбениевых ионов.

В силу особенностей обусловленных наличием каркасного фрагмента свойств адамантановые соединения нашли применение в медицине как противовирусные препараты, нейротропные средства и иммуномодуляторы, что подразумевает безусловную актуальность синтетических работ в этой области органической химии. Использование производных адамантана в различных областях техники диктует необходимость создания синтетических подходов к активации связей С-Н каркаса и разработки эффективных методов введения функциональных групп в адамантановое ядро, наиболее перспективными среди которых до сих пор являются превращения под действием электрофилов и окислителей. Таким образом поиск новых методов функционализации на основе реакций в электрофильных средах был и остается важнейшим направлением исследований в химии адамантана и подобных ему структур.

Работа выполнялась в соответствии с НТП «Тонкий органический синтез России», ГНТП «Университеты России» по направлению «Малотоннажные химические продукты» и МНТП «Общая и техническая химия» Минобразования РФ.

Цель работы заключалась в систематическом изучении поведения полициклических углеводородов каркасного строения и их функциональных производных в азотнокислых средах и разработке на этой основе эффективных методов введения функциональных групп в карбополиэдрановые структуры.

В ходе работы решались следующие задачи:

- исследование особенностей нитроксилирования широкого ряда гомологов, функционально замещенных адамантана и подобных адамантану каркасных углеводородов для разработки удобных препаративных методов синтеза моно- и динитроксипроизводных;

- разработка селективных методов нитроксилирования и нитролиза с сохранением лабильных группировок в каркасе, определение границ применимости реакции:

- изучение хемо- и региоселективности взаимодействия замещенных по мостиковому положению адамантанов с азотной кислотой и ее смесями:

- выяснение деталей механизма окислительного гетеролиза связей С-Н и С-На1 на основе изучения кинетических закономерностей процесса:

- определение влияния строения каркаса, электронных и стерических эффектов мостиковых и предмостиковых заместителей на реакционный центр путем изучения сравнительной реакционной способности полициклических соединений;

- разработка принципиально новых синтетических методов, базирующихся на реакциях нуклеофильного замещения непосредственно в азотнокислых средах;

- синтез широкого ряда функциональных производных на основе карбе-ниевоионных превращений нитрокси- и гидроксипроизводных;

- синтез потенциально биологически активных соединений путем направленной модификации липофильности каркасного фрагмента и полярности функциональных групп;

- разработка научных основ создания новых технологических процессов производства фармацевтических препаратов адамантанового ряда.

Научная новизна. Сформулировано и всесторонне развито новое научное направление - функционализация каркасных структур на основе их превращений под действием азотсодержащих электрофилов и окислителей. Разработан единый подход к синтезу моно- и дифункциональнозамещенных адамантана, его замещенных по узловым и мостиковым положениям гомологов и функциональных производных, бицикло[3.3.1]нонана, протоадамантана, гомоадаман-тана и диамантана. Установлена высокая селективность нитроксилирования и нитролиза в системе азотная кислота-уксусный ангидрид, позволяющей направленно синтезировать нитрокси- и гидроксипроизводные, содержащие в структуре атомы галогенов и лабильные функциональные группы. Определена региоселективность реакции мостиковых производных адамантана. Изучены кинетические закономерности реакций нитроксилирования и нитролиза и предложены возможные механизмы превращений. Установлена линейная зависимость логарифмов констант скорости с логарифмами констант скоростей сольволиза соответствующих бромпроизводных. На основе корреляционных зависимостей от констант о* Тафта показан выраженный электрофильный характер превращений.

Исходя из представлений о схеме протекания нитроксилирования впервые показана возможность осуществления карбокатионных реакций и трансформаций каркаса в азотнокислых средах, а также разработан широкий ряд универсальных одностадийных методов синтеза азотсодержащих производных каркасного строения. Предложен новый и достаточно универсальный вариант проведения реакции Рихтера. Разработан оригинальный способ одностадийного аминирования углеводородов каркасного строения карбамидом в азотнокислой среде. Изучены превращения 2-алкил-2-адамантанолов, приводящие к спектру продуктов стабилизации и перегруппировок замещенных 2-адаман-

тильных катионов. Обнаружена протекающая с сохранением уходящей группы у катионного центра скелетная перегруппировка в системе 3,6-динитроксиго-моадамантана. Найдены новые методы синтеза изотиоцианатов, моно- и ди-тиокарбаматов, селеноцианатов и уретанов адамантанового ряда на основе SN-1 реакций в кислых средах. Предложены оригинальные способы получения моно- и дикарбонильных производных адамантанового ряда путем электрофиль-ного адамант1Ширования олефинов и обладающих С-Н-кислотностью соединений. Разработаны новые методы синтеза труднодоступных мостиковых производных адамантана и 4-экзо-нитрокси-З-протоадамантанкарбоновой кислоты исходя из 2-адамантилиденнитрометана. Обнаружена термическая фрагментация З-замещенных нитратов адамантанового ряда до 7-метилен-З-оксо-бицикло[3,3.1]нонанов. Показано, что алкилтиокарбониламинопроизводные адамантанового ряда являются полноценными синтетическими эквивалентами адамантилизоцианатов.

Практическая значимость. Разработан целый ряд эффективных и удобных в препаративном отношении методов введения азот-, кислород- и серусодер-жащих функциональных групп в молекулы каркасной структуры.

Новые способы получения 1-адамантанола, 1-адамантанкарбоновой кислоты и метил(1-адамантил)кетона внедрены и используются на АО "Олайнский химико-фармацевтический завод" (Латвийская республика) в производстве препарата "ремантадин". Там же внедрена и применяется одностадийная технология получения препарата "мидантан" (гидрохлорид 1-аминоада-мантана). Реальный экономический эффект составил: в 1990-1991 г.г. - 382 тыс. руб., в 1992-1998 г.г.- 1.150 тыс. долл.США.

М-(3-Этил-1-адамантил)этилкарбамат ("этмантин") in vitro проявил выраженную противогерпетическую активность, в испытаниях in vivo на различных моделях герпесвирусных инфекций подтверждена высокая эффективность субстанции и лекформ на ее основе при лечении герпетического кератоконъюнк-тивита и менингоэнцефалита. Для субстанции «этмантина» проведен полный комплекс исследований по лекарственной безопасности в соответствии с требованиями Фармакологического комитета РФ. Целый ряд синтезированных соединений показал выраженное вирусингибирующее действие в отношении вирусов РСВ, осповакцины, герпеса, гриппа, Пичинде и Ласса. Новые амины адамантанового ряда выявлены в качестве потенциальных агентов для лечения старческого слабоумия. Гидрохлорид 2-амино-2-метиладамантана проявил заметные антидепрессивные свойства и транквилизирующую активность. Среди синтезированных соединений выявлены вещества с гепатопротекторным, при-хотропным, мембранотропным, антистафиллококковым и противогрибковым действием, а также нематоцидной активностью.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Системное изучение особенностей нитроксилирования соединений каркасного строения азотной кислотой и ее смесями.

2. Исследование кинетических закономерностей и механизма реакции каркасных субстратов с азотной кислотой в хлористом метилене.

3. Синтез азотсодержащих функциональных производных адамантана и подобных ему структур в азотнокислых средах.

4. Новые методы на основе реакций нуклеофилыюго замещения нитрокси-и гидроксипроизводных каркасного строения

5. Разработка новых технологических процессов производства фармацевтических препаратов адамантанового ряда.

6. Синтез новых производных каркасного строения с выраженным физиологическим действием.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 28 статей, более 50 тезисов докладов на международных, всесоюзных и всероссийских конференциях, получено 17 авторских свидетельств СССР.

Апробация диссертации. Материалы диссертации докладывались на Всесоюзных конференциях «Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в отраслях промышленности» (Киев, 1986), «Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве» (Куйбышев, 1989), на VI и VII конференциях стран СНГ «Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений» (Волгоград, 1992,1995), Международной конференции «Alkane Activation and Cage Compounds Chemistry (CAGE'98)» (Киев, 1998), Всесоюзной конференции по химии непредельных соединений (Казань, 1986), XVII Всесоюзной конференции «Синтез и реакционная способность органических соединений серы» (Тбилиси, 1989), II Международном симпозиуме JUPAC «Organic Chemistry. Technological Perspectives» (Baden-Baden, 1991), I, III, IV, VI и IX Всесоюзных и Всероссийских совещаниях по химическим реактивам (Уфа, 1985, Ашхабад, 1989, Баку, 1991,1993, Краснодар, 1996), II Всесоюзной конференции «Современное состояние и перспективы развития синтеза мономеров для термостойких полимерных материалов» (Тула, 1987), IX Всесоюзном симпозиуме по целенаправленному изысканию лекарственных веществ (Рига, 1991), III и IV Международных симпозиумах «Chemical Synthesis of Antibiotics and Related Microbial Products» (Германия, 1992, США, 1994), VI и VII «International Conference on Antiviral Research» (Италия, 1993, США, 1994), II Международном симпозиуме «Recent Advances in the Chemistry of Anti-Infective Agents» (Cambridge, 1996), IV Международной конференции «Наукоемкие химические технологии» (Волгоград, 1996).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, восьми глав, выводов, библиографии и приложения. Первая глава является литературным обзором, в котором рассмотрены методы функционализации каркасных соединений, реакции насыщенных структур с азотсодержащими электрофилами и окислителями и особенности реакционной способности каркасных субстратов. Во второй главе обсуждаются результаты изучения взаимодействия каркасных субстратов с азотной кислотой и ее смесями. Третья глава посвящена исследованию кинетических закономерностей реакций нитроксилирова-ния и нитролиза. В четвертой главе приведены результаты исследований по синтезу функциональных производных каркасного строения в азотнокислых

средах. В пятой главе изложены данные по методам функционализации на основе нитрокси(гидрокси)производных. Шестая глава содержит данные по синтезу новых мостиковых замещенных адамантана. Седьмая глава посвящена обсуждению биологической активности синтезированных соединений. Восьмая глава является экспериментальной частью. В приложении приведены спектральные характеристики полученных веществ, данные кинетических измерений, акты внедрения и биологических испытаний.

Диссертация содержит 343 страницы машинописного текста, в том числе 14 рисунков, 31 таблицу и список литературы 355 наименований на 34 страницах, а также приложение.

Основное содержание работы

1. Превращения каркасных субстратов под действием азотной кислоты.

В ходе систематического изучения реакций каркасных структур с азотной кислотой исследовалось влияние строения субстрата и природы среды на направленность превращения.

Использование в качестве реакционной среды дымящей азотной кислоты, сочетающей свойства растворителя, реагента и катализатора, обусловлено рядом особенностей, отличающих ее от других протонных кислот. В первую очередь это выраженная способность к самопротонированию, в результате которого образуется нитроний катион, а также высокая полярность и способность растворять даже углеводородные субстраты. Значительная нуклеофильность азотной кислоты как реакционной среды позволяет подавить характерные для карбениевоионных реакций перегруппировки и процессы межмолекулярного гидридного переноса.

1.1. Взаимодействие замещенных в узловых положениях адамантанов с азотной кислотой и ее смесями.

Изучение реакции предмостиковых замещенных адамантана с азотной кислотой проводилось на трех группах субстратов, разделенных по типу связи заместителя с каркасом: соединения, в которых заместители связаны с атомами углерода каркаса связью С-С, азотсодержащие производные адамантана (связь С-И) и галогенадамантаны (связь С-На1).

Адамантан (1) и его замещенные по узловым положениям гомологи быстро реагируют с дымящей азотной кислотой до соответствующих мононитро-ксипроизводных 7-12. Использование системы азотная кислота - ацетангидрид (80% мольн. НЫОз) дает возможность получить нитраты 7-12 с более высоким выходом, а применение большего избытка 100%-ой азотной кислоты позволяет непосредственно из углеводородов 1-6 синтезировать динитраты 13-16.

Йз

НГГО3 (ШЧОэ - Ас20)

Яг

0К02

Яз

1-6,17-19

42-46

58,60

7-12,20-22,29 50-56,59,61

Н!Ч03 НГЧОэ

(НЛ'Оз - АсгО)^^ К-1 ^^ (НКОэ-АсгО)

Кз=Н Я3=Н

^¿СГ/ '°К°2 ®Ог 13-16

1,7 - Я,= Я2= Я3= Н; 2,8 - СН3, И2= Я3= Н; 3,9 - С2Н3, Я2= Н; 4,10 - К,=ьС3Н7) 112=113=Н; 5,11 - И,=К2=СН3, К3=Н; 6,12 - 11,= Я2= К3= СН3; 13 - Яг 112=Н; 14 - 11,= СН3> Я2= Н; 15 - С2Н5, Я2= Н; 16 - Я,= Я2= СН3; 17 - К1=С6Н5, Я2=К3=Н; 18 -К,=р-С6Н4СН3, К2=Я3=Н; 19 -11,=К2=р-С6Н4СН3, К3=Н; 20 - Я,= 2,4-(Ш2)2С6Н3, Я2=Я3=Н; 21 - К1=4-СН3-3,5-(К02)2С6Н2, Я2= Л3= Н; 22 - Я2= 4-СН3-3,5-(Ш2)2С6Н2, Е.3= Н; 29,42 - К,= СООН, К2=Я3=Н; 43,50 -К.,=СООНД2=СН3Д3=Н; 44,51 -ЯгСООН, К2=С2Н5, Я3=Н; 45,52 - Я1=СООН, Я2=К3=СН3; 46,53 - Я^СНгСООН, Я2=Я3= Н; 47,54 - 1^= СООСН3, Ы2=113=Н; 48,55 - Л,= СООС2Н5, 112=К3=11; 49,56 - 11,= СН2СООСН3, 112=11з=Н; 58,59-Я,=СР3, К2=Я3=Н; 58,59 -И,=С(М02)3, 112=113=Н

Направление реакции 1-адамантилалканолов 24-27 с азотной кислотой зависит от строения субстрата и типа реакционной среды. 1-Гидроксиметилада-мантан (24) даже в азотной кислоте дает достаточно устойчивый динитрат 28, тогда как 1-(1-адамантил)этанол (25) окисляется до кетона 33 и в смеси азотная кислота - уксусный ангидрид. В случае третичного спирта 26 нитроксипроиз-водные не были выделены, что связано с превращениями промежуточного 2-(1-адамантил)пропена в кетон 35 и нитроолефин 31.

СЖСЬ

ГМ^ОКОг +■ 29

^ ' 65%

9%

ОУЮ2

-ОМ)2

7% 85%

35 84% " 7%

Природа продуктов при взаимодействии алкил(1-адамантил)кетонов 35-37 с азотной кислотой определяется относительными скоростями нитроксилиро-вания и образования енольной формы кетона в условиях реакции. Достаточно легко енолизующийся метил(1-аламантил)кетон (35) в азотной кислоте нацело

превращается в нитроксикислоту 29, и только применение смеси азотной кислоты с ацетангидридом позволяет получить нитроксикетон 33. :OR COR COR [ HN03-Ac20 p^i _HN03

-ONO2

0N02

29

33,38

35-37

87% 22% 0%

Я=СН3 0% R=C2H5 46% R=i-CзH7 92% 33,35 -11 = СНз; 36,38-11 = С2Н5; 37,39 - ¡-С3Н7

1-Адамантанкарбонитрил (40) в среде азотной кислоты подвергается оли-гомеризации с образованием смеси продуктов амидной природы, а в присутствии уксусного ангидрида превращается в цианонитрат 41.

ONO2

Уу-Л- СО- -NHJ^L-TLCO-

CN

CN

-NH2-

HN03

НКОЗ

Ас20 47%

Ш02

п = 1-3 40 41

Реакция адамантановых соединений с азотной кислотой отличается очень высокой позиционной селективностью. В случае адамантана (1) при 25°С по данным ГЖХ соотношение третичных и вторичных производных составляет как минимум 5000:1. Тем не менее 1,3,5,7-тетраметиладамантан (62), хотя и очень медленно, реагирует со 100%-ой азотной кислотой с образованием симметричного дикетона 63 и кетонитрата 64, разделенных колоночной хроматографией на силикагеле.

0М02

62 63 64

Азотсодержащие функциональные производные адамантана в дымящей азотной кислоте чаще всего подвергаются нитролизу, и только 1-ацетилами-ноадамантан (65) нитроксилируется до ацетаминонитрата 66. В качестве побочных зафиксированы продукты замещения ацетиламиногруппы - нитрокси-производные 7 и 13.

1>тНСОСН3 ШСОСНз ОКО; 0К02

НМОз

ЮШ2 ■ ' АН-—^/~0М02

65 66 7 13

Нитролиз может быть подавлен снижением кислотности реакционной среды при одновременном сохранении высокой способности к нитроксилированию

связей С-Н. 1-Нитроадамантан (68) в условиях нитроксилирования азотной кислотой медленно превращается в 1-нитроксиадамантан (7), тогда как в системе азотная кислота - уксусный ангидрид реакция нитросоединений 68,69 идет по другому направлению с образованием нитронитратов 70,71.

ri ri

Г7~~~) hno, Г/1 hn03 - ас20 ¿t7"ON°2" 1№Н ^no2-- К2 NQ2

ono2

70,71

7 68,69

68,70 - Я,= Я2= Н; 69,71- Я2= СН3

Основным направлением реакции 1-азидоадамантана (77) с избытком азотной кислоты является замещение азидной группы на нитратную. Только в качестве минорного выделен продукт стабилизации мостикового имииа 4-азагомоа-дамантановой структуры - З-гидрокси-4-азагомоадамантан (78).

№ омо2 он

шоз. Г/1 +

56%

12%

77 7 78

Нитроксилирование 1-Ы,>7-диметиламшюадамантана (81) протекает с заметной скоростью, однако соответствующий нитрат 82 устойчив только в кислой среде. При выделении происходит быстрый гидролиз нитрата 82 до спирта 83, сопровождающийся фрагментацией Гроба.

n(ch3)2

hno3

60 ч

n(ch3)2 -0n02

n(ch3)2

он

81 82 83 84

Нитрат 7 и динитрат 13 являются единственными продуктами взаимодействия 1-фтор-, 1-хлор- и 1-бромадамантанов (87-89) с азотной кислотой. От ди-галогенпроизводных следовало ожидать меньшей реакционной способности и из реакции 1,3-дигалогенадамантанов со смесью ацетангидрид - азотная кислота наряду с динитратом 13 были выделены галогеннитраты.

Таким образом, преимущественное протекание реакций нитроксилирования либо нитролиза зависит от типа заместителей в каркасе адамантана, причем в присутствии уксусного ангидрида возможно избирательное расщепление связей С-Н при сохранении лабильных функциональных групп.

1.2. Особенности нитроксилирования адамантоидных углеводородов.

Для расширения границ применимости реакции и разработки новых подходов к функционализации каркасных углеводородов изучены особенности

нитроксилирования генетически связанных со структурой адамантана полициклов.

Гомоадамантан (97) быстро реагирует с образованием смеси продуктов, которая состоит из нитрокси-, нитро- и гидроксипроизводных только гомоада-мантановой структуры. Элюированием полученной смеси на силикагеле было выделено 32% 1-нитроксиметиладамантана (96), 18% 3-нитрогомоадамантана (99) и 25% 3-гомоадамантанола (100).

ю

HN03

97

ono2

98

силикагель

96

При проведении нитроксилирования углеводорода 97 в жестких условиях с выходом 56% синтезирован 3,6-динитроксигомоадамантан (101). Динитрат 101 количественно превращается в соединение 28 с каркасом адамантана при элюировании на силикагеле. Образование динитрата 28 связано с двумя факторами: наряду с термодинамической предпочтительностью адамантановой системы акцепторное действие второй нитроксигруппы в 101 значительно увеличивает вероятность о-участия в стабилизации катионного центра и тем самым способствует перегруппировке.

?К02

¿а

97,98,100

ШОз | Ас20

силикагель

ono2

ono2

101

28

X = Н, ОН, ОШ2

Взаимодействие бицикло[3.3.1]нонана (102) со смесью азотная кислота -уксусный ангидрид приводит к 1-нитроксибицикло[3.3.1]нонану (103), строение которого доказано спектральными методами и превращением в соответствующий спирт 104 с известными характеристиками.

102

шоз, /-С--7

ас20 ¿-"н-/ 103 on°2

он

104

_HN03-Ac20

ONOz 105

Нитроксипроизводное 103 при обработке смесью азотной кислоты с ацетан-гидридом превращается в 1,5-динитроксибицикло[3.3.1]нонан (105).

Единственным изолируемым продуктом нитроксилирования протоадаман-тана (106) является устойчивый 6-нитроксипротоадамантан (107), структура

которого доказана переводом в известный спирт 108. Из нитрата 107 при действии 100%-ой азотной кислоты с выходом 87% был получен 3,6-динитрокси-протоадамантан (109).

HNQ3> АсгО

02Ni

106

■ono2

109

С азотной кислотой экзо-изомер 2,3-триметиленнорборнана 110 реагирует значительно быстрее энЭо-изомера 111, однако при нитроксилировании образуются сложные смеси продуктов и удалось выделить только энЭо-2-три-цикло[5.2.1.02 6]деканол (113) с выходом 11%.

HN03

111 112 ON02 113 ОН

Из-за низкой растворимости диамантана (114) скорость реакции с азотной кислотой и ее смесями определяется диффузионными факторами. Особенностями нитроксилирования соединения 114 являются малая стабильность нитрата 115, а также высокое содержание 1-нитродиамантана (116) и дизамещен-ных продуктов в реакционной смеси, из которой были выделены 1,4-динитрок-сидиамантан (117), 1-диамантанол (118) и 1,4-диамантандиол (119).

Таким образом, реакционная способность и региоседективность при нитроксилировании каркасных углеводородов напрямую связаны со строением каркаса и шкалой устойчивости соответствующих предмостиколвых ионов карбе-ния.

1.3. Хемоселективность нитроксилирования каркасных углеводородов.

Изучено нитроксшгарование в собственно 100%-ой азотной кислоте и ее смесях с уксусной кислотой, ацетангидридом и хлористым метиленом, а также определено соотношение продуктов реакции каркасных углеводородов с раствором азотного ангидрида в четыреххлористом углероде. Состав реакционных смесей, приведенный в табл. 1.1, определяли методом ГЖХ.

В изученных реакциях образуются смеси, содержащие нитрозосоединения (следы), спирты, нитриты, компоненты неизвестной природы, нитраты и нит-росоединения. Нитропродукты и нитриты возникают за счет вторичных реакций карбениевых ионов с выделяющейся азотистой кислотой. Так, эталонный образец 1-адамантанола (211) при действии 10-кратного мольного избытка азотной кислоты и эквимолярного количества нитрита натрия (20°С, 1 ч) дает смесь 1-нитрозоадамантана (212) - 0.2%, исходного спирта 211 - 26.8%, 1-ада-мантилнитрита (213) - 25.9%, неизвестного компонента - 0.5%, 1-нитроксиада-мантана (7) - 43.0% и 1-нитроадамантана (68) - 3.6%. Содержание нитросоедц-нений в продуктах нитроксилирования также растет с увеличением степени превращения исходного углеводорода.

R-OH

R-H -- [А]-► R-0N02=i=^ R+ - R-ONO

R-N02

Природа образующихся продуктов не изменяется при реакции каркасных углеводородов с эквимольным количеством азотного ангидрида (0.8 моль/л) в четыреххлористом углероде. Особенностью этой малополярной среды является преобладание спиртов в продуктах реакции, а также относительно высокое содержание нитросоединений.

Как следует из данных, представленных в табл. 1.1, наивысшее содержание нитропродуктов и нитритов отмечено при нитроксилировании активных диа-мантана (114) и гомоадамантана (97). Для относительно инертных 1,3,5-триме-тиладамантана (6) и протоадамантана (106) среди продуктов заметно преобладают нитраты.

Поскольку скорость замещения нитрогруппы на нитратную в голове моста мостиковых структур должна быть симбатна общей реакционной способности системы, то достаточно быстрое образование нитросоединений из нитроэфиров для ряда активных субстратов можно объяснить только легкостью генерации соответствующих ионов карбения в азотнокислых средах и их дальнейшими превращениями. Это является еще одним аргументом в пользу нитроксипроиз-водных как первичных продуктов при нитроксилировании каркасных соединений.

Таблица 1.1

Хемоселективность нитроксилирования каркасных субстратов, 20°С_

Наименование Л-Н Реакционная Время, Содержание, % (по данным ГЖХ)а)

среда мин 1ЮШ2 ИОН 1Ш02 ТЮЫО ЮС

адамантан (1) НМ)3 20 63.7 1 15.2 7.2 13.5 -

НИОз-АсОН 60 61.3 18.3 4.5 15.0 0.9

НШ3-Ас20 30 77.7 8.5 1.4 9.0 3.4

НЫ03-СН2С12 40 67.4 11.5 2.7 18.4 0.4

ы2о5-ссц 60 20.7 56.1 13.3 9.9 -

1,3,5-триметиладамантан (6) НЫ03 40 73.6 1 16.8 0.7 8.6 -

НЫОз-АсОН 60 11.1 1 10.1 0.3 8.7 0.6

НЫ03-Ас20 50 82.4 2.1 5.0 2.3 4.9

НШ,-СН2С12 60 22.4 44.4 - 29.9 -

диамантан (114) НШ3 30 67.7 23.0 5.4 - -

НЫОз-АсОН 45 52.0 20.3 25.8 1.9 -

НИОз-АсгО 60 67.7 8.5 15.7 5.8 -

НШ3-СН2С12 45 73.2 15.6 10.5 - -

гомоадамантан (97) НЫОз 7 52.8 23.4 7.8 7.2 8.8

ГОТОз-АсОН 25 58.5 14.0 5.0 5.3 17.1

НШ3-Ас20 12 87.5 ! 4.6 1.5 1.6 4.8

НЫ03-СН2С12 15 71.4 7.9 5.2 11.6 3.9

на-ссц 60 19.7 42.3 17.4 20.6 -

протоадамантан (106) НЫОз 50 82.5 1 10.2 1.1 5.6 0.4

НЖ>з-АсОН 120 86.4 12.5 0.4 - 0.2

НШ3-Ас20 30 90.7 0.5 1.4 - 5.7

НШ3-СН2С12 80 89.0 9.9 0.5 - 0.2

Н205-СС1, 60 15.8 59.2 14.9 10.1 -

а) - содержание непрореагировавших углеводородов не приведено

1.4. Взаимодействие мостиковых замещенных адамантана с азотной кислотой и ее смесями.

При взаимодействии мостиковых гомологов адамантана 120-124 со смесью азотной кислоты и уксусного ангидрида в метиленхлориде образуются смеси изомерных нитратов 125-129, спиртов 130-134 и нитропроизводных 135139, разделенные колоночной хроматографией на силикагеле.

R3

Ri

R2

НК03-Ас20>

сн2а2

120-124

R3-

Ri R2

RГ

125-129- X = 0N02 130-134- X=OH 125-139 - X = N02

120.125.130.135 - Rj= CH3, R2= R3= H

121.126.131.136 - R,= C2H5, R2= R3= H

122.127.132.137 - R,= i-C3H7, R2= R3= H

123.128.133.138 - R,= R3= CH3, R2=H; 124,129,134,139 - R,=R2= CH3, R3=H

По данным спектров ЯМР 13С и капиллярной ГЖХ установлено, что при нитроксилировании 2-метиладамантана (120) и 2-этиладамантана (121) образуется смесь 1,2-, 1,4-Z- и Е-изомерных производных, тогда как в случае 2-изо-пропиладамантана (122) наблюдаются только 1,4-Z- и Е-изомеры. Региоселек-тивность нитроксилирования (табл. 1.2) определена методом капиллярной ГЖХ на образцах спиртов 125-129, полученных реакцией углеводородов 120124 со смесью азотной кислоты и ацетангидрида с последующим гидролизом. Отнесение изомеров по данным ЯМР 13С выполнено на основе сопоставления наблюдаемых значений химсдвигов атомов углерода с соответствующими величинами, рассчитанными по аддитивной схеме.

Взаимодействие мостиковых адамантанов 142-146 с избытком азотной кислоты ведет к образованию смеси соответствующих Z- и E-5-нитроксизаме-щенных 147-151.

Ri

r2 hnq3 , ггтк2 ono2

142-146 147-151

142,147 - R,= COOH, R2= H; 143,148 - R,= NHCOCH3, R2= H; 144,149 - Ri=N02; R2=H; 145,150 - R,= R2=N02; 146,151 - R^COOH, R2= F

Z-4-Лмино-1 -адамантанол (155) был получен только нитроксилированием амина 154 в присутствии эквимольного количества пятиокиси фосфора.

H

NH2

HNQ3

р2о5

ОН 155

При действии смеси азотной кислоты с ацетангидридом на спирт 158 выделен исключительно Z-1,4-динитроксиадамантан (159).

Ы

ОН

1У ^¿У

hnq3 Ас20

ono2

156 158 159

Для мостиковых галогенпроизводных адамантана тип реакционной среды определяет направление реакции. Мостиковые галогенадамантаны в дымящей азотной кислоте нацело превращаются в адамантанон (156). Лишь в случае 2-фторадамантана (166) в реакции с азотной кислотой наблюдается образование Z-1,4-динитроксиадамантана (159) и адамантанона (156).

'F г^г-^ОШ^-^ОН ^r-^F — />N(>2

HNQ, Ас20

ono2 ONCfc ОН ОН

___166___________170(86.6%) 159(6.2%) 171(3.6%) 172(1.1%)- 173(2.5%)

В смеси азотной кислоты с ацетангидридом из фторида 166 образуется смесь, состоящая из фторнитрата 170, динитрата 159, 1,4-дигидроксиадаман-тана (171), 1-гидрокси-4-фторадамантана (172) и 2-нитроксиадамантана (173). В этой же смеси из 2,2-дифторадамантана (168) с выходом 75% получен 1-нит-рокси-4,4-дифторадамантан (174), но при действии смеси азотной кислоты с уксусным ангидридом на 2,2-дихлорадамантан (169) наблюдается неожиданное образование 1,4,4-трихлорадамантана (175) в качестве основного продукта реакции.

ci ono2 он

169 175 156 177 176

Изомерный состав выделенных продуктов определен на основе данных спектров ЯМР 13С, а также методом капиллярной ГЖХ на образцах гидрокси-производных, полученных из соответствующих нитратов кислотным гидролизом либо реакцией с алюмогидридом лития, восстановление которым не сопровождается эпимеризацией. Отнесение изомерных нитратов и гидроксипроиз-водных выполнено на основе установленной закономерности, что в условиях анализа ГЖХ 1,4-дизамещенные адамантаны Z-конфигурации сорбируются сильнее, а также сопоставлением данных ГЖХ и спектров ЯМР 13С. Основным критерием при отнесении изомеров служил сравнительный анализ экспериментальных и рассчитанных в рамках аддитивной схемы значений химических сдвигов атомов углерода. Как следует из представленных в табл. 1.2 данных, для соединений с электроноакцепторными мостиковыми заместителями харак-

терно, в отличие от 2-алкиладамантаиов, преимущественное образование продуктов Z-кoнфигypaции. При этом увеличение электроотрицателыюсти заместителя приводит к увеличению доли 2-изомера.

Таблица 1.2

Изомерный состав R-замещенных мостиковых 1-адамантанолов

Соединение № R Изоме рный состав, % (ГЖХ)

1,2- 1,4-Z- 1,4-Е-

130 СН3 29 33 38

131 с2н5 34 31 35

132 изо-С3Н7 - 45 55

179 NO2 - 60 40

182 CH2ONO2 30 41 29

183 СН2ОН 29 40 29

155 nh2 - 100 -

155 NH2a) - 59 41

171 ОН6) - 100 -

171 ОН - 58 42

172 F - 100 -

184 СООСН3 - 63 37

185 СН2СООСН3 34 37 29

а) - получены гидролизом ацетиламинонитрата 148; б) - синтезирован восстановлением диннтрата 159, образующегося из 2-фторадамантана (166) Z-Динитрат 159 образуется и из спирта 158 и из фторида 166 и, в отличие от 2-нитроксиадамантана (173), устойчив в азотной кислоте. Следовательно, мос-тиковые фтор- и нитроксигруппа вызывают селективное сш-нитроксилирова-ние точно так же, как и нитратная группа в голове моста определяет избирательную стабилизацию промежуточно образующегося при нитролизе фторнит-рата 170 5-нитрокси-2-адамантильного катиона. Заманчиво предположить, что механизм передачи эффектов заместителей одинаков в обеих случаях.

X = F, 0N02

X X

Образование Z-динитрата 159 при нитролизе Z-фторнитрата 170 может быть связано с избирательной ^«-стабилизацией вакантной орбитали вторичного адамантильного катиона. Взаимное пространственное расположение ор-

биталей и связей при этом такое же как и при нитроксилировании мостиковых адамантанов. Электроноакцепторный заместитель при мостиковом атоме углерода оказывает максимальное дезактивирующее действие на связь С-Н в антиположении, поскольку стабилизация интермедиата (либо содействие расщеплению связи в переходном состоянии) происходит путем гиперконъюгации связями С-С, расположенными в антиперипланарной ориентации к реагирующей связи С-Н. При атаке связи С-Н в ^«-положении к заместителю ингибирующее действие последнего выражено в значительно меньшей степени ввиду пространственного запрета сверхсопряжения связи С-Х с антиперипланарными по отношению к syn-связи С-Н связями С-С каркаса

Реакция 2-метил-2-адамантанола (186) с азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида приводит к смеси продуктов, из которой колоночной хроматографией выделены: 2-нитрокси-2-метиладамантан (189), 2-адаманти-лиденнитрометан (190), 2-ацетокси-2-нитрометиладамантан (191), адамантанон (156), 2-ацетокси-2-адамантанкарбоновая кислота (192) и 2-гидрокси-2-ада-мантанкарбоновая кислота (193).

186 189 190 160,191-193

191 - Ri= ОСОСНз, R2= CH2N02; 192 - Ri= ОСОСН3, R2= COOH; 193 - Ri= OH, R2= COOH: 160 - Rt= 0N02, R2= COOH

Из 2-этил-2-адамантанола (187) в смеси азотной кислоты с уксусным ангидридом образуется смесь 1-(2-адамантилиден)-1-нитроэтана (194), кетона 156, (2-ацетокси-2-адамантил)метилкетона (195), 2-(1-ацетоксиэтил)-2-адаман-танола (196) и (2-гидрокси-2-адамантил)метилкетона (197). В то же время при взаимодействии 2-изопропил-2-адамантанола (188) с 98%-ой азотной кислотой в смеси с уксусным ангидридом образуется (2-метил-2-адамантил)метилкетон (198) и сложная смесь нитро-, нитрокси- и ацетоксипроизводных неизвестного строения.

^02 7-—-^ССНз

hno3 Г/ Т Г/ т

¿у -¿у •

Ас20

187 194 156 195-197

195- R,= ОСОСН3, R2=COCH3; 196- R,= СН(ОСОСНз)СНз, R2=OH; 197 - R,=OH, R2=COCH3

Итак, для 2-алкил-2-адамантанолов состав продуктов определяется образованием и стабилизацией мостиковых ионов карбения, тогда как региоселек-

тивность нитроксилирования мостиковых адамантанов связана в основном с полярными характеристиками заместителей.

2. Изучение кинетических закономерностей реакций каркасных субстратов с азотной кислотой.

Начальные представления о возможных маршрутах реакций и природе образующихся интермедиатов могут быть получены только путем изучения кинетических параметров процесса. С этой целью было предпринято исследование кинетики нитроксилирования и нитролиза в системе азотная кислота - мети-ленхлорид. Состав реакционных смесей определяли методом ГЖХ.

Определение порядка реакции по адамантану показало переход значения порядка реакции от нулевого к дробному и далее к первому при увеличении концентрации азотной кислоты, что связано со сменой лимитирующей стадии процесса. Изучение влияния различных добавок на нитроксилирование ада-мантана позволило установить, что скорость очень сильно зависит от факторов, влияющих на равновесие автопротолиза азотной кислоты. На рис 2.1 приведены зависимости логарифмов начальных скоростей реакции от концентрации добавок.

В присутствии серной кислоты скорость резко увеличивается, тогда как добавление в реакционную смесь воды и нитрата калия, как и следовало ожидать, приводит к резкому снижению начальной скорости. При этом происходит переход порядка реакции по адамантану от дробного к нулевому, что связано с уменьшением равновесной концентрации в системе катиона нитрония.

6+1в\У„

Рис. 2.1. Влияние добавок на скорость нитроксилирования адамантана, [Ас1Н]0 = 0.05 моль/л, [НЫ03]о = 2 моль/л, 20°С; 1 - X = Н2504> 2 - X = Н20, 3 - X = КЖ)3

Добавка нитрита калия (0.1 моль/л) вызывает 3.3-кратное снижение скорости процесса, тогда как в присутствии нитрата калия (0.1 моль/л) скорость уменьшается в 2.7 раза. Следовательно имеет место даже некоторое ингибиро-

вание реакции окислами азота, т.е. заметное участие нитрозоний катиона в процессе можно исключить.

Для адамантановых углеводородов, как и для других предмостиковых и мостиковых производных адамантана с электроноакцепторными заместителями, реакция имеет первый порядок по субстрату в области его начальных концентраций 0.01-0.1 моль/л и концентраций азотной кислоты 3.5-24.0 моль/л при 0-3 0°С. В связи с применением значительного мольного избытка азотной кислоты изменением ее концентрации в ходе реакции можно пренебречь и предположить, что реализуется процесс псевдопервого порядка.

= k[C][HN03]n; [HN03] = const

тогда:

= кэфф.[С]; где: кэфф.= k[HN03]n

Исходя из этого, порядок по азотной кислоте (п) может быть определен по тангенсу угла наклона кривых в координатах lg кэфф. - lg [HNO3] на основе уравнения: lg кэфф. = lg к + n lg [HNO3] (А).

-------На рис. 2.2 представлены зависимости эффективных констант скорости

нитроксилирования ряда субстратов от начальных концентраций азотной кислоты в логарифмических координатах, а в табл. 2.1 приведены параметры полученных методом наименьших квадратов уравнений регрессии А, которыми

Рис. 2.2. Зависимость логарифмов эффективных констант скорости от логарифмов концентраций азотной кислоты. 1 - 1,3,5-триметиладамантан (6), 2 -метиловый эфир 1-адамантилуксусной кислоты (49), 3 - метиловый эфир 1-адамантанкарбоновой кислоты (47), 4 - 1-нитроксиадамантан (7).

Как следует из данных табл. 2.1, константа скорости нитроксилирования пропорциональна пятой степени концентрации азотной кислоты. Линейный

характер представленных на рис. 2.2 зависимостей сохраняется для очень широкого диапазона концентраций азотной кислоты, в том числе и для 100%-ой азотной кислоты. Заманчиво предположить, что высокий порядок по азотной кислоте не связан с влиянием растворителя, а присущ собственно реакции нит-роксилирования.

Таблица 2.1

Соединение [С]„, моль/ л Т-ра, °С 1§к п

1,3,5-триметиладамантан (6) 0,05 10 5,62±0,51 5,35±0,75 0,067

метиловый эфир 1-адаман-тилуксусной кислоты (49) 0,10 20 7,36±0,57 5,13+0,67 0,071

метиловый эфир 1-адаман-танкарбоновой кислоты (47) 0,03 20 8,06±0,56 4,98+0,54 0,077

1 -нитроксиадамантан (7) 0,10 20 9,79+1,11 5,18+0,78 0,110

Для 1,3,5-триметиладамантана (6) в интервале 0-30°С из линейной зависимости эффективных констант нитроксилирования от температуры в логарифмических координатах уравнения Аррениуса определены активационные параметры реакции. Энергия активации равна 43+7 кДж/моль, энтропия активации дВ*= -147±24 кДж/моль-град.

Величина первичного КИЭ дейтерия, вычисленная на основе эффективных констант нитроксилирования при 20°С углеводорода 6 и его дейтерированного аналога 199, составила кн/кп = 4.4±0.3 (табл. 2.2). Следовательно, наблюдаемые кинетические константы определены для лимитирующей стадии реакции и именно на этой стадии происходит расщепление третичной связи С-Н адаман-танового каркаса.

В табл. 2.2 приведены значения эффективных констант скорости нитроксилирования адамантана и его предмостиковых замещенных. Метальные группы в узловых положениях каркаса оказывают дезактивирующее действие. Однако этильная группа (в 3, 204-206), н-пропильный радикал (в 200) и, тем более, разветвленные алкильные (в 4 и 207) и циклоалкильные заместители (в 201 и 202) значительно увеличивают скорость реакции с азотной кислотой. 1,1-Диадаман-тил (203) реагирует несколько быстрее адамантана; при этом не наблюдается образования даже следов продуктов фрагментации (разрыва центральной связи С-С), характерных для процессов с участием катион-радикальных интермедиа-тов.

На рис. 2.3 представлена зависимость логарифмов относительных констант скорости (с учетом числа реакционных центров) нитроксилирования каркасных углеводородов от логарифмов относительных констант скорости сольволиза соответствующих бромпроизводных. Линейная связь констант скорости нитроксилирования и сольволиза обнаружена для адамантана (1), его метилзамещен-

ных 2,5,6 и гомоадамантана (97). Определяемый величинами разности стериче-ских энергий (Аб^ш) известный ряд реакционной способности подобных ада-мантану каркасных систем в общем выполняется, за исключением протоада-мантана (106), который неожиданно оказался малоактивным при нитроксили-ровании.

Таблица 2.2

Константы скорости нитроксилирования адамантана

Субстрат, R„Ad (№) кэгьф-> с ь '<) 'чгтн.

Н(1) (1,50±0,08)-10'2 1.00 1.00

Н(1)6; (9,26±0,88)-10"3 1.00 1.00

1-СНз (2) (8,73±0,44)-10'3 0.582 0.78

1,3-(СН3)2 (5) (4,63+0,16)-10"3 0.309 0.62

1,3,5-(СНз)з (6) (1,78±0,09)-10"3 0.119 0.48

3,5-(СН3)2-1-С2Н5 (206) (4,41 ±0,45)-10"3 0.294 1.18

3-СН3-1-С2Н5 (204) (1,35±0.12>10'2 0.900 1.80

1-С2Н5(3) (1,83±0,09)-10'2 1.22 1.63

1,3-(С2Н5)2(205) (1,75±0,17)-10'2 1.17 2.34

I-C3H7 (200) (2,05±0,27)-10'2 1.37 1.83

1-изо-С3Н7 (4) (5,4210,68)-10"2 3.61 4.80

1,3-(изо-С3Н7)2 (207)6; (7,52+0,94)-10'2 8.12 16.2

1-циклогексил (201)6; (4,35±0,27)-10"2 4.70 6.25

1-(4-метилциклогексил) (202)б; (3,67+0,19)-10"2 3.96 5.30

1-(1-адамантил) (203) (4,07±1,30)-10"2 2.71 1.81

1,3,5-(СНз)з(6) (3,90+0,21)-10'3 - -

7-D-1,3,5-(СНз)з (199) (8,65±0,46)-10"4г; - -

1-СН2СООСН3 (49) (4,06±0,17)-10"54' - -

1-СООСНз (47) (3,87±0,38)-10'6^ - -

I-CF3 (58) (2,40±0,06)-10_4г; - -

1,3,5,7-(СН3)4(62) (2,25±0,15)-10-7г; - -

1-0N02(7) (2,42±0,12)-10_7г; - -

1-C(N02)3(60) (4,16±0,21)-10"8г; - -

а) - метиленхлорид, 0°С, [С] 0 =0.025 моль/л, [HN03]=4 моль/л; б) - [hno3] = 3.5 моль/л; в) - относительные константы скорости, вычисленные с учетом числа возможных

реакционных центров; г) - при 20°С Экзо-изомер триметиленнорборнана (110) реагирует почти в 3 раза быстрее более напряженного эндо-изомера (111), но и в три с лишним раза медленнее адамантана (1). ЭжЭо-водороды в 111 экранированы атомом водорода ме-тиленового мостика при С7 норборнанового фрагмента и атака их затруднена.

Заметная разница в реакционной способности стереоизомеров 110 и 111 может являться отражением значительных пространственных требований переходного состояния нитроксилирования._______

0 12 3 4

Рис. 2.3. Зависимость относительных констант скорости нитроксилирования каркасных углеводородов от относительных констант скорости сольволиза соответствующих бромидов (80%-ый этанол, 75°С,).

Скорость реакции тетраметиладамантана 62 почти в 17000 раз ниже, чем у триметиладамантана 6. С учетом числа реагирующих связей С-Н разница в реакционной способности этих субстратов достигает пяти порядков. Это может быть следствием значительных стерических затруднений, которые создают метальные группы в соседних узловых положениях каркаса при атаке мостико-вых связей С-Н.

Как и следовало ожидать, введение электроноакцепторных групп в пред-мостиковые положения каркаса вызывает резкое снижение реакционной способности. На рис. 2.4 представлена зависимость логарифмов эффективных констант скорости нитроксилирования от индукционных констант сг* Тафта. Для субстратов, имеющих электроотрицательные заместители, наблюдается отличная корреляция с величинами а*, описываемая следующим уравнением регрессии.

Ы кэфф. = -(4.18±0.24) - (0.77±0.08) ст* ; г = 0.998 ; 8У= 0.076 Линейный характер зависимости, приведенной на рис. 2.4, свидетельствует о том, что измеренные константы скорости отвечают лимитирующей стадии реакции. Отрицательный знак коэффициента чувствительности реакционной серии (р* = -0.77) указывает на выраженный электрофильный характер нитроксилирования. Абсолютная величина р* достаточно велика для системы ада-мантана и отражает высокую степень восприимчивости переходного состояния реакции к полярным эффектам заместителей.

В табл. 2.3 представлены значения констант скорости нитроксилирования мостиковых замещенных адамантана, относительных констант скорости и величины парциальных факторов скорости, вычисленные на основе изомерного

состава продуктов и числа соответствующих реакционных центров. Сопоставление приведенных в табл. 2.2 и 2.3 данных дает возможность заключить, что удаление заместителя от реакционного центра в адамантановом каркасе не приводит к значительным изменениям в реакционной способности, т.е. механизм передачи электронных эффектов заместителей в адамантане отличен от такового в насыщенных системах

СН,СООМе

СООМе

Рис. 2.4. Корреляция констант скорости нитроксилирования ¡-Я-адамантанов с константами а*. [С]0= 0.025 моль/л, [НКО3]0 = 4 моль/л, 20°С

Таблица 2.3

Субстрат № Б., кэффч С ^ОТН. . V Б> ^-парц. 1,2 1,4-г 1,4-Е

1 Н Н 1.50-10"2 1.00 - - -

120 СН3 н 2.19-10"2 1.46 1.11 1.53 2.09

121 с2н5 н 2.06-10"2 1.37 0.94 1.70 1.90

122 СН(СН3)2 н 1.87-10"2 1.25 - 2.24 2.76

123 2,6-(СН3)2А<1 2.06-10"2 1.37 - 1.26 1.48

124 СН3 СНз 1.42-10"2 0.94 0.25 1.63 1.63

208 1,4-(СН3)2А<1 1.12-10"2 0.99 - - -

1528> СН2ОШ2 н 5.39-10"5 0.00081 0.00049 0.0013 0.00094

144" N0, н 2.19-10"7 0.000033 - 0.00008 0.000053

209 •> СН2СООСН3 н 8.85-10"5 0.0013 0.00088 0.0019 0.0015

210 '> СООСНз н 3.44-10'5 0.00052 - 0.0013 0.00078

а) - метиленхлорид, 0°С, [С0] = 0.025 моль/л, [НИОз] = 4 моль/л; б) - парциальные факторы скорости, вычисленные с учетом распределения изомеров и числа реакционных центров, в) - при 20°С, относительные величины определены на основе рассчитанной для адамантана из арреунисовской зависимости константы при 20°С -

Логарифмы эффективных констант скорости син- и антии-атаки (образования 2- и Е-изомеров), вычисленные на основе приведенных в табл.

3.5 парциальных факторов скорости, находятся в линейной зависимости от констант ст* (рис. 2.5) по уравнениями регрессии:

^ кг = (4.8210.74) - (0.69+0.23)- а* кЕ = (4.69±0.66) - (0.71+0.21)- а* 5 8+1дкЭфф

2 -

СНгОЮг

СНгСООМе

♦ СООМе

г = 0.984; 8у=0.21 г = 0.991; Бу= 0.19

Рис. 2.5. Корреляция констант скорости образования Ъ- и Е-изомеров при нит-роксилировании 2-11-адамаитанов с константами о*.

На основе проведенного изучения кинетических закономерностей нитро-ксилирования можно сделать следующие выводы: - первичными продуктами реакции во всей области концентраций азотной кислоты являются нитроэфиры, а лимитирующая стадия включает расщепление связи С-Н при участии катиона нитрония либо азотного ангидрида и: - для переходного состояния нитрокси-лирования характерны высокая степень полярности, большая вероятность линейности маршрута водорода и высокие стерические требования.

На наш взгляд, непосредственной электрофильной частицей вероятно является окруженный сольватной оболочкой (в ассоциации с нитрат-анионом) катион нитрония.

к-н + К02^0з"(1Ш0з)„ — [ И.... Н —• ГЧОг^'Оз" ] (НЖ)3)П

[И Н N02 N03"] (ШЧОзЬ

N02

К + 2N02 + (п+1)ШОз

н-о!чо2

ШЮз

1*-ОН N02

Лимитирующей стадией является расщепление связи С-Н, предположительно путем одноэлектронного переноса на катион нитрония с синхронной

миграцией протона на лиганд (нитрат-анион) и образованием радикала, который последующим актом одноэлектронного переноса быстро окисляется до карбениевого иона. Стабилизация последнего азотной кислотой приводит к протонированной форме нитроэфира.

Для выяснения деталей механизма гетеролиза связи С-На1 в каркасе ада-мантана было предпринято изучение кинетических закономерностей нитролиза мостиковых и предмостиковых галогенадамантанов. 1-Фторадамантан (87) неожиданно оказался по меньшей мере в 1000 раз более реакционноспособен, чем адамантан (1); с ростом концентрации азотной кислоты наблюдается изменение величины порядка по субстрату 87 от нулевого к дробному, значение которого приближается к единице. В то же время нитролиз полигалогенадаманта-нов 90-92,168,169,214 и 1-хлор-З-карбметоксиадамантана (215) описывается кинетическим уравнением реакции псевдопервого порядка.

В таблице 2.4 приведены значения эффективных констант скорости нитролиза галогенадамантанов. Малые различия в реакционной способности ада-мантилгалогенидов могут быть объяснены тем, что полярные эффекты заместителей незначительно влияют на переходное состояние нитролиза, положение _ которого на координате реакции различно для фторидов, хлоридов и бромидов. Более того, весьма вероятен тот факт, что нитролиз разных галогенидов проходит по отличным механизмам. Порядок реакции нитролиза дифторида 90 по азотной кислоте определен по тангенсу угла наклона кривых в координатах ^ кЭфф. - ^ [НЫОз]. Значение п составляет 2.81, причем погрешность его определения достаточно велика.

Таблица 2.4

Константы скорости нитролиза галогенадамантанов

Соединение [НШ3]0, моль/л, к** с1 эфф> х 10

2,2-дихлорадамантан (169) 4 5.61±0.13

2,2-дифторадамантан (168) 4 0.1510.05

1,3-дибромадамантан (92) 4 5.9210.73

1,3-дихлорадамантан (91) 4 0.7210.11

1,3-дифторадамантан (90) 4 0.64+0.11

1,3-дифторадамантан (90) 5 1.6210.20

1,3-дифторадамантан (90) 6 3.4710.48

1,3-дифторадамантан (90) 7 3.7210.47

1,3-дифторадамантан (90) 8 4.5010.71

1 -хлор-3 -карбметоксиадамантан (215) 4 1.2610.13

1,3,5-трибромадамантан (214) 4 1.9410.21

На скорость нитролиза геминальных мостиковых дигалогензамещенных адамантана оказывают влияние два противоположных эффекта: отрицательный индуктивный эффект соседнего атома галогена дестабилизирует переходное

состояние, тогда как устойчивость промежуточного а-галогенкарбениевого иона повышается за счет л-2р-резонансной стабилизации. а-Галогены снижают скорость нитролиза, т.е. преобладает ингибирующее индуктивное влияние, особенно сильное в случае дифторида 168.

Можно предположить возможность реализации нескольких схем протекания нитролиза, который является частным случаем окислительного замещения при насыщенном атоме углерода. Наиболее вероятна схема процесса, переходное состояние которого является суперпозицией галогенониевого иона и радикальной пары катион-радикала адамантилгалогенида с диоксидом азота, а первичным интермедиатом является адамантильный катион. Для нитролиза ада-мантилфторидов нельзя исключить и возможности реализации согласованного механизма, когда расщепление связи С-Б сопровождается синхронным образованием связи С-0 протонированной формы нитроэфира за счет участия в процессе сольватной оболочки катиона нитрония.

3. Синтез функциональных производных каркасных углеводородов в азотнокислых средах.

Допуская возможность генерации катионного центра в среде азотной кислоты логично было предположить, что добавление внешних нуклеофилов приведет к смещению равновесия в сторону образования продуктов, отвечающих реакции карбениевого иона с преобладающим и наиболее нуклеофильным компонентом реакционной смеси.

Добавление в реакционную смесь нитроксилирования воды и последующее нагревание приводит к продуктам гидролиза - спиртам. Однако процесс осложняется побочными реакциями окисления и нитрования и только проведение гидролиза в присутствии карбамида позволило получать спирты с высокими выходами.

211,220-236

211 - Я,= Я2= 11з= Н; 220 -11,= СН3, Л2= К3= Н; 221 - С2Н5, 112= Я3= Н; 222 - Я,= Я2=СН3,113=Н; 223 - ^=1*2=1^= СН3; 224 - Я,=п-С3Н7) 112=113= Н; 225 - 111=ьС3Н7) Я2=И3=Н; 226 - Я1=С2Н5, Я2=СН3) Я3=Н; 227 - 11,=С2Н5, Я2= 113=СН3; 228 - Я^цикло-СбН,,, Я2=К3=Н; 229 - Я^-СНз-цикло-СбНц, Я2= Я3=Н; 230 - Я1=СООН, Я2=К3=Н; 231 - Я,=СООН, Я2=С2Н5, Я3=Н; 232 - Я,= СООН, 112=113=СН3; 233 -11,=СР3, К2=Я3=Н; 234 -К,=С(Ы02)3, Я2=Я3=Н; 235 -К,=4-СНз-3,5-(Ш2)2С6Н2, 112=113=Н; 236 - К,=К2=4-СН3-3,5-(Ы02)2С6Н2, Я3=Н

3.1. Синтез гидроксипроизводных каркасного строения

Разработанный способ в его промышленном варианте используется в производстве препарата «ремантадин» на АО «Олайнфарм». Метод был распространен на родственные адамантану структуры, синтезированы моногидрокси-производные (R-OH) которых (100 - R = 3-гомоадамантил, 73%; 104 - R = 1-би-цикло[3.3.1]нонил, 85%; 108 - R = 6-протоадамантил, 86%; 118 - R = 1-диаман-тил, 36%; 113 - R = 2-э;/до-трицикло[5.2.1.О2'6] децил, 21%).

Из ацетиламинопроизводных адамантана соответствующие спирты образуются с низким выходом. Наряду с ацетаминоспиртами 237,238 выделены продукты гидролитического расщепления амидных фрагментов - аминоспирты 239,240, а также дигидроксипроизводные 216 и 241.

Ц-i Ri Ri

l.HN03

R21

ОН

R2-

он

R2Zär/ он

2. Н20 -АсОН

ШСОСНз ШСОСНз ш2 он

Rl= R2= Н 237(13%) 239(46%) 216(11%)

R1=R2=CHз 238(17%) 240(66%) 241(9%)

____Для синтеза спиртов из соединений, содержащих в каркасе лабильные по

отношению к азотной кислоте группы, стадию нитроксилирования необходимо проводить в смеси уксусный ангидрид - азотная кислота. Подобным образом получены соединения 172,243,244, а также из 1,3-дифторадамантана (90) - 3-фтор-1-адамантанол (245), из нитроадамантанов 68 и 69 - З-нитро-1-адаманта-нол (246) и 3-нитро-5,7-диметил-1-адамантанол (247).

HNO3 - Ас20

R2fooNc

Н20.

R:

ОН

172,243,244

2-172-^=^2= Н; 243-Я,= К2=Р; г-244 - R1= 0Ы02, R2= Н

Обработка адамантановых углеводородов 1-3,5 75-кратным избытком 100%-ой азотной кислоты с последующим гидролизом приводит к дигидрок-сипроизводным 216, 248-250. Аналогично из бицикло[3.3.1]нонана (102) с выходом 80% синтезирован 1,5-бицикло[3.3.1]нонандиол (251).

Ri

r2-

HNO3.

Ri

r274—/~ono2 ono2

RI

H20

OH

он

1-3,5 216,248-250

216 - R,=R2=H; 248 - Ri=CH3, R2=H; 249 - Ri=C2H5, R2=H; 250 - R,=R2=CH3

Гомоадамантан (97) в условиях динитроксилирования с последующим гидролизом превращается в З-нитроксиметил-1-адамантанол (252). 3,6-Дигид-роксигомоадамантан (255) удалось получить только при щелочном гидролизе 3,6-динитроксигомоадамантана (101). Исключительно гидролитически ста-

бильная структура 252 образуется в кислой среде из различных предшественников, причем трансформация гомоадамантанового каркаса происходит с сохранением нитроксигруппы при атоме углерода, на котором генерировался ка-тионный центр.

ОН

НШ3

97

око2

Н20

ошг

252

Это, пожалуй, первый пример подобной скелетной перегруппировки в высоко-нуклеофильных средах, и только в системе 3,6-дйзамещенного гомоадамантана

имеются все условия для ее реализации.

X

4 ноко2

X

,ош2

шо2 х=он,ош2

Явное доминирование нитроксиметилпроизводного 252 в продуктах кислотного гидролиза свидетельствует о раннем переходном состоянии 1,2-алкиль-ного сдвига, которое можно представить как суперпозицию протонированной формы нитроэфира и существующего в «клетке» образования из 6-замещен-ного-3-гомоадамантил катиона и азотной кислоты в состоянии, эквивалентном интимной ионной паре. Причиной этого безусловно является дестабилизирующее влияние электроноакцепторного заместителя в соседнем узловом положении гомоадамантанового каркаса.

З-Гидроксиметил-1-адамантанол (256) был получен только при восстановлении нитроксиспирта 252 гидразином на скелетном никеле. Аналогично из гидролитически устойчивого 3,6-динитроксипротоадамантана (109) синтезирован 3,6-протоадамантандиол (257).

Д)Ж>2 ________^^/ОН

N2^

№

109

«0я

257 86%

3.2. Новый вариант реакции Риттера.

Реакция адамантана и его замещенных с азотной кислотой и последующее добавление в реакционную среду ацетонитрила с высокими выходами приводит к соответствующим ацетиламинопроизводным 65,258-268.

1. НЖ)з

2. СНзСИ

«2'

Яз

КНСОСНз 65,258-268

65 - Ri= R2= R3 = H; 258 - R,= CH3) R2= R3 = H; 259 - R,= C2H5, R2= R3 = H; 260 - R,=R2= CH3, R3=H; 261 - Ri=R2= R3 = CH3; 262 - R,= R2= C2H3, R3 = H; 263 - Ri= COOH, R2= R3 = H; 264 - Ri= CH3, R2= COOH, R3 = H; 265 - R]= CF3> R2= R3 = H; 266 - R,= 4-CH3-3,5-(N02)2C6H2, R2= R3 = H; 267 - R!=R2= 4-CH3-3,5-(N02)2C6H2, R3= H; 268 - R,= CH20N02, R2= R3= H

Использование других нитрилов позволило синтезировать широкий ряд N-адамантилированных амидов 269-276.

Ad-H —1,HN°3-- 1-Ad-NHCOR

2. R-CN 269-276

R = CH=CH2 (269); СбН5 (270); m-N02C6H4 (271); CH2CH2OCH3 (272); о-С1СбН| (273); п-ВгСбН, (274); CH2CONH2 (275); СН2СН2-1-морфолил (276)

Реакция с сукцинонитрилом сопровождается превращением цианогруппы в карбамоильную и образованием диадамантилдиамида 279. 1 HNCH

Ad-H — 3-- AdNHCOCH2CH2CONH2 + AdNHCOCH2CH2CONHAd

2. NCCH2CH2CN 278 279

В реакции с цианухсусной кислотой получена смесь N-1-адамантиламида

нитромалоновой кислоты (280) и N: 1 -адамантиламида _малоновой.. кислоты

(281), из а-цианоацетамида - нитрокислота 280, а в случае этилцианоацетата -

смесь а-карбэтокси-а-нитро-К-(1-адамантил)ацетамида (282) и эфира 283.

Ad"H AdNHC0CH(N02)2C0X + AdNHCOCH2COX

2. NCCH2COX х=он 280 281

Х=ОС2Н5 282 283

Взаимодействием адамантана (1) с 80-кратным избытком азотной кислоты и ацетонитрилом синтезированы З-ацетиламино-1-нитроксиадамантан (66, 55%) наряду с 1,3-диацетиламиноадамантаном (284, 27%). Из гомоадамантана (97) при использовании большого избытка азотной кислоты 3,6-диацетилами-ногомоадамантан (285) получен с выходом 49%.

1. HNQ3(80 моль, 2QQÇ, б ч) 2. CH3CN

97 285

Высокие выходы диацетаминопроизводных адамантана 284,286-288 непосредственно из адамантановых углеводородов были достигнуты «one-pot» реакцией последних с азотной кислотой в ацетонитриле с дальнейшим добавлением в реакционную смесь серной кислоты.

Г7| 1. HNQ3-CH3CN Г7|

R2iU 2. H2SO4 ' ^¿[^NHCOCH3

ШС0СНз 284,286-288

284 - R,= R2= H (выход 71%); 286 - R,= CH3, R2= H (79%); 287 - R,= C2H5, R2= H (73%); 286 - R,= R2= CH3, H (82%)

NHCOCH3

-NHCOCH3

Разработанная модификация реакции Риттера распространена на родственные адамантану каркасные структуры, для которых, в отличие от нитрокси-лирования, получены высокие выходы соответствующих ацетаминопроизвод-ных 289-293.

НШз-СНзСК

R-H

R-nhcoch3 289-293

R = 3-гомоадамантил (289); 6-протоадамантил (290); 1-диамантил (291);

1 -бицикло[3.3.1 ]нонил (292); 2-эндо-трицикло[5.2.1.02б]децил (293) При использования смеси азотная кислота - уксусный ангидрид для проведения реакции Риттера из 2-фторадамантана (166) получен Z-ацетиламинофторид 300, гидролиз которого приводит к Z-фторамину 301.

nhcoch3 45„/о NH2XHC1

166 300 301

В подобных условиях из 1-гидроксиметил-З-метиладамантана (302) синтезирован 1-ацетиламино-3-ацетоксиметил-5-метиладамантан (303), щелочным гидролизом которого получен 1-амино-3-гидроксиметил-5-метиладамантан (304).

:н2он 9н2ососн3 qh2oh

&

hno3-ac2o

54%

ch3cn

HN03-Ac20

1.NaOH

2.HC1

81о/о КНСОСНз 63% КН2хНС1

302 303 304

По причине сильного дезактивирующего эффекта двух заместителей в 1,3-бис-трифторметиладамантане (305) получить соответствующее ацетаминопро-изводное 306 удалось только в присутствии олеума. Кислотным гидролизом амида 306 синтезирован гидрохлорид 1-амино-3,5-бис-трифторметиладаман-тана (307).

^3 9р3

CH3CN

Н>Юз-олеум

НС1-Н20_

305

58о/о nhcoch3 306

69о/о NHaxHCi 307

3.3. Синтезы на основе алкилирования карбамида в азотнокислых средах.

Взаимодействие адамантановых углеводородов 1-3,5,6 со смесью азотная кислота - уксусная кислота с последующим добавлением мочевины и нагреванием реакционной массы приводит к образованию адамантилмочевин 308-312.

Препаративные выходы мочевин 308-312 невелики и снижаются с увеличением числа метальных групп в каркасе. Причиной является неустойчивость как собственно карбамида, так и адамантилированных мочевин 308-312 в азотнокислой среде.

Г7| 1. НЫОз-АсОН Г/ I

^¿У 2.КН2С(ЖН2(50-700С) ^¿|^®СО>Ш2 Кз Кз 308-312

308 - 1^=1*2 =Я3= Н; 309 - СН3, Я2 = Я3= Н; 310 - С2Н3, Ы2 = Ы3= Н; 311 - Я2= СН3, Я3= Н; 312 - Я,= Я2 = Я3= СН3

При проведении стадии взаимодействия с мочевиной при 90-120°С наблюдается сопровождающаяся бурным газовыделением экзотемическая реакция, приводящая к аминоадамантану 76. Проведение стадии нитроксилирования в условиях, обеспечивающих введение двух нитроксигрупп в каркас адамантана, дает возможность непосредственного получения З-амино-1-адамантанола (239). При использовании в качестве исходных субстратов предмостиковых гомологов адамантана синтезированы гидрохлориды соответствующих амино-производных 314-324.

НЫ 2. ЫШСОМНг (ЮОоС) ' К22^ГШ2ХНС1 Кз З.КаОН 4.НС1 Ез 313)314.324

313 - Я2= Я3= Н; 314 - СН3, 112 = К3= Н; 315 - С2Н5, Я2 = К3= Н; 316 -К.1=К2=СНзДз=Н; 317 - К.1=К.2=К.з=СНз; 318 - К.1=СНз, К2==С2Н5, И-з— Н^ 319 - К]= н-С3Н7, Я2 = Я3= Н; 320 - изо-С3Н7, = Я3= Н; 321 - 1^= Я2 = СН3, Я3= С2Н5; 322 - циклогексил, 112= Я3=Н; 323 - К1=Я2=С2Н;, Я3= Н; 324 -К,= Я2 = изо-С3Н7, Я3= Н

Метод был распространен на подобные адамантану каркасные углеводороды - гомоадамантан (97), бицикло[3.3.1]нонан (102) и диамантан (114), из которых с хорошими выходами синтезированы соответствующие амины 327-329.

-1ЛШ03-Ас0Н-. К-МН2хНС1

2. ЫН2СОЫН2 (ЮОоС) З.ШОН 4. НС1

327-329

К = 3-гомоадамантил (327,77%); 1-бицикло[3.3.1]нонил (328, 83%);

1-диамантил (329, 84%)

Синтетическая ценность реакции, по-видимому, ограничивается использованием только собственно карбамида в качестве аминирующего компонента, так как симметричные диалкилмочевины быстро разрушаются в азотнокислой среде, а в моноалкилмочевинах электрофильная атака направлена исключительно на незамещенный атом азота. Наличие электроноакцепторных заместителей в каркасе подавляет реакцию, что может быть связано с более высокой скоростью распада карбамида в реакционной среде по сравнению со скоростью Ы-алкилирования, которая пропорциональна концентрации карбениевого иона.

Соотношением скоростей этих реакций и определяются низкие выходы карба-моиламинопроизводных 308-312 в ряду адамантана.

На основе измерений скорости газовыделения, объема выделяющихся газов и анализа их химического состава показано, что амины образуются путем разложения карбамоильного фрагмента через нитрозирование. Лимитирующей стадией является термическое разложение азотной кислоты, проходящее без участия адамантанового субстрата.

2НШ3 <-> 2М03 + 1/202 + Н20 .

КЫНСОЫН2 + 2Ш2 КМН2-НШ3 + С02Т + И2Т

Способ реализован в промышленном масштабе при производстве фармацевтического препарата «мидантан» на АО «Олайнфарм».

3.4. Реакции с прочими нуклеофилами в среде азотной кислоты.

При взаимодействии адамантановых углеводородов с дымящей азотной кислотой с последующим добавлением формамида и нагреванием наблюдается образование формиламинопроизводных адамантана 277,330-333. Аналогично проходит и адамантилирование ацетамида, приводящее к соответствующим ацетаминоадамантанам 65,258-261.

1.ШОз

2. НСОШг (90-1 ООоС) 7~"ШС0Н

Кз 75-90% 277,330-333

277 - Я,= Я2=К3= Н; 330 -11,= СН3, Я2=Я3= Н; 331 -11,= С2Н5, Я2=Я3= Н; 332 - Я,= Я2=СН3, Л3= Н; 333 - Я,= Я2=К3= СН3

Реакция с оксамидом сопровождается образованием симметричного диа-дамантилоксамида 335.

Ас1-Н 1- ШЧ03-Ас0Н | А(1.КНС0С0Ш2 + AdNHCOCONHAd 2.МН2СОСОКП2 334 (3б%) 335(55%)

Никотинамид в среде азотной кислоты также гладко адамантилируется с образованием 1\г-( 1 -адамантил)никотинамида (336). Реакция с гидантоином приводит только к 3-адамантил)гидантоину (337).

Эфиры карбаминовой кислоты способны подвергаться адамантилированию в азотной кислоте.

1.ШОз__

Кз МНСОСЖ

2. Ш2СО(Ж (25°С) кз 59-84% 72,338-343

72 - Я,= Я2= Я3= Н, СН3; 338 - Я,= И2= Я3= Н, С2Н5; 339 - СН3, 112= Я3= Н, Я= С2Н5; 340 -11,= С2Н5> Я2= К3= Н, Я= С2Н5; 341 - Я,= С3Н7, Я2= 113= Н, Я= С2Н5; 342 - Я,= К.2= СН3, И3= Н, 11= С2Н5; 343 - Я,= Я2= Я3= СН3, Я= С2Н5; 344 - С2Н5, К2= К3= Н, К= СН3

При электроноакцепторных заместителях в узловых положениях реакция не проходит, поскольку нитрозирование и гидролиз уретанов превалируют над адамантилированием.

Для обеспечения приемлемого выхода карбамата на основе диамантана 346 реакцию проводили в смеси азотной и уксусной кислот.

1. НЫОз - АсОН ,

2.Ш2СООС2Н5 Г ]Т-ШСООС2Н5

116 58% 346

Реакция адамантана (1) с азотной кислотой и, далее, с винилиденхлоридом дает 1-адамантилуксусную кислоту (46) с выходом 20%. Добавление в реакционную смесь нитроксилирования соляной кислоты приводит к образованию 1-хлорадамантана (88) с выходом 48%.

Ас1-Н —Ш0?-- Ас1СН2СООН + Ad0N02 + АсЮН + АсИМОг + Ас1С1

----2. СН2=СС12----46-------7----211--------68----88-----

Итак, сочетание высокой электрофильности и кислотности азотной кислоты как реакционной среды дает возможность использования ее для одноре-акторных синтезов достаточно широкого ряда функциональных производных каркасных углеводородов.

4. Синтез функциональных производных на основе нитрокси(гидрокси)замещенных каркасного строения.

Высокий окислительный потенциал азотной кислоты ограничивает спектр возможных для использования нуклеофилов. К тому же ее недостаточно высокая кислотность часто не позволяет проводить функционализацию при наличии электронегативных заместителей в каркасе. Все это заставляет искать способы введения функциональных групп, основанные на реакциях нуклеофильного замещения легкодоступных нитрокси- и гидроксипроизводных.

Реакция нитратов адамантанового ряда с муравьиной кислотой в среде 94%-ой серной кислоты дает соответствующие адамантанкарбоновые кислоты 42-45, 348-351. Из динитроксипроизводных адамантана синтезированы 5-ме-тил-, 5-этил- и 5,7-диметил-1,3-адамантандикарбоновые кислоты 352-354.

1.С0-Н2304 Г/1

- -^тЧ^-с

2.Н20(250С) ' ^¿ф^СООП

61-91% Кз 42-45,348-351

42 - К,=К2=К3=Н; 43 - И,=СН3, 112=К3=Н; 44 - К,=С2Н3, Я2=К3=Н; 45 -Я2=СН3, К3=Н; 348 - К,=К2=113=СН3; 349 - К1=2,4-(Н02)2С6Н3, Я2=К3=Н; 350 -К1=4-СН3-3,5-(Ы02)2С6Н2, К2=Я3=Н; 351 - 11,=К2=4-СН3-3,5-(К02)2С6Н2, Я3=Н

3,6-Динитроксигомоадамантан (101) в условиях реакции Коха претерпевает, как и при гидролизе, трансформацию каркаса с образованием 3-нитро-ксиметил-1-адамантанкарбоновой кислоты (355). Кислота 355 получена также встречным синтезом из динитрата 28.

101 51% 355 б8% 28

Реакция диэтилмалоната с хлорангидридом 356 в присутствии едкого натра приводит к 1-адамантоилдиэтилмалонату (357). Адамантошшрование изопро-пилового эфира циануксусной кислоты также проходит по атому углерода и дает 1-адамантоилизопропилцианоацетат (358).

СН2(СООС2Н5)2 А<1-СОС1 --- • Аа-СОСН(СООС2Н5)2

356 Ка0Н 90% 357

При взаимодействии хлорангидрида 356 с метилмалоновым и метилцианук-сусным эфирами С-ацилирования не наблюдалось. По-видимому реакция соответствующих амбидентных анионов идет по атому кислорода, так как в случае а-ацетил-у-бутиролактона был выделен стабильный продукт О-ацилирования -а-1 -(1 -адамантоил)оксиэтилиден-у-бутиролактон (359).

На основе обнаруженного метода адамантоилирования разработан способ получения ацетиладамантанов, который заключается в кислотном гидролизе и декарбоксилировании ацилированного диэтилмалоната 357 без его промежуточного выделения. Из дихлорангидрида 1,3-адамантандикарбоновой кислоты с выходом 17% получен 1,3-диацетиладамантан (362).

З-Н^-ГЫ-АсЗСОа '•сн2(СООС:Н5)2-КаОН , 3.К1_5_к,_,_А(1СосНэ 2.Н2504-Н20

79-84% 35,360,361 35 - Я2= Н; 360 - Я,= Я2= СН3; 361 - 1^= С2Н5, К2= Н

Способ реализован в промышленном масштабе на производстве кетона 35 при получении препарата «ремантадин» (АО «Олайнфарм»).

Реакцией нитроксиадамантанов с винилиденхлоридом в среде концентрированной серной кислоты синтезированы адамантилзамещенные уксусные кислоты 366-369. 5-Метил-, 5-этил- и 5,7-диметил-1,3-дикарбоксиметиладаман-таны (370-372) с выходами 72-79% получены по реакции Ботта из динитрокси-производных 14-16.

Г/1 1.СН2=СС12-Н2804

'-глад-* Г—/ СН2СООН

51-82%

Яз кз 366-369

366 - СНз, Я2= Я3= Н; 367 - С2Н5, Я2= Я3= Н; 368 - Я1= Я2= СН3, Я3= Н; 369 - К,= Я2= Я3= СН3

Взаимодействие 1-адамантаиола (211) или его нитрата (7) с 2-хлорпропе-ном в концентрированной серной кислоте через промежуточное образование и последующую гидролитическую стабилизацию а-хлоркарбениевого иона AdCH2C+ClCH3 приводит к смеси хлорида 88 и 1-адамантилацетона (373).

I.CH2CCICH3-H2SO4 Ad-O-Х -—г—г-- Ad-CH2COCH3 + Ad-Cl

X = H,N02 53"58% 373 88

В реакции 1-адамантанола (211) с 2,3-дихлорпропеном (H2S04, 15°С) преобладают продукты межмолекулярного гидридного переноса. Колоночной хроматографией выделены адамантан (1), хлорид 88, адамантилхлорацетон 375 и симметричный дихлордикетон 376.

AdOH И - Ad+ СН2=СС1СН2С1 Ас1сн2с+с|си2с1 Н2° ► AdCH2COCH2Cl

211 "H2° / -НС1.-Н 375(5%)

+Ad+

-AdH (1, 27%)

AdCl 1,3-Ad(CH2COCH2Cl)2 CH^CClCtbCl +AdCH2C0CH,a

88 (4%)______________376 (22%) 2.H20(-HC1,-H )

Взаимодействие спирта 211 с цис-транс-l,2-дихпорэтпеном в среде сер-" ной кислоты приводит в основном к хлориду 88.

Ad-OH '■cHCl=CHCl-H2SOi> Ad Q + Ad.CHC1C0H

211 2' Il2° 88(70%) 379(8%)

В чрезвычайно быстрой реакции спирта 211 с бромистым винилом (H2SC>4,-5°С) образуется смесь 1-бромадамантана (89,36%) с 1-адамантилацетальдеги-дом (380,17%). Адамантилирование 1,2-дийодэтилена не проходит, а из реакции 1-адамантанола (211) с трибромэтиленом (H2S04,60°C,24) 1-адамантил-бромуксусная кислота (381) выделена с выходом только 6%.

Взаимодействие 1-адамантанола (211) или его нитроэфира 7 с ацетилаце-тоном либо ацетоуксусным эфиром в среде нитрометана при катализе серной (хлорной) кислотой приводит к соответствующим продуктам С-адамантилиро-вания 374,384. При этом наблюдается образование до 20% адамантана (1) в качестве побочного продукта, что связано со стабилизацией адамантил катиона за счет межмолекулярного гидридного переноса и обусловлено эффективной сольватацией катионного центра нитрометаном.

CH3COCH2COR_„

ad"0h ch3no2 - H2S04 * Ad-CH(COCH3)COR + Ad-H

211 R=CH3,OC2H5 374,384 1

Непредельные соединения можно получать в реакционной системе in situ из доступных предшественников, например из спиртов. Таким образом взаимодействием адамантанола 211 с изопропиловым спиртом в 94%-ой серной кислоте синтезирован транс-1-адамантилпропен (386). Побочным является продукт межмолекулярного гидридного переноса - адамантан (1).

Фениладамантаны 17,388-391 получены взаимодействием нитратов с большим избытком бензола в присутствии серной кислоты, а 1,4-диадамантилбен-

золы (393-398) легко образуются при действии бензола на раствор адамантано-вых спиртов или их нитратов в серной кислоте. Ш

Rí

R3

СбНб 60ОС 61-74%

Rí

ОХ'

СбНб ,

10ОС Яз X = H,N02

17,388-391

74-92% R-з 393-398

17,393 - R,= R2= R3= H; 388,394 - R,= CH3, R2= R3= H; 389,395 - R,= C2H5, R2= R3= H; 390,396 - R,= R2= CH3, R3= H; 391,397 - Rj= R2= R3= CH3; 398 - R,= R2= CH3, R3= COOH

Взаимодействие гидроксиадамантанов или их нитратов с тиоцианатами в концентрированной серной кислоте дает продукты М-адамантилирования -тиоуретаны 402-414.

l.R-SCN-H2S04

R2

V

NH'C^SR

402-414

2. Н20

55-85%

X = Н, NO2

402 - R,=R2=H, R=CH3; 403 - R,=R=CH3, R2=H; 404 - Ri=C2H5, R2=H, R=CH3; 405 - Ri=R2=R=CH3; 406 - R,= R2= H, R= C2H5; 407 - R,= R2= CH3, R= C2H5; 408 -R,=R2=H, R=CH2C6H5; 409 - R,=CH3, R2=H, R=CH2C6H5; 410 - Ri= C2H5, R2=H, R=CH2C6H5; 411-R1=R2=CH3,R=CH2C6H5;412-R1=CF3,R2=H, R=CH3; 413 - R,= COOH, R2= H, R= CH3; 414 - R,= CH2COOH, R2= H, R= CH3

Реакцией метилселеноцианата со спиртами 211 и 222 в серной кислоте впервые получены представители нового класса органических соединений - Ы-адамантилзамещенные Бе-метилселенокарбаматы 415,416.

R?

ОН

1. CH3-Se-CN - H2S04

2. Н20

211,222 ~ 415,416

211,415 - Ri= R2= Н; 222,416 - R,= R2= CH3

Тиокарбаматы на основе каркасных субстратов, способных к изомеризации в сернокислотной среде, были синтезированы добавлением исходных гидро-ксипроизводных к предварительно полученному раствору метилтиоцианата в серной кислоте.

О

1.CH3-SCN-H2S04 r._____J^

R-OH

-NH'

"SCH3

R:

2.H2O

417-419

= 2-Ad (54%,417); 6-протоадамантил (63%,418); 1-диамантил (29%,419)

Адамантилизопропанол 26 в условиях реакции с метилтиоцианатом претерпевает обусловленную межмолекулярным гидридным переносом перегруппировку и дает 1-метилтиокарбониламино-З-изопропиладамантан (420). Гид-ридный перенос может быть подавлен при проведении реакции в трифторук-сусной кислоте, где с выходом 16% получен 2-(1-адамантил)-2-метилгиокарбо-ниламиноадамантан (421).

Т^НСОБСНз

1. СНзЗСИ-СРзСООН Г/ I 1. СНзЗОГ-НгБСЬ

2.Н20 2. Н20 /¿^-КНСОЯСНз

_ 86% 421 26 420

При взаимодействии спирта 26 с бензилтиоцианатом также происходит перегруппировка, однако основным направлением реакции является адамантили-рование по Фриделю-Крафтсу с образованием 4-(1-адамантил)бензилизо-тио-цианата 422. При добавлении серной кислоты к хлороформному раствору спирта 26 и бензилроданида при 0°С изомеризации не происходит и образуется неперегруппированный тиокарбамат.

Объемный каркасный фрагмент приводит к снижению устойчивости тио-уретанов по отношению к нуклеофильной атаке, т.е. Ы-адамантилированные тиокарбаматы можно использовать в качестве синтетического эквивалента адамантилизоцианата. Реакцией 8-этил->Т-(1-адамантил)тиоуретана (406) со спиртами и аминами получены №адамантилкарбаматы и замещенные 1Ч-ада-мантилмочевины, а обработкой соединения 406 гидразин-гидратом синтезирован 4-(1-адамантил)семикарбазид (437). Нагревание тиоуретана 406 с первичными амидами карбоновых кислот приводит к образованию соответствующих М-адамантил-М'-ацилмочевин. В реакции с ацетилгидразином промежуточный ацилсемикарбазид претерпевает спонтанную циклизацию и дает 2-(1-адаман-тил)амино-5-метил-1,3,4-оксадиазол (440).

Взаимодействие нитроэфиров адамантанового ряда с роданидом калия в среде концентрированной серной кислоты приводит к образованию изотиоциа-натов 75,441-444.

Я,

Яг7

ОХОг

Яз

7-9,11,12

ККСБ - РЬБСЦ

' Кг71—/~м=с=з

55-78% ^

Яз

75,441-444

7,75 - К,=Я2=К3=Н; 8,441 - И^СНз, 112=11з=Н; 9,442 - С2Н5, Я2= Я3= Н; 11,443 - Я,= И2= СН3, Яз= Н; 12,444 - К^ Я2= К3= СН3

Реакция 1-адамантанола (211) или его нитрата 7 с цианатом калия и разного рода спиртами в концентрированной серной кислоте дает М-адамантилкарба-маты 72,338,449,450.

А40Х коек-кон-снс.з-- М.ШС(ХЖ

НгБОд - СНзСООН (60ОС) Х = Н,К02 72,338,449,450

Я= 72 - СНз (54%); 338 - С2Н5 (51%); 449 - СН2СН2ОС2Н5 (31%);

450 - СН2СН2К(СН3)2 (37%)

Для К-адамантилирования амидов карбоновых кислот и сульфамидов необходимо нагревание при 60-70°С. Таким образом из 1-нитроксиадамантана (7) в среде серной кислоты получены соединения 73,453-456.

-Н280П60-70СС) ' Ла"КЖ

7 73,453-456

Я = 73- БОзСбН; (61%); 453 - 502-п-С6Н4СН3 (66%); 454 - СОСН2С1 (85%);

455 - СОСН21 (71%); 456 - СОСН2ОСН2СН2М(СН3)2хНС1 (55%)

Найдено, что взаимодействие нитратов 7-9 с натриевыми солями Ы,К-ди-замещенных дитиокарбаминовых кислот в 94%-ой серной кислоте приводит к образованию продуктов 8-адамантилирования - дитиокарбаматам 473-476.

NaSCSNRjRi

-0N02 H2S04 3CSNRlR2

7-9 473-476

473 - R = Н, R,= R2= C2H5; 473 - R = CH3, Ri= R2= C2H5;

474 - R = R,= R2= C2H5; 473 - R = C2H5, Rj + R2 = (CH2)5

Из реакции нитроэфира 7 с нонагидратом сульфида натрия в среде концентрированной серной кислоты вместо ожидаемых 1-адамантшшеркаптана либо бис(1-адамантил)сульфида выделен только ди(1-адамантил)дисульфид (477), образование которого связано с быстрым окислением первичного меркаптоа-дамантана выделяющейся из нитрата 7 азотной кислотой.

2 Ad-ОМОг --• Ad-S-S-Ad

h2bu4

7 75% 477

Адамантилирование ацетальдоксима нитратом 7 в присутствии серной кислоты дает только О-алкилированный продукт - 1-адамантилоксиминоэтан (478), который, по данным спектра ЯМР ]Н, состоит из смеси равных количеств Z- и Е-изомеров.

Ad-0N02 --► Ad-0-N=CH-CH3

7 39% 478

Сложные эфиры на основе адамантанолов 479-488 синтезированы переэте-рификацией нитроэфиров адамантанового ряда ангидридами карбоновых ки-

слот.

ri

Rr

ri

0N02

(RC0)20

Rr

80-94%

ocor

479-486

479 - R=CH3, R,=R2=H; 480 - R= CH3, Ri= C2H5, R2= H; 481 - R=R,=R2=CH3; 482 -R=CF3, Ri=R2=H; 483 -R=CF3, R]=CH3, R2=H; 484 -R=CF3, Ri=C2H5, R2=H; 485 -R = CF3, R,= R2= CH3; 486 - R = CF3, R, = COOH, R2= H

Термолиз 1-нитроксиадамантана (7, 150°C, 20 мм рт. ст.) дает в основном 1-адамантанол (211) наряду с незначительным количеством бис-1-адамантило-вого эфира (489), поскольку преобладающим путем стабилизации 1-адаманти-локсильного радикала является межмолекулярный отрыв атома водорода.

Ad-0N02 7

Ad-OH 211(48%)

Ad-O-Ad 489 (4%)

Замещенные адамантилнитраты 70,71,93-95 в условиях термического разложения (140°С) превращаются в метиленкетоны ряда бицикло[3.3.1]нонана 84,490. Необходимым условием протекания подобного рода фрагментации является присутствие в молекуле нитрата заместителя,-способного к отщеплению в виде радикала. Наиболее легко метиленкетоны 84,490 образуются из нитро-нитратов 70 и 71, в которых от промежуточного 7-оксо-3-бицикло[3.3.1]но-нилметильного радикала отщепляется стабильная молекула диоксида азота.

о.

0N02

-no2

R

гГ®'

r

70,71,93-95 84,490

84 - R=H; 490 - R=CH3; 70 - R=H, X=N02 (57%); 71 - R=CH3, X=N02 (61%); 93 -R=H, X=F (17%); 94 - R = H, X = CI (25%); 95 - R = H, X = Br (27%)

5. Химические свойства адамантилиденнитрометана. Синтез мостиковых производных адамантана.

Взаимодействие нитроолефина 190 с минеральными кислотами приводит к 2-замещенным-2-адамантанкарбоновым кислотам 160,491,492.

н ,.ono2 -соон

HN03 Ас20

,chno2

494 190

i = НХ; X = 0N02 (160), CI (491), Br (492) i = HN03 (H2SO4) - CH3CN; X = NHCOCH3 (493)

160,491-493

COOH

r

Реакция соединения 190 с ацетонитрилом в среде азотной или серной кислот дает 2-ацетамино-2-адамантанкарбоновую кислоту (493). Однако взаимодействие нитроолефина 190 с азотной кислоты в смеси с ацетангидридом сопровождается неожиданной скелетной перегруппировкой и приводит к 4-экзо-нитрокси-3-протоадамантанкарбоновой кислоте (494). Строение нитроксикис-лоты 494 убедительно подтверждается параметрами спектра ЯМР 13С и анализом тонкой структуры сигналов протонов при С4 и С5 каркаса спектра ЯМР !Н. В спектре ЯМР С кислоты 494 11 сигналов свидетельствуют об отсутствии элементов симметрии в структуре, при этом группа СООН связана с третичным атомом углерода с 8с 52.69 м.д., а нитроксигруппа находится у вторичного атома углерода с 5с 81.96 м.д. Анализ спектра ЯМР 'Н нитроксикислоты 494 позволяет заключить, что образуется только эюо-изомер, так как присутствует сигнал поглощения при 5.73 м.д. в виде дублета дублетов с КССВ J (Н4,Н5_,ИС) 4.6 Гц и J (Н4,Н5"транс) 1.0 Гц.

"4 /Н5 cis

СООН

Н5 trans

02N0 v— ^с СООН

Из расположения протонов у атомов С4 и С5 протоадамантанового каркаса в проекции Ньюмена можно заключить, что для экзо-изомера диэдрические углы Н4-Н5~Ш1С30°и Н4-Н5"трапс 90°. Данные значения диэдральных углов находятся в соответствии с наблюдаемыми величинами констант спин-спинового взаимодействия. В случае эндо-изомера диэдрические углы одинаковы, и величины КССВ были бы близки по значеншо.

Поскольку наблюдаемая трансформация каркаса протекает в присутствии уксусного ангидрида, можно полагать, что перегруппировка идет на стадии нитрометильного катиона, а в азотной кислоте скорость превращения нитроме-тильной группы в карбоксильную значительно выше скорости 1,2-алкильного сдвига. Косвенным подтверждением данного предположения является отсутствие изомеризации 2-нитроксиадамантан-2-карбоновая кислота (160) —» нитро-ксикислота 494 в среде HN03 - Ас20.

Восстановление олефина 190 алюмогидридом лития с последующей обработкой эфирным раствором хлористого водорода дает хлоргидрат 2-аминоме-тиладамантана (495). Реакция нитросоединения 190 с избытком метилмагний-иодида сопровождается восстановлением нитрогруппы и приводит к N-(2-Me-тил-2-адамантил)метилгидроксиламину (496).

NH2 xHCl / NHOH

S3 ^ Jy'

90% 46%

495 190 496

2-Метил- и 2-этил-2-аминоадамантаны, выделенные как гидрохлориды 499,500, получены взаимодействием соответствующих 2-алкил-2-адамантано-лов 186,187 с азидом натрия и серной кислотой в водном диоксане и последующим восстановлением образующихся адамантилазидов тетрагидроалюмина-том лития.

6. Биологическая активность синтезированных соединений.

Найдено выраженное вирусингибирующее действие (испытания в Бел-НИИЭМ г.Минск) З-этил-1-адамантанола (221, герпес, in vivo превосходит «тромантадин»), 4,4-дифтор-1-адамантанола (243, грипп, in vivo на уровне «ремантадина»), 3,5,7-триметил-1-адамантанола (223, осповакцина), 1-(1-ада-мантил)этанола (25, грипп), 2-адамантилметанола (152а, грипп). Высокий уровень активности обнаружен у 1-(4-бромбензоил)аминоадамантана (274, оспова-цина), N-адамантилоксамидов 334,335, N-( 1 -адамантил)никотинамида (336, РС-вирус), хлоргидрата Z-4-фтораминоадамантана (301, грипп), N-адамантилами-дов малоновой кислоты (281, осповакцина, рота-вирус) и нитромоноэтилмало-ната (282, осповакцина). Выраженная активность в отношении аренавирусов обнаружена у Ы-(1-адамантил)-5-бензилтиокарбамата (408, вирусы Пичинде и лихорадки Jlacca). Широкий спектр противовирусной активности показал N-адамантилированный селенокарбамат 416. М-(3-Этил-1-адаман-тил)этилкарбамат (340, «этмантин») проявил вьфаженное вирусингибирующее действие в отношении вирусов герпеса на культуре ткани и оказался активным in vivo на различных моделях герпетических заболеваний на трех видах лабораторных животных Для субстанции соединения 340 проведен комплекс доклинических испытаний вирусспецифического действия, токсикологических испытаний и испытаний безвредности в объеме требований Фармкомитета РФ.

Способность вмешиваться в процессы передачи нервного импульса, изучалась в лаборатории фирмы Merz (Германия). Высокую активность показали аминопроизводные полиалкиладамантанов 320,321,323, 3,5-бистрифторметил-1-аминоадамантан (307) и 2-амино-2-метиладамантан (499). Выраженное антидепрессивное и транквиллизирующее действие амина 499 показано испытаниями в НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии.

Синтезированные соединения прошли широкий скрининг во ВНИИ лек-средств (п.Ст.Купавна Московской обл.). Ряд соединений проявил мембрано-тропную активность, способность блокировать 02-серотониновые рецепторы и ингибировать ацетилхолинэстеразу. Обнаружено цитотоксическое и гепатоза-щитное действие, а также антибактериальная, противогрибковая и антигель-минтная активность полученных веществ.

Выявлены (испытания во ВНИИХСЗР) соединения с фунгицидной, герби-цидной, инсектицидной и росторегулирующей активностью. Изучение немато-цидной активности (Крымский филиал ВНИИХСЗР) показало высокую активность для адамантилбромбензамида 274.

ВЫВОДЫ

1. Создано новое научное направление в химии карбополиэдрановых соединений - сформулированы новые подходы к функционализации полициклических субстратов на основе карбениевоионных превращений каркасных структур в азотнокислых средах.

2. Показано, что сочетание выраженных электрофильных свойств и кислотности азотной кислоты как реакционной среды с ее достаточно высокой нуклео-фильностью дает возможность легкого образования карбокатионных интерме-диатов и их однозначной стабилизации за счет подавления скелетных перегруппировок и процессов гидридного переноса, что обеспечивает селективный синтез функциональных производных каркасного строения.

3. Проведено систематическое изучение нитроксилирования соединений каркасной природы. Впервые показано, что:

- природа заместителей в каркасе адамантана определяет направление реакции: нитроксилирование третичных связей С-Н либо нитролиз функциональной группы;

- система азотная кислота-уксусный ангидрид обеспечивает селективное нитроксилирование за счет подавления нитролиза лабильных заместителей;

- относительная реакционная способность и селективность моно- и динитрок-силирования подобных адамантану каркасных субстратов - гомоадамантана, бициюго[3.3.1]нонана, протоадамантана, диамантана, триметиленнорборнанов определяются устойчивостью соответствующих ионов карбения;

- предпочтительность сип- и й/мг¡/-нитроксилирования мостиковых замещенных адамантана обусловлена полярными эффектами заместителей: электроно-акцепторные группы способствуют сын-атаке;

- основным направлением реакций 2-алкил-2-адамантанолов в азотнокислых средах является нитрование промежуточных олефинов с дальнейшими превращениями 2-нитроалкпл-2-адамантильных ионов карбения, открывающими путь к новым мостиковым производным адамантана и 4-экзо-нитрокси-З-кар-боксипротоадамантану.

4. На основе изучения хемоселективности нитроксилирования полиэдрановых углеводородов в азотной кислоте и ее смесях найдены варианты регулирования ее электрофильности и протонирующей способности. Установлено, что первичными продуктами стабилизации образующегося при расщеплении связи С-Н интермедиата являются нитроксипроизводные.

5. Изучены кинетические закономерности нитроксилирования и нитролиза каркасных субстратов. Определен порядок реакций по каркасному субстрату и азотной кислоте. Характер влияния добавок на скорость нитроксилирования свидетельствует в пользу участия катиона нитрония на лимитирующей стадии. Вычислены активационные параметры и первичный кинетический изотопный эффект дейтерия для реакции нитроксилирования.

6. Определена сравнительная реакционная способность широкого ряда пред-мостиковых и мостиковых моно- и полизамещенных адамантана, а также родственных адамантану каркасных структур, на основе чего оценены электронные и стерические требования переходного состояния нитроксилирования. Установлена линейная связь скорости реакции со скоростями сольволиза соответствующих бромидов, обнаружены корреляции логарифмов констант скорости нитроксилирования как мостиковых, так и предмостиковых производных адамантана с индукционными константами Тафта. Предложена возможная схема протекания процесса.

7. Разработан принципиально новый подход к «one-pot» функционализации каркасных структур, основанный на применении азотной кислоты как реакционной среды и внешних нуклеофилов для непосредственного введения функциональных групп в каркас без промежуточного выделения нитроксипроиз-водных:

- систематически изучено гидролитическое поведение нитратов в азотнокислых средах и разработан универсальный способ получения каркасных моно- и ди-гидроксипроизводных;

_-в системе 3,6-дизамещенного гомоадамантана обнаружен новый тип_ трансформации каркаса, проходящей с сохранением уходящей группы при атоме углерода, на котором генерируется катионный центр;

- найден новый эффективный вариант реакции Риттера;

- предложены новые методы адамантилирования амидов, уретанов и некоторых гетероциклов в азотнокислой среде.

В. На основе использования карбамида в качестве нуклеофила и уникальных свойств азотной кислоты обнаружена новая реакция - одностадийное аминиро-вание углеводородов каркасной структуры карбамидом в азотнокислой среде.

9. Показана возможность использования каркасных нитрокси- и гидроксипро-изводных для синтеза широкого ряда функциональных замещенных на основе реакций нуклеофильного замещения:

- разработаны способы получения карбоновых кислот адамантанового ряда, и метиладамантилкетонов на их основе;

- электрофильным адамантилированием галогенолефинов выявлены новые методы синтеза карбонильных соединений адамантанового ряда, найдены способы адамантилирования С-Н кислот;

- на основе карбокатионных реакций впервые синтезированы карбаматы, мо-нотиокарбаматы, селенокарбаматы и дитиокарбаматы каркасного строения;

- предложен новый способ получения адамантилизотиоцианатов;

- нитроксиадамантаны введены в реакции N-, S- и О-адамантилирования.

10. Обнаружена биологическая активность у представительного ряда синтезированных веществ, среди которых выявлены соединения, перспективные для разработки в качестве средств для лечения и профилактики вирусных инфекций и нарушений ЦНС. Ы-(3-Этил-1-адамантил)этилкарбамат прошел комплекс доклинических испытаний вирусспецифического действия и безвредности как противогерпетический препарат в объеме требований Фармкомитета РФ.

11. Разработаны научные основы новых технологий получения 1-адамантанола, 1-адамантанкарбоновой кислоты, метил-(1-адамантил)кетона и гидрохлорида 1-аминоадамантана, которые реализованы в промышленном масштабе на АО «Олайнфарм» при производстве фармацевтических препаратов «ремантадин» и «мидантан». Экономический эффект составил: в 1990-1991 г.г. - 382 тыс. руб., в 1992-1998 г.г,- 1.150 тыс. долл.США.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Моисеев И.К., Багрий Е.И., Климочкин Ю.Н., Долгополова Т.Н., Трахтенберг П.Л., Земцова М.Н. Синтез нитратов алкиладамантанолов // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1985.- N.9.- с.2141-2143.

2. А. с. 1264548 СССР. Способ получения нитратов алкиладамантанов / Моисеев И.К., Климочкин Ю.Н., Земцова М.Н., Трахтенберг П.Л., Багрий Е.И., Долгополова Т.Н. - Заявлено 07.01.85.- Б.И.- 1986 (ДСП).

3. Моисеев И.К., Климочкин Ю.Н., Земцова М.Н., Трахтенберг П.Л. Взаимодействие монофункциональных замещенных адамантана с азотной кислотой и ее смесями // Ж. орган, химии - 1984.- т.20,- N.7.- с. 143 5-143 8.

4. Климочкин Ю.Н., Леонова М.В., Моисеев И.К. Нитроксилирование 2-заме-щенных адамантана// Ж. орган, химии. - 1997. - т.ЗЗ. - N.3. - с.381-386.

5. Климочкин Ю.Н., Леонова М.В., Коржев И.Р., Моисеев И.К., Владыко Г.В., Коробченко Л.В., Бореко Е.И., Николаева С.Н. Противовирусная активность гидроксипроизводных адамантанового ряда // Хим.-фарм. журнал. - 1992. -N.7-8. - с.58-59.

6. Климочкин Ю.Н., Леонова М.В., Моисеев И.К., Александров A.M. Реакции мостиковых галогензамещенных адамантана с азотной кислотой // Ж. орган, химии. - 1997. - т.ЗЗ. - N.3. - с.387-391.

7. Климочкин Ю.Н., Леонова М.В., Моисеев И.К. Превращения 2-алкил-2-ада-мантанолов в азотной кислоте // Ж. орган, химии. - 1998. - т.34. - N.1. - с.46-51.

8. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Изучение кинетики взаимодействия адамантана и его замещенных с азотной кислотой // Ж. орган, химии. - 1988. - т.24. -N.3. - с.557-560.

9. A.c. 1228441 СССР. Способ получения адамантан-1-ола / И.К.Моисеев, Сту-лин Н.В., А.В.Юдашкин, Ю.Н.Климочкин, Г.Ф.Кумеров, Л.В.Комиссарова, Б.П.Бардзевича. - Заявлено 26.06.84. - Б.И. -1986. (ДСП).

10. A.c. 1527847 СССР. Способ получения адамантан-1-ола / Ю.Н.Климочкин, Е.О.Жилкина, А.В.Юдашкин, Г.Ф.Кумеров, Я.Ф.Ошис, И.К.Моисеев. - Заявлено 18.02.88. - Б.И. -1989. (ДСП).

11. Климочкин Ю.Н., Жилкина Е.О., Абрамов О.В., Моисеев И.К. Синтез и гидролитические превращения нитроксипроизводных гомоадамантана, протоада-

мантана и бицикло[3.3.1]нонана // Ж. орган, химии. - 1993. - т.29. - N.7. -с.1358-1364.

12. A.c. 1197393 СССР. Способ получения ациламинопроизводных адамантана / И.К.Моисеев, Ю.Н.Климочкин. - Заявлено 21.06.84. - Б.И. -1985. (ДСП).

13. A.c. 1623130 СССР. Способ получения 1,3-диацетиламинопроизводных ада-мантанового ряда / Ю.Н.Климочкин, А.К.Ширяев, А.И.Матвеев, И.К.Моисеев. -Заявлено 22.05.89. - Б.И. - 1990. (ДСП).

14. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К. Синтез карбамоиламинопроизводных адамантана // Ж. орган, химии. - 1987. - т.23. - N.9. - с.2025.

15. A.c. 1338334 СССР. Способ получения аминопроизводных адамантана или его кислотно-аддитивных солей / И.К.Моисеев, Ю.Н.Климочкин, Г.Ф.Кумеров. - Заявлено 05.03.85. - Б.И. -1987. (ДСП).

16. A.c. 1249900 СССР. Способ получения формиламинопроизводных адамантана / И.К.Моисеев, Ю.Н.Климочкин, Е.И.Багрий, Т.Н.Долгополова. - Заявлено 26.06.84. -Б.И.- 1986.(ДСП).

17. Климочкин Ю.Н., Багрий Е.И., Долгополова т.Н., Моисеев И.К. Синтез ал-коксикарбониламино- и ацетиламинопроизводных адамантанового ряда в среде азотной кислоты // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1988. -N.4. -с. 878-880.____________

18. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Владыко Г.В., Коробченко JI.B., Бореко Е.И. Синтез и исследование вирусингибирующего действия азотсодержащих производных адамантана // Хим.-фарм. журнал. - 1991. - т.25. - N.7. - с.46-49.

19. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Бореко Е.И., Владыко Г.В., Коробченко JI.B. Синтез и противовирусная активность азотсодержащих производных ряда адамантана//Хим.-фарм. журнал. - 1989. - т.23. -N.4. - с.418-421.

20. Моисеев И.К., Багрий Е.И., Климочкин Ю.Н., Долгополова Т.Н., Земцова М.Н., Трахтенберг П.Л. Нитраты алкиладамантанолов в реакциях нуклеофиль-ного замещения//Изв. АН СССР. Сер. Хим. - 1985. - N.9. - с.2144-2146.

21. A.c. 1767839 СССР. Способ получения адамантан-1-карбоновой кислоты / Ю.Н.Климочкин, Д.Ф.Хлебников, В.В.Куликов, И.К.Моисеев, В.Е.Трофимов, Г.Ф.Кумеров. - Заявлено 07.02.90. - Б.И. -1992. (ДСП).

22. A.c. 1767836 СССР. Способ получения метил(1-адамантил)кетона / Ю.Н.Климочкин, И.Р.Коржев, И.К.Моисеев, Д.Ф.Хлебников, У.А.Томсонс, Я.Ф.Ошис, В.Е.Трофимов. - Заявлено 29.05.90. - Б.И. -1992. (ДСП).

23. Моисеев И.К., Стулин Н.В., Юдашкин A.B., Климочкин Ю.Н. Адамантил-нитраты в реакции Ботта // Ж. общ. химии. - 1985.- т.55. - N.7. - с.1655-1656.

24. A.c. 1512963 СССР. Способ получения адамантил-1-ацетона / Ю.Н.Климочкин, И.К.Моисеев. - Заявлено 01.07.87. - Б.И. -1989. - N.37.

25. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К. Катализируемая кислотой реакция 1-ада-мантанола с 2-хлор- и 2,3-дихлорпропенами // Ж. орган, химии. - 1992. - т.28. -N.1.-C.207-208.

26. Климочкин Ю.Н., Тилли Т.С., Моисеев И.К. Адамантилирование ацетилаце-тона// Ж. орган, химии. - 1988. - т.24. - N.8. - с.1780-1781.

27. Моисеев И.К., Ширяев А.К., Климочкин Ю.Н., Матвеев А.И. Синтез диада-мантиларенов //Ж. орган, химии. - 1988. - т.24. - N.7. - с.1410-1412.

28. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К. Синтез N-адамантилзамещенных тиокарба-матов // Ж. орган, химии. - 1987. - т.23. - N.9. - с.2026.

29. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Абрамов О.В., Владыко Г.В., Коробченко JI.B., Бореко Е.И. Синтез и противовирусная активность серосодержащих производных адамантана // Хим.-фарм. ж. - 1991. - т.25. - N.7. - с.49-51.

30. A.c. 1309528 СССР. Способ получения адамантилизотиоцианатов / Ю.Н. Климочкин, Н.В.Стулин, И.К.Моисеев.-Заявлено 24.05.85. - Б.И. -1987. (ДСП).

31. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К. Простой синтез Ы-(1-адаман-тил)карбаматов//Ж. орган, химии - 1991. -т.27. - N.4. - с. 1795-1796.

32. A.c. 1759877 СССР. Способ получения адамантилзамещенных дитиокарба-матов / Ю.Н.Климочкин, И.К.Моисеев. - Заявлено 02.07.90. - Б.И. - 1992. -N.33.

33. A.c. 1262897 СССР. Способ получения адамантансодержащих сложных эфиров / И.К.Моисеев, Ю.Н.Климочкин. - Заявлено 19.12.84. - Б.И. - 1986. (ДСП).

34. Леонова М.В., Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Ковалев В.В. Превращения 2-метил-2-адамантанола под действием азотной кислоты // Ж. орган, химии. -1993. - т.29. -N.11. - с.2312-2313.

35. Климочкин Ю.Н., Леонова М.В., Моисеев И.К. Реакция 2-адамантилиден-нитрометана с азотной кислотой // Ж. орган, химии. - 1993. - т.29. - N.11. -с.2314.

36. Климочкин Ю.Н., Леонова М.В., Моисеев И.К. Синтез и реакции 2-адаман-тилиденнитрометана//Ж. орган, химии. - 1998.-т.34. -N.4. - с.528-532.

37. A.c. 1568481 СССР. Производные адамантана, проявляющие противовирусную активность / И.К.Моисеев, Ю.Н.Климочкин, А.И.Матвеев, Г.В.Владыко, Е.И.Бореко, А.С.Петкевич, Н.Л.Барановская, Л.В.Коробченко, В.И.Вотяков, Л.И.Сморякова. - Заявлено 18.08.88. - Б.И. - 1990. (ДСП).

38. A.c. 1736141 СССР. Производные адамантана, проявляющие ингибирую-щую активность в отношении респираторно-синтициального вируса / Ю.Н. Климочкин, Т.С.Тилли, И.К.Моисеев, Г.В.Владыко, Е.И.Бореко, Л.В.Коробченко, В.И.Вотяков, П.Г.Рытик. - Заявлено 23.07.90. - Б.И. - 1992. (ДСП).

39. A.c. 1721048 СССР. №(3-Эгиладамантил-1)-этилкарбамат, обладающий противовирусной активностью, и способ его получения / Ю.Н.Климочкин, И.К.Моисеев, Г.В.Владыко, О.Т.Андреева, Е.И.Бореко, Л.В.Коробченко, В.И.Вотяков, В.А.Русяев, Л.С.Фейгин, С.Н.Николаева, С.Г.Верветченко, О.Н.Казинец, Г.А.Берлов, Г.А.Галегов, Н.Ф.Правдина, В.М.Шобухов, А.Г.Коломиец, П.Г.Рытик, И.Х.Пенке. - Заявлено 26.02.90. - Б.И. - 1991. (ДСП).

40. A.c. 1550666 СССР. №Адамантил-1-8-бензилтиокарбамат, проявляющий ингибирующую активность в отношении аренавирусов - лихорадки Ласса и вируса Пичинде / А.С.Петкевич, Н.Л.Барановская, В.М.Сабынин,

Л.В.Коробченко, И.К.Моисеев, Ю.Н.Климочкин. - Заявлено 06.10.87. - Б.И. -1989. (ДСП).

41. Молевич Л.П., Павский В.И., Климочкин Ю.Н. Сравнительная реакционная способность 1-аминоадамантана и 7-амино-1,3,5-триазаадамантана и их производных / Хим. и технол. Элементоорганических полупродуктов и полимеров. Сб. научных трудов. - Волгоград. - 1984. - с.41-45.

42. Климочкин Ю.Н., Матвеев А.И., Апполонов В.К. Алкилирование бензола нитратами адамантанового ряда / Синтез и свойства биологически активных соединений. - Куйбышев.: Изд. КГУ. - 1984. - с.93-96.

43. Моисеев И.К., Климочкин Ю.Н., Микая А.И., Долгополова Т.Н., Багрий Е.И., Заикин В.Г. Спектральные характеристики нитратов адамантанового ряда / Тез. докл. Всесоюзной конференции «Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в отраслях промышленности». - Киев. - 1986. - с.32.

44. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К. Кинетика и механизм взаимодействия ада-мантана и его замещенных с азотной кислотой / Тез. докл. Всесоюзной конференции «Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в отраслях промышленности». - Киев. - 1986. - с.52. ________ ____ _

45. Климочкин Ю.Н., Соина И.Г., Моисеев И.К. Индуцируемое кислотой N-адамантилирование амидов / Тез. докл. Всесоюзной конференции «Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве». - Куйбышев. - 1989. - с.59.

46. Климочкин Ю.Н., Спиров О.С., Моисеев И.К. Электрофильное присоединение адамантил-1-катиона к хлоролефинам / Тез. докл. Всесоюзной конференции «Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве». - Куйбышев. - 1989. - с.60.

47. Климочкин Ю.Н., Ширяев А.К., Моисеев И.К. Реакции с серосодержащими нуклеофилами - путь к новым производным адамантана / Тез. докл. XVII Всесоюзной конференции «Синтез и реакционная способность органических соединений серы». - Тбилиси. - 1989. - с.137

48. Климочкин Ю.Н., Ширяев А.К., Стулин Н.В. Синтез мономеров на основе алкиладамантанов и 1,1-диадамантила / Синтез новых полициклических и гетероциклических соединений. Сб. научных трудов. - Куйбышев. - 1990. - с.69-76.

49. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Бореко Е.И., Владыко Г.В. Синтез и биологическая активность функциональных производных адамантанового ряда / Тез. докл. IX Всесоюзного симпозиума по целенаправленному изысканию лекарственных веществ. - Рига. - 1991. - с.78.

50. Савельева З.А., Богуславский Е.Г., Ларионов C.B., Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К. Комплексы меди (II) с 3,5-диметил-4-(адамантил-1)пиразолом // Изв. Сиб. Отд. АН СССР. Сер. хим. наук. - 1990. - N.6. - с.93-95.

51. Klimochkin Y.N., Zhilkina Е.О., Moiseev I.K. Method of adamantane one-stage functionalisation and related compounds / Abstr. 2nd Internat. JUPAC Symp. «Org. Chem. Techol. Perspectives». - Baden-Baden. - 1991. - p. 128.

52. Климочкин Ю.Н., Александров A.M., Абрамов О.В., Федоров А.В., Моисеев И.К. Азотная кислота-уксусный ангидрид - электрофильная среда для синтеза новых производных адамантана / Тез. докл. IV Всесоюзного совещания по хим. реактивам. - Уфа-Баку. - 1991. - с.85.

53. Климочкин Ю.Н., Абрамов О.В., Янку И., Моисеев И.К. Превращения диа-мантана в азотнокислых средах / Тез. докл. VI Конференции «Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений». - Волгоград. - 1992. -С.20.

54. Абрамов О.В., Климочкин Ю.Н., Леонова М.В., Заботин А.Л., Обухова Т.А., Моисеев И.К. Сравнительная реакционная способность алкиладамантанов в реакции нитроксилирования / Тез. докл. VI Конференции «Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений». - Волгоград. -1992.-с. 123.

55. Klimochkin Y.N., Leonova M.V., Moiseev I.K., Boreko E.I., Vladyko G.V. Synthesis and antiviral activity of new adamantane derivatives / Abstr. 3rd Internat. Symp. «Chem. Synthesis of Antibiotics and Related Microbial Products». - Kloster Banz. - 1992.-p. 12.

56. Klimochkin Y.N., Leonova M.V., Shirajev A.K., Moiseev I.K., Boreko E.I., Vladyko G.V. Synthesis and antiviral activity of new adamantane derivatives / Abstr. 4th Internat. Conf. «Chem. Synthesis of Antibiotics and Related Microbial Product». -Indiana. - 1994. -p.34.

57. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К. Синтетические методы на основе реакций каркасных структур с азотсодержащими электрофилами / Тез. докл. VII Конференции стран СНГ «Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений». - Волгоград. - 1995. - c.l 1.

58. Климочкин Ю.Н., Жилкина Е.О., Моисеев И.К. Динитрат 3,6-гомоадаман-тандиола в реакциях нуклеофильного замещения / Тез. докл. VII Конференции стран СНГ «Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений». - Волгоград. - 1995. - с. 129-130.

59. Serbin А.V., Bogdan О.Р., Bukrinskaya A.G., Stotskaya L.L., Alimova I.V., Klimochkin Yu.N. Amantadine analogues block early steps of HIV infection / VI Int. Conf. on Antiviral Research. - Venice. - Antiviral-Res. - 1993. - v.20. - S.l.l. -p.63.

60. Boreko E.I., Andreeva O.T., Vladyko G.V., Nikolaeva S.N., Klimochkin Yu.N., Korobchenko L.V., Rusyaev V.A., Isergina E.A., Moiseev I.K., Votyakov V.I. The new adamantane derivative inhibiting DNA-viruses reproduction / VII Int. Conf. on Antiviral Research. - Charlesten. - Antiviral-Res. - 1994. - v.23. - Syppl.l. - p. 142.

61. Klimochkin Yu.N., Shirayev A.K., Moiseev I.K., Vladyko G.V., Boreko E.I., Petkevich A.S. New antiviral derivatives of cage hydrocarbons / Abstr. 2nd Int. Symp. «Recent Advances in the Chemistry of Anti-Infective Agents». - Cambridge. -1996. -p.15.

62. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Коржев И.Р., Стулин Н.В., Зимичев А.В. Однореакторная технология получения субстанции препарата «мидантан» /

Тез. докладов. IV Междунар. Конф. «Наукоемкие химические технологии». -Волгоград. - 1996. - с.147-148.

63. Klimochkin Yu.N., Moiseev I.K. Nitroxylation and nitrolysis of the «cage» compounds. Kinetics and mechanism study / Abstr. Int. Conf. «Alkane Activation and Cage Compounds Chemistry» (CAGE'98). - Киев. - 1998. - A-8.

Подписано к печати 14.01.99 г. Формат 60x84. 1/16. Бумага писчая. Усл. печ. л. 3.0. Тираж 100. Ризография. Заказ № 1-ДСП. Бесплатно. Отпечатано в СамГТУ, 443010, г.Самара, ул.Галактионовская, 141