Синтез и химические превращения производных левопимаровой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Узбеков Арсен Рузалипович

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЛЕВОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

м маР 2015

ДЬ

005560519

Уфа-2015

005560519

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Уфимском Институте химии Российской академии наук.

Научный руководитель: Вафина Гузэль Фагимовна

кандидат химических наук, доцент

Официальные оппоненты: Катаев Владимир Евгеньевич

доктор химических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории фосфорсодержащих аналогов природных соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук

Савченко Римма Гафуровна

кандидат химических наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории органического синтеза Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Новосибирский Институт органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

Защита диссертации состоится « 26 » марта 2015 г. в 16°° ч на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Уфимском Институте химии Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний, e-mail: chemorg@anrb.ru. факс: (347)2356066.

С диссертацией и авторефератом диссертации можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра Российской академии наук и на сайте www.chem.anrb.ru.

Автореферат разослан « 26 » февраля 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Природные дитерпеновые кислоты группы абиетана -растительные метаболиты, выделяемые из живицы хвойных деревьев, представляют несомненный интерес из-за их доступности и широкого спектра биологической активности. Основным компонентом живицы Pinus Sylvestris является левопимаровая кислота (30-35%), которая, как известно, легко вступает в реакцию Дильса-Альдера. Данные о фармакологической активности производных левопимаровой кислоты в основном касаются соединений, полученных по реакции диенового синтеза с хинонами. Следует отметить, что адцукгы [4+2] циклонрпсоединения левопимаровой кислоты и бензохинонов при воздействии УФ-облучения посредством внутримолекулярной циклизации приводят к каркасным у-дикетонам и соединениям типа «птичья клетка». Интерес к синтезу разнообразных каркасных производных типа "птичья клетка" связан с обнаружением у них новых физиологических свойств (лечение нейродегенеративных расстройств, противовирусные, противоопухолевые и др. свойства). В связи с этим синтез новых производных левопимаровой кислоты с использованием современных синтетических методов является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по теме «Терпеноиды, алкалоиды, липиды: выделение, изучение в природном сырье, синтез, трансформации, зависимость "структура-активность» (JVs Гос. регистрации 01.20.1458023), при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН №8, федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (гос. контракт № 14.740.11.0367), грантов Президента РФ для поддержки ведущих научных школ (НШ-7014.2012.3, НШ-1700.2014.3).

Цель работы. Разработка методов синтеза новых производных левопимаровой кислоты - соединений с потенциальной физиологической активностью. В соответствии с целью поставлены следующие задачи:

- синтез новых производных левопимаровой кислоты по реакции диенового синтеза;

- модификация каркасных производных хинопимаровой кислоты посредством введения различных функциональных групп;

- разработка путей синтеза »ша-«птичьих клеток» на основе каркасных производных хинопимаровой кислоты;

- скрининг активности производных левопимаровой кислоты и выявление новых фармакологически перспективных веществ.

Научная новизна и практическая значимость работы. Осуществлен синтез новых диеновых аддуктов левопимаровой кислоты с использованием в качестве диенофилов N-тозилхинонимина, 5-гидрокси-1,4-нафтохинона (юглона), 2-ацетил-1,4-бензохинона, 2-(метоксикарбонил)-1,4-бензохинона и 2-(2,4-диоксо-5-тиазолидиншшден)уксусной кислоты.

Разработаны методы введения гидроксильной группы и галоид-функции в каркасные производные хинопимаровой кислоты: в каркасную и дитерпеновую часть молекулы. На основе реакции 6-хлорацетоксизамещенного каркаса с 1,3-диаминопропаном синтезировано бимолекулярное линкерносвязанное каркасное производное по положению С-6.

Впервые осуществлен синтез серии О- и TV-гликоконъюгатов с каркасным дитерпеновым фрагментом. Предложен способ получения водорастворимого 6-О-

сульфатного каркасного производного хинопимаровой кислоты.

Выполнен цикл исследований по направленному синтезу новых серосодержащих каркасных производных хиношшаровой кислоты. Предложен способ получения 16-сульфанил-15 -оксд-«лтичы1х клеток». Восстановлением каркасного тиоксокетона синтезирована 15-тна-«птичья клетка».

Среди новых производных левопимаровой кислоты найдены соединения, проявляющие анальгетические, гепатопротекторные, желчегонные, антигипоксические и антивирусные (против вируса гриппа АУСаН&гпш/07/09(11Ш1)) свойства.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены на XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012), III Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012), IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с Молодежной научной школой по органической химии (Уфа-Абзаково, 2013), IV Всероссийской молодежной научной конференции «Химия и технология новых веществ и материалов» (Сыктывкар, 2014), XXVIII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2014).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы 6 докладов на конференциях.

Личный вклад автора состоит в проведении экспериментальных исследований, интерпретации и анализе полученных результатов, написании статей и других публикаций.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора на тему: «Каркасные соединения типа «птичья клетка»: синтез, некоторые химические и биологические свойства», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка лЕггературы и приложения. Работа изложена на 175 страницах, содержит 9 рисунков, 7 таблиц. Список цитируемой литературы включает 129 наименований. В приложениях приведены результаты биологических испытаний синтезированных соединений.

Автор выражает глубокую признательность академику РАН Юнусову М.С. и д.х.н., проф. Ф.З. Галину за научные консультации, внимание и поддержку.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1 СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЛЕВОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ ПО РЕАКЦИИ ДИЕНОВОГО СИНТЕЗА

В последние годы наблюдается неуклонный рост числа публикаций, посвященных синтезу диеновых аддуктов смоляных кислот. Биологическая активность аза-гетероциклических соединений, полученных на основе смоляных кислот, очень разнообразна: некоторые терпеновые хиноны ряда индола и карбазола являются антиокендантами и обладают нейропротекторными свойствами, амиды хинопимаровой и 3-хлорхинопимаровой кислот проявляют противовоспалительную активность. Ряд производных левопимаровой кислоты (дигидрохинопимаровая кислота, аддукты с 2-ацетиламинохиноном, сульфононафтохиноном и 3-гексилтио-2-тиолен-4-он-1,1-диокси-дом) проявили себя как антифлогистики. Поэтому синтез новых диеновых аддуктов

левопимаровой кислоты, основного компонента сосновой живицы, представляет значительный интерес с точки зрения поиска новых оптически активных веществ с потенциальной биологической активностью.

С целью расширения круга функциональных производных левопимаровой кислоты проведено исследование реакции Дильса-Альдера сосновой живицы, содержащей -30% левопимаровой кислоты 1, с ,¥-тозипхинонимином, 5-гидрокси-1,4-нафтохиноном (юглоном), 2-ацетил-1,4-бензохиноном, 2-(метоксикарбонил)-1,4-бензохиноном и с 2-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)уксусной кислотой.

Реакция кислоты 1 с Л'-тозилхинонимином в смеси метиленхлорид-гексан протекает за 7 дней с количественным выходом с региоснецифичным образованием иминового производного хинопимаровой кислоты 2, в котором азотный заместитель находится в положении С'7. Катализ ионной жидкостью (Вгшт-ВР4) привел к ускорению реакции (1 ч, выход 98%) (Схема 1).

Схема 1

Реакция кислоты 1 с юглоном в смеси хлористый метилен-гексан проходит за 16 дней с образовашгем двух региоизомеров За,Ь в соотношении 1:3.8 с количественным выходом. Катализ иоппой жидкостью Вгшт-ВР4 привел к ускорению реакции (4 ч, выход 94%), при этом соотношение региоизомеров не изменяется (Схема 2).

Схема 2

Реагенты и условия: а) юглон, ОЬОг-Сг.Пн (колич. 3).

Попытка увеличения региоселективности реакции путем введения в неё комплекса юглона с МЦОАс)2 не удалась. Соотношение образующихся региоизомеров За,Ь, после обработки реакционной массы трилоном Б, составляет 1:1.7.

Реакция левопимаровой кислоты 1 с 2 ацетил- или 2-(метоксикарбонил)-1,4-бензохинонами протекает стерео- и региоселективно за 7 дней с образованием единственных региоизомеров 4 и 5 с выходами количественным и 73% соответственно (Схема 3).

В соединениях 4 и 5 ацетильный и метоксикарбонильный заместители находятся в месте сочленения циклов (положение 4а), в отличие от всех ранее синтезированных производных хинопимаровой кислоты, где заместители находятся со стороны двойной

связи С2, С3, что хорошо согласуется с работами по диеновому синтезу с участием этих диенофилов.

Схема 3

а

''СООН

1 13=Ас, СООМе

Реагенты н условия: а) СНгС^-СбНиСколич. 4, 73% 5).

''соон

4: Я=С(<Э)Ме 5: Я=СООМе

Синтезы тиазола и его производных получили значительное распространение из-за большого количества природных продуктов и лекарственных средств, имеющих в своем составе этот гетероциклический фрагмент. Тиазолидиндионовые производные обладают противовоспалительной, антибактериальной, противотуберкулезной, антигрибковой и анти-ВИЧ активностью. Введение в реакцию диенового синтеза левопимаровой и 2-(2,4-диоксо-5-тиазолндшшлиден)уксусной кислот представляет значительный интерес с точки зрения поиска новых оптически активных веществ с потенциальной биологической активностью.

Реакция с 2-(2,4-диоксо-5-тиазолншшилиден)уксусной кислотой протекает стереоселективно за 17 дней с образованием двух региоизомеров 6а, 6Ь с выходом 81%. Соотношение региоизомеров 6а, 6Ь равно 7:1 и установлено из данных спектра ЯМР 'Н по интегральной интенсивности синглетпого сигнала протона Н7. К сожалению, нам не удалось разделить смесь региоизомеров и выделить в индивидуальном виде мажорный изомер 6а.

Метилированием смеси кислот 6а, 6Ь диазометаном получены К-метил диметиловые эфиры 7а, 7Ь с количественньм выходом. После очистки с помощью колоночной хроматографии удалось выделить в индивидуальном виде мажорный диэфир 7а (Схема 4).

Схема 4

СООН

'СООН

'СООП

'СООН

6а,7а

СООЯ

6Ь,7Ь

К=Н (6а,6Ь)-

К=Ме (7а,7Ь)-У

Реагепты и условия: а) ЕЮН (81% 6а, 6Ъ); Ь) СН2К2, Е120 (колич. 7а, 7Ь).

Таким образом, синтезированы новые производные левопимаровой кислоты, в том числе с тиазолидиндионовым фрагментом.

2 СИНТЕЗ 6-ГИДРОКСИ-КАРКАСНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОПИМАРОВОЙ

КИСЛОТЫ

Аддукты диенового синтеза левоиимаровой кислоты с л-бензохинонами при УФ-облученин легко претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием каркасных соединений типа «птичья клетка». Эти соединения являются оптически активными и содержат потенциальные фармакофорные фрагменты: дитерпеновый и каркасный. В связи с этим синтез новых каркасных производных хинопимаровой кислоты с использованием современных синтетических принципов представляется весьма интересным.

Введение ОН-группы в каркасную часть структуры открывает дополнительные возможности для синтетических трансформаций и, следовательно, расширяет круг поиска новых биологически активных соединений.

Селективное восстановление хинопимаровой кислоты, аддукта диенового синтеза левопимаровой кислоты и п-бензохинона, до 1-гидроксихинопимаровой кислоты впервые описано В. Херцем в 1967 г. Реакцию восстановления хинопимаровой кислоты 8 МаВН4 проводили в абсолютном метаноле в атмосфере аргона, в результате которой с выходом 95% получен едипствешилй продукт - 1-гидроксихинопимаровая кислота 9 (Схема 5). Для получения водорастворимой формы 1-гидроксихинопимаровую кислоту 9 действием водного раствора КтаОН превратили в натриевую соль 10.

Схема 5

Реагенты и условия: а) ^аВН4, МеОН, Аг, 20 °С, (95% 9), Ь) ХаОП, НгО (колич. 10).

Предложенная в работе В. Херца молекулярная структура 1-гидроксихинопимаровой кислоты 9 установлена с использованием химических методов модификации и на данный момент не имеет полного описания характеристик спектров ЯМР 'Н и '3С. Поэтому нами дано однозначное отнесение спектральных параметров ЯМР 'Н и |3С 1 -гидроксихинопимаровой кислоты, а также подтверждение регио- и стереохимии предложенной структуры.

Последующим фотолизом кетоспирта 9 в этилацетате кварцевой лампой ОРК-21ш получено каркасное соединение 11 с выходом 96%, метилирование которого диазометаном даст метиловый эфир 12 (выход 98%). Стереохимия гидрокси-группы в положении С6 в кстоспиртс 11 определена на основании данных С положения в 1-гидроксихинопимаровой кислоте 9, в которой ОН-группа имеет Р-ориентацию (Схема 6).

а

(ТООС

9

11 Р=Н 12 К=Ме

>

Реагенты и условия: а) ЕЮАс, ЦУ, (96% 11), Ь) №0, СН2К2 (98% 12).

Таким образом, показан путь введения гидроксильной группы в структуру каркасного производного хинопимаровой кислоты.

3 СИНТЕЗ ВОДОРАСТВОРИМЫХ КАРКАСНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

Введение в структуру биологически активных соединений углеводных фрагментов часто используется для повышения водорастворимости целевых соединений, что может привести к увеличению уже имеющейся биоактивности конъюгатов или к появлению новых её видов. С этой точки зрения интерес представляет гликозшшровапне каркасных продуктов фотохимических реакций производных хинопимаровой кислоты, имеющих в своей структуре оптически активный дитерпеновый и уникальный каркасный фрагменты, в плане изучения токсичности, взаимосвязи "структура-активность" и расширения круга функциональных производных данных соединений.

Для введения гликозидного фрагмента в молекулу каркасного производного хинопимаровой кислоты нами использовано 6-гидроксикаркасное производное 11, его метиловый эфир 12 и дикетон 31, на основе которых впервые осуществлен синтез дитерпеновых каркасных О-гликозидов. В качестве активаторов реакции использовались: £^(N03)2^0 и ЗпСЦ.

Реакцию гликозшшрования соединения 11 проводили в бензоле при 60 "С с использованием в качестве активатора ВДМСЬ)2'Н20, эквимольного количества 3,4,5,6-тетра-0-ацетнл-а-/)-глюкопиранозилбромида или 3,4,5,6-тетра-О-ацетил-а-/)-

галакгопиранозилбромида. О-Гликозиды 13 и 14 выделяли колоночной хроматографией на силикагеле (выход 91 и 88% соответственно). В результате реакции в обоих случаях была получена смесь а,Р-аномеров с преобладанием Р-аномера (Схема 7).

Реакция более устойчивых перацетатов моносахаридов с кислотой 11 при использовании в качестве активатора РеС13 в среде метиленхлорида не проходит. Другим методом О-гликозилирования дитерпеновых каркасных соединений легкодоступными перацетатами моносахаридов является активация с помощью ЗпСЦ, позволяющая посредством варьирования условий проведения реакции изменял, соотношение образующихся аномеров. Реакцию кислоты 11 или метилового эфира 12 проводили при соотношении "гликозильный донор : кетоспирт : 8пСЦ=5:4:30 и фиксированном времени 4 ч, в смеси ацетонитрил - дихлорэтан с добавлением

молекулярных сит 4А. В качестве гликозильных доноров использовались перацетаты О-глюкозы 15, Ю-галактозы 16, Б-маннозы 17, С-ксилозы 18,1-рамнозы 19 и ¿-арабинозы 20.

Схема 7

НООС

НООС

13.14

О Ас АсООАс

ОАс ОАс

13, а:[) = 2:3 14,оф=1:2

Реагенты и условия: а) ЯВг, ^(N03)2^0, бензол, 60 °С (91% 13, 88% 14).

В результате реакции получены О-гликозиды 14, 21-26 (Схема 8). В таблице I приведены результаты реакции гликозилировання с указанием температуры проведения реакции, выхода продуктов и соотношения образующихся аномеров.

Схема 8

11 ог12

ОАс

14,16.22 R2= А 15,21= 17-23 "2= А «sSl-

ОАг. ОАс

О

МеООС

14,21-26 14: R,=H; 21-26 R,=Me

ОАс

24 R-

ОАс ■О

чОАс

АсО

19,25 R2= 20'

fe

АсО 26 R2= АсО

Реагенты и условия: а) Я?ОАс (15-20), МсСК-С^ЛЦСЬ, БпСЦ.

Условия реакции гликозилировання были оптимизированы на примере взаимодействия пента-О-ацетил-Л-ппокопиранозы и метилового эфира 12. Как видно из табл. 1, при температуре реакции -5°С не наблюдается образования продуктов реакции 21, при О °С реакция идет с выходом 10%. Повышение температуры реакции до 5 "С повышает выход продуктов реакции до 82%. Увеличение температуры реакции до 10-И 5 'С приводит к снижению выхода целевого продукта до 9.2%. Такая же зависимость выхода продуктов реакции и стереоселективности от температуры наблюдается и в случае остальных моносахаридов. Таким образом, наиболее оптимальным является проведение реакции гликозилировання при 5 'С: наблюдается увеличение выхода О-гликозидов и стереоселективности реакции.

Таблица 1. Реакция каркасных дитерпеноидов И, 12 с перацетатами моносахаридов 15-20 в смеси ацетонитрил - дихлорэтан в присутствии молекулярных сит 4А при катализе БпС!. в течение 4 ч

№ п/п Гликозильный донор Соединен -ие Температура реакции Гликозид Соотношение аномеров (а:Р) Выход продуктов реакции,%

1 Пента-О-ацетет-Д-ппокопиранозы 15 12 -5 'С - - -

2 Пента-О-ацегат-С-ппокопирапозы 15 12 О'С 21 2:7 10*

3 Пента-О-ацетат-О-шюкопирапозы 15 12 5 'С 21 а 82*

4 Пента-0-ацетат-£>-гшокопиранозы 15 12 10-15'С 21 3:2 9

5 Пента-О-ацетат-Л-галакгопиранозы 16 12 О'С 22 1:2 65

6 Пепта-О-ацетат-О-галактопиранозы 16 12 5'С 22 1:12 76

7 Пента-О-ацетат-И-галактопиранозы 16 11 5 'С 14 Р 51

8 Пента-0-ацетат-£>-маннопиранозы 17 12 О'С 23 10:21 32

9 Тетра-С-ацетат-£)-ксилопиранозы 18 12 О'С 24 14:10 27*

10 Тетра-О-ацетат-Д-кснлопиранозы 18 12 5 "С 24 9:4 59

И Тетра-0-ацетат-£-рамнопиранозы 19 12 о=с 25 4:1 38*

12 Тетра-0-ацегат-£-араоинопиранозы 20 12 О'С 26 12:10 95

* Наблюдался продукт ацетилирования 27

Следует отметить, что в некоторых опытах дополнительно наблюдали образование минорного побочного продукта ацетнлирования по положению С каркасной части молекулы 27. На процесс гликозилирования также оказывает влияние дитерпеновая часть молекулы исходного субстрата. Так, наблюдается значительное снижение выхода продуктов гликозилирования (с 76% до 51%) при введении в реакцию с пента-0-ацетнл-£>-галактопиранозой кислоты 11 по сравнению с метиловым эфиром 12, при прочих равных условиях реакции.

Таким образом, катализ Н§(ЫОз)2 реакции гликозилирования 6-гидроксикаркасного производного хинопимаровой кислоты с высокими выходами дает аномерную смесь О-гликозидов с преобладанием в смеси Р-аномера. При активации БпСЦ соотношение образующейся аномерной смеси О-гликоконъюгатов зависит от структуры гликозильного донора и температурного режима реакции.

Дезацетилированием перацетилированного гликозида 14 МеО№ в МеОН при комнатной температуре получили водорастворимый гликозид 28 с выходом 78% (Схема 9).

Другим методом получения О-гликоконъюгатов может служить реакция хлорангидрида б-О-сукцинил-1,2:3,4-ди-0-изопропилиден-/?-Д-галактопиранозы с метиловым эфиром кетоспирта 12, что приводит к новому гликозидному производному 29 с выходом 61% (Схема 10).

Схема 9

АССРАс НООН

14 28 К1= НО-Х^Д^

ОАо ОН

Реагенты и условия: а) МсОХа, МеОН, 20 "С (78% 28).

Схема 10

г—ОСО(СН-),

Реагенты и условия: а) НСОС1, СНС13, кипячение (61% 29).

Изотнонианаты Сахаров являются универсальными синтетическими интермедиатами, которые могут быть использованы в качестве предшественников для синтеза гликозилтиомочевнн и нуклеозидов. Кроме того, несколько изотиоцианатов Сахаров являются специфическими ингибиторами энзимов. В связи с этим, нам

представлялся интересным синтез конъюгатов изотиоционатов Сахаров с каркасными соединениями. Тиокарбаматное глнкозидное производное 30 получили с выходом 79% кипячением кетоспирта 11 и смеси а,р-аномсров изотиоцианата 3,4,5,6-тетра-О-ацетил-ß- D-Глюкопиранозида в 1,4-диоксане. Продукт реакции очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Схема 11).

Другим путем введения гликозидного фрагмента в дитерпеновую часть каркасного производного хинопимаровой кислоты является взаимодействие изотиоцианата сахарида с карбоксильной группой каркасного дикетона 31. Изотиоцианат триацетата ксилозы конденсируется с дикетоном 31 при кипячении в безводном толуоле в присутствии Et3N с образованием а,р-аномеров гликоконьюгата 32 с выходом 73% (Схема 12). Соотношение а,р-аномеров равно a:ß=1.9:l.

Схема 11

НООС

30,а:р = 1:5

ОАс

Реагенты и условия: а) RNCS, 1,4-диоксан, кипячение (79% 30).

Схема 12

НООС

RHNOC

32

ОАс

ОАс

Реагенты и условия: а) RNCS, толуол, Et3N, кипячение (73% 32).

Природные и синтетические полимеры, несущие сульфатные группы (гепарин, каррагинан, декстран сульфат, хондроитин сульфат, поливиниловый сульфат и др.), как известно, обладают сильными противовоспалительными свойствами. Кроме того, введение сульфатной группы может позволить решит проблему растворимости каркасных производных хинопимаровой кислоты. В связи с этим получение сульфатированных каркасных производных хинопимаровой кислоты становится перспективным. Водорастворимый сульфат 33 получен с выходом 73% реакцией кетоспирта каркасного производного хинопимаровой кислоты 12 с концентрированной Н2804 в пиридине в присутствии Ас20 (Схема 14).

Реагенты и условия: а) H2S04, Ас20, Ру, 50-55 °С (73% 33).

Таким образом, предложены методы синтеза водорастворимых каркасных производных хинопимаровой кислоты путем введения гликозидных фрагментов или сульфатной группы.

4 СИНТЕЗ ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫХ КАРКАСНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

Для периферического дизайна каркасных производных хинопимаровой кислоты максимально привлекательным является введение в данную молекулу функций, активных по отношению к амгаю- и серосодержащим группам, например, атомов галогена. Кроме того, хотя природные галогепсодержащие дитерпеноиды являются малочисленной группой соединений этого класса, их разнообразная биологическая активность привлекают к ним все большее внимание .

С целью синтеза подобных соединений введение агомов галогена в каркасные производные хиноптгмаровой кислоты осуществляли по двум направлениям: в каркасную и днтерпеновуто части 6-гидрокеикаркасных производных хинопимаровой кислоты 11, 12. Реакцию обмена ОН-группы на С1 в кетоспирте 12 осуществили действием Р0С13 в пиридине при 0 "С, в результате которой с количественным выходом получили оптически активный хлорид 34 (Схема 15).

Схема 15

Реагенты и условия: а) Р0С13, Ру, 0 °С (колич. 34); Ъ) С1СН2СОС1, СНС13 (86% 35).

Хлорзамещенный эфир 35 получили действием хлорацетилхлорида на кетоспирт 12 при кипячении в безводном хлороформе. Выход 6-хлорацетоксипроизводного составил 86%. Структура соединения 35 подтверждена данными PC А (рис. 1).

Введение галогена в дитериеновую часть молекулы осуществили in situ в четыре стадшк сначала кипячением кетоспирта 11 в уксусном ангидриде блокировали гидрокси-группу, затем при действии на ацетат 36 оксалилхлорида получили хлорангидрид 37, обработка которого эфирным раствором диазометана в СН2С12 при -5

°С дала диазокстон 38, который далее без выделения был обработан 40%-ным раствором НВг. Выход бромкетона 39 на последней стадии составил 86% (Схема 16).

Рис. 1. Общий вид молекулы 35 в представлении атомов эллипсоидами тепловых смещений с 50% вероятностью

РОС

ЫгНСОсД-^ССС/4 —

---' ВгН2СОС

38

Схема 16 ОАс

36: Я=ОН, И,=Ас-^ 37: Р:=С1, К,=Ао ь

Реагенты н условия: а) Ас:0; Ь) (СОС1)2; с) СН2Ы2, СН2С12, -5 °С; б) 40% НВг(86% 39).

В последние годы одним из актуальных направлений органической химии становится синтез соединений с несколькими полициклическими структурами. Объединение в одной молекуле нескольких дитерпеноидных структур приводит к появлению новых видов биологической активности. Подобные соединения, проявляющие свойства агонистов X рецепторов печени, известны, например, для подокарповой кислоты. Кроме того, бимолекулярные продукты, связанные длинноцепными мостиками, могут выступать в качестве «клефт»-типа супрамолекулярных рецепторов, способных избирательно связывать молекулы органических и природных соединений в их полости и ловушки. Например, такие системы синтезированы на основе дитерпеноида изостевиола.

Синтезированные нами галоидсодержащие соединения могут быть использованы в синтезе бимолекулярных каркасных производных хинопимаровой кислоты. Так, реакцией 6-хлорацетоксипроизводного 35 с 1,3-диамннопропаном с выходом 22% получено бимолекулярное производное 40 (Схема 17).

OCOCH2CI

а

pCOCH2NHCH2— -сн2

35

40

2

Реагенты и условия: а) 1,3-диаминопропан, Ру, 20 °С (22% 40).

5 СИНТЕЗ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ КАРКАСНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

Серосодержащие органические соединения играют важную роль в органическом синтезе и вызывают несомненный интерес у химиков-синтетиков. В современной литературе имеется много сообщений о роли структур, содержащих сульфгидрильные rpyiuibi и дисульфидные связи, в физиологических и биохимических процессах. Серосодержащие функциональные группы, обладая высокой реакционной способностью, входят в состав активных центров гормонов, ферментов, рецепторов, лекарственных препаратов.

Полициклические каркасные соединения типа «птичья клетка» являются структурными аналогами известных лекарственных препаратов ряда адамантана (амантадин, мемантин) и обладают широким спектром фармакологической активности. В литературе представлены данные о получении серосодержащих производных каркасных соединений типа «птичья клетка» только на основе трансформаций дикетона Куксона (пентацикло[6.2.1.02'6.03'1°.05'9]ундекан-8,11-диона или ПЦУД-8,11-диона) и его производных. Известно, что моно- и дитионовые производные ПЦУД очень лабильны, склонны к полимеризации и разложению. Гианштичьи клетки» получали: восстановлением тиоксокетона-ПЦУД NaBH4, при продолжительном (3-5 ч) пропускании газообразных I12S и НС1 через раствор дикетона в метаноле, при взаимодействии моноацетального производного ПЦУД с реагентом Лавессона или при реакции 8-метилено-ПЦУД-11-она с дитиолами в присутствии BF3'OEt2.

Следует так же отметить, что в литературе описано различие реакционной способности в реакциях нуклеофильного присоединения и, следовательно, в реакции трансаннулярной циклизации ПЦУД-8,11-диона и пентацикло[6.4.0.02'7.0зи.06'10]додекан-9,12-диона (к производным которого относятся каркасные производные хинопимаровой кислоты).

С целью получения серозамещенных каркасных производных хинопимаровой кислоты нами изучены различные методики внедрения атома S в каркасные производные хинопимаровой кислоты. При пропускании газообразного H2S через раствор каркасного у-дикетона 31 в ТФУК в течение 2 ч образуется 16-сульфанил-15-окся-«птичья клетка» 42 с выходом 54% и не идентифицированный продукт, не содержащий S и имеющий синглетный сигнал атома С в области 6с 108 м.д. в спектре ЯМР 13С. В реакции кислоты 31 с H2S при использовании в качестве растворителя СНСЬ наблюдается уменьшение выхода 16-сульфанил-15-(жса-« птичьей клетки» 42 до

24%. В случае реакции метилового эфира 41 и ЬЬЭ в растворе ТФУК, при неполной конверсии эфира (94%), выход 15-<жса-«птичьей клетки» 43 повышается до 92%, но при этом наблюдается еще и образование незначительного количества шыа-"птичьей клетки" 44 (соотношение 43:44= -10:1). Соединения 43 и 44 в индивидуальном виде не выделены, так как разлагаются при хроматографировании (Схема 18). Хотя 14,16-дигидрокси-15-/п«а-«птичья клетка» 44 образуется в малых количествах и не выделена индивидуально, о ее вероятном образовании говорит наличие в спектре ЯМР 13С двух синглетных сигналов в области 6с 101.84 и 97.47 м.д.

Схема 18

Реагеиты и условия: а) Н28 (г), ТТЛ.

Попытка получения 15-т«я-«нтичьей клетки» по методу Романски -пропусканием газообразных Н25 и НС1 через раствор каркасного у-дикетона 41 в метаноле оказалась неудачной. При проведении реакции в течение 1.5 ч, при 95%-ной конверсии исходного у-дикетона 41, образуется смесь 4-х продуктов: 6-диметоксикетона 45 (83%), 16-сульфанил-15-<жся-«птичьей клетки» 43 (8%) и двух не идентифицированных продуктов. Увеличение времени реакции до 6 ч (при конверсии исходного у-дикетона 41 93%) приводит к уменьшению содержания в реакционной массе 6-диметоксикетона 45 до 24%, появлению 16-метокси-15-пша-«птичьей клетки» 46 (<5%) и тиоксокетона 47 (16%). Реакция сопровождается осмолением реакционной массы (Схема 19).

Схема 19

Реагенты и условия: а) H2S (г), HCl (г), МеОН.

Хотя 16-метокси-15-тиа-«птичья клетка» 46 образуется в следовых количествах и не выделена индивидуально, о се вероятном образовании говорит наличие в спектре ЯМР 13С двух синглетных сигналов в области 5с 101.93 и 93.66 м.д. Согласно расчетам по аддитивным схемам, разница в хим. сдвигах ~ 8 м.д. указывает

на то, что эти углеродные атомы могут относиться к атомам С16 и С14 14-шдрокси-16-метокси-15-/ииа-«птичьей клетки» 46, в то время как для 14,16-дигидрокси-15-тыа-«птичьей клетки» 44 разница в хим. сдвигах этих углеродных атомов составляет ~ 4 м.д.

Тиоксокстон 47 выделен в индивидуальном виде и сохранял стабильность только в течение 4-х месяцев. Строение тиоксокстона 47 установлено на основании данных ЯМР-, масс-спектроскопни и элементного анализа.

Очевидно, при малом времени реакции (1.5 ч) предпочтительно образование 6-диметоксикетона 45, в то время как увеличение времени реакции в указанных условиях приводит к образованию серосодержащих продуктов 46 и 47.

В связи с этим, нами изучено поведение каркасного у-дикетона 41 при пропускании в метанолышй раствор только газообразного HCl. Состав образующихся продуктов зависит от времени реакции. При этом наблюдалось образование двух продуктов реакции: 6-диметоксикетона 45 и описанного ранее продукта трансаннулярной циклизации 16-метокси-15-окса-«птичьей клетки» 48. Соединение 45 выпадает в осадок из реакционной массы (Схема 20).

Схема 20

Реагенты и условия: а) HCl (г), MeOIL

Таблица 2

Время реакции, мин Конверсия исходного дикетона 41, % Продукты реакции, %

45 48

15 79 94 -

60 92 93 -

90 94 79 20

Следует отметить, что во всех случаях наблюдалась неполная конверсия исходного у-дикетона 41 (табл. 2). Как видно из табл. 2, вначате образуется 6-диметоксикетон 45, а затем с увеличением времени реакщш образуется продукт трансаннулярной циклизации 48.

Введение в реакцию с газообразными Н23 и НС1 в растворе метанола диметоксикетона 45 (время реакции 4 ч) показало следующие результаты: согласно спектру ЯМР !3С в реакционной массе находились - дикетокаркас 41 (-8%), исходный 6-диметоксикетон 45 (-20%), 16-сульфанил-15-сжса-"птичья клетка" 43 (-38%) и не идентифицированный продукт (5с 103.26 и 80.12 м.д.). После разделения реакционной массы с помощью флэш-хроматографии были выделены: тиоксокетон 47 (34%), 6-диметоксикетон 45 (18%), дикетокаркас 41 (5%) и не идентифицированный продукт (5с 104.40 и 101.87 м.д.). Таким образом, из вышеизложенного следует, что неполная конверсия дикетокаркаса 41 в этой реакции вероятно объясняется равновесным процессом образования <->деацетализацин 6-диметоксикетона 45. В то же время, для дитерпеновых каркасных соединений, в отличие от простейших каркасных соединений типа "птичья клетка" предпочтительно образование нестабильных 16-сульфанил-15-<жса-"птичьих клеток", которые далее при хроматографировании на силикагеле превращаются в тиоксокетон 47.

Тионирование реагентом Лавессона каркасного у-дикетона 41 не привело к успеху. При неполной конверсии дикетона (93%) выход тиоксокетона 47 после флэш-хроматографии составил 8%. Кроме этого, наблюдается образование не идентифицированного продукта, в спектре ЯМР 13С которого имеется сннглетный сигнал в области 5с 104.15 м.д.

Восстановлетше тиоксокетона 47 ЫаВГЦ при кипячении в смеси ТГФ-ЕЮН приводит к т«д-"птичьей клетке" 49 с выходом 96% (Схема 21).

Реагенты и условия: а) КаВЩ, ТГФ-ЕЮН (96% 49).

Попытка получения бистиоацеталя 50 пропускашгем газообразного НС1 через раствор каркасного у-дикетона 41 в меркаптоэтаноле к успеху не привела. Реакция протекает с неполной конверсией исходного дикетона 41 (93%), при этом наблюдалось осмоление реакционной массы, а ожидаемый бистиоацеталъ 50 образовывался в следовых количествах и, вследствие этого не был охарактеризован. О его возможном образовании говорит наличие синглетных сигналов в спектре ЯМР 13С в области 5с 212.72 м.д. (кето-группа С9) и 65.53 м.д. (С6). Основным продуктом реакции является серосодержащая 15-окса-«птичъя клетка» 51, выделенная из реакционной массы флэш-хроматографией с выходом 44% (Схема 23).

Невысокий выход 15-окса-«птичьей клетки» 51 определяется, вероятно, протеканием побочных реакций. Нами предложен другой вариант этой реакция: пропускание газообразного НС1 через смесь каркасного у-дикетона 41 и 3-х эквивалентов меркаптана в растворе безводного диоксана. В качестве меркаптанов использовались: меркаптоэтанол, тиогликолсвая кислота, гсксилмеркаптан, бензилмеркаптан и 4-(4-сульфанилфенокси)фенилгидросульфид. Во всех случаях с высоким выходом образуются серосодержащие 15-окса-«птичьи клетки» 51-55 (Схема 24).

Схема 21

47

49

Реагенты и условия: а) НС1 (г), Ш(СН2)2ОН.

Схема 24

51: К=СН2СН2ОН, 52: Р=СН2СООН, 53: Р=СеЛ13. 54: R=Bn, 55: В=РЬ-0-Р(>8Н.

Реагенты и условия: а) НС1 (г), ИЗН, 1,4-диоксан (колич. 51, 85% 52, 96% 53, 89% 54, 94% 55).

Весьма удобпым для дальнейших трансформаций является наличие альдегидной функции в структуре исходного соединения. Введение формального фрагмента в молекулу каркасного соединения 12 осуществлялось двумя способами: 1) реакцией кетоспирта 12 с хлорангидридом 4-формилбензойной кислоты получен альдегид 56 с выходом 85%; 2) взаимодействием кетоспирта 12 с трифторуксусным ангидридом при -5°С с количественным выходом синтезирован трифторацетат 57, вовлекая который в реакцию с 4-оксибензальдегидом получен альдегид 58 с выходом 97%. Далее по реакции альдегида 56 с меркаптоэтанолом и тиогликолевой кислотой синтезированы серосодержащие соединения 59-61 (Схема 25). В случае меркаптоэтанола, наряду с бис-сульфанилпроизводным 60 наблюдается образование ~ 2% оксотиолансодержащего производного 59.

Океотиолансодержащее производное 59 не выделено в индивидуальном виде, но об его возможном образовании говорит наличие в спектре ЯМР 13С сигналов углеродных атомов 5С 30.90 (С4'), 72.19 (Су), 75.82 (С) и 86.10 м.д. (С2 ).

Таким образом, показана возможность получения серосодержащих каркасных производных хинопимаровой кислоты: 16-сульфаиил-15-окся-«птичьих клеток», тиоксокетонового производного и тиоацеталей.

3"

рсос6щ-< "3

4"

5"

,ocor1

b

МеООС-

12

56

r'=c6h4cho

ococ6h4r3

с

60 r3=ch(sch2ch2oh)2i

61 r3=ch(sch2cooh)2

"3

d

57

58 r2=c6h4cho

Реагенты и условия: a) R'COCl, Ру, кипячение (85% 56); b) R3SH, NiCl2-6H20; с) TFAA, СН2С12, Et3N (колич. 57); d) 4-НОС6Н4СНО (97% 58).

6 СИНТЕЗ 6-О-АЦИЛАТОВ И КАРБАМАТОВ КАРКАСНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

Известно, что ацилаты и карбаматы высших терпеноидов обладают различной физиологической активностью. В связи с этим представляет интерес синтез новых групп каркасных производных дитерпеиондов с ацильными и карбаматными фрагментами.

На основе каркасного кетоспирта 12 синтезирована новая группа каркасных производных дитерпеноидов с ацильными биогенными фрагментами 62-71. Ацилирование кетоспирта 12 ангидридами и хлорангидридами кислот проводили при кипячении в пиридине или хлороформе. В качестве ацилируюгцих агентов использовались: янтарный ангидрид, фталевый ангидрид, хлорангидриды коричной, никотиновой, фталилглициновой, Д-бенчоил-/-валина, Л-бензоил-с/,/-а-алаиина, N-ацетил-^-лейцина и Л/-ацетил-/-метионина. Конъюгаты с N-защищенными аминокислотами получены с количественными выходами. Взаимодействием каркасного кетоспирта 12 с метансульфохлоридом в хлористом метилене в присутствии триэтиламина синтезировано мезильное производное 67 (Схема 26).

Для введения амидной функции и биогенных фрагментов аминокислот в молекулу гемисукцината 62 также использован хлорангидридный метод. Хлорангидрид 72, синтезированный действием на гемисукцинат 62 оксалилхлорида, вводили в реакцию с аммиаком в среде диоксана при комнатной температуре. Выход амида 78 количественный. Взаимодействием хлорангидрида 72 с метиловыми эфирами L-\'>-фенил-а-аланина, ДХ-метионина и с этиловыми эфирами лейцина или глицина при кипячении в хлороформе получены конъюгаты 73-76. Взаимодействием гемисукцината 62 с октадециламином в диоксане при микроволновом облучении получен амид 77 с выходом 75% (Схема 27).

aorborcord

62 R=COCH2CH2COOH,

63 R=COC6H4COOH,

64 R=COCH=CHPh,

65 R= CO-3-Py,

66 R= CO-M-Pht-Gly,

67 R= Ms,

68 R= COCH(NHB2)CHMe2,

69 R= COCH(NHBz)Me,

70 R= COCH(NHAc)CH2CHMe2,

71 R= COCH(NHAc)CH2CH2SMe.

Реагенты и условия: а) ангидрид, Py, кипячение (87% 62, 65% 63); Ь) RCL, Ру, кипячение (колич. 64, 81% 65 , 68% 66); с) RC1, СН2С12, Et3N (97% 67); d) RC1, CHCI3, кипячение (колич. 68-71).

Схема 27

OCO(CH2)2CONH2

' н

OCOfCH^COR,

' н

1 ) COCIfe

7? R.=r.l

OCO(CH2bCONH(CH2)17CH3

77

OCO(CH2)2CONHR2

л*6»

73 R2= CH(CH2Ph)COOMe,

74 R2= CH(COOMe)CH2CH2SMe,

75 R2= CHiCHjChKCI-y^COOEt,

76 R,=CH,COOEt

Реагенты и условия: a) R2NH2, CHC13, кипячение (81% 73, 51% 74, 77% 75, 57% 76); b) окгадециламин, 1,4-диоксан, mw (75% 77); с) NH3,1,4-диоксан (колич. 78).

Введение амидной функции в дитерпеновую часть молекулы каркасного производного хинопимаровой кислоты 31 осуществляли in situ в 2 стадии: сначала действием оксалилхлорида в хлористом метилене на дикетокаркас 31 получен хлорангидрид 79, который далее вовлекался в реакцию с аммиаком в среде диоксана. Выход амида 80 количественный (Схема 28).

Карбаматы, полученные на основе каркасных производных хинопимаровой кислоты, в литературе не описаны. Взаимодействием фенил-, аллил-, адамантил-, 4,4'-метиленбис(фенил)изоционатов с метиловым эфиром 6-гидроксикаркаса 12 в ДМФА в присутствии CuCl при комнатной температуре с хорошими выходами получены соответствующие карбаматы 81-83 (Схема 29). В случае 4,4'-метиленбис(фенилизоцианата) реакцию проводили при пониженной температуре (2-8 °С) из-за склонности последнего к полимеризации. При этом образуется смесь димерного продукта 84 (46%) и незначительного количества изоцианата 85 (8%).

ROC

H->NOC

31 R1=OH-79 R^CI

'^(COCIfe 1=CI

Реагенты и условия: a) NH3, 1,4-диоксан (колич. 80).

Реагенты и условия: a) RNCO, ПМФА, CuCl, 20 °С (85% 81, 72% 82, 79% 83, 46% 84, 8% 85).

7. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Скрининг специфической биологической активности синтезированных соединений проведен по следующим направлениям: изучение анальгетической активности, гепатопротекторных, желчегонных, противогипоксических и противовирусных свойств.

In vivo эксперименты, позволяющие оценить анальгетическую, гепатопротекторную, желчегонную и противогипоксическую активности синтезированных соединений были проведены сотрудниками группы фармакологии лаборатории биоорганической химии ИОХ УНЦ РАН. Оценка противовирусных свойств выполнена в НИИ гриппа МЗ РФ (г.С.Петербург).

Производные левопимаровой кислоты 2, 7а и 10 обладают желчегонной активностью, производные левопимаровой кислоты 2, 7а, содержащие азот и серу, наряду с желчегонным действием, проявляют и гепатопротекторные свойства, а соединение 2 обладает кроме этого и анальгетической активностью. Пять соединений (36, 39, 58, 64, 81) из изученной на противовирусную активность (вирус гриппа

А/СаИГогша/07/09(НШ1)) группы соединений имеют индекс селективности, равный 10 и выше, что характерно для потенциально активных этиотропных противовирусных соединений. Соединения 39, 52 и 57 проявили противогипоксическую активность.

ВЫВОДЫ

1. Установлена регио- и стерсоселекгивность реакции Дильса-Альдера лсвопимаровой кислоты с ./У-тозилхинонмоноимином, 2-ацетил- или 2-(метоксикарбонил)-1,4-бензохинонами. На основе реакции диенового синтеза синтезированы новые производные левопимаровой кислоты, содержащие тиазолидинилидендионовый фрагмент.

2. Предложены методы синтеза 6-гидрокси- и галоидсодержащих каркасных производных хинопимаровой кислоты. Взаимодействием 6-хлорацетоксипроизводного с 1,3-диаминопропаном впервые синтезировано соединение, содержащее в структуре два скелета каркасного производного хинопимаровой кислоты, ковалентно связанное алифатическим спейсером по положению С-6.

3. Разработаны методы получения водорастворимых каркасных производных хинопимаровой кислоты на основе О-, А-гликоконъюгатов и 6-О-сульфатного производного с каркасным дитерпеновым фрагментом.

4. Выполнен цикл исследований по направленному синтезу новых серосодержащих каркасных производных хинопимаровой кислоты. Реализован подход к 16-сульфанил-15-(жса-«птичьим клеткам», в том числе и к 16-сульфанилзамещенным. Восстановлением каркасного тиоксокетона получена 15-?7ша-«птичья клетка».

5. Среди новых производных левопимаровой кислоты найдены вещества, проявляющие анальгетические, гепатопротекторные, желчегонные, гипоксические и антивирусные (против вируса гриппа А/СаНГопна/07/09(НШ1)) свойства.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Узбеков А.Р.. Вафина Г.Ф., Лобов А.Н., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Новые азот- и гидроксипроизводные хинопимаровой кислоты. // Журн. орган, химии. - 2012. -Т.48(4). - С.505-508.

2. Вафина Г.Ф., Узбеков А.Р.. Лобов А.Н., Спирихин Л.В., Юнусов М.С. Полное отнесение в спектрах ЯМР 'Н и 13С 1-гидроксихинопимаровой кислоты. // Химия природ, соединений. - 2013. - №4. - С.558-559.

3. Вафина Г.Ф., Узбеков А.Р.. Спирихин Л.В., Юнусов М.С. О-гликозиды 6-гидроксикаркасного производного хинопимаровой кислоты. // Химия природ, соединений. - 2013. - №4. - С.553-557.

4. Вафина Г.Ф., Узбеков А.Р.. Галин Ф.З., Юнусов М.С. Синтез галогензамещенных каркасных производных хинопимаровой кислоты. // Химия природ, соединений. - 2013. - №6. - С.887-890.

5. Вафина Г.Ф., Узбеков А.Р.. Спирихин JI.B., Юнусов М.С. Реакция Дильса-Альдера левопимаровой кислоты с 2-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)уксусной кислотой. // Химия природ, соединений. - 2014. - №¡6. - С.876-878.

6. Вафина Г.Ф., Узбеков А.Р.. Спирихин Л.В., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Синтез серосодержащих каркасных производных хинопимаровой кислоты. // Химия природ, соединений. - 2015. - №1. — С.82-86.

7. Вафина Г.Ф., Узбеков А.Р.. Зарубаев В.В., Карпинская Л.А., Штро A.A., Юнусов М.С. Поиск веществ с противовирусной активностью среди каркасных производных хинопимаровой кислоты. // Химия природ, соединений. — 2015. — №1. -С.92-95.

8. Узбеков А.Р., Вафина Г.Ф. Конъюгаты 6-гидроксикаркасного производного хинопимаровой кислоты с аминокислотами. // Тезисы докладов XV молодежной школы-конференции но органической химии. - 2012. — Уфа. - С.249-250.

9. Узбеков А.Р., Вафина Г.Ф. Производные хинопимаровой кислоты: синтез и трансформации. // Тезисы докладов III Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике». — 2012. - Пермь. - С.312-313.

10.Узбеков А.Р.. Калимулина A.A., Вафина Г.Ф.Синтез бромацетилзамещенного каркасного производного хинопимаровой кислоты. // Тезисы докладов IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с Молодежной научной школой по органической химии. — 2013. — Уфа-Абзаково. — С.300-301.

11 .Узбеков А.Р.. Калимулина A.A., Вафина Г.Ф. Синтез 6-карбаматных каркасных производных хинопимаровой кислоты. // Тезисы докладов IV Всероссийской молодежной научной конференции «Химия и технология новых веществ и материалов». - 2014. - Сыктывкар. - С.137-138.

12.Узбеков А.Р.. Алексеева Е.В., Вафина Г.Ф. Синтез метил 14-гидрокси-16-[(2-гидрокси-этил)сульфанил]-20-изопроиил-4,8-диметил-15-

оксаоктацикло[11.7.1.03''2.04'9.0|2,'9014'|8.01621.0|7'20]хеш1козан-8-карбоксилата. // Тезисы докладов IV Всероссийской молодежной научной конференции «Химия и технология новых веществ и материалов». - 2014. — Сыктывкар. - С.138-139.

13.Сапожникова Т.А., Габдрахманова С.Ф., Макара Н.С., Хисамутдинова Р.Ю., Зарудий Ф.С., Узбеков А.Р.. Вафина Г.Ф., Юнусов М.С. Гепатопротекторная и желчегонные активности 4-Н-тозилхинониминового производного хинопимаровой кислоты. // Тезисы докладов XXVIII Международной научно-технической конференции «Хим. реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». - 2014. - Уфа. - С.260-261.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 28.01.2015 г. Бумага офсетная. Отпечатано методом ризографии. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 160 экз. Заказ №010

Типография ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» 450000, г. Уфа; ул. Ленина, 3