Тебаин в синтезе функциональнозамещенных полицикланов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

В Ой

российская академия наук ^ ¡¡'.он уфймснш штат шпр

институт органическол химии

На правах рукописи

Маликова Тамара Шаркфяновна

тебаин в синтезе «шщиональнозамещенных полицикланов

02.00.03-0рганическая хшшя

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата ншнчесюа наук

Уфа-1Э93

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного цантра РАН

Научные руководители:. академик РАН Г.А. Толстяков

кандидат химических наук старший научный сотрудник Э.Э. Шульц

Официальные оппоненты: доктор химических наук

профессор И.Б. Абдрахманов

кандидат химических наук старший научный сотрудник В.А.Докичев

Ведущая организация ' Башкирский государственный

университет

Защита диссертации состоится & ¥ 1993 года в 9 часов на заседании специализированного совета К 002.14.01 при ^статуте органической химии УЩ РАН по адресу: 4500054, г.Уфа, проспект Октября, 71.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УЩ

РАН

Автореферат разослан $. 1993 года

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук

Б.М. Лерман

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Использование веществ растительного прохождения, в частности,алкалоидов,в качестве источника уникаль-ых биологически активных соединений сложного строения привлека-т в последние годы значительное внимание. Одним из ярких примеров является побочный алкалоид опия - тебаин, Доступность ука-анного вещества, который является основным компонентом мака 'аратег Вге^еайлп (~90%), невозможность его прямого исгюльзова-ия в качестве лекарственного препарата, а также несомненные ус-свхи поисковых исследований последнего времени, воплотившиеся в юздание рациональных схем синтеза эффективных анальгетиков -галоксона, налтрексона, метопона, бупренорфина, делают его очень 1аманчивым в качестве доступного сырья для разработки экономич-шх схем синтеза ряда важных препаратов. В связи с этим разра-!отка путей синтеза новых производных тебаина, содержащих допол-штельный хиноновый фрагмент, изучение превращений морфинанового желета под действием различных реагентов для получения гетеро-юлицикланов других структурных типов (бензазоцинов, тиастерои-юз) представляется актуальной.

Цель работы. В задачу исследования входит изучение стерео-шмической направленности циклоприсоеданения тебаина и р-дагвд-эотебаинов к хинонам, разработка эффективных путей синтеза поли-щклических хинонов, содержали дополнительные гетероциклические Ш1 терпеноидные фрагменты. Изучение превращений тетрагидроте-Заинсульфонов под действием различных реагентов, получение новых троизводных фуробензазощша.

Работа выполнялась в соответствии с планом НИР Института эрганической химии УЩ РАН по темам "Синтез органических соединений с заданными свойствами" (номер госрегистрации 81095723) и "Синтез низкомолекулярных биорегуляторов" (номер госрегистрации 0850050108).

7 я

Научная новизна. Предложены метода синтеза новых С'• -анне-лированных хиноновых производных морфннанов и изоморфинанов, ан-тра- и нафтохинонов, содержащих дополнительные фуробензазоцино-вые или терпеноидные фрагменты. На примере циклоприсоеданения хинопимаровой кислоты к 6,8-морфинандиенам показана определяющая роль предреакционной ориентации диена и диенофила в реакционном комплексе, стабилизированном за счет различных факторов (в водной среде - солеобразование, в углеводородных растворителях -

преобладание влияния стерических факторов).

Исследовано расщепление четвертичных солей тетрагидроте-баинсульфоноЕ. Обнаружено несколько направлений расщепления, в том числе протекающих с образованием 1,Н-оксидо-8,12-эндо-эте-но-15-сульфоноэстрана, фуробензазоцина. Найден новый тип деструкции морфинанового скелета. Исследованы синтетические трансформации 6-дигидроОензо[в]тиофен-1,1-даоксидо-3,4,6,7-тетраги-дро-5Н-фуро[4.3.2-ГСЗЮензазоцина, основанные на использовании активной метиленовой группы в бензотиоленондиоксидном фрагменте. Получена груша веществ, содержащих дополнительные гетероциклические фрагменты.'

Практическая значимость работы. На основе реакции диенового синтеза тебаина _ и (З-дагвдротебаинов с различными • -замещенными хинонами разработаны, стереоспецифичесные пути синтеза 7,8-гидрохшоно- или дигидробензохшонозамвщеншх 6а,14а-этеноизо-морфинанов и 6(3,14(3-дигидроб0нзохинонозам9щенню: этеноморфина-нов. Предложен удобный подход к синтезу нафто- и антрахинонов, содержащих тиофея-, пиперидин- или пиридинаннелированные циклы. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладащие высокой анальгетической, антидепрессивной активностью, впервые показана противоопухолевая активность гидрохинонсодержащих производных тебаина. Установлены некоторые критерии взаимосвязи "структура - анальгетическая активность" в ряду синтезированных производных морфинанов и изоморфинанов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на Межреспубликанской научно-практической конференции "Синтез, фармакология и клинические аспекты психотропных и сердечно-сосудистых вещестп" (Волгоград, 1989 г.), конференции молодых ученых (Уфа, 1939 г.), Всесоюзном семинаре "Химия физиологически активных соединений" (Черноголовка, 1989 г.), 17 Всесозной конференции "Синтез и реакциошая способность органических соединений серы" (Тбилиси, 198Э г.), 17 Международном симпозиуме по химии природных соединений (Индия, 1990 г.), Всесоюзной конференции по химии хкнонза и кшоидных соединений (Новосибирск, 1991 г.).

■ Публикации.По результатам диссертации опубликованы 4 статьи, тезисы б докладов на конференциях. Получено 3 авторских свидетельства СССР.

Структура и объем диссертации.Работа изложена на 193 стра-. ьвдах машинописного текста, состоит из введения, литературного с0гср:'1 па тему " Применение ретро-реакции Дильса-Альдерэ в син-

тезе природных соединений", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения, включающего акты биологических испытаний синтезированных соединений.

Материал диссертации включает 21 таблицу, 3 рисунка и список цитируемой литературы из 188 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Реакции циклоприсоедашения тебаина и р-дигидротебаина с несимметричными диенофилами I.I. Реакции циклоприсоединения тебаина с хшонзми

К началу наших исследований был известен ряд препаратов, полученных на основе диеновых конденсаций тебаина с алкеноЕшет диенофилами. Было показано, что введение лилофильных групп в направлении приводит к увеличению анальгетической активности соединений. Для синтеза серии С7'8-аннелированных производных тетрагидротебаина, содержащих замещенный хшюновый фрагмент, Нами изучено циклоприсоединение тебаина к 2-алкилтио- и 2-ацетами-добензох1шонам.

Серосодеркащие бензохиноны, получаемые In situ из соответствующих гидрохинонов (2а-г) при действии Ag^Q, реагируют с то-баином (I) легко с образованием в каждом случае смеси аддуктов в,14-эндо-этэно-7,8-а-(5'-алкилтш-2,3-дигидробензохиноно)- (За--_rj и 6,14-зндо-этено-7,8- (Б' -алкилтио-гидрохиноно-6,7,8,14-тет'-рагидротебаиновых производных (4а-г) с выходами 75-90%. Соотношение изомеров (3} к (£) составляет 1:5-10. Разделение изомеров в кавдом случае проводилось путем дробной кристаллизации.

Легкость изомеризации ендаонов (3) в гидрохиноновые производные (4_) демонстрируется количественным превращением под действием щелочной А1203 в растБоре дихлорметена. Нэ менее показателен пример получения в основном гидрохинона (4gJ непосредственно в реакции тебаина с 2- ацетамидобензохиновом. Первичный продукт (Зд) в последнем случае выделен с выходом не более 10%. Основные различия спектров 1й ЯМР соединений (3) и (4) заключаются в различии химических сдвигов протонов этиленового мостика (протоны при с17,18 адцукта (3)' резонируют при 5.46 <Н17) и 5.78 и 5.70 (Н18) м.д., соответствующие протона соединений (4) представлены дублетом при 5.70 и дублетом дублетов при 6.42-6.41 м.д. соответственно) и дублетных сигналов (J 0.6-I.I Гц) протона

при С5 [для (3)- 4.73-4.71 м.д., для (4) 4.61-4.71 м.д.З. Иг сравнения спектров ПМР соединений (3) и описанного в литературе аддукта бензохинона с тебаином (5), следует а-ориенгация хиноно-вого остатка в молекуле (3).

Оимелеше ьещэств (4а,д) действием окиси серебра в бензоле при комнатной температуре приводит к новым изоморфинанхинонам С",л,д) с выходом до 805&.

Ре?,шиш замещенных хинонов с тебаином протекает таким образок, что сзместитель в хиноновом цикле ориентируется в сторону 0"э группировки. Однозначный вывод о таком расположении заместителе сдолг,н иа основании данных спектров С ЯМР соединений (3) ¡: (_5_), а т:иокэ гндрохиноновых аддуктов (4в-д) с учетом б- и 7-&Ф?г>и?ев эак»схятелэ& Ш и БЯ; ЫНАс, 8СН2Ас, ЗСЬ^СЩШ^Ас].

Излот показано, что при непродолжительном нагревании до

IOO°C (30 иш) вещества (4а,б,д) претерпевают флавотебаоновую перегруппировку (134] с образованием 5,14-гидрохинонсодеркащих производных морфинана (7а,б,д).

НеО.

(4а,д) -> у .л (4а.б.д)

НеО/

R = SCHaCH2OH(a), SCHjCOjHiO), NHAc(д)

Таким образом,реакция морфинан-6,8-дяенэ (JJ, содержащего эпокси-группировку, протекает с образованием продуктов эндо-конфигурации с17,18 мостика, что соответствует (3-атаке хино-нов. Реакция отличается региоселективностьи и приводит к образованию изомеров, содержащих электроноакцэпторный заместитель в-

положении С5'.

I.2.Взаимодействие р-дигидротебаина с хинонами и " тиоленоидиоксидом

Кипячение диенов (8а,б) с хитонами (9а,б) или тиолен-4-он-1,1-диоксидом (10) в диоксапе (10:1) в точеиие 5 ч приводит с высоким выходом к соответствующим продуктам циклоприсоеданения. Реакция диена (86) характеризуется Солее высоким выходом продуктов циклоприсоеданения.- Проведение реакции (8а) с хинонами (9в,г) при генерировании In situ из соответствующих гидрохинонов приводит к аддуктам (12в,г) с выходом 66-49%. Следует заметить, что нанесение (8aJ или (86) с тиоленоидиоксидом (10) на флорисил позволяет провести реакцию в более мягких условиях (12 ч, 20°С) с »нходом ш 8в% веществ (На,б) соответственно.Во всех случаях образуются индивидуальные по ТСХ продукты реакции. Строение полученных соединений установлено на основании спектральных дпп-

*Шл .

12.13

Й1=Р3=Н, г?я=нндс(12а) гг1=рк, рг3=н, 1?3=мнАс(13а)

Й^Н, Ра=Мо, Р3=Эг(12б) В1=К3=Н, Ра=5СНаСН20Н(12в) 1=Я3=Н, Я2=8СНяС02Н(12Г)

1НАс

При сравнении спектров Н ЯМР аддуктов <¡11—13) со спектрами соответствующих эпоксисодержащих аддуктов обнаружено, что протоны этэнового мостика (при С18 и особенно при С17) испытывают слабопольный сдвиг по сравнению с соответствующими протонами эпоксиаддуктов (например С (12а) 6.02 д (Н18), 6.36 д (Н17^ 8.25 Гц), (13а) б 5.75 д (Н18), 6.25 д (Н17, J 8.5 Гц)], эпокси-' анало.г-е 5.70 д (Н18), 5.46 дд (Н17).Такое различие может Сыть приписано анизотропному аффекту атома азота при экзо-ориентации этеномостина и пространственном сближении его с пиперидиновым фрагментом. Дополнительные данные по установлению конфигурации аддукта (13а) получены нами- из данных Ш)Е БОТ эксперимента по обнаружению ГОЕ эффекта на н17,18 при облучении протона при атоме С Доказательство региохимии циклоприсоединения получено нага! из данных спектров 13С ЯМР с учетом |3- и 7-эффектов заместителей. В случае соединения (126) сдвиг сигнала углеродного атома С7 в область 65.99 м.д. обусловлен «-эффектом атома Вг'(б С7 для

(12а) 53.03 м.д.). Сдвиг в сильное тале, атома С4 обусловлен суммой р-эффекта ацетамидной группировки и 7-мвтоксильной группы в ■ положении О6 (для 12о_, 13а_). Эти даяние подвэрждаются данными

NOE DliP эксперимента по наличию НОЕ эффекта на Н6' при облучении Н17 и его отсутствие при облучении Н18,

Таким образом, реакция морфинан-6,8-даенов (8а.б), не содержащих 4,5-эпоксвдного мостика, с несимметричными; хинонами и тиоленондиоксидом протекает с образованием аддуктов экзо-конфигурации (а-атака) и характеризуется региоселективностью, при которой электроноакцепторный заместитель в диэнофиле ориентируется в сторону ОМэ группировки,

1.3. Взаимодействие морфкнан-6.8-диэяов о хиношшаровой

кислотой

Выше показано, что при реакции циклоприсоединения 6,8-морфинвндаенов в зависимости от направления атаки хинонов продуктами реакции являются 6,14-атеноизоморфинаны или 6,14 этено-морфинаны. При изучении путей регулирования направленности циклоприсоединения тебаина к хинопшаровой кислоте наш показана определяющая роль прэдревкционной ориентации диена и дивнофила в реакционном комплекса за счет различных факторов.

Реакция хинона (14) о тебаином (кипячение в МЕСИ, 20 ч ) приводит к регишзомерннм аддукгам гвдрохинонового ряда (16,17) (выход 86%, соотношение 1:3,), разделенным дробной кристаллизацией. Основное отличие спектров % ЯМР полученных аддуктов заключается в сильнопольном сдвига протонов Ii5 и Ше группировки для (17) (б 2.52 и 2.68 м.д. и 4.65 д -4.75 д м.д.), увеличении диастереотопности протонов изопрошлвденовой группировки для

(16) (ö I.00-1.10 м.д. против 1.10, I.I5 м.д.) и уменьшении для

(17) разницы химических сдагсв протонов н17,1а (3 5.73-6.28; 5.67-6.33 м.д. для (Гв)) на О.II м.д.

Нами установлено, что соотношение продуктов (16,17) существенно зависит от условий реакции. Проведение реакции в углеводородных растворителях (кипячение в бензоле, ксилоле или толуоле в присутствии молекулярных сит ) приводит к смеси (16,17) (соотношение 8:1, 12:1, выход 56-86%) В полярном растворителе (кипячение в водном дионсаяе,10ч) соотяопение (16),(17) составляет 1:8 (выход 88%). Проведение реакция тебаина с гидрохиноновым адцуктом (15) при кипячении■ с насадкой Дина-Старка в спиртово-бензольной среде в присутствии окиси серебра приводит к смеси продуктов (16,17) в соотношении 4:5 (во Есех случаях соотношение определялось из данных спектров ПМР смеси, продукты, разделялись

дробной кристаллизацией). Таким образом, во всех случаях реакция протекает с образованием смеси региоизомеров, продуктов р-атаки диекофила.

Можно предположить, что при реакции хинона (14) с диеном Щ переходное состояние может стабилизироваться двумя путями -путем образования водородной связи мезеду неподеленной парой атома азота н карбоксильной группой хияопимаровой кислоты (Л) или путем образования внутримолекулярной связи ОН группы и карбонильной группы при С4 хиюпшаровой кислоты (Б). На направление реакции значительное влияние оказывает природа растворителя. Необходимо отметить, что проведение реакции в водных средах приводит к увеличении выхода продукта реакции (IT), реализуемой в направлении (А) (солеоСразование), и наоборот проведение реакции в углеводородных.растворителях способствует образовании продукта (Гб), следовательно, реализации направления (Б) (влияние стери-ческих факторов).

Мощное ориентирующее действие проявляют кислородсодержащие заместители при взаимодействии ■ диенов (8а,б) с хинопимаровой кислотой. Реакция в бензоле приводит к образованию продуктов реакции, имеющих строение (18а,б). Нанесение реагентов на флорисил в CH-jGlg или проведение реакции (86) в водном диоксане не приводит к изменению направленности циклоприсоединения. Очевидно, снятие напряжения в молекуле тебаина путем раскрытия эпоксидного мостика приводит к реализации переходного состояния типа (Б), то есть эффект атома азота направляется на двойную связь диена Солыгз, чем на мезшолекулярное взаимодействие.

Нами установлено, что соединение (18а) легко претерпевает цгадиз-иуда по Куксону при облучении в хлороформе с образованием продукта (19) с выходом 48%.

Таким образом, нами разработан удобный способ получения ряда 6,14-гидрохинона- и хинонопроизводных экзо-этеноморфинана и эндо-этеноизоморфинана. Показано, что электронные эффекты даль-1шх оажечителэй играют определяющую роль в регионаправленности циклогфисосдашения иорфинандиенов с несимметричными хинонами.

2. Гегро- расщепление [2.2.23 продуктов циклоприсоединения циклических диенов 2.1. Синтез производных фуробензазоцина

1'иьесл>.о, '-по ретро-рз акция Дильса-Лльдэра ацетиленовых 'ад-

дуктов тебаина и тиоленондиоксида приводит к замещенным фуробен-зазоцинам.

Нами найдено, что при кипячении, в ксилоле в присутствии ДОЪА (1:10) (20 ч) или ДМФА (Б-6 ч) гидрохиноновые адцукты (4а-в,д) претерпевают расцепление с образованием новых гидрохиноно-вых структур - производных фуробензазоцина (206) с выходом 50-В0%. Строениэ соединений следует из спектральных данных. Спектр ЯМР соединения (20д) содержит синглетный сигнал протона фура-нового цикла при 7.34 м.д., два синглета при 8.12 и 9.33 м.д. отвечают протону при О7 и группам ОН соответственно; два синглета мвтокснльшн протонов располояены при 4.02 и 4.06 м.д., син-глет группировки Нйе сдвигается в сильное пола до 2.10 м.д.

и = сн2сн3он(а), сн,соон(0), сн,соом«(в), ындо(д)

Таким образом, термической перегруппировкой производных тебаина получены новые гидрохиноны, содержащие Оензазоциновый фрагмент, представляющие интерес для изучения биологической активности.

2.2. Синтез хинонов, содержащих терпеноидный фрагмент

Наш обнаружена легкость протекания ретро-реакции Дильса-Альдера для [4+2]-аддуктов хинопимаровой кислоты.Нагревание соединений (16,17) в ДМФА (150°С, 10 ч) приводит к нафтогидрохино-новым производным тебаина (21,22). В указанных условиях нам не удалось достигнуть расщепления тебаинового мостика, во всех случаях обнаружено расщепление терпеновой части мол"кулы.

(4а,б,в,д)

(16)

21

'соян

(12) -»

22

С целью более подробного изучения условий ретро-расщепления аддуктов хинопимаровой кислоты нами исследовано [4+23циклоприсо-0ДИН9НВ9 замещенных бекзо- и нафтохннонов к левопимаровой кисло г те. Било найдено, что левопимаровая кислота (23) присоединяет 2-Ором-б-метилбензохинон и ацэгамидохинон, давая индивидуальные продукты шклоприсоэдашэния (24.25) о выходом соответственно 89 и 92«. Ирисов дшкниэ обоих хинонов характеризуется региоспецифи-чвскоа направленностью. На основании данных спектра ШР продукту (24) однозначно приписана структура с расположением атома брома в положении С4а. Обработка аддукта (24) щелочной окисью алюминия приводит к дагидробромировалию с образованием хинона (26). Ретро-диеновое расщепление последнего протекает при нагревании в растворе ДМФА (150°С, 20 ч), давая нвфтохкнон (27) с выходом 45%.

Метилирование аддукта (26) действием диметялсульфата в присутствии Ва(0Н)2-К2С03 в ацетоне протекает с образованием производного гидрохинона (28). окислительное деметилированяе которого церий аммоний нитратом дает хиноя (29). Оба соединения претерпевают ретродиеновый распад при нагревании в растворе ДМФА (4-6 ч) с образованием.соединений (30,31.) с выходом 80 и 72% соответственно. Необходимо отметить, что наличие ацатамидной группировки при.с3 в хиноновом фрагменте приводит"к увеличению скорости ■расщепления хиноновых аддуктов левопимаровой кислоты.

Взаимодействие левогшмаровой кислоты (23) с нафтазарином протекает при комнатной температуре, давая продукт циклоприсо-едишиия (32) с выходом 75-80Ж. Обработка аддукта ацетатом натрия ь кипящой уксусной кислоте, а затем окисление действием

(ш4)2с9(л03)6 в ацетонитриле дает производное нафтазарина (33) с выходом 67% и дегидроабиетиновую кислоту (34) с выходом 25%. Непродолжительное кипячение хинона (33) в растворе ДОМ приводит к продукту расщепления в виде смеси изомеров (35а,б).

Факт региоспецифичности циклопрнсоадянения замещенных бензо-хинонов к левопимаровой кислоте можно объяснить . наличием алек-троноакцепторных групп (ИНАс, Вг) в молекула хинонов, которые способствуют предреакционно^ ориентации диена и диенофила. в переходном комплексе путем образования водородной связи между карбоксильной группой и карбонилом в положение С1, Это предположение подтверждается на примере приведенных выше данных по взаимодействию тебаина с хинопимаровой кислотой. Ориентирование молекул в переходном состоянии несомненно имеет место и в сложном .случае взаимодействия диена (23) с тиено(2,3-а!кафтохинонои. Ориентация диена и диенофила с преимущественным образованием да-

Г4

раходного комплекса, приводящего к осзразованию аддукта (36) обусловлена, о одной стороны, большей удаленностью гетероциклического фрагмента от изопропильноЯ группы, создающей, стеричэские припятствия, о другой - электронными факторами, делввдими ближний к гетероцинлу хиноновый карбонил более предпочтительным для образования водородной связи с карбонильной группой (ПК-1).

Взаимодействие диена (23) с тиенонафтохиноном в ацетонитри-ле при комнатной температуре приводит к смеси аддуктов (36,37) в соотношении 5:1.Полученные аддукты (36,37) щи кипячении в растворе уксусной кислоты превращаются в гидрохинона, окисление которых с помощью церий аммоний нитрата дает хинояы (38,39). Термолиз последам протекает в кипящем ДОФА, давая через 6 ч тиено(3,2-а1антрапшонн (40,41) с выходом 65-70$. Эти соединения можно получить с выходом 50-60% непосредственно из аддуктов (36,37), нагревая их в кипящем ДМФА в течение 26 ч.

•Тагам образом, на основе ретро-расщепления аддуктов тейаика и левопимаровой кислоты с несимметричными хинонами нами разработан удобный подход к синтезу хинонов и гидрохинонов, содераавдх полифункциональные заместители (фрагменты).

3. Превращения тиолансодержащих производных тетрагидротебаина

Легкая доступность 'тетрагидротебаинсульфонов (42а,О), их высокая реакционная способность за. счет дополнительного тио-ленондиоксндного фрагмента представляют эти вещества интересными исходными соединениями в плана синтеза на основа тебаина соединений других структурных типов.

3.1. Скелетные перегруппировки четвертичных солей . тетрагидротоОаинов

Непродолжительное кипячение кетосульфонов (42а,б) с СНдЛ в ацетоне с добавкой поташа' приводит к индивидуальной сот (43а). Метилирование' экзо-изомера (42а) при действии диметилсуЛьфэта и поташа в ацетоне дает кватернизованный амин (436). а,(3-Изомери~ зация проходит тагам при.М-ацилировании сульфона.(426) действием хлористого Оензоила и этилхлорформиата • в кипящем ацетоне с добавлением поташа. Соединения (44,45) полученные из сульфопов

(42а,0), судя по данным ПМР спектра, являются смесью солей с преобладанием изомеров, содержащих экваториальную Ше группу. При кипячении соединения (426) с I екв хлористого тозила в толуоле получено вещество (46) с выходом 76%. В опытах с хлористым бензоилом наряду с Л-ацильным производным (44) было выделено цвиттерионное соединение (47).

Для расщепления четвертичных солей тетрагидротебаинсульфо-нов были использованы различные реагенты. Как видно из данных табл. I, продуктами реакции могут быть пять соединений, соотношение между которыми изменяется в зависимости от реагента и условий реакции.

Наиболее простым превращением, протекающим без изменения морфинанового скелета, является N-0 - миграция метальной, ациль-ной, п-толуол-сульфэнильной груш в стереоизомерах (43-46), где тиоленовый цикл сближен с атомом азота. Лучший выход енолэфиров (48а-г) наблюдали при проведении расщепления под действием окиси серебра в метаноле. Продукты второго структурного типа можно отнести к производным 1.П-оксидо-8,12-эндо-этеноэстрана (49а-в). Как видно из табл. I, наилучшими условиями образования этих соединений является щелочно.е расщепление в присутствии межфазных катализаторов.

Таблиця I

Состав продуктов расщепления в зависимости от природа основания и исходного амина.

Соеди- Условия реакции Продукты реакции, выхода

нение 48 49 50 51 53

43а 4М КаОН, Г Ч, Ю0°С - 38 5 _

43а Л£20-Ме0н, II ч, 20° С 38 22 16 -

43а Ая20-70% вода. МеОН, 10 ч, 20°С 22 32 10 -

43а 50% N3 ОН-1 экв. Ме3С1 ^ М4Вг"-Мо СИ, 8 ч, 50°0 „ 62 _

436 Лй20-МеОН, II ч, 20°С 75 15 - -

44 505 ЯаОН-1 экв. Ме301 6Н31Я+Вг~-Ме СИ 8 ч, 50°С - 45 - -

44 4Н КаОН, 5 Ч, 100°С — 59

44 А820-Ме0Н, II ч, 20°С 80 - - - -

44 изо-Рг2Ш-РШе, 18 ч, И0°С 26 - - 72 •-

44 изо-Рг2Ш-ксилол, 20 ч, 140°С - - - 60 12

44 изо-РггШ-изо-Рг21ГС0РЬ, 21 ч, Ю0°С - - - 90 5

45 изо-Рг2Ш-РМе, 14 ч, И0°С 12 28 - 57 -

45 Ай20-70% вода. МеОН, 12 ч, 20°С 10 32 15 -

(49)-(45)

мн»-,

48а-в

49а-в

50а

в = Мв(а), рьсо(б), еюс(в)

(44,45)

МеО.

О Но

Третье направление расщепления четвертичных солей, приводящее к типичной для производных твбаша перегруппировке с образованием соединения (50), реализуется с невысоким выходом. Тем не менее, представляется целесообразным обсудить наиболее вероятную схему превращения четвертичной соли в соединение (50).

Послд Гофмановского расцепления следует депротонирование при С5 атоме и стабилизация промежуточного аниона путем образования трицикланового фрагмента. Депротонируясь за счет углеродного атома при сульфошлыюй труппе, внион претерпевает ряд разрывов и образование новых связей углерод-углерод. Эти превращения мокно .представить в виде схемы.

При обработке ацшшевой соли (44) действием даизопропил-банзамида в кипящем толуоле с количественным выходом образуется новое вещество (51). В спектре ШР имеется четыре синглетных сигнала метальных групп с частотами 2.20, 2.45, 3.80 и 3.97 м.д. Дегидрирование соединения (51) с помощью Рй/С привело к производному нафталина (52), строение которого следует из спектральных данных.

Представляется возможным предложить следуицую последовательность стадий на пути превращения четвертичных солей (44,45) в соединение (51).

о?

№4ва

— (50)

pd/c

(И) ->

ИвН

Как видно из схемы, Гофмановское расщепление ацилиевых солей (44,45), протекающее параллельно с щелочным десульфонирова-нием, приводит к интермедиату А. . Переход к интермедиату Б осуществляется через отщепление SOg, выделение тетраизопрогашюче-вины и образование двух циклопропановых фрагментов. Гидролитическое расщепление трехчленного цикла сопровождается сдвигом связи С и интермедаата.В, который трансформируется в соединение (Б1_). Наличие сульфоланового цикла способствует стабилизации промежуточного аниона, возникающего при разрыве связи C-N, путем антимихаэлевского распада кетосульфонового фрагмента с последующим его десульфонированием. Раскрытие оксидного цикла протекает независимо от расщепления шшеридинового фрагмента как при образовании соединения (50), так и в случае глубокой деструкции молекулы, приводящей к соединению (51 ).

При проведении расщепления ацшшевой соли (44) в кипящем ксилоле под действием диизопропяламина наряду с продуктом (51) с выходом 12% выделено вещество (53). Строение фуробензазоцинового производного, находится в согласии со спектральными данными.

Таким образом, при изучении расщепления четвертичных солей тетрагидротебаинсульфонов найден первый пример N-0 миграции ква-тернизованшх аддуктов тетрагидротебашсульфонов. Предложена схема скелетной перегруппировки N-ацильных проигвохиых тетрагидротебаинсульфонов. Предложен способ синтеза 1,И-эпохси~8,П-

авдотэтеноэстрана.

3.2. Превращения сульфолансодержапщ. фуробензазоцинов

Для синтеза производных фуробензазоцина, содержащих дополнительные гетероциклические фрагменты нами изучены реакции конденсацш соединения (54) по активной метиленовой группе.

Непродолжительное кипячение соединения (54) с ароматическими альдегидами в уксусной кислоте в присутствии НН4С1 приводит к' образованию соответствующих бензилиденовых производных (55 а, д,е). Совместная конденсация ортоэфира и анилина в уксусной кислоте привела к соответствующему 2- метиленашшшопроизводному (56) с выходом 68%. Вещество (55 а) легко реагирует с 2-хлорбензимидазолом (20°С, в присутствии EtgN) с образованием индивидуального продукта I,4-присоединения (57). В спектре ИК присутствуют валентные колебания S02, енолизованной карбонильной, C-N групп. Конденсацией (54J с анилинами или фенилгидразином получали анилино- и фенилгидразинопроизводные (58,59). Азосочета-нием (54) с ArligCl", генерированными In situ, получали соответствующие аза-производные (бОа-д).

Конденсацией (54) с CHg(CN)2 получено дицианометиленовое производное (61) с выходом 87%. Найдено, что вещество (54) легко вступает в реакцию Гевальда в присутствии триэтиламина и без выделения промежуточного (61) приводит к образованию .фуробензазоцина, содержащего 2-аминобензо1в1тиофеновый фрагмент (62). ,

Взаимодействие в_ещества (61) с PhliCO в присутствии триэтиламина привело к образованию бензогиенопиридиндиоксидного лроиз-. водного (63). Для соединения (63) наблюдается гипсохромный сдвиг максимумов поглощения (*-М8КС, 255, 340, 415 нм) при подкислении спиртового раствора (\iaKC>252, 300, 400 нм), что очевидно свя--зано со стабилизацией кетонной формы Б. Азосочетание (61) с диа-зоншвнми солями привело к' тиено[2,3-с]пиридазинам (64а-е). УФ спектры соединений (64а-е) характеризуются батохромным сдвигом максимумов поглощения и снижением коэффициента экстинкции максимума поглощения в области 415-430 нм.

Таким образом, осуществлен синтез ряда бензотиоленонфуро-бензазоцинов, содержащих тиофен-, пиперидкн- или пиридин аннели-рованные циклы.

--to

Ar = ph(a), 4-CM»CsH„(6)

4-f-ceh»(b), 3-f-4-f-ceh3(r), з-рьос,;!»,, (д), э-с1свн„(е)

(61)

phnco

■ 4. Некоторые аспекты практического применения синтезированных соединений

В лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН изучена аналитическая активность новых С7,8-аннелированных производных этеноморфинанов и изоморфинанов. Показана зависимость анальгетической активности от природа заместителя. Установлена высокая активность 5,14-гидрохиноноаннелированных производных морфинана на модели "уксусных корч", найдены возбуждающие эффекты на ЦНС для соединений (20а,в).

Для гидрохиноновых аддукгов тебаина (4г,д) изучена противоопухолевая активность на трех ввдах привитых опухолей мышей на штаммах (опухоль легкого Льшс, карциномы В-16, и рака НИМ). Установлено, что процент торможения роста трех видов солидных опухолей составляет 52-83Й. Новые производные фуробензазоцина обладают антидепрессивной активностью с выраженным седативным для одних (586, 606), со стимулирующим эффектом - для других (54, 53а,д, 59, 640,д).

ВЫВОДЫ

1. Разработаны стереоспещфгческие пути синтезй 7,8-гидро-хиноно- и дигидробензохинонозамещенных 6а,14а-этеноизоморфинанов и бр,14р-этеноморфинанов на основе реакции циклоприсоединения 6,8-морфинандиенов с замещенными хинонами.

2. Показано, что направление реакции циклоприсоединения ле-вопимаровой кислоты с замещенными хинонами контролируется диен-диенофильной водородной связью, возникащей меаду гидроксильной группой левопимаровой кислоты и карбонильной группой хинона.

3. На основе реакции ретро-расщепления адцуктов тебаина или левопимаровой кислоты с хйнонами .разработан подход к синтезу нафто- и антрахинонов, содержащих терпеноидный или фуробензазо-циновый фрагмент.

4. Найден первый пример N-0 - миграции кватернизованных ад-дуктов тиоленондиоксида. Изучены условия Гофмановского расщепления солей тетрагидротебаинсульфонов с образованием 1,11-эпокси-эстрана или дагвдронафгалина. .Предложена схема скелетной перегруппировки Ы-вцилъшх производных тетрагидротебаинсульфонов.

5. Осуществлен синтез ряда бензотиоленонфуробензазоцинов, содержащих тиофен-, пиперидин-, или пмридинаннелированные циклы.

6. Обнаружена высокая анальгетическая активность хинонсо-держащих производных эгеноизоморфинанов и этеноморфинанов. Выявлены соединения, обладающие высокой противоопухолевой активностью. Обнаружена новая группа антидепрессантов - производных фуробензазоцина.

Материалы диссертации изложены в следующих публикациях;

1. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Мухаметянова Т.Ш., Спирихин Л.В. Диеновый синтез тебаина с замещенными хинонами. Синтез ги-дрохиноновых производных фурабензазоцинаю // I0pX.-I99I.-T. 27. -С. 273-282.

2. Шульц Э.Э.,Мухаметянова Т.Ш. .Спирихин 'Л.В., Султанова В.И., Толстиков Г.А. N-0-миграция в четвертичных соединениях с 2-тиолен-4-он-1,1 диоксидом. лГОрХ. -1992.-Т.28.-Bun. 2.-С. 434-435.

3. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э.', Мухаметянова Т.Ш., Султанова B.C., Спирихин Л.В. Ретро-реакция Дильса-Альдера как путь синтеза хинонов терпеноидного типа. // Ж0рХ.-1992.-Т. 28.-В. 6.-С. I3IO-I3I3.

4. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., СпирихинЛ.В., Мухаметянова Т.Ш., Толстикова Т.Г., Чертанова Л.Ф., Газинашева A.A. Кристаллическая и молекулярная структура 7,8-а-(тиолан-4' -он-Г ,Г -диоксидо)-6,14-эндо-этено-6,7,8,14-тетрагидротебаина. //" Изв.РАН. Сер. хим.-1992.-N II.-О. 2565-2572.

5. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Мухаметянова Т.Ш., Толстикова Т.Г., Давыдова В.А., Лазарева Д.Н., Зарудий Ф.А. // Тез. докл. Всесоюзного семинара "Химия физиологически активных ведеств".-Черноголовка.-1989.-С. 232.

6. Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г.,Шульц Э.Э., Мухаметянова Т.Ш.,Давыдова В.А., Зарудий Ф.А., Лазарева Д.Н. // Тез. докл. Межреспубликанской конференции "Синтез и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ".-Волгоград.-1989.-С. 64.

7.Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г..Шульц Э.Э., Мухаметянова Т.Ш..Давыдова В.А., Зарудий Ф.А.,-Лазарева Д.Н. // Tea. докл. 17 Всесоюзной конференции "Синтез и реакционная способность органических соединений серы".-Тбилиси.-1989-С.

8.Мухаметянова Г.Ш., Толстикова Т.Г. // Тея. докл.конференции молодых ученых.-Уфа.-1989.-С.22.

9. Shults Е.Е., Miikharaetj.'mov.a T.Sh., ТоШЯот? a.A. // Ab-

stracts. 17 IUPАС international symposium on the chemistry of natural produc ts.-India.-1990.-P.30.

10. Толстяков Г.А., Щульц Э.Э., Мухаметянова Т.Ш., Султанова B.C., Фагыхов A.A., Спирихин Л.В. // Тез. докл. Всесоюзной конференции по химии хинонов и хиноидных соединений.-Новосибирск.-1991.-С.170.

11. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Мухаметянова Т.Ш., Толстикова Т.Г., Давыдова В.А., Лазарева Д.Н., Зарудий Ф.А. 5'-Ацетиламино-6,14-энд0-этен0-6,14-дигидр009нз[7,8]те0аин-3' ,6'-диол, обладающий анальгезирующей активностью. // A.C. N 1547282 кл. С 07.Д, 489/12.-1985.

12. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Мухаметянова Т.Ш., Толстикова 'Г.Г., Давыдова В.А., Лазарева Д.Н., Зарудий Ф.А. 5' -(2-Гидроксиэтилтио)-6,14-вндо-этено-6,7,8,14-тетрагидрогидро-бенз(7,8]тебаин-3',6'-диол, обладающий анальгезирующей активностью. // A.C. N 1317902, кл. С 07.Д,489/12.-1985.

13. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Мухаметянова Т.Ш., Толстикова Т.Г., Давыдова В.А., Лазарева Д.Н., Зарудий Ф.А. 3'.б'-дигидрок-си-5' -(2-гидроксиэтилтио)- И-(2,3-эпоксипропил)-6,14-эндо-этено-6,14-дигидробенз[7,8]тебашшй хлорид, обладающий анальгезирующим действием.// A.C. N I3I7902, кл. С 07.Д, 489/12.-1985.

Соискатель „(и^^0- Маликова Т.Ш.

П1 «Принт» Зак. № 4 ¿1 Тираж ¡00 экз.