Синтез азотсодержащих производных хинопимаровых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР «Синтез и превращения циклоаддуктов смоляных кислот»

Введение

1.1. Синтез диеновых аддуктов левопимаровой кислоты

1.2. Химические превращения диеновых аддуктов левопимаровой кислоты

1.3. Окислительные реакции диеновых аддуктов левопимаровой 32 кислоты

1.4. Синтез диеновых аддуктов 1а,4а-дегидрохинопимаровой кислоты

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез и строение хинопимаровых кислот

2.1.1. Синтез амидов, изоционатов и уреидов хинопимаровых кислот

2.1.2. Взаимодействие хинопимаровых кислот с диазометаном. 53 Синтез 1Я-пиразолов

2.1.3. Синтез производных 2'-фенил-2,3-оксазинов 56 из 1а,4а-дегидрохинопимаровой кислоты

2.1.4. Синтез производных 1-гидрокси-3,4-бензоксатиол-Г-она, 4-гидрокси-1,2- 59 бензоксатиол-Г-она и Г-амино-4-гидроксибензатиазола из 1 а,4а-дегидрохинопимаровой кислоты

2.2. Синтез циклопентенонпимаровой кислоты

2.2.1. Синтез производных пиримидинов, пиразолов и изоксазола из 68 циклопентенонпимаровой кислоты

2.2.2. Синтез производных индолов из циклопентенонпимаровой кислоты

2.2.3. Синтез производных Г-амино -3'-арил-2'-циано-4Я-гшрана и 1'-амино-2'- 74 циано-тиофена из циклопентенонпимаровой кислоты

2.2.4. Синтез производных 1,2,3-тиадиазола из циклопентенонпимаровой кислоты

2.2.5. Синтез производных 1,3,4-оксадиазолин-2-она из циклопентенонпимаровой 77 кислоты

2.2.6. Синтез производных а-пиперидона из циклопентенонпимаровой кислоты

ГЛАВА 3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 83 ВЫВОДЫ 129 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 130 ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБК - абиетиновая кислота ЛПК - левопимаровая кислота МГЖ - малеопимаровая кислота ФПК - фумаропимаровая кислота ХПК - хинопимаровая кислота 3-С1-ХПК - 3-С1-хинопимаровая кислота ТТТТТС - циклопентенонпимаровая кислота КХ - колоночная хроматография ГЖХ - газожидкостная хроматография ЛУК - ледяная уксусная кислота ТГФ - тетрагидрофуран ТСХ - тонкослойная хроматография ХС - химический сдвиг

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия

ТЭА - триэтиламин

ДМФА - Ы,Ы'-диметилформамид

Ру - пиридин т-СРВА - ^и-хлорпербензойная кислота

Синтетические трансформации природных соединений с целью разработки биологически активных агентов стали основой активно развивающегося научного направления тонкого органического синтеза и медицинской химии. Наибольшее внимание исследователей привлекают нативные соединения, о биологической активности которых имеются достоверные данные. Немаловажными привлекательными факторами являются распространенность и доступность природных продуцентов, а также технологичность методов их выделения. Ставшие хрестоматийными примеры успешных для медицинской практики трансформаций стероидов, антибиотиков пенициллиновой и цефалоспариновой групп, алкалоидов морфинанового ряда в последнее время дополняются модификантами канцеростатика таксола, антиглукомного терпеноида форсколина, противоплазмодионного средства артемизинина и другими препаратами.

Соединениями, сочетающими доступность с ценной биологической активностью, богат класс дитерпеноидов. Они широко распространенны в природе и легко получаемы практически в любом количестве. Наша страна располагает уникальным источником терпеновых соединений - хвойными растениями семейства сосновых (Pinaceae). Терпеноиды, входящие в состав живиц, экстрактивных веществ древесины и коры хвойных, нашли применение в технике и перспективны для синтеза биологически активных соединений.

Большой интерес для проведения химических превращений привлекают основные представители дитерпеновых смоляных кислот -абиетиновая, дегидроабиетиновая, левопимаровая и некоторые другие. Известны примеры синтеза из абиетиновой кислоты стероидов прегнанового и андростанового ряда, (-ь)-З-деоксиафидиколина - селективного ингибитора эуакариотной DNA-a-полимеразы, антибиотика - (+)-писиферовой кислоты, 5

-таксодиона - ингибитора карциносаркомы Уолкера и др. Благодатным объектом ввиду оригинального строения и широких синтетических возможностей является хинопимаровая кислота - диеновый аддукт п-бензохинона и левопимаровой кислоты, удачно сочетающая в своем строении терпеновый и хиноновый фрагменты. Наличие двух различных по реакционной способности фрагментов создает практически неограниченные возможности для использования данного соединения в тонком органическом синтезе и для получения новых биологически активных соединений. Однако, несмотря на то, что хинопимаровая кислота является вполне доступным соединением, до начала этой работы получение на ее основе азотсодержащих соединений, в том числе гетероциклических, практически не изучалось.

Поэтому поиск и разработка схем получения хиральных азотсодержащих конденсированных гетероциклических производных хинопимаровой кислоты — аддукта левопимаровой кислоты и я-бензохинона - является актуальной задачей.

Основной целью данной работы являлся синтез оптически активных гетероциклов, обладающих биологической активностью, на основе хинопимаровой и 3-хлор-хинопимаровой кислот.

ВЫВОДЫ

1. Проведены синтетические трансформациии хинопимаровых кислот с целью синтеза новых хиральных азотсодержащих гетероциклических соединений, конденсированных с дитерпеновым фрагментом.

2. Разработан региоселективный метод синтеза дитерпеновых производных 1#-пиразола путем циклоприсоединения диазометана к метиловому эфиру 3-хлор-хинопимаровой кислоты.

3. Впервые осуществлен синтез производных фенилоксазинов реакцией [4+2]-гетероциклоприсоединения к 1 а,4а-дегидрохинопимаровой кислоте оксима фенацетбромида; взаимодействием 1 а,4а-дегидрохинопимаровой кислоты с тиомочевиной получены 4-гидрокси-1,2-бензоксатиол-1'-он, 1 -гидрокси-3,4-бензоксатиол-1 '-он и 1 '-амино-4-гидроксибензатиазол.

4. Показано, что диметиловый эфир циклопентенонпимаровой кислоты является универсальным синтоном для получения хиральных гетероциклов, содержащих пиримидиновый, пиразольный, изоксазольный, индольный, пирановый, тиофеновый, 1,2,3-тиадиазольный, 1,3,4-оксадиазолин-2-оновый и пиперидоновый фрагменты.

5. Установлено, что хинопимаровая и 3-хлор-хинопимаровая кислоты обладают выраженной противовоспалительной активностью, а ряд их производных - противоязвенной активностью, не уступающей по действию известным в медицине препаратам сравнения.

1. Де Майо П. Терпеноиды. -М.: ИЛ, 1963 .-253 с.

2. Simonsen J., Barton D. H. R. The terpenes.-Cambridge: The University Press.-1952.-V.3-579 c.

3. Gildermeister E., Hoffman F. Die Atherischen Ole-Berlin.: Akademie-Verlag. -1960. -Bd Ilia. -628 c.

4. Herz W., Blackstone R. C., Nair M. G. Resin acids. XI. Configuration and Transformations of the Levopimaric Acid-p-Benzoquinone Adduct. // J. Org. Chem. 1967. - V. 32. - №10. - P. 2992-2998.

5. Herz W., Nair M. G. Resin acids. XIX. Structure and Stereochemistry of Adducts of Levopimaric Acid with Cyclopentenone and 1 -Cyclopentene-3,5-dione. Favorskii Reaction of an Enedione Epoxide. // J. Org. Chem. -1969. V. 34. - №12. - P. 4016-4023.

6. Herz W., Blackstone R. C., Nair M. G. Resin Acids. VIII. Reaction of Levopimaric Acid with Acetylenic Dienophiles. // J. Org. Chem. 1966. - V. 31.-№6.-P. 1800-1803.

7. Herz W., Blackstone R. C. Resin acids. XV. Oxidative Transformations of the Levopimaric Acid Acetylenedicarboxylic Ester Adduct. // J. Org. Chem. - 1969. - V. 34. - №5. - P. 1257-1265.

8. Halbrook N. J., Lawrence R. V., Dressier R. L., Blackstone R. C., Herz W. Structure and Stereochemistry of Diels-Alder Adducts of Levopimaric Acid. //J. Org. Chem. 1964.-V. 29.-№5.-P. 1017-1021.

9. Halbrook N. J., Wells J. A., Lawrence R. V. A Preparation and Some of the Reactions of the Diels-Alder Adducts of Levopimaric Acid and Acrylonitrile. // J. Org. Chem. 1961. - V. 26. - №8. - P. 2641-2643.

10. Halbrook N. J., Lawrence R. V. A Preparation and Some of the Properties of trans-6,14-dihydrolevopimaric acid-6,14-e«J6>-a,P-succinic Acid. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80. - №2. - P. 368-370.

11. Tolstikov G. A., Shults Е. Е., Malikova Т. Sh., Spirikhin L. Y. The Importance of Preliminary Orientation in 4+2.-Cycloadditions of Dienes and Dienophiles with Complex Structures. // Mend. Comm. 1994. - №2. -P. 60-62.

12. Haslinger Е., Hofner D. Synthetic Transformation of Abietic Acid I. Addition of Dienophiles. // Mon. Chem. 1998. - V. 129. - P. 297-308.

13. Толстиков Г. А., Шульц Э. Э., Мухаметзянова Т. Ш., Султанова В. С., Спирихин JI. В. Ретро-реакция Дильса-Альдера как путь синтеза хинонов терпеноидного типа. // ЖОрХ. 1992. - Т. 28. - № 6. - С. 13101313.

14. Seebacher W., Hiifner A., Haslinger E., Weis R. Reduction of Diene Adducts of Laevopimaric Acid. // Mon. Chem. 1998. - V. 129. - P. 697703.

15. Hofner D., Haslinger E. Synthetic Transformation of Abietic Acid II. Oxidation of Diene Adducts. // Mon. Chem. 1998. - V. 129. - P. 393-407.

16. Hofner D., Haslinger E. Synthetic Transformation of Abietic Acid III. Photoconversion of Diene Adducts. // Mon. Chem. 1998. - V. 129. - P. 509-514.

17. Семенов А. А. Очерк химии природных соединений. -Новосибирск: Наука, Сибирская издательская фирма РАН. 2000. - 664 с.

18. Кошмилов Н. Ф. Состав канифоли и строение смоляных кислот сосны и ели. М.; Л.: Изд-во АН СССР. - 1955. - 73с.

19. Kruk С., de Vries N. К., van der Velden G. Two-dimensional INADEQUATE 13C NMR studies of maleopimaric acid, the Diels-Alder adduct of levopimaric acid and maleic anhydride, and of abietic acid. // Magn. Res. Chem. 1990. - V. 28. - P. 443-447.

20. Черчес X. А. Изучение химического состава смесей смоляных кислот, выделенных из бальзамов отечественных хвойных: Автореф. дис. доктора хим. наук. Минск. 1965.- 28 с.

21. Черчес X. А., Бардышев И. И. Синтетические продукты из канифоли и скипидара.- Минск: Наука и техника. 1964,- С. 267-282.

22. Пентегова В. А. Исследование живиц хвойных семейства Pinaceae. Автореф. дис. доктора хим. наук. Новосибирск. 1971 - 49 с.

23. Lee В. L., Ong Н. Y., Koh D., Ong С. N. High-perfomance liquid chromatographic method for determination of dehydroabietic and abietic acids, the skin sensitizers in bind anhesive. // J. Chrom. 1994. - V. 685, A. - P. 263-269.

24. Чиркова M. А., Горбунова A. E., Лисина А. И., Пентегова В. A. // Химия природ, соедин. 1966. - №2. - С. 99-104.

25. Ohsawa Т., Ohtsuka Y., Nakata T.e.a. I I J.Sunt.Org.Chem.(Jap). 1976. - 5. -V. 34. -№ 12. - P. 920-933.

26. Бардышев И. И., Донцова Э. П., Емельянов Е. П. и др. // Гидролиз и лесохим. пром-ть. 1967. - №8. - С. 10-11.

27. Пентегова В. А., Дубовенко Ж. В., Ралдугин В. А., Шмидт Э. Н. Терпеноиды хвойных растений. Новосибирск: Наука. 1987. - 96 с.

28. Okawara Н., Nakai Н., Ohno М. Synthesis of (-)-warburganal and 4a-methoxycarbonyl congener from 1-abietic acid. // Tetrahedron Lett. 1982. -V. 23. №10.-P. 1087-1090.

29. Бардышев И. И., Булгаков А. Н., Перцовский A. JL О количественном составе смоляных кислот, продуцируемых хвойными породами СССР // ХПС. 1970. - №5. - С. 539-541.

30. Бардышев И. И., Булгаков А. Н. Хроматографический анализ в химии древесины. Рига: Зинатне. 1975. - С. 101-111.

31. Шмидт Э. Н., Каштанова Н. К., Вольский JI. Н., Чиркова М. А., Пентегова В. А. Дитерпеновые кислоты живиц некоторых видов хвойных. // Изв. СО АН СССР. Сер.хим.наук. 1970. - Т. 12.- №5. - С. 118-121.

32. Herz W., Ligon R. С., Kanno Н., Schulier W. H., Lawrence R. V. Resin acids. XX. The structure of levopimaric acid dioxide. // J.Org.Chem. 1970. - V.35.-№10.-P. 3338-3342.

33. Пат. 6054, 377 (8554, 377) Japan, cl. С 07 D 307/92. 8|3,12-Epoxy-13,14,15,16,17-pentanorlabdane. Harima Chemicals. / Kokai J. P. Inc. 1985. Ch.A., 1985. V.103,№11.P. 160729 t.

34. Пат 6064, 975 (8564, 377) Japan, cl. С 09 D, 307/92. 8a,12-Epoxy-13,14,15,16-tetranorlabdan. Harima Chemicals. // Kokai J. P. Inc. 1985. Ch. A. 1985. - V.103, №11. P. 160731 n.

35. Онищенко А. С. Диеновый синтез. M., Изд-во Акад. Наук СССР. -1963. -650 с.

36. Кузаков Е. В, Шмидт Э. Н, Корчагина Д. В, Багрянская И. Ю, Гатилов Ю. В, Бархаш В. А. Взаимодействие метилового эфира абиетиновой кислоты с различными диенофилами на цеолитах. // ЖОрХ. 1993. - Т. 29. - № 11. - С. 2198-2210.

37. Арбузов Б. А. // ЖОХ. 1932. - №2. С. 806.

38. Ruzicka L, Ankersmit, Frank. // Helv. Chim. Acta. 1932. - Y.15. - S. 1289.

39. Ruzicka L, Bacon R. G. R. 187. Polyterpene und Polyterpenoide. CXIX1). Uber die anzahl und und die gegenseitige lage der dopelbindungen bei der Laevo-pimarsaure. //Helv. Chim. Acta. 1937. -V. 20. - P. 1542-1553.

40. Ruzicka L, Waldmann H, Meier P. J., Hosh H. Polyterpene und Polyterpenoide. LXXVIII1). Beitrage zur kennthis der lage der carboxylgruppe und der doppelbindungen bei der abietin saure. // Helv. Chim. Acta. 1933. - V.16. - S. 169-181.

41. Ruzicka L., Bacon R. G. R, Lukes R., Rose J. D. 73. Zur kenntnis der diterpene. Oxydativer abbau der Lavo-pimarsaure und ihres additions -produktes an maleinsaure anhydrid. // Helv. Chim. Acta. - 1938. - V. 21. P. 583-591.

42. Ruzicka L., Kaufmann. 151. Zur kenntnis der diterpene. Uber die lage der lavo-pimarsaure. // Helv. Chim. Acta. 1940. -V. 23. - P. 1346-1355.

43. Wienhaus H, Sandermann W. Zur Chemie der Harze, II. Mitteil.: Anlagerungsfahigkeit der kiefernharzsauren. // Ber. 1936. - V. 69. - P. 2204-2207.

44. Ayer W. A., McDonald С. E., Stothers J. B. The stereochemistry of maleopimaric acid and the long range shielding effect of the olefming bond. // Can. J. Chem. 1963. - V. 41, №5. - P. 1113-1126.

45. Ayer W. A., McDonald С. E. The Oxidation of Methyl Fumaropimarate with Lead Tetraacetate. // Can. J. Chem. 1965. - V. 43. - №5. - P. 14291440.

46. Zalkow L. H., Brannon D. R. Oxidation of the Fumaric Acid-Methyl Abietate Diels-Alder Adduct with Alkaline Permanganate. Terpenes. VIII. // J. Org. Chem. 1964. - V. 29. - №6. - P. 1296-1298.

47. Haslinger E., Kalchhauser H., Robien W. Anwendung von 2D-NMR-techniken zur analyse komplexer spectren. Maleopimarsaure methylester. // Monatsh. Chem. 1983. - Bd 113. - №7. - S. 805-819.

48. Herz W., Nair M. G. A remarkable case of intramolecular energy transfer. // J. Am. Chem. Soc. 1967. - V. 89. - №21. - P. 5474-5475.

49. Kondracki M.-L., Guyot M. Smenospongine: a cytotoxic and antimicrobial aminoquinone isolated from Smenospongia sp. I I Tetrahedron Lett. 1987. -V.28. - №47. - P. 5815-5818.

50. Capon R. J., MacLeod J. K. A revision of the absolute stereochemistry of ilimaquinone. // J. Org. Chem. 1987. - V.52. - №22. - P. 5059-5062.

51. Kondracki M.-L., Guyot M. Biologically active quinone and hydroquinone sesquiterpenoids from the sponge Smenospongia sp. // Tetrahedron 1989. -V. 45.-№7.-P. 1995-2004.

52. Арбузов Б. А. О строении левопимаровой кислоты. // Доклады Академии Наук СССР. 1941. - Т. 30. - №8. - С. 718-720.

53. Арбузов Б.А. О некоторых производных левопимаровой кислоты. // Журн. общ. Химии. 1942. - Т. 12. - №7-8. - С. 343-350.

54. Толстиков Г. А., Ирисметов М. П., Андрусенко А. А., Горяев М. И. Синтетические превращения смоляных кислот. III. Эффект конформационной передачи и константы диссоциации кислотдитерпенового ряда. // Изв. АН Каз. ССР, сер. хим. 1968. - №3. - С. 71-75.

55. Parkin В. A., Hedrick G. W. Chemistry of Resin Acids. I. The Reaction of Levopimaric Acid with Formaldehyde. // J. Org. Chem. 1965. - V. 30. -№7. C. 2356-2358.

56. Friedrich J. D. Preparation and Chemistry of the Diels-Alder Adducts of Levopimaric Acid and Activated Thiocarbonyl Dienophiles. // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - №12. - P. 2442-2446.

57. Шульц Э. Э. Реакции 4+2.циклоприсоединения как основа синтеза ряда аналогов природных биологически активных соединений. Дис. д-ра хим. наук. 1994. -Уфа. - 448 с.

58. Bicu I, Mustata F. Allylic polymers from resin acids. Monomer synthesis at high temperature. // Angew. Makromol. Chem. 1998. - V. 255. - № 4446. -P. 45-51.

59. Bicu I, Mustata F. Diels-Alder polymerization of some derivatives of abietic acid. // Angew. Makromol. Chem. 1999. - V. 264. - № 4585. - P. 21-29.

60. Татарова JI. Е., Салахутдинов Н. Ф., Корчагина Д. В., Тестова Н. В., Аульченко И. С., Ионе К. Г., Бархаш В. А. Конденсация стереоизомерных аллооцименов с а-метилакролеином на цеолитах. // ЖОрХ.- 1991.-Т.27. -№Ц.-С. 2457-2458.

61. Laszlo P., Lucchetti J. Easy formation of Diels-Alder cycloadducts between furans and a,(3-unsaturated aldehydes and ketones at normal pressure. // Tetrahedron Lett. 1984. -V. 25. - №39. - P. 4387-4388.

62. Кузаков E. В., Шмидт Э. H., Багрянская И. Ю., Рыбалова Т. В., Гатилов Ю. В., Бархаш В. А. Конденсация метилового эфира изопимаровой кислоты с а, Р-ненасыщенными альдегидами на цеолитах. // ЖОрХ -1995. Т. 31. - №2. - С. 196-203.

63. Zalkow L. Н., Ford R. A., Kutney J. P. Oxidation of maleopimaric acid with alkaline permanganate. // J. Org. Chem. 1962. -V. 27. - P. 3535-3537.

64. Friedrich J. D., Settine R. L. The Formaldehyde-Levopimaric Acid Adduct Revisited. //J. Org. Chem. 1986. -V. 51. - №12. - P. 2300-2303.

65. Ruzicka L., Lahande W. A., 152. Zur Kenntnis der diterpene. Uber die Einwirkung von Ozon und Permanganat auf das anlagerungsprodukt von maleinsaure-anhydryde an Lavo-pimarsaure. // Helv.Chim.Acta. 1940. -V.23.-P. 1357-1366.

66. Zalkow L. H., Girotra N. N. The action of ozone on the trimethyl ester of maleopimaric acid. Terpenes. VI. II J. Org. Chem. 1963. - V. 28. - №8. -P. 2033-2036.

67. Herz W., Mirrington R. N., Yong H., Lin Y. Y. The synthesis of methyl 13,16-cycloatisan-18-oate (Methyl anti trachylobanate). // J. Org. Chem. -1968. - V. 33. - №10. - P. 4210-4219.

68. Zalkow L. H., Kulkarni M. V., Girotra N. N. Terpenes. XVII. Studies on the ozonolysis of methyl maleopimarate and the epoxidation of trimethylmaleopimarate and fumaropimarate. I I J. Org. Chem. 1965. - V.30. - №5. -P. 1679-1681.

69. Cookson R. C., Grundwell E., Hill R. R., Hudec J. Photochemical cyclisation of Diels-Alder adducts. // J. Chem. Soc. 1964. - № 9. - P. 3062-3075.

70. Abad A., Agullo C., Arno M., Domingo L. R., Rozalen J., Zaragoza R. J. Transfarmation of resin abietic acid into a pregnane-type steroid // Can. J. Chem. 1991. - Y. 69. - №3. P. 379-382.

71. Abad A., Agullo C., Arno M., Domingo L. R., Zaragoza R. J. Conversion of Sandaracopimaric acid into an androstane analogue steroid. // J. Org. Chem.- 1990. V. 55. - №8. - P. 2369-2373.

72. Koyama H., Okawara H., Kobayashi S., Ohno M. An efficient conversion of 1-abietic acid to (+)-3-deoxyaphidicolin. // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26.- № 22. P. 2685-2688.

73. Geiwiz J., Haslinger E. 65. Stereoselective partial synthesis of (+)-pisiferic acid. // Helv. chim. acta. 1995. - V.78. - P. 818-832.

74. Haslinger E., Michl G. Synthesis of (+)-taxodione from (-)-abietic acid. // Tetrahedron Lett. 1988. - V.29. - № 45. - P. 5751-5754.

75. Koyama H., Kaku Y., Ohno M. Synthesis of (-)-ambrox from 1-abietinic acid. // Tetrahedron Lett. 1987. - V.28. - № 25. - P. 2863-2866.

76. Abad A., Agullo C., Arno M., Cunat A. C., Zaragoza R. J. Synthesis of (+)-ambreinolide from abietic acid. // J. Org. Chem. 1989. - V.54. - №21. - P. 5123-5125.

77. Michl G, Rettenbacher C, Haslinger E. Synthesis of 12-methoxyabietic acid methylester, a feeding deterrent of the Larch Sawfly Pristiphora erichsomi (Hartig). // Monatsh. Chem. 1988. - Bd. 119. - P. 833-838.

78. Ayer W. A, Talamas F. X. The transformation of levopimaric acid into warburganal. // Can. J. Chem. 1988. - V.66. - №7. - P. 1675-1685.

79. S. S. Feio, B. Gigante, J. C. Roseiro, M. J. Marcelo-Curto, Antimicrobial activity of diterpene resin acid derivatives. // J. Microbiol. Met. 1999. - № 35.-P. 201-206.

80. Толстяков Г.А., Шульц Э.Э, Вафина Г.Ф, Спирихин JI. В, Панасенко А. А. Синтез полициклических сульфонов. // ЖОрХ. 1989. - Т. 25. -№6.-Р. 1232-1245.

81. Pretch Е, Clerc Т, Seibe J, Simon W. Tables of spectral data for structure determination of organic compounds. Springer-Verlag: Berlin 1990.

82. Jeong H.-J, Chai H. В., Park S.-Y, Kim D. S. H. L. Preparation of amino acid conjugates of betulinic acid with activity against human melanoma. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - №9. - P. 1201-1204.

83. Meyer W. L, Huffman W. Stereochemistry of Diels-Alder addition to levopimaric acid. Magnetic shielding by the carbon-carbon double bond. // Tetrahedron Lett. 1962. - №16. - P. 691-695.

84. Кушнир С. Р., Радбиль Б. А., Радбиль А. Б., Борисова Н. В., Шмидт Э. Н. Перегруппировка Гофмана дитерпеновых кислот. // II Всероссийская конференция Химия и Технология растительных веществ Казань, 24-27 июня - 2002. - с 18.

85. Wu Z.-H., Tanaka Н. J. Amidations of Rosin with Isocyanates. // Fac. Agr., Kyushu Univ. 1996. - V. 41(1-2). - P. 83-89.

86. Drefahl G., Huneck S. Uber die herstellung von acetylglycyrrhetinsaiire und deren Curtius-Abbau. // Chem. Ber. 1961. - №8. - P. 193-196.

87. Eistert В., Fink H., Mtiller A. Umsetzungen substituierter p-benzo- und -naphtochinone mit diazomethan. // Chem. Ber. 1962.- Bd 95.- S. 24032415.

88. Rundel W., Kastner P. Reaction tert-butylierter benzochinone mit diazomethan. // Liebigs Ann. Chem. -1970. Bd. 737. - S. 87-98.

89. Толстиков Г. А., Потапов В. M. Синтетические превращения смоляных кислот. V. Синтез и спектроскопическая характеристика производных хинон-аддукта левопимаровой кислоты. // Изв. АН КазССР. сер. хим. -1969. №2.-С. 43-48.

90. Padwa A. 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry. General heterocyclic chemistry series. Melbourne, Florida.- V.2. 1937.- 704p.

91. Tahdi A., Titouani, Soufiaoi. Reaction Hetero-Diels-Alder: Synthese d'oxazinotetrahydroquinolines et isoquinolines. // Tetrahedron. 1998. - V. 54. - P. 65-70.

92. Fonseca Т., Gigante В., Gilchrist T. L. A short synthesis of phenantro2,3-d.imidazoles from dehydroabietic acid. Application of the methodology as a convenient route to benzimidazoles. // Tetrahedron. 2001. V. 57. - P. 17931799.

93. Shin-ya K., Tanaka M., Furihata K., Hayakawa Y., Seto H. Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - № 31. - P. 4943-4944.

94. Lau P. Т. S, Kestner M. A one-step synthesis of 5-hydroxy-1,3-benzoxathiol-2-ones from quinones and thiourea. // J. Org. Chem. 1968. -V.33. - №12.-P. 4426-4431.

95. Lau P. T. S, Gompt Т. E. Reaction of quinones with thiourea. A Novel Route to 2-amino-5-hydroxynaphtol,2-d.thiazoles. // J. Org. Chem. 1970. -V.35.-№12.-P. 4426-4431.

96. Kosemura S, Yamamura S. Isolation and biosynthetic pathway for citreohybridones from the hybrid strain КО 0031 derived from Penecillium species. 11 Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - №35 - P. 6221-6224.

97. Lofffield R. B. The alkaline rearrangement of a-haloketones. II. The mehanism of the Faworskii reaction. // J. Am. Chem. Soc. 1951. - V. 73. -p. 4707-4713.

98. Loftfield R. B. On the mehanism of the Faworskii rearrangement of a-haloketones. // J. Am. Chem. Soc. -1950. V. 72. - P. 632-633.

99. Ахрем А. А, Устынюк Т. К., Титов Ю. А. Перегруппировка Фаворского. // Успехи Химии. 1970. - Т. XXXIX. - №.9.- Р. 1560-1590.

100. Siddiqui A. U, Maheshwar Rao V. U, Maimirani M, Siddiqui A. H. Heterocyclic steroids: synthesis of androsteno 17,16-^/.pyrazoles and androsteno[17J6-e]pyrimi dines. // J. Heterocyclic Chem. 1995. - V. 32. -P. 353-354.

101. Rapole Keshava R, Siddiqui A. H, Dayal B, Batta A. K, Rao S. J., Kumar P, Salen G. Synthesis of steroidal pyrimidines. // Synth. Commun. 1996. -V.26 (18).-P. 3511-3515.

102. Govardhan Ch, Reddy R. P., Ramaiah T. S, Rao Т. V. Aza triterpenes. Part-IV: synthesis of ring A fused (3,2-c)isoxazoles and (3,2-c)furazans of methyl oleanate and methyl betulinate. // J. Indian. Chem. Soc. 1983. - V. LX.-P. 858-860.

103. Ким X. О., Толстиков Г. А., Шумов И. П., Насонова А. М. Тритерпеноиды. XX. Синтез тритерпеноидных индолов. // ЖОрХ. -1969. -Т.5. №11. - С. 1987-1991.

104. Шаранин Ю. А., Гончаренко М. П., Литвинов В. П. Взаимодействие карбонильных соединений с а,(3-непредельными нитрилами удобный путь синтеза карбо- и гетероциклов. // Успехи Химии - 1998. - Т. 67. -№ 5.- С. 442-472.

105. Gewald К., Schinke Е., Bottcher. 2-Amino-thiophene aus methylenaktiven Nitrilen, Carbonylverbindungen und Schwefel. // Chem. Ber. 1966. -V.99. - №1. - P. 94-100.

106. Gewald K. 2-Amino-thiophene aus a-Oxo-mercaptanen und methylenaktiven Nitrilen. // Chem. Ber. 1965. - V.98. - №11. - P. 35713577.

107. Шаранина Л. Т., Промоненков В. К., Марштупа В. П., А. В. Пащенко, В. В. Пузанова, Ю. А. Шаранин, Н. А. Клюев, Л. Ф. Гусев, А. П. Гнатусина. 6-Амино-5-циано-1Н,4Н-пиразоло3,4-6.пираны. // ХГС. -1982. -№6.-С. 801-806.

108. Dehaen W., Voets М., Bakulev V. А. // Advances in Nitrogen Heterocycles. -2000.-V.4.-P. 37-57.

109. Britton Т. C., Lobl T. J., Chidester C. G. Novel 1,2,3-thiadiazolyl sulfmes from the reaction of N-substituted hydrazones with thionyl chloride. // J. Org. Chem. 1984. - V.49. -P. 4773-4780.о

110. MacAlpine G. A., Warkentin J. Thermolysis of A -l,3,4-oxadiazolin-2-ones and 2-phenylimino-A3-l,3,4-oxadiazolines derived from a,P-epoxyketones.

111. An alternative method for the conversion of a,(3-epoxyketones to alkynones and alkynals. 11 Can. J. Chem. 1978. - V.56. - № 3. - P. 308-315.

112. M. Tanabe, D. F. Crowe, R. L. Dehn, G. Detre. The synthesis of secisteroid acetylenic ketones. // Tetrahedron Lett. 1967.- №38. - P. 3739-3743.

113. M. Tanabe, D. F. Crowe, R. L. Dehn. A novel fragmentation reaction of a,{3-epoxyketones the synthesis of acetylenic ketones. // Tetrahedron Lett. -1967.-№40.-P. 3943-3946.

114. P. J. Kosienski, R. W. Ostrow. A stereoselective total synthesis of exo- and endo-Brevicomin. // J. Org. Chem. 1976. - V. 41. - №2. - P. 398-400.

115. E. J. Corey, H. S. Sachdev. 2,4-Dinitrobenzenesulfonylhydrazine, a useful reagent for the eschenmoser a,Pcleavage of a,(3-epoxy ketones. Conformational control of halolactonization. // J. Org. Chem. 1975. -V.40. - №5. - P. 579-581.

116. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, Химия, Москва, 1968, 944 с. Organischchemische Experimentierkunst, Leipzig, 1964.

117. Г. А. Толстиков, X. А. Алибаева, М. И. Горяев. Тритерпеноиды. XVII. Синтез А-аза-производных глицирретовой кислоты. // ЖОрХ. 1969. -Т. 5.-№9.-С. 1625-1630.

118. Khan L., Saeed М. A. 13(3,14(3-dihydroxy-13a-isopropylabietic acid, an elictor of contact allergy. // J. Pharm. Sciences. 1994. - V.83. - № 6. - P. 909-910.

119. Bogdanova A. Yu., Nikinmaa M. Dehydroabietic acid, a major effluent component of paper and pulp industry? Decreases erythrocyte pH in lamprey (Lampetza fluviatilis). // Aquatic Toxicology. 1998. - V.43. -P. 111-120.

120. Gafvert E. Allergenic components in modified and unmodified rosin-chemical characterization and studies of allergenic activity. //Acta Derm.-Yenereol. 1994. - V.184.-P. 1-36.

121. Sadhra S., Foulds I. S., Gray C. N. Identification of contact allergens in unmodified rosin using a combination of patch testing and analytical chemistry techniques. //Br. J. Dermatol. 1996. - V.134. -P. 662-668.

122. Galfert E., Farm G. Rosin (colophony) and zinc oxide in adhesive bahdages an appropriate combination for rosin-sensitive patients? // Contact Dermatitis. 1995. - V.33. - P. 396-400.

123. Радина JI. Б., Бриль Г. Е., Дубкова Н. И. Синтетические продукты из канифоли и скипидара. // Сб. Горький. 1970. - Р. 281-290.

124. Buchbauer G., Kolbe R. // Sci. Pharm. 1985. - № 53. - P. 173-202.

125. San Feliciano A., Gordazila M., Salinero M. A., Corral J. M. M. // Planta Med. 1993. - № 59. - P. 485-490.

126. Машковский M. Д. Лекарственные средства // Медицина. Москва. -1993.-Т. 1.

127. Гордон А., Форд Р. Спутник химика // М. "Мир". 1976. - С. 437-444.

128. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. // М. "Химия". 1974.-С. 91.

129. Балтина Л.А., Толстиков Г.А. Трансформации глицирризиновой кислоты. III. Синтез новых гликопептидов, содержащих метиловые эфиры L-аминокислот. // ЖОХ. 1991. - Т. 61. - вып. 5. - С. 1227-1233.

130. Гринштейн Дж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов. // М.: Мир. 1965.-С. 428-429.

131. Органические реакции. Ред. Амер. Изд.: Адаме Р., Бахман В., Джонсон Дж., Снайдер Т., Физер Л. // М.: Изд-во иностр. лит-ры. 1948. Т. 3. - С. 362.

132. Рис. 2. Спектр ЯМР 13С (режим JMOD) соединения (22)5.5

133. Рис. 3. Спектр ЯМР 'Н соединения (23)1. УТВЕРЖДАЮ

134. Ш)Ьктора Института $сжой химии УНЦ РАН Л. Сафиуллин У ич 2003 г.

135. ЗАКЛЮЧЕНИЕ ' об изучении противовоспалительной и противоязвенной активности производных хинопимаровых кислот