Синтетические трансформации каркасных производных хинопимаровой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005009644

Кузьмич Роман Владимирович

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ КАРКАСНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

02.00.03 - Органическая химия

2 6 ЯНВ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

¿-У

Уфа-2012

005009644

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении наук Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшег профессионального образования «Уфимская государственная академия экономики сервиса».

Научный руководитель: кандидат химических наук,

доцент

Вафина Гузэль Фагимовна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Гималова Фануза Арслановна

доктор химических наук, профессор

Кондратенко Римма Минибаевна

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджета

учреждение науки Институт нефтехими и катализа Российской академии наук

Защита диссертации состоится «_17_»_февраля 2012 г. в 1400 ч на заседани диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН п адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний, е-пш chemorg@anrb.ru. факс: (347)2356066.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научно центра РАН.

Автореферат разослан « Г7» января 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Левоиимаровая кислота содержится в смолах многих видов хвойных растений и в последние годы используется в качестве базового соединения для синтеза биологически активных веществ. Так, из левогашаровой кислоты получены производные триптолидов с антилейкемической активностью и метиловый эфир 12-метоксиабиетиновой кислоты, обладающий антифидантными свойствами. Значительный интерес представляют аддукты диенового синтеза левопимаровой кислоты с хинонами, обладающие противораковой, противовоспалительной и кардиостимулирующей активностью. Кроме того, аддукты диенового синтеза левопимаровой кислоты с хинонами при УФ-облучешш легко претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием каркасных соединений, в том числе типа «птичья клетка». Эти соединения являются оптически активными и содержат потенциальные фармакофорные фрагменты: дитерпеновый и каркасный. Литературные данные по химическим превращениям каркасных продуктов фотохимических реакций производных хинопимаровой кислоты отсутствуют. В связи с этим синтез новых каркасных производных хинопимаровой кислоты с использованием современных синтетических методов является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по теме «Химия и биологическая активность растительных веществ флоры РФ; их биогенез и функция» (№ Гос. регистрации 01.20.0801441), при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН №7, федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (гос. контракт № 14.740.11.0367), грантов Президента РФ для поддержки ведущих научных школ (НШ-1725.2008.3, НШ-3756.2010.3).

Цель работы. Изучение химического поведения каркасных производных хинопимаровой кислоты в зависимости от структурно-функциональных особенностей и разработка методов синтеза новых соединений, обладающих потенциальной физиологической активностью.

Научная иовщна и практическая значимость работы. Осуществлен фотохимический синтез метилзамещенных каркасных соединений с дитерпеновым фрагментом типа «птичья клетка» из аддуктов диенового синтеза левопимаровой кислоты и 2-метил-1,4-бензохинона; установлено, что введение метального заместителя в

молекулу хинопимаровой кислоты способствует трансаннулярной циклизации с участием метанола.

Разработаны методы введения азотсодержащих функциональных групп как в каркасную, так и дитерпеновую части каркасных производных хинопимаровой кислоты. Предложен простой и удобный метод синтеза аза-«птичьих клеток» на основе реакции <жса-«птичьей клетки» с первичными аминами и амидами. Получены новые амиды, карбамиды и тиокарбамиды каркасных производных хинопимаровой кислоты. В зависимости от условий проведения реакции синтезированы как каркасные у-дикетоны, так и окся-«птичьи клетки», а также показана возможность их трансформации друг в друга.

Осуществлен синтез оптически активных аллиловых и метакриловых эфиров каркасных соединений с дитерпеновым фрагментом различной топологии. На основе реакций каркасных производных хинопимаровой кислоты с а,ш-диаминоалканами, дихлорангидридом адипиновой кислоты и диэтиленгликолем синтезированы бимолекулярные линкерносвязанные каркасные производные хинопимаровой кислоты по положениям С-8, С-14 и N-15.

Публикации и апробации работы. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в журнале, рекомендуемом ВАК и тезисы 8 докладов: Международной научной конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент, 2009, 2010 г.); VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009» (Уфа, 2009 г.); VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010 г.); VII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2010 г.); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010 г.); Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2010 г.); Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2011г.).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора на тему: «Каркасные соединения типа «птичья клетка»: химические и биологические свойства», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Работа изложена на 129 страницах, содержит 3 рисунка, 1 таблицу. Список цитируемой литературы включает 106 наименований.

Автор выражает глубокую признательность д.х.н., проф. Кунаковой Р.В. и д.х.н., \роф. Ф.З. Галину за научные консультации, внимание и поддержку.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Среди природных объектов, имеющих большой синтетический потенциал и вляющихся перспективными в плане поиска препаратов для медицины, выделяются смоляные кислоты. Так, среди диеновых аддуктов лсвопимаровой кислоты с хинонами найдены вещества, обладающие противораковой, противовоспалительной и 'ардиостимулирующей активностью. Особый интерес представляют каркасные продукты фотохимических реакций производных хинопимаровой кислоты. Каркасные производные хинопимаровой кислоты, имеют два потенциальных фармакофорных фрагмента (оптически активный дитерпеновый и каркасный) и могут быть использованы в качестве хиралыюй матрицы в синтезе более сложных объектов. Кроме того, возможность применения этих легкодоступных оптически активных соединений до сих пор не исследована: основные работы в химии каркасных соединений связаны с реакциями незамещенных каркасных соединений- продуктов фотолиза диеновых аддуктов п-бензохипона и циклопентадиена (циклогексадиена).

Отг-«птичьи клетки» 14, 16, 19, 21, 40 и каркасные •у-дикетоны 6, 49 синтезированы фотолизом кварцевой лампой ОРК-21ш соответствующих производных хинопимаровой кислоты [1].

1.1. СИНТЕЗ НОВЫХ КАРКАСНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2- И 3-МЕТИЛХИНОПИМАРОВЫХ КИСЛОТ

С целью изучения влияния заместителей на образование каркасных производных хинопимаровой кислоты и для расширения ряда подобных соединений проведено исследование фотоциклизацин метилхииопимаровых кислот 2а,б, полученных из левопимаровой кислоты 1 и 2-метил-н-бензохипона по реакции Дильса-Альдера. Примером изменения типа биологической активности от природы заместителей служит пример введения метальных групп в молекулу известного противовирусного препарата амантадина, что привело к получению нового препарата мемантина, применяющегося в лечении болезни Альцгеймера.

1. Вафина Г.Ф., Фазлыев P.P., Лобов А.Н., Спирихин JI.B., Галин Ф.З. Фотоциклизация хинопимаровой кислоты и ее производных //ЖОрХ. - 2010. - Т. 46(9). - С. 1364—1368.

Взаимодействие левопимаровой кислоты 1 и 2-метил-1,4-бензохинона проходит при комнатной температуре в среде хлористый мстилен-гексан (95:5) в течение 7 суток. В результате реакции образуется смесь региоизомеров 2а,б в соотношении 4:1, с преобладанием З-метилхинопнмаровой кислоты 2а (схема 1). Добавление в реакцию каталитических количеств ионной жидкости (ВгштВР,}) значительно ускоряет скорость реакции (2.5 ч), не изменяя соотношения региоизомеров.

Фотолиз смеси кислот 2а,б в этилацетате дает каркасные у-дикетоны За,б с количественным выходом (схема 2). Облучение в бензоле приводит к образованию смеси каркасных у-днкетонов За,б и окса-«птичьих клеток» 4а,б в соотношении За,б:4а,6=1:3 с количественным выходом. Соотношение у-дикетонов к ок«(-«птичьим клеткам» и соотношение региоизомеров установлено по данным спектров ЯМР "с по интенсивности, в первом случае, синглетных сигналов карбоксильных групп, а во-втором случае из интенсивностей дублетных сигналов метиновых протонов изопропильной группы (С21 для дикетонов За,б и С22 для окса-v.птичьих клеток» 4а,б). Здесь и далее: при определении соотношения продуктов реакции по спектрам ЯМР 13С - регистрация спектров проводилась в специальном режиме Com с большим временем между импульсами для полной релаксации. Соотношение региоизомеров в каркасных у-дикетонах 3а:3б составляет 5.7:1 и для окся-«птичьих клеток» 4а:4б 1.2:1. Облучение в метаноле приводит к продуктам трансаннулярной циклизации с участием метанола, из реакционной среды удалось выделить единственный изомер 5а с количественным выходом в пересчете на 2а в исходной смеси (или 80% в пересчете на исходную смесь).

Схема 1

СООН 1

О

Мс

2а,б Ьу С<'Иб

МсОН

ЭА

)Н

+ За,б

5а

Ранее было показано [1], что при фотолизе хинопимаровой кислоты в метаноле кварцевой лампой ПРК-2 образуется только охеа-«пгочья клетка» без участия метанола. Таким образом, введение метильного заместителя в молекулу хинопимаровой кислоты способствует трансаннулярной циклизации с участием метанола. В то же время, при сравнении результатов фотолиза хинопимаровой кислоты и смеси 2- и 3-метилхинопимаровых кислот в растворе бензола при прочих равных условиях, видно, что введение метильного заместителя в молекулу хинопимаровой кислоты препятствует образованию <ж«г-«птичьей клетки».

Введение азотсодержащих функциональных групп расширяет спектр биологической активности соединений. Получение амидов из молекул, содержащих карбоксильные группы, является наиболее перспективным направлением.

Необходимо отметить, что амиды, полученные из каркасных производных хинопимаровой кислоты, в литературе не описаны. Поэтому в качестве основного подхода

1.2. СИНТЕЗ НОВЫХ АМИДОВ КАРКАСНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

нами был использован классический хлорангидридный метод (схема 3). Хлорангидрид 7, полученный с количественным выходом обработкой 6 оксалил хлоридом, вводили в реакции с первичными аминами (бензиламин, октадециламин) или акриламидом (схема 3). Проведение реакции хлорангидрида 7 с бензиламином в среде безводного СН2С1г в присутствии триэтиламина, с последующей обработкой реакционной смеси 10%-ньш раствором НС1 приводит к смеси амидов 8 и 9 в соотношении 3:1, с общим выходом 99%. К сожалению, соединения 8 и 9 разделить не удалось, поэтому высушиванием смеси карбоксамидов при 200'С на открытом воздухе получен каркасный у-дикетон 9 с количественным выходом (схема 3). В других условиях, приводящих только к амидам со структурой каркасного у-дикетона 10 и 11, хлорангидрид 7 кипятили с октадециламином или акриламидом в безводном диоксане (схема 3).

Схема 3

П^-СОСН-СНг. 73%

Подтверждением строения карбамидов 8-11 является наличие в спектрах ЯМР 13С сигналов углеродов С01ЧН групп в области 5с 171.26-179.39 м.д. для соединений 8-10 и Зс 168.86 м.д. для 11 соответственно.

1.3. СИНТЕЗ АЛЛИЛОВЫХ И МЕТАКРИЛОВЫХ ЭФИРОВ НА ОСНОВЕ КАРКАСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ДИТЕРПЕНОВЫМ ФРАГМЕНТОМ

Превращение гидроксильных и карбоксильных функций в простые и сложные

эфиры, в первую очередь, в аллиловые, дает возможность для дальнейшей функционализации боковых ценен и/и ли полимеризации. Для синтеза подобных структур, перспективными являются каркасные продукты фотохимических реакций производных хиношмаровой кислоты, которые имеют карбоксильные и гидроксильные группы. С. целью функционально-ориентированного дизайна каркасных производных хинопимаровой кислоты нами разработаны методы введения фрагментов, содержащих двойную связь, в каркасную и дитерпеновую части молекулы.

В качестве исходного соединения использовалась окса-«птичья клетка» 12, синтезированная обработкой 2п в уксусной кислоте продукта фотолиза метилового эфира хинопимаровой кислоты. Взаимодействие метилового эфира окси-«птичьей клетки» 12 с хлорангидридом метакриловой кислоты проводили при кипячении в хлороформе. Получили ]4,16-бис(метакрилоилокси)-производное олгя-«птичьей клетки» 13 с выходом 60% (схема 4). Введение в эту реакцию 18-хлор-1б-метокси-олга-«птичьей клетки» 14 приводит к монозамещенному продукту 15 с выходом 50% (схема 4).

Схема 4

МеООС

0112

ОС-^СНг

12: Кі=К2=Н 14: Кі=С1,1<2=Мс

13: Ні=ІТ, К2=С(0)С(Ме)=С1І2, 60% 15: К,-СІ, К2»Ме, 50%

О-Алкилировашіем метилового эфира 18-хлор-окса-«птичьей клетки» 16 аллилом бромистым в присутствии КОН синтезировано бис(аллилокси)производное 17 с выходом 51% (схема 5).

Схема 5

Сложный эфир 18, содержащий ненасыщенный фрагмент в дитерпеновой части молекулы, получен по реакции кислоты 6 с аллилом бромистым в ДМФА в присутствии поташа (схема 6).

Схема 6

6

СН2=СНСН2Вг

ОМБ, К2С03 СІІ,=С1ІСН20С-91%

Введение в эту реакцию ,жся-«птичьей клетки» 19 неожиданно привело к смеси двух аллиловых эфиров: со структурой дикегокаркаса 18 и окса-«тичьей клетки» 20 в соотношении 5:1. Соотношение аллиловых эфиров 18, 20 определяли по соотношению интенсивносгей дублетных сигналов метановых углеродов в изопропильных группах в спектрах ЯМР "С. Так как. соединения 18 и 20 не удалось разделить, смесь аллиловых эфиров была переведена с количественным выходом в соответствующий дикетокаркас 18, высушиванием смеси соединений 18 и 20 при 200"С (схема 7).

Схема 7

о

ДМФА, К2СО3 18 + СНгС11СНгой-

86%

200"С

Строение всех синтезированных соединений доказано на основании данных ЯМР-спектроскопии и данных элементного анализа.

Таким образом, представлены примеры простого и удобного введения ненасыщенных фрагментов в молекулу каркасных производных хиношшаровой кислоты путем образования аллиловых и метакриловых эфиров.

1.4. СИНТЕЗ АЗА-«ПТИЧЬИХ КЛЕТОК»

Известно, что азотсодержащие полициклические каркасные соединения обладают противовирусными свойствами (вирус гриппа, вирус иммунодефицита (ВИЧ)), а также проявляют нейрофизиологическую активность (болезнь Паркинсона и Альцгеймера, например, препараты амантаднн и меманпга). Каркасные производные хинопимаровой кислоты могут быть успешно трансформированы в фармакологически перспективные Ы-содержащие производные пентациклододекана.

В литературе описаны многостадийные синтезы аза-«птичьих клеток», включающие стадию трансаннулярной циклизации на заключительном этапе. Мы предлагаем одностадийный метод, основанный па реакции легкодоступных от/-«птичьих клеток» с аминами п амидами.

Океа-«птичьи клетки» 12, 19 и 21 вовлечены в реакцию с первичными аминами (бензиламином, мопоэтаноламином, 4-аминопиридином) и амидами (акриламидом) кипячением в диоксане в присутствии молекулярных сит 4 А (схема 8). Взаимодействие с бензиламином, монэганоламином, 4-аминопиридином и акриламидом привело к единственным продуктам реакции 22-25 соответственно с высокими выходами. Следует отметить, что в случае 4-аминопиридина реакция протекает лишь при облучении мультимодовым излучателем микроволновой энергии 750\У.

Попытка использования мультимодового излучателя в реакциях с другими аминами к успеху не привела. При этом наблюдается либо частичная дегидратация до каркасного у-дикетона, либо, как в случае реакции с акриламидом, образование карбоксамида 11с выходом 95% (схема 9).

Схема 8

R2OOC

12: R,=H, R2=Me 19: R,=R2=H 21: Ri=Cl, RrH

R= Bn, Py, (CH2)2OH, COCH=CH2 22: R=Bn, R,=C1, R2=H, 60%

23: R=Py, Ri=R2=H, 94%

24: R=CH2CH2OH. R,=H, R2=Me, 72%

25: R=COCH=CH2, R,=C1,R2=H, 99%

НООС

011 _СНа=СН£ОЖ2

(Кохапе. М», 95% О

СН2=СН^С-

19

11

Следует отметить, что синтезированные аза-«птичьи клетки» так же могут быть использованы в качестве оптически активных строительных синтонов для получения более сложных молекул. Примером может служить введение непредельной функции в структуру соединения 24 реакцией с хлорангидридом метакриловой кислоты. Реакцию проводили в хлористом метилене в присутствии триэтиламина при О'С, 15-мегакрилоилоксиэтилч«а-«птичья клетка» 26 получена с выходом 88% (схема 10).

Схема 10

МеООС

Ї4(СН2)20Н

СН2С(Ме)СОС1

СН2С12, Е1,к 0"С. 88%

,н О

К(СН2)2ОС-

26

Таким образом, продемонстрирована возможность одностадийного синтеза аза-«птичьей клетки», характеризующаяся высоким выходом целевого продукта.

1.4.1. СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ ТИОКАРБАМИДОВ И КАРБАМИДОВ С ДИТЕРПЕНОВЫМ ФРАГМЕНТОМ

Замещенные мочевины, в том числе тиомочевины, привлекают к себе внимание благодаря разнообразному применению в промышленности, технике, сельском хозяйстве, медицине. Они широко используются в качестве лекарственных препаратов и красителей, пестицидов и регуляторов роста растений, являются эффективными присадками различного назначения к углеводородным топливам и маслам, полимерным материалам.

Производные тио.чочевины в состоянии скоординировать атомы переходных металлов в качестве нейтральных лигандов, моноанионов или дианионов. Донорныс атомы кислорода, азота и серы в замещенных мочевинах и тиомочевинах обеспечивают возможности множества соединений.

Показанная выше возможность простого и удобного метода синтеза аза-«птнчьих клеток» на основе реакции с первичнымп аминами и амидами стимулировала нас разработать метод введения тио- и карбамидного фрагментов в структуру каркасных дитерпеновых производных.

Новые производные мочевины, содержащие в своем составе фрагменты аза-«птичьей клетки», получены при взаимодействии окса-«птичьих клеток» 19 и 21 с монозамещеипьгми мочевинами (М-фенил-, 1Ч-бензнл-, 1Ч-аллилмочевиной и цитизин-12-карбамвдом, мочевиной) и тиомочевинами (Ы-ацетилтиомочевиной и цитизин-12-тиокарбамидом) (схема 11). Кипячение в диоксане окса-« птичьей клетки» и монозамещеиных мочевин или тиомочевин приводит к продуктам 27-32. Реакцию с К-фенилмочевиной проводили при облучении мультимодовым излучателем в течение 10 мин. Цитизин-12-тиокарбамид в эту реакцию не вступает вследствие низкой растворимости последнего в диоксане. Вовлечение в эту реакцию мочевины показало, что реакция протекает с конверсией -50%. Увеличение времени реакции, использование избытка мочевины или привлечение микроволнового излучения не оказало существенного влияния на исход реакции.

Схема 11

27:11=01, И,=-СОМНРЬ, 69% 28:11=Н, Яг-СОМНВп, 86% 29:11=Н, К|--СОМНСН2СН-€Н2; 76% 3(1: Я=Н, Нп-СОСЯ, 93% 31: Я=Н, К,=-СОШ2, 50% 32: Я=Н, К^-СБМНЛс, кол.

Другой подход к введению фрагментов карбамидов и тиокарбамидов, имеющих в составе оптически активный дитерпеновый фрагмент, основан на трансформации

19: И=Н Я)=-СОШРЬ,-ССМШп,

21: К=С1 -СОМНАИ, -СОС>1, -CONH2,

-СЭМНАс

дитерпеновой части молекулы. Синтез замещенных тиомочевин проводили реакцией хлорангидрида каркасного у-дикетона 7, синтезированного из кислоты 6 и оксалилхлорида, с роданидом калия в ацетоне, с последующей конденсацией полученного 8-карбонилизотиоцианата с и-аминофенолом и бензиламином (схема 12). Следует отметить, что обработка реакционной массы 0.1К раствором НС1 приводит к образованию <жса-«птичьей клетки» 33. Каркасный у-дикетон 34 получен без обработки О.Ш раствором НС1 с выходом 93%.

Схема 12

Подтверждением строения замещенных тиокарбамидов 33, 34 является наличие в спектрах ЯМР 13С сигналов углеродов СОХИ групп в области 8с 178.24 и 179.51 м.д. соответственно, и сигналов углеродов С=Я групп в области 5с 180.04 и 179.84 м.д. соответственно.

Замена роданида калия на изоцианат натрия приводит к образованию замещенных карбамидов 35-37 с высокими выходами. Следует отметить, что при использовании в качестве аминной компоненты я-аминофенола, вне зависимости от обработки О.Ш раствором соляной кислоты, образуется только окса-штччья клетка» 35. Реакции с октадециламином и М-фенилмочевиной (схема 13), протекали с высокими выходами.

О

II

НОС^ШСШ

>н

С10С

О 2.а'ын2

1.№ОСЫ,Д

3. О.Ш НС1

35,90%

7

Я =-С6Н40Н, -ОЖНРЬ, -С18Н37 .

М II

я'шсшо-

СОМ1РЬ, 71%

37:К,=-С18Н37, 82%

Таким образом, предложены методы синтеза оптически активных замещенных карбамидов и тиокарбамидов, содержащих каркасный дитерпеновый фрагмент, основанные на трансформации как каркасной, так и дитерпеновой части молекулы.

В последние годы одним из актуальных направлений органической химии становится синтез соединений с несколькими полициклическими структурами. Объединение в одной молекуле нескольких дитерпеноидных структур приводит к появлению новых видов биологической активности. Подобные соединения, проявляющие свойства агонистов X рецепторов печени, известны например, для подокарповой кислоты. Кроме того, бимолекулярные продукты, связанные длинноцепными мостиками, могут выступать в качестве «клефт»-типа супрамолекулярных рецепторов, способных избирательно связывать молекулы органических и природных соединений в их полости и ловушки. Например, такие системы синтезированы на основе дитерпена изостевиола.

Весьма интересны, с точки зрения синтеза подобных структур, оптически активные каркасные продукты фотохимических реакций производных хинопимаровой кислоты,

1.5. БИМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ С ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫМ КАРКАСНЫМ ДИТЕРПЕНОВЫМ ФРАГМЕНТОМ

открывающие широкие возможности для синтеза бимолекулярных структур, ковалентно связанных спейсерами.

Реакцию сжся-«птичьих клеток» 16, 12, 40 с а,ш-диаминоалканами проводили по аналогии со взаимодействием окся-«птичьих клеток» с монозамещенными аминами: кипячением в диоксане в присутствии молекулярных сит 4А, соотношение реагентов -оксй-«птичья клетка» : диаминоалкан=2:1. В качестве а,со-диаминоалканов использовали -1,3-диаминоироиан, 1,4-диамшюбутан, 1,5-диаминопентан и 1,7-диаминотептап.

Проведение реакции в стандартных условиях, отработанных на получении аза-«птичьих клеток», во всех случаях приводит к образованию смеси бимолекулярных продуктов с продуктами монозамещения с высокими выходами (схема 14). Так, в случае реакции метилового эфира окса-«птичьей клетки» 12 и 1,7-диаминогептана наблюдается предпочтительное образование язд-«птичьей клетки» 39, соотношение бимолекулярный продукт 38 : аза-«птичья клетка» 39 =1:3. В случае реакции 18-хлор-16-метокси-окса-«птичьей клетки» 40 и 1,5-диаминопентана образуется равная смесь соединений 41 и 42 (схема 14).

Схема 14

НгЖСНАИН,

12: Я2=113=Н

16:К'=Ме,К2=С1,Я3=Н 40: И'-Н, Я2=С1, И3=Ме

я'оос

38:39=1:3 41:42=1:1

39,42

-(СН2),^Н2

38, 39: я'-Ме, И2=Н.3=Н, п=7 41,42: К'=Н, К2=С1, И3=Ме, п=5 43: к'=Ме, К2=С1, И3=Т1, п=7, 73%

Реакция метилового эфира 18-хлор-огаг-«птичьей клетки» 16 с 1,7-диаминогептаном при кипячении в диоксане без молекулярных сит протекает с образованием единственного продукта реакции - бимолекулярного продукта 43 (схема 14). В аналогичных условиях реакция метилового эфира 18-хлор-16-метокси-окся-«птичьей клетки» 14 и 1,3-диаминопропана дает смесь трех продуктов: продукта монозамещения по атому С1 46, би-оза-«птичьей клетки» 44 и монозамещенной аза-«птичьей клетки» 45 в соотношении 46:44:45=11.4:7.6:1 соответственно (схема 15).

44, 45:Е.|=С1, И2=Ме 44:45:46=7.6:1:11.4

47,48:1^=112=11 47:48=2:1

В спектре ЯМР 13С смеси продуктов 44-46 наблюдаются три синглетных сигнала атома С18 в области 68-73 м.д. Согласно расчетам по аддитивным схемам наиболее сильнолольный сигнал 5с 68.51 м.д. относится к углероду С18-М соединения 46, сигналы в слабой области поля 72.43 и 72.58 м.д. относятся к атомам углеродов соединений 44 и 45. Кроме того, в области 5с 98-114 м.д. наблюдается разной интенсивности три пары синглетных сигналов углеродов С'4'16. Согласно расчетам по аддитивным схемам наиболее сильнопольная пара сигналов (5с 98.72 и 100.37 м.д.) относится к соединению 44, пара сигналов наименьшей интенсивности (5с 103.84 и 104.01 м.д.) относится к аза-клетке 45 и наиболее слабопольная пара сигналов (5с 106.20 и 114.14 м.д.) относится к продукту замещения по атому хлора 46.

Проведение реакции в стандартных условиях между метиловым эфиром окса-«птичьей клетки» 12 и 1,3-диаминопропаном приводит к смеси бимолекулярного продукта 47 и аза-клетки 48 в соотношении 2:1 (схема 15). В спектре ЯМР ПС смеси продуктов 47 и 48 наблюдаются по две пары синглетных сигналов 5с 103.10 и 104.36 м.д. и 5с 85.28 и 83.20 м.д. Согласно расчетам по аддитивным схемам в сильном поле находится синглетная пара сигналов атомов углеродов С14,16 относящаяся к аза-клетке 48, а в более слабом поле находится пара сигналов атомов углеродов С14'16 относящаяся к соединению 47.

Попытка ужесточения условий реакции олгса-каркаса 12 с 1,3-диаминопропаном (кипячение в толуоле с насадкой Дина-Старка в течение нескольких суток), при неполной конверсии исходного окса-каркаса 12 привела к образованию продукта дегидратации окса-каркаса - дикетокаркаса 49, описанного ранее, и аза-«шичьеи клетки» 50 (схема 16).

При кипячении 18-хлор-<жса-«птичьей клетки» 21 с 1,4-диаминобутаном образуется равная смесь аза-«птичьей клетки» 51 и продукта замещения по атому хлора 52 (схема 17).

Схема 17

В спектре ЯМР 13С смеси продуктов 51 и 52 наблюдаются два синглетных сигнала атома углерода С18 5с 68.80 и 71.86 м.д. Согласно расчетам по аддитивным схемам в сильном поле находится синглетный сигнал (8с 68.80 м.д.) атома углерода связанного с атомом азота. Сигнал атома углерода С18-С1 остается в более слабом поле, в области 71-73 м.д.

Попытка микроволнового облучения для ускорения реакции между гжса-«птичьей клеткой» и а,ш-диаминоалканами к успеху не привела. Во всех случаях, в зависимости от времени облучения, в большей или меньшей степени образуется каркасный у-дикетон, что очевидно связано с дегидратацией окся-«птичьей клетки» под воздействием микроволнового излучения.

Соотношение образующихся продуктов определяли по интегральной интенсивности четвертичного сигнала углерода при С18 (в случае хлорзамещенных

продуктов) или по интегральной интенсивности синглетных сигналов С14,16 в спектрах ЯМР "С.

Альтернативным подходом к синтезу бимолекулярных продуктов, связанных длинноцепными мостиками, может служить реакция этерификации. Нами осуществлены синтезы днэфиров с двумя каркасами оки-«птичья-клетка» с дитерпеновым фрагментом.

Для синтеза бис-пронзводного окса-«птичьей клетки» со сложноэфирным фрагментом 53 в качестве исходного соединения использовали <жга-«птичью клетку» 14. Взаимодействие окса-«птичьей клетки» 14 с дихлорангидридом адипиновой кислоты проводили при кипячении в хлороформе, соотношение реагентов - окса-«птичья клетка» : дихлорангидрид равно 2:1. Наряду с бис-производным 53 отмечено ц образование сложного эфира 54 в соотношении 4:3 (схема 18). Соотношение продуктов реакции определяли по интегральной интенсивности сигналов водородов метоксильной группы в спектрах ЯМР 'н.

Схема 18

Другой подход к синтезу бис-производных основан на взаимодействии хлорангидрида дикетокаркаса 7, синтезированного из кислоты 6 и оксалилхлорида, и диэтиленгликоля, соотношешк реагентов - хлорангидрид 7 : диол равно 2:1. Реакция протекает с образованием бис-производного 55 и сложного эфира 56 в соотношении 1:1 (схема 19).

Для синтеза бимолекулярных продуктов часто используют азинные линкеры, образующиеся путем реакций кетотрупп с гидразином. Этот подход был реализован в случае каркасного у-дикетона 49. Взаимодействие метилового эфира каркасного у-дикетона 49 с гидразин-гидратом проводили при кипячении в этаноле. Выявлено, что при использовании соотношения реагентов дикетон 49 : М2Ш'1ЬО=2:1, вместо ожидаемой сшивки двух молекул каркаса диазинными мостиками, наблюдается образование бис-аза-«птичьей клетки» 57 и не идентифицированного продукта в соотношении 10:1 (схема 20). При использовании соотношения реагентов дикетон : МгЩ'НгС^І :2 так же наблюдается образование бис-аза-«птичьей клетки» 57 и не идентифицированного продукта, но в соотношении 3:1.

Схема 20

не идентифицированное соединение

Строение всех синтезированных соединений доказано с помощью ЯМР-спектроскопии и данных элементного анализа.

Таким образом, предложены методы синтеза оптически активных линкерносвязанных бимолекулярных каркасных производных хинопимаровой кислоты -заготовок для супрамолекулярных ансамблей: «клефт» - типа молекул и монодендронов.

1.6. КОМПЬЮТЕРНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СПЕКТРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Расчеты биологической активности, проведенные с помощью системы «PASS» (НИИ Биомедицинской химии РАМН, лицензионное соглашение от 23.11.07 г.), показали, что соединения 2а, 17,18, 23, 25, 29, 33,35 и 57 с вероятностью более 70% могут обладать потенциальной антацидной, антивирусной (грипп) и нейрофизиологической активностью, карбамид 9 может проявлять мочегонные (калийсберегающие) свойства, а карбамид 29 понижающие холестерин свойства.

ВЫВОДЫ

1. Исследована зависимость химического поведения от структурно-функциональных особенностей каркасных производных хинопимаровой кислоты. Найдены условия селективного получения каркасных у-дикетонов, или окса-иптичьей клетки», и их взаимного перехода.

2. Впервые осуществлен фотохимический синтез метилзамещенных каркасных соединений с дитерпеновым фрагментом типа «птичья клетка» из аддуктов диенового синтеза левопимарой кислоты и 2~метил-1,4-бензохинона. Показано, что наличие метального заместителя в молекуле хинопимаровой кислоты способствует трансаннулярной циклизации с участием метанола.

3. Разработан одностадийный метод получения аза-«птичьей клетки» с дитерпеновым фрагментом на основе реакции окса-«птичьей клетки» с первичными аминами и амидами.

4. Взаимодействием функциональных групп как каркасной, так и дитерпеновой части молекулы впервые получены новые оптически активные амиды, замещенные карбамиды и тиокарбамиды с каркасным дитерпеновым фрагментом. Показана возможность получения карбоксамидов в условиях микроволнового облучения,

5. Впервые синтезированы аллиловые и метакриловые эфиры каркасных производных хинопимаровой кислоты различной топологии.

6. Взаимодействием окса-«птичьей клетки» с а,ю-диаминоалканами, дихлорангидридом адипиновой кислоты, а также хлорангидрида каркасного у-дикетона с диэтиленгликолем, впервые синтезированы С-8, С-14 и N-15 бимолекулярные каркасные производные хинопимаровой кислоты. Обнаружено, что присоединение

гидразин-гидрата к каркасному у-дикетону приводит к образованию N-15

бимолекулярной аза-«птичьей клетки» с дитерпеновым фрагментом.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Кузьмич Р.В., Вафина Г.Ф., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Оптически активные каркасные компоненты супрамолекулярных ансамблей из производных хинопимаровой кислоты // Вестник Башкирского государственного университета, 2010.-Т.15, №4.-С. 1150.

2. Кузьмич Р.В., Вафина Г.Ф., Галин Ф.З., Юнусов М.С. Синтез каркасных производных на основе 2- и 3-метилхинопимаровых кислот // Вестник Башкирского государственного университета, 2011. - Т.16, №4. - С. 1140 -1143.

3. Кузьмич Р.В., Вафина Г.Ф. Синтез «длинноцепного» димера аза-«птичьей клетки» с дитерпеновым фрагментом. // Тезисы докладов конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений», г. Ташкент, Узбекистан, 2009. - С. 122.

4. Кузьмич Р.В., Вафина Г.Ф. Синтез оптически активного строительного блока для супрамолекулярных ансамблей на основе каркасного соединения с дитерпеновым фрагментом. // Тезисы доклада VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009», г. Уфа, 2009. - С.198.

5. Кузьмич Р.В., Вафина Г.Ф. Синтез сложноэфирного бис-производного на основе каркасного соединения с дитерпеновым фрагментом. // Тезисы доклада VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина». Уфа, 6-8 апреля 2010. - С. 218.

6. Кузьмич Р.В., Кулакова Р.В., Вафина Г.Ф. Трансаннулярная циклизация в системе гептацикло[10.8.0.03'7.04'п.05'10.08'12.015,20]икозана 11 Тезисы доклада VII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий». Уфа, 2010. - С. 79.

7. Кузьмич Р.В., Вафина Г.Ф. Синтез новых оптически активных мочевин с дитерпеновым фрагментом // Тезисы доклада всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии». Казань, 2010. - С. 154.

8. Кузьмич Р.В., Вафина Г.Ф. Синтез оптически активных тиомочевин с дитерпеновым фрагментом // Тезисы доклада международной школы-конференции

для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании». Уфа, 3-7 октября 2010. - С. 181.

9. Кузьмич Р.В., Вафина Г.Ф., Юнусов М.С. Синтетические трансформации каркасных производных хинопимаровой кислоты // Тезисы доклада научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы химии природных соединений». Ташкент, 2010. - С. 28.

Ю.Кузьмич Р.В., Вафина Г.Ф. Синтез шшл.(75,«5,16И,20К)-16,20-тметл-4-изопропил-6,9-диоксогептацикло[Ю.8.0.03'7.04'".05'ш.0,,'|2.015'20]икозан-16-карбоновой кислоты // Тезисы доклада международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании», Уфа, 2-6 октября 2011. - С. 209.

Соискатель:

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 13.01.2012. Бумага офсетная. Формат 60x84 '/іб Гарнитура «Тайме». Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 125. Заказ 272.

Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета Адрес издательства и типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Каркасные соединения типа «птичья клетка»: химические и биологические свойства

1.1. Синтез пентациклоундециламинов

1.2. Трансаннулярная циклизация

1.2.1. Синтез гетеро-«птичьей клетки»

1.2.2. Реакция Лейкарта

1.2.3. Восстановление по Клеменсу

1.2.4. Реакция с нитрометаном

1.2.5. Реакция ионного гидрирования

1.3. Каркасные трансформации

1.3.1. Реакции Фридлёндера и Фишера

1.3.2. Синтез новых каркасных структур путем перегруппировки Фаворского

1.4. Скелетные трансформации с расширением цикла

1.4.1. Реакция Байера-Виллигера

1.4.2. Реакции с диазоэфирами

1.4.3. Реакция Тиффено-Демьянова

1.5. Скелетные перегруппировки

1.5.1. Фрагментация «птичьей клетки»

1.5.2. Синтез С2-бисметанотвистана

1.5.3. Скелетная перегруппировка «птичья клетка —■> трисгомокубан»

1.5.4. Синтез полихинанов

1.5.5. Синтез бензеноидных ароматических продуктов

1.5.6. Синтез краун-эфиров

1.6. Биологические свойства

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез новых каркасных производных на основе 2- и 3-метилхинопимаровых кислот

2.2. Синтез новых амидов каркасных производных хинопимаровой кислоты

2.3. Синтез аллиловых и метакриловых эфиров на основе каркасных соединений с дитерпеновым фрагментом

2.4. Синтез аз<з-«птичьих клеток» 59 2.4.1. Синтез замещенных тиокарбамидов и карбамидов с дитерпеновым фрагментом

2.5. Бимолекулярные производные с оптически активным каркасным дитерпеновым фрагментом 67 2.6 Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности синтезированных соединений

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть

3.1. Экспериментальная часть к разделу 2.

3.2. Экспериментальная часть к разделу 2.

3.3. Экспериментальная часть к разделу 2.

3.4. Экспериментальная часть к разделу 2.4 93 3.4.1. Экспериментальная часть к разделу 2.4.

3.5. Экспериментальная часть к разделу 2.5 105 Выводы 116 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

TGF, ТГФ - тетрагидрофуран Me - метил Ph - фенил Вп - бензил

ПЦУД - пентациклоундекан Ас -ацетил

ЛУК - ледяная уксусная кислота TFA - трифторуксусная кислота ПЦДД - пентациклододекан Et - этил ш-СРВА -.м-хлорнадбензойная кислота Ви - бутил

ТСК - толуолсульфокислота

РСА - рентгеноструктурный анализ

Ms - мезил

Ру - пиридин

TEG - триэтиленгликоль

F.V.P. - флэш-вакуумный пиролиз

Ts - тозил

Hal - галоген

CPD - циклопентадиен

DMF - диметилформамид

Cyt - цитизил

АН - аллил

D-St - Дина-Старка

Левопимаровая кислота содержится в смолах многих видов хвойных растений и в последние годы используется в качестве базового соединения для синтеза биологически активных веществ. Так, из левопимаровой кислоты получены производные триптолидов с антилейкемической активностью и метиловый эфир 12-метоксиабиетиновой кислоты, обладающий антифидантными свойствами. Значительный интерес представляют аддукты диенового синтеза левопимаровой кислоты с хинонами, обладающие противораковой, противовоспалительной и кардиостимулирующей активностью. Кроме того, аддукты диенового синтеза левопимаровой кислоты с хинонами при УФ-облучении легко претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием каркасных соединений, в том числе типа «птичья клетка». Эти соединения являются оптически активными и содержат потенциальные фармакофорные фрагменты: дитерпеновый и каркасный. Литературные данные по химическим превращениям каркасных продуктов фотохимических реакций производных хинопимаровой кислоты отсутствуют. В связи с этим синтез новых каркасных производных хинопимаровой кислоты с использованием современных синтетических принципов является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по теме «Химия и биологическая активность растительных веществ флоры РФ; их биогенез и функция» (№ Гос. регистрации 01.20.0801441), при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН №7, федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 20092013 годы (гос. контракт № 14.740.11.0367), грантов Президента РФ для поддержки ведущих научных школ (НШ-1725.2008.3, НШ-3756.2010.3).

Целью работы является изучение химического поведения каркасных производных хинопимаровой кислотыв зависимости от структурно-функциональных особенностей и разработка методов синтеза новых соединений, обладающих потенциальной физиологической активностью.

Осуществлен фотохимический синтез метилзамещенных каркасных соединений с дитерпеновым фрагментом типа «птичья клетка» из аддуктов диенового синтеза левопимаровой кислоты и 2-метил-1,4-бензохинона; установлено, что введение метального заместителя в молекулу хинопимаровой кислоты способствует трансаннулярной циклизации с участием метанола.

Разработаны методы введения азотсодержащих функциональных групп как в каркасную, так и дитерпеновую части каркасных производных хинопимаровой кислоты. Предложен простой и удобный метод синтеза аза-«птичьих клеток» на основе реакции £жс<з-«птичьей клетки» с первичными аминами и амидами. Получены новые амиды, карбамиды и тиокарбамиды каркасных производных хинопимаровой кислоты. В зависимости от условий проведения реакции синтезированы как каркасные у-дикетоны, так и окса-«птичьи клетки», а также показана возможность их трансформации друг в друга.

Осуществлен синтез оптически активных аллиловых и метакриловых эфиров каркасных соединений с дитерпеновым фрагментом различной топологии. На основе реакций каркасных производных хинопимаровой кислоты с а,со-диаминоалканами, дихлорангидридом адипиновой кислоты и диэтиленгликолем синтезированы бимолекулярные линкерносвязанные каркасные производные хинопимаровой кислоты по положениям С-8, С-14 и N-15.

Автор выражает глубокую признательность д.х.н., проф. Кунаковой Р.В. и д.х.н., проф. Ф.З. Галину за научные консультации, внимание и поддержку. 6

1«

Ч !

4 1

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР КАРКАСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТИПА «ПТИЧЬЯ КЛЕТКА»: ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Изучение каркасных соединений началось с 60-х годов XX века после открытия Дэвисом и др., что 1-аминоадамантан 1, больше известный как амантадин, проявляет антивирусную активность против широкого круга вирусов, включая вирус гриппа [1, 2], гепатита С [3, 4] и герпеса опоясывающей невралгии [5, 6]. Дальнейшее его изучение показало, что он оказывает благотворное влияние на пациентов с заболеванием Паркинсона [7]. Из литературы известно, что полициклические каркасные соединения, связанные боковой цепью с другими препаратами усиливают липофильные свойства лекарств. Вдобавок, включение таких полициклических фрагментов дает метаболическую стабильность, тем самым пролонгируя фармакологический эффект препарата [8].

Структурное сходство между полициклической каркасной структурой адамантана и пентациклоундеканом или пентациклододеканом, так называемыми «птичьими клетками», подвигло многие научно-исследовательские группына исследование синтеза и химических свойств этих каркасных полициклических молекул.

Пентациклоундеканы 2а (пентацикло[5.4.0.02'6.03'10.05'9]ундекан-8,11-дионы, дикетоны Куксона или ПЦУД-8Д 1-дионы) и пентациклододеканы 26 (пентацикло[6.4.0.02'7.03'п.06',0]додекан-9,12-дионы или ПЦДЦ-9,12-дионы) получают внутримолекулярной [2+2] фотоциклизацией диеновых аддуктов п-бензохинона и циклопентадиена или циклогексадиена соответственно [9] (схема 1). О О О иу иу

Целью настоящего обзора является обобщение данных, посвященных химическим и биологическим свойствам каркасных соединений ряда пентациклоундекана и пентациклододекана.

выводы

1. Исследована зависимость химического поведения от структурно-функциональных особенностей каркасных производных хинопимаровой кислоты. Найдены условия селективного получения каркасных у-дикетонов, или о/сса-«птичьей клетки», и их взаимного перехода.

2. Впервые осуществлен фотохимический синтез метилзамещенных каркасных соединений с дитерпеновым фрагментом типа «птичья клетка» из аддуктов диенового синтеза левопимарой кислоты и 2-метил-1,4-бензохинона. Показано, что наличие метального заместителя в молекуле хинопимаровой кислоты способствует трансаннулярной циклизации с участием метанола.

3. Разработан одностадийный метод получения ш<я-«птичьей клетки» с дитерпеновым фрагментом на основе реакции ¿жса-«птичьей клетки» с первичными аминами и амидами.

4. Взаимодействием функциональных групп как каркасной, так и дитерпеновой части молекулы впервые получены новые оптически активные амиды, замещенные карбамиды и тиокарбамиды с каркасным дитерпеновым фрагментом. Показана возможность получения карбоксамидов в условиях микроволнового облучения.

5. Впервые синтезированы аллиловые и метакриловые эфиры каркасных производных хинопимаровой кислоты различной топологии.

6. Взаимодействием оягя-«птичьей клетки» с а,со-диаминоалканами, дихлорангидридом адипиновой кислоты, а также хлорангидрида каркасного у-дикетона с диэтиленгликолем, впервые синтезированы С-8, С-14 и N-15 бимолекулярные каркасные производные хинопимаровой кислоты. Обнаружено, что присоединение гидразин-гидрата к каркасному у-дикетону приводит к образованию N-15 бимолекулярной ша-«птичьей клетки» с дитерпеновым фрагментом.

1. Davies W.L., Grunert R.R., Haff R.F., McGahen J.W., Neumayer E.M., Paulshok M., Watts J.C., Wood T.R., Hermann E.C., Hoffman C.E. Antiviral activity of 1-adamantamine (amantadine) // Science. 1964. -V.144. — P. 862-863.

2. Stanicova J., Minkovsky P., Sutiak V. Amantadine: An antiviral and antiparkinsonian agent // Vet. Med. Czech. 2001. - V.46. - P. 224-256.

3. Younossi Z.M., Perillo R.P. The roles of amantadine, rimantadine, ursodeoxycholic acid, and NSAIDs, alone or in combination with alpha interferons, in the treatment of chronic hepatitis C // Semin. Liver Dis. -1999.-V.19.-P. 95-102.

4. Smith J.P., Riley T.R., Devenyi A., Bingaman S.I., Kunselman A. Amantadine therapy for chronic hepatitis C // J. Gen. Intern. Med. 2004. -V.19.-P. 662-668.

5. Galbraith A.W. Prevention of post-herpetic neuralgia by amantadine hydrochlorid (Symmetrel) // Br. J. Clin. Pract. 1983. - V.37. - P. 303306.

6. Thompson M. Bones M. Nontraditional analgesics for the management of postherpetic neuralgia // Clin. Pharm. 1985. - V.4. - P. 170-176.

7. Schwab R.S., Poskanzer D.C., England A.C., Jr., Young R.R. Amantadinein the treatment of Parkinson's disease. Review of more than two years' experience // JAMA. 1972. - V.222. - P. 792-795.

8. Brookes K.B., Hickmott P.W., Jutle K.K., Schreyer C.A. Introduction of pharmacophoric groups into polycyclic systems. Part 4. Aziridine, oxiran, and tertiary p-hydroxyethylamine derivatives of adamantine // S. Afr. J. Chem. 1992. - V.45. -P. 8-11.

9. Cookson R.C., Grundwell E., Hudec J. Synthesis of cage-like molecules by irradiation of Diels-Alder adducts // Chem. Ind. 1958. - P. 1003-1004.

10. O.Oliver D.W., Dekker T.G., Snyckers F.O. Pentacyclo5.4.0.02'6.03'10.05'9.-undecylamines. Synthesis and pharmacology 11 Eur. J. Med. Chem. 1991. -V.26.-P. 375-379.

11. Sasaki Т., Eguchi S., Kiriyama Т., Hiroaki O. Studies on hetero-cage compounds VI: Transannular cyclizations in pentacyclo-6.2.1.0.2,70.4'lo05'9.undecan-3,6-dione system // Tetrahedron. - 1974. -V.30.-P. 2707-2712.

12. Sacks S.L., Scheffer J.R., Teh C.-Z., Tse A. Synthesis and antiviral activity of ll-azapentacyclo6.2.1.0.2'70.4'1005'9.decane // J. Med. Chem. 1985. -V.28.-P. 819-821.

13. Dekker J., Dekker J.J., Fourie L., Wenteler G.L. Bird-cage compounds. Part I. Nucleophilic addition reactions of pentacyclo6.2.2.02'7.04'1 05'9.-dodecane-3,6-dione // J.S. Afr. Chem. Inst. 1975. - V.28. - P. 321-327.

14. Krauch C.H., Metzner W. Losungsmittelsensibilisierte Isomerisierung von Diels-Alder-Addukten des p-Benzochinons mit 60 Co-y-Strahlen // Chem. Ber. 1965. - V.98. - P. 2106-2110.

15. Галин Ф.З. Синтез и исследование превращений некоторых каркасных соединений. Дис. канд. хим. наук. Уфа: Ин-т химии ФАН СССР. -1978.

16. Marchand А.Р., Rajapaksa D., Pulla Reddy S., Watson W.H., Nagl A. Tieffeneau-Demjanov ring homologations of two pentacyclo-5.4.0.02,6.03'10.05'9.undecane-8,ll-diones // J. Org. Chem. 1989. - V.54. -P. 5086-5089.

17. Underwood G.R., Ramamoorthy В. Chemical studies of caged compounds. The synthesis of hexacyclo5A0.0^03'1^05^08'11.undecane, "homopenta-prismane" // J. Chem. Soc. D: Chem. Commun. 1970. - V.l. - P. 12-13.

18. Sasaki Т., Eguchi S., Kiriyama T. A facile synthesis of mono-oxa- and -aza-bird cage compounds via transannular cyclization // Tetrahedron Letters. -1971.-V.28.-P. 2651-2654.

19. Dekker J. Dekker J .J., Fourie L., Martins F.J.C. Bird-cage compounds. Part II. Dissolving zinc reductions of pentacyclo6.2. .0 ' .undecane3,6-dione. The chemistry of the products // J. S. Afr. Chem. Inst. 1976. -V.29.-P. 114-119.

20. I.Eaton P.E., Hudson R.A., Giordano C. Trishomocubanone (pentacyclo6.3.0.02,6.03'lo.05'9.undecan-4-one) // J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1974. - V.23. - P. 978.

21. Marchand A.P., Chou T.-C. Base-promoted rearrangement of cage a-haloketones II: 12-oxa-3,5,9,10-tetrachlorohexacyclo-5.4.1.02'6.03',0.05'9.08'n.dodecane-4-one // Tetrahedron. 1975. - V.31. - P. 2655-2658.

22. Cookson R.C., Grundwell E., Hill R.R., Hudec J. Photochemical cyclisation of Diels-Alder adducts // J. Chem. Soc. 1964. - P. 3062-3075.

23. Sasaki Т., Eguchi S., Hiroaki O. Transannular cyclizations of tetracyclo6.3.0.02'6.05'9. // Heterocycles. 1974. - V.2. - P. 177-180.

24. Fuchs B. Photochemical behavior of bridged compounds V. Photochemical transformations of substituted cyclopentadienone dimmers // J. Am. Chem. Soc. 1971. - V.93. - P. 2544-2545.

25. Marchand A.P., Arney B.E., Jr., Dave P.R., Satyanarayana N., Watson W.H., Nagl A. Transannular cyclizations in the Pentacyclo-5.4.0.02'6.03'10.05'9.undecane-8,ll-dione system: A reinvestigation // J. Org. Chem. 1988.-V.53.-P. 2644-2647.

26. Галин Ф.З., Лерман Б.М., Толстиков Г.А. О трансаннулярной циклизации, сопровождающей образование каркасных аминов в реакции Лейкарта // ЖОрХ. 1979. - Т. 15. - С. 758-761.

27. Wenkert Е., Yoder J.E. Zinc Reduction of y-Diketones // J. Org. Chem. -1970. V.35. - P. 2986-2989.

28. Dekker J., Fourie L., Dekker J.J., Burger J. Cage compounds. Part V. Dissolving zinc reductions of pentacyclo6.2.2.02'7.04,1°.05'9.dodecane-3,6-dione // J. S. Afr. Chem. Inst. 1977. - V.30. - P. 83-87.

29. Martins F.J.C., Fourie L., Venter H.J., Wessels P.L. The Clemmensen reduction of pentacyclo6.4.0.02'7.03'n.06'10.dodecane-9,12-dione // Tetrahedron. 1990. - V.46. - P.623-632.

30. Фазлыев P.P. Синтез производных окса- и аза-«птичьей клетки» с дитерпеновым фрагментом. Дис. канд. хим. наук. Уфа: Ин-т органической химии УНЦ РАН. - 2009.

31. Thummel R.P., Lim J.-L.2,3; 6,7-Bis (2',3'-quinolino)tcu: A rigid syn-orthocyclophane // Tetrahedron Letters. 1987. - V.28. - P. 3319-3322.

32. Chirayil S., Lim J.-L., Thummel R.P.Heteroaromatic fused derivatives of tetracyclo6.3.0.04,11.05,9.undecane // J. Org. Chem. 1991. - V.56. - P. 1492-1500.

33. Thummel R.P. The application of Friendlander and Fischer methodologies to the synthesis of organized polyaza cavities // Synlett. 1992. - P. 1-12.

34. Marchand A.P., Annapurna P., Flippen-Anderson J.L., Gilardy R., George C. 2,3:6,7-Bis(2',3'-quinolino)pentacyclo6.5.0.04',2.05'10.09'13. tridecane // Tetrahedron Letters. 1988. - V.29. - P. 6681-6684.

35. Mehta G., Prabhakar C., Padmaja N., Ramakumar S., Viswamitra M.A. From cages to wedges and clefts design of some novel hosts based on cis, syn, cis-triquinane framework // Tetrahedron Letters. 1989. - V.30. - P. 6895-6898.

36. Watson W.H., Nagl A., Marchand A.P., Annapurna P. Structure of a Rh1 complex of a bis(2,3-quinolino)-annulated cis,syn,cis-tricyclo1 763.0.0 ' Jundecane //Acta Crystallogr., Sect. C: Cryst. Struct. Commun. -1989.-V.45.-P. 856-859.

37. Thummel R.P., Hegde V. Polyaza-cavity shaped molecules. 14. Annelated 2-(2'-pyridyl)indoles, 2,2'-biindoles, and related systems // J. Org. Chem. -1989.-V.54.-P. 1720-1725.

38. Marchand A.P., Chou T.-C. Base-promoted rearrangement of 2,3,5,6-tetrachloropentacyclo5.4.0.02'6.03'lo.05'9.undecane-4,8,ll-trione // J. Chem Soc., Perkin Trans. 1. 1973. - P. 1948-1951.

39. Eaton P.E., Or Y.S., Branca S.J., Ravi Shankar B.K. The synthesis of pentaprismane // Tetrahedron 1986. - V.42. - P. 1621-1631.

40. Butler D.N., Munshaw T.J. The synthesis of 2,3,5,6-endo,endo,endo,endo-tetrakis-substituted bicycle2.2.1.heptanes // Can. J. of Chem. 1981. -V.59.-P. 3365-3371.

41. Surapaneni C.R., Gilardi R. Baeyer-Villiger oxidation of pentacyclo5.4.0.02'6.03'10.05'9.undecane-8,l-dione //J. Org. Chem. 1986. -V.51.-P. 2382-2385.

42. Marchand A.P., Annapurna P., Reddy S.P., Watson W.H., Nagl. A. Lewis acid promoted reactions of substituted pentacyclo-5.4.0.02'6.03'10.05'9.undecane-8,l 1-diones with ethyl diazoacetate // J. Org. Chem. 1989.- V.54.-P. 187-193.

43. Mehta G., Ghosh P., Chaudhuri B., Singh V.K., Usha R., Varughese K.I., Venkatesan K. Novel Cio carbocyclic systems via Schmidt fragmentation of pentacyclo5.4.0.02'6.03'10.05'9.undecane-8,l 1-dione // Tetrahedron Letters. -1977. V.47. - P. 4109-4112.

44. Nakazaki M., Naemura K., Arashiba N., Iwasaki M. Syntheses of novel gyrochiral pentacyclic systems with C2 symmetry. (-)-C2-bismethanotwistane and (±)-C2-methanoditwistane I I J. Org. Chem. 1979. -V.44.-P. 2433-2438.

45. Александров A.M., Сорочинский А.Е., Петренко А.Е., Кухарь В.П. Синтез 1-производных пентацикло6.3.0.02'6.03'10.05,9.ундекана (симметричного трисгомокубана) // ЖОрХ. 1987. - Т.23. - С. 756761.

46. Smith E.C., Barborac J.C. Syntheses of the pentacyclo6.3.0.02'6.03'10.05'9.undecyl (trishomocubyl) and tetracyclo-[6.3.0.04,11.05'9]undeca-2,6-dienyl (homohypostrophenyl) systems // J. Org. Chem. — 1976. V.41. - P. 1433-1437.

47. Marchand A.P. In advances in theoretically interesting molecules R.P. Thummel, Ed. JAI: Grenwich, CT. - 1989. - V.l. -P. 357-397.

48. Mehta G, Srikishna A., Reddy A.V., Nair M.S. A novel, versatile synthetic approach to linearly fused tricyclopentanoids via photo-thermal olefin metathesis // Tetrahedron 1981. - V.37. - P. 4543-4559.

49. Mehta G., Reddy A.V. Olefin metathesis in polycyclic frames. A total synthesis of hirsutene // J. Chem. Soc., Chem. Com. 1981. - P. 756-757.

50. Mehta G., Murthy A.N. Total synthesis of the marine natural product (±)-precapnelladiene // J. Chem. Soc., Chem. Com. 1984. - P. 1058-1060.

51. Mehta G., Reddy A.V., Murthy A.N., Reddy D.S. A total synthesis of (±)-coriolin // J. Chem. Soc., Chem.Com. 1982. - P. 540-541.

52. Mehta G., Reddy D.S., Murthy A.N. A total synthesis of (±)-A9(,2)-capnellene // J. Chem. Soc., Chem.Com. 1983. - P. 824-825.

53. Mehta G. Murthy A.N. Reddy D.S. A photo-thermal metathesis approach to perhydro-as-indacenes: rapid construction of the carbocyclic segment of ikarugamycin // Tetrahedron Letters. 1987. - V.28. - P. 1467-1468.

54. Mehta G. Murthy A.N.Synthetic studies toward the novel tetracyclic diterpene longipenol. Construction of the ABD tricarbocyclic framework. // J. Org. Chem. 1990. - V.55. - P. 3568-3572.

55. Mehta G., Rao K.S., Marchand A.P., Kaya R.Studies on the flash vacuum pyrolysis and anomalous course of alkali metal promoted reductions of 8-methylenepentacyclo5.4.0.02'6.03'10.05'9.undecan-l 1-one // J. Org.Chem. -1984. V.49. - P. 3848-3852.

56. Mehta G., Rao K.S., Krishnamurthy N., Srinivas V., Balasubramanian D. Synthesis and cation-binding abilities of novel polyquinane crown ethers containing a bis-acetal ether functionality // Tetrahedron. 1989. - V.45. -P. 2743-2750.

57. Hayakawa K., Kido K., Kanematsu K.J. Cycloaddition reactions of a crowned p-benzoquinone // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986. - P. 268-269.

58. Hayakawa K., Kido K., Kanematsu K. Synthesis and characterization of crowned 1,4-benzoquinones as ionophore-dienophile (redox) combined systems: double interaction with catecholamines and triptamine // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1988. - P. 511-519.

59. Hayakawa K., Natio R.R., Kanematsu K. Design and synthesis of photoresponsive crown ethers via olefin metathesis // Heterocycles. 1998. -V.27.-P. 2293-2296.

60. Danysz W., Parsons C.G., Kornhuber J., Schmidt W.J., Quack G. Aminoadamantanes as NMDA receptor antagonist and antiparkinsonian agents preclinical studies // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1997. - V.21. - P. 455-468.

61. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist review of preclinical data // Neuropharmacol. - 1999. - V.38. - P. 735-767.

62. Kent G.J., Godleski S.A., Osawa E., Schleyer P., Von R. Syntheses and relative stability of (D3)-trishomocubane (pentacyclo6.3.0.02'6.03'10.05,9.un-decane), the pentacycloundecane stabilomer // J. Org. Chem. 1977. -V.42.- P. 3852-3859.

63. Underwood G.R., Ramamoorthy B. Chemical studies of caged compounds. II the synthesis of pentacyclo6.3.02'6.03'10.05'9.undecane: Trishomocubane // Tetrahedron Lett. 1970. - V. 11. - P. 4125-4127.

64. Van der Schyf C.J., Dekker T.G., Snyckers F.O. Pharmacological studies of two novel polycyclic derivatives of ephedrine // Arch. Pharm. (Weinheim) -1986.-V.319.-P. 409-415.

65. Van der Shyf C.J., Squier G.J., Coetzee W.A. Characterization of NGP1-01, an aromatic polycyclic amine, as a calcium antagonist // Pharmacol. Res. -1986.-V.18.-P. 407-417.

66. Coetzee W.A., Snyckers F.O., Squier G.J., Van der Walt JJ., Dekker T.G., Fourie T.G., Liebenberg W., Van der Schyf C.J. Polycyclic compounds are pharmaceutical compositions thereof. Patent no. EP0312245.

67. Kassiou M., Nguyen V.H., Knott R., Christie M.J., Hambley T.W. Trishomocubanes, a new class of selective and high affinity ligands for the sigma binding site // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. - V.6. - P. 595-600.

68. Marrazzo A., Przzavento O., Pasquinucci L., Vittorio F., Ronsisvalle G. Synthesis and pharmacological evaluation of potent and enantioselective cl and c2 ligands // Farmac. 2001. - V.56. - P. 181-189.

69. Kornhuber K., Schoppmeyer K., Riederer P. Affinity of 1-aminoadamantanes for the a binding site in post-mortem human frontal cortex // Neurosci. Lett. 1993. - V. 163. - P. 129-131.

70. Nguen V.H., Kassiou M., Johnston G.A.R., Christie M.J. Comparison of binding parameters of sigma 1 and 2 binding sites in rat and guinea pig brain membranes: Novel subtype selective trishomocubanes // Eur. J. Pharmacol. 1996. - V.311. - P. 233-240.

71. Liu X., Kassiou M., Christie M.J., Synthesis and binding studies of trishomocubanes: Novel ligands for a binding sites // Aust. J. Chem. -1999.-V.52.-P. 653-656.

72. Nguyen V.H., Mardon K., Kassiou M., Christie M.J. In vitro and in vivo characterization of 3H.ANSTO-14 binding to the c^ binding site // Nuc. Med. Biol. 1999. - V.26. - P. 209-215.

73. Liu X., Nuwaihid S., Christie M.J., Kassiou M., Werling L.L. Trishomocubanes: Novel a-receptor ligands modulate amphetaminestimulated 3H.dopamine release I I Eur. J. Pharmacol. 2001. - V.422. - P. 39-45.

74. Liu X., Kassiou M., Christie M.J., Hambley T.W. Trishomocubanes: Requirements for a receptor binding and subtype selectivity // Aust. J. Chem. 2001. - V.54. - P. 31-36.

75. Nguyen V.H., Ingram S.L., Kassiou M., Christie M.J. s-binding site ligands inhibit K+ currents in rat locus coeruleus neuros in vitro // Eur. J. Pharmacol. 1998. - V.3 61. - P. 157-163.

76. ГалинФ. 3., ФлехтерО. Б., ТретьяковаЕ. В. «Синтез и превращения диеновых аддуктов смоляных кислот» // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2004. - Т. 5(2). - С. 1-21.

77. Вафина Г.Ф., Фазлыев P.P., Лобов А.Н., Спирихин JI.B., Галин Ф.З. Фотоциклизация хинопимаровой кислоты и ее производных // ЖОрХ. -2010.-Т. 46(9).-С. 1364-1368.

78. Reisberg В., Doody R., Stoffer A., Schmitt F., Ferris S., Mobius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease // N. Engl. J. Med. -2003.-V.348.-P. 1333-1341.

79. Леви Г., Нельсон Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода-13 для химиков-органиков. Москва. Мир. 1975. С.50.

80. Кучерявый B.H., Лебедев В.В. Синтез и применение карбамида. Л.: Химия. 1970. С.448.

81. Arslan H., Kulcu N., Florke U. Synthesis and characterization of copper(II), nickel(II) and cobalt(II) complexes with novel thiourea derivatives // Transit. Metal Chem. 2003. - V.28. - P.816-819.

82. Arslan H., Florke U., Kulcu N., Emen M.F. Crystal structure and thermal behaviour of copper(II) and zinc(II) complexes with N-pyrrolidine-N'-(2-chloro-benzoyl)thiourea // J. Coord. Chem. 2006. - V.59. - P. 223-228.

83. Binzet G., Arslan H., Florke U., Kulcu N., Duran N. Synthesis, characterization and antimicrobial activities of transition metal complexes of A^,iV-dialkyl-iV-(2-chlorobenzoyl)thiourea derivatives // J. Coord. Chem. -2006.-V.59.-P. 1395-1406.

84. Ye§ilkaynaka Т., Binzeta G., Emena F. M., Florkeb U., Kulciia N., Arslan H. Theoretical and Experimental Studies on Ar-(6-methylpyridin-2-yl-carbamothioyl)biphenyl-4-carboxamide // Eur. J. Chem. 2010. - V.l. - P. 2-6.

85. СтробыкинаИ.Ю., ГарифуллинБ.Ф., КовыляеваГ.И., КатаевВ.Е., Мусин Р.З.ПРОИЗВОДНЫЕ ДИТЕРПЕНОИДА ИЗОСТЕВИОЛА С АЗИННЫМ И ГИДРАЗИДНЫМ ФРАГМЕНТАМИ. // Ж. Общ. Химии. 2007. -Т.77(8). - С. 1277-1279.

86. Pretsch, Clerc, Seibl, Simon. Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds. Second Edition // Springer-Verlag, Berlin, Heidelburg, New York, Tokio, 1990.

87. Underwood H.W., Walsh W.L. Catalytic oxidations in aqueous solution. Oxidation of anthracene, hydroquinone and substituted hydroquinones // J. Am. Chem. Soc. 1936. -V.58. -P.646-647.

88. Вафина Г.Ф., Фазлыев P.P., Галин Ф.З., Спирихин JI.B. Катализируемый ионными жидкостями диеновый синтез аддуктов левопимаровой кислоты с хинонами // Ж. орг. химии. 2009. - Т.45(4).-С.515-519.