Синтез производных бетулина, глицирретовой и левопимаровой кислот, обладающих противовирусной, гепатопротекторной и противоязвенной активностью тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ии^иЬ8081

Флехтер Оксана Борисовна

Синтез производных бетулина, глицирретовой и левопимаровой кислот, обладающих противовирусной, геиатопротекторной и противоязвенной активностью

02 00 03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

УФА-2007

003058081

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской Академии наук

Научный консультант. академик РАН

Толстиков Г. А

Официальные оппоненты член-корреспондент РАН

Кучин А В

доктор химических наук, профессор МифтаховМ С

доктор химических наук Катаев В Е

Ведущая организация: Тихоокеанский институт биоорганической

химии ДВО РАН

Защита диссертации состоится 7 'M^lJ^JL^ 2007 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002 004 01 в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу. 450054, Башкортостан, г Уфа, проспект Октября, д 71, зал заседаний Факс (347) 2356066, e-mail chemorg@anrb ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН

Автореферат разослан 26 марта 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор Валеев Ф А

ОЬШЛЯ ХАРАКТЕРИСТИК V РАБОТЫ Актуаплюсть работы Проведение исследований направленных на отыскание идей высококвалифицированного использования растительного сырья для нашей страны особо актуально Одним из экономически и социально важных направлений этих исследовании является разработка биологически активных препаратов .медицинского и сельскохозяйственного назначения на основе индивидуальных растите тьных метаболитов Стедует подчеркнуть, что в мировой практике неуклонно растет удельный вес и объем производства лекарственных препаратов, полученных путем синтетических трансформаций веществ, выделяемых из дикорастущих и культивируемых растений Существенная часть от препаратов, введенных в медицинскую практику за последние три десятилетия, получена так называемым полусинтезом на основе терпеноидов К ним следует отнести производные таксола, форсколина, артемизинина, глицирризиновой кислоты, арглабина и других метаболитов

В нашей стране накоптеп огромный опыт в области ресурсоведепия и немалый научный задел по исследованию химии и фармакологии растительных веществ Необходимо, опираясь на этот опыт и развивая его, не только выводить исследования в стране на фундаментальный мировой уровень, но и создавать предпосылки для ускоренной практической реализации достигнутых результатов Цетая отрасль по получению ценных веществ может быть создана на основе песопромышленного комплекса, переработки отходов лесосеки и культурных растений

В настоящей работе предметом исследования служат ди- и тритерпеноиды, получаемые из широко представленных в Российской Федерации лесных древесных и ландшафтных травянистых растений

Цель работы Исследование синтетических трансформаций пеитациклических тритерпеноидов бетулина, глицирретовой и урсотовой кислот, детерпеноида левопимаровой кислоты и получение на их основе новых грулп соединений с ценными фармакологическими свойствами Представленная работа преследовала решение следующих задач

- исследование реакционной способности высших терпеноидов в реакциях О-гликозилирования и Л'- и О-ацилирования, селективного окисления с помощью диметилдиоксирана, озона и других реагентов,

- реализация путей взаимных переходов пентациклических тритерпеноидов,

- разработка методов гетероциклизации ди- и тритерпеноидов,

- синтез и отбор перспективных веществ для проведения углубленных фармакологических исследований

Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза

природных соединений и их аналоюв с практически важной биотогической активностью Синтез веществ, обладающих практически важной биологической активностью Синтез биологически активных веществ на основе растительных терпеноидов 'Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов (номера государственной регистрации 01 9 00011565 01 9 40009075,01 99 0011836,0120 0500681)

Работа осуществлялась при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грантьг № 96-03-33240, 00-03-81174, 01-0333131, 02-03-81007, 05-03-32832, научные школы № 96-15-97549, 00-157363), грантов Президента РФ на поддержку молодых ученых и ведущих научных школ (НШ-1488 2003 3, НШ-15892006 3, МК-543 2003 03, МК-1103 2005 3), Комплексной программы Президиума РАН "Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе', гранта ЮНЕСКО IBSP/4-VN-01

Научная новизна Разработаны стереосетективные методы синтеза

2-дезокси-а-гликозидов пентациклических тритерпеноидов с использованием реакций ацетатов D- и L-гликалей в присутствии йодсодержащих активаторов, а также прямой катализированной реакции Проведена детальная характеристика гликозидов методом ЯМР-спектроскопии

Осуществлены реакции ацитирования бетулина, его производных,

3-оксимшютритсрпеноидов и найдены условия для селективной этерификации первичной гидроксилыгой группы бетулина хлорангидридами кислот Синтезированы амиды бетулоновой кислоты, содержащие фрагменты L-аминокислот, алифатических и гетероциклических аминов Впервые предпринят синтез аналогов стероидного антибиотика скватамина на основе производных бетулина путем введения метилештолиамшшых фрагментов в положение С28

Проведена модификация цикла А с получением 2-арилиденовых, 2-метиленуреидо-(тиоуреидо-) производных бетулоновой кислоты, метилбетулоната и лупенона Синтезированы новые А-гетероциклические производные ряда яупана Разработан препаративный метод синтеза тритерпеноидов типа 18(19)-олеанена (мороновой кислоты) из бетулина

Синтезированы новые производные А-триснор-, Е-нор-, тетранор-, А-секолупана и А-биснор-, А-триснор-, А-секоолеанаиа В ходе исследования озонолитических реакций производных бетулина обнаружено нетривиальное направление превращения перекисных продуктов озонирования соединений 22(17—>28)абео-17(28),20(29)-лупдиена, приводящее к тритерпеноидам с триоксановым фрагментом в цикле Е Озонированием А-нео-ангидроаллобетулина получены озониды, обладающие высокой стабильностью

Предложены хемоселективные методы окисления бетулина с использованием реагента Сверна и гипохлорита натрия Показано, что

диметилдиоксиран является стереоспецифичным реагентом эпоксидирования двойной связи производных ряда 20(29)-лу пена, позволяющим получать индивидуальные 20й(29)-эпоксиды

Показано, что продукт перегруппировки типа Фаворского эпоксида хинопимаровои кислоты - 'циклопентанонпимаровая кислота является перспективным синтоном для полу чегг ия гетероциклических производных дитерпеноидов Синтезирована новая группа производных ряда абиетана относящихся к типу С,0-цис-18-нор-4,4-диметил-8,12-эндоэгеноандростана и содержащих в цикле Р фрагменты пиразола изоксазола, тиофена. пирана, тиадиазопа, пиримидина и индола Получены амиды, уренды и конъюгаты с аминокислотами хинопимаровои кислоты и ее дигидро- и хлорпроизводных

Прастическая значимость Разработаны стереоселективные и хорошо воспроизводимые методы получения 2-дезокси-а-гликозидов тритерпеноидов олеананового, лупанового и урсанового типов Предложен практичный метод получения бетулоновой кислоты и ее оксима из бетулина-сырца Разработан технологичный метод получения хинонаддуктов левопимаровой кислоты (хинопимаровои кислоты и ее производных) из сосновой живицы

На основе бетулина, глинирретовой, урсоловой и левопимаровой кислот синтезированы новые группы их производных, включающие более 300 соединений Впервые обнаружены противовирусные свойства тритерпеноидов в отношении вируса гриппа А и энтеровируса ЕСН06, найдены новые соединения с высокой активностью в отношении вируса герпеса, получены оригинальные ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека Определены закономерности взаимосвязи "структура тритерпеноида — противовирусная активность" В качестве соединений, перспективных для углубленных фармакологических исследований, предложены диникотинат и бисгемифталат бетулина, бету липовая, 3-оксиминобетулоновая и дигидрохииопимаровая кислоты Апробация работы Результаты исследований доложены на Симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995 г), VII Всероссийской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 1997 г), семи Молодежных научных шкотах по органической химии (Екатеринбург 1998-2000 г г , 2002 г, 2004 г , Новосибирск 2001 г, 2003 г ), двух Международных конференциях по природным продуктам и физиологически активным веществам (Новосибирск 1998 г, 2004 г), Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва-Звенигород 1999 г), X и XII Европейских симпозиумах по органической химии (Базель, 1997 г, Гронинген, 2001 г), XVI Международном симпозиуме по синтезу в органической химии (Кембридж, 1999 г), трех Международных симпозиумах по медицинской химии (Эдинбург, 1998 г, Болонья, 2000 г, Барселона 2002), Международном симпозиуме по фармацевтической химии (Стамбу т, 2003 г),

/

Научной конференции посвященной 70-летию со дня рождения академика В А Коптюга "Современные проблемы органической химии" (Новосибирск 2001 г ) на IV, VII, VIII и X Российских национальных конгрессах 'Человек и чекарство (Москва 1997 г 2000 г , 2001 г 2003 г ) на V и VI Международных конференциях Биоантиоксидант (Москва, 1998 г, 2002 г) на II и III Всероссийских Совещаниях Лесохимия и органический синтез (Сыктывкар 1996 г 1998 г), на I-IV Всероссийских конференциях "Химия и технология растительных веществ" (Сыктывкар, 2000 г, 2006 г, Казань, 2002 г Саратов 2004г), на XVII Международном Мендечеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань 2003 г), I Международной конференции Молдавского химического общества "Achievements and perspectives of modern chemistry' (Кишинев, 2003 г), Международном симпозиуме "Advanced Science in Organic Chemistry" (Судак, 2006 г)

Публикации По теме диссертации опубликована 61 работа, из них 36 статей в рекомендованных ВАК изданиях, 19 статей в других изданиях, получено 3 патента РФ на изобретения, 1 решение о выдаче патента Республики Беларусь на изобретения, 2 заявки на изобретение Республики Беларусь

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 360 страницах, и состоит из введения, литературного обзора на тему "Раститетьные терпеноиды в качестве лекарственных препаратов достижения и перспективы", обсуждения результатов, главы с результатами фармакочогичесхих испытаний производных бетулина, глицирретовой и хинопимаровой кислот, экспериментальной части, выводов Работа содержит 70 схем, 5 таблиц и 50 рисунков Список литературы включает 585 наименований В приложение включены акты биочогических испытаний, спектры ЯМР

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтетические трансформации тритерпеноидов олеананового и лупанового типа с сохранением нативного скелета

1 1 Синтез ацилатов ЗР- и 28-гидрокси-, З-оксиминотритерпеноидов

Эффективными ингибиторами репликации ВИЧ признаны ЗР-О-глутарилдигидробетулин и диметилсукцинильные производные бетулиновой, очеаноловой и урсоловой кислот, поэтому с целью выявления веществ-кандидатов для фармакологических иссчедований актуальным представляется синтез ацилатов тритерпеноидов на основе бетулина и его доступных производных

Ацилированием тритерпеноидов 1-8 (бетулин, 28-ацетичбетулин, 3-ацетилбетулин, лупеол, бетулшювая кислота, метиловый эфир бетулиновой кислоты, аллобетулин, 28-оксоаллобетулин) избытком янтарного или фталевого ангидридов при кипячении в пиридине получены гемисукцинаты 9-16 и гемифталаты 17-24 с выходами 82-96% (схемы 1, 2)

В результате этерификации тритерпеноидов 1-8 хлорангидридами ароматических кислот б смеси пиридина-трибутиламина получены ашиаты 25-56 Селективная этерификация первичной гидроксигруппы проходила при мольном соотношении бетулин-хлораш идрид кислоты равном 115с образованием С(28)-замещенных эфиров 26, 28, 30, 45-47 с выходами 58-85% В случае использования 3-х кратного избытка хлорангидрида и нагревании (70°С) были потучены 3,28-бисзамещенные эфиры 25,27, 29, 31, 48-50 (выходы 75-86%)

Взаимодействием хлорангидрида бетулоновой кислоты 57 с лупинином получен тритерпеновый ацилат 58, содержащий фрагмент алкалоида

Нов>ю группу не описанных в литературе тритерпеновых ацилоксимов 65-74 синтезировали ацилированием оксимов 62-64, полученных из 28-оксоаллобетулона 59, бетулоновой кислоты 60 и ее метилового эфира 61, избытком \ксусного, янтарного или фталевого ангидридов или хлоргидратом хлорангидрида никотиновой кислоты в среде безводного бензола (выходы 64-78%) (схема 3)

Схема 3

COOR'

О

''V^CHj

R = N^

"'^О'^^СООН 66, 69, 73

Условия а NH;OH HCl, пиридин, кипячение 2 ч

Ь ангидрид или хлорангидрид кислоты, бензол, Et3N 25 t, 4 ч

65, 68, 72

67, 70, 74

1.2. Стереоселективнын сннтез тритерпеновых 2-дезоксн-а-глнкозидов гликальным методом

Гликальный метод электрофильного гликозилирования с образованием 2-дезокси-гликозидов отличается стереоселективностыо Задачей этой части работы была разработка воспроизводимых, эффективных и стереоселективных методов получения 2-дезокси-гликозидов из ацетатов О- и Ь-гликалей и тритерпеноидов олеананового, лупанового и урсанового типов

1.2.1. Сннтез тритерпеновых 2-дсзоксн-а-гликозидов в присутствии нодсодержаших активаторов

В качестве активаторов были использованы М-йодсукцинимид (N18) и ди-(сгш-коллидин)йодоний перхлорат (ГОСР) Взаимодействие метилового эфира 18р-глицирретовой кислоты 75, его 11-дезоксо-производного 76 и аллобетулина 7 с гликалями 1а, 1с в присутствии N15 протекает стереоспецифично с образованием 2-дезокси-2-йод-гликозидов, имеющих и-О-манно- (80, 84, 87) и а-О-таяо- (90, 94, 97) - конфигурации (выходы 52-65%) (схема 4) Согласно данным спектров ЯМР 13С, при переходе от спиртов 75, 76, 7 к О-гликозидам 80, 84, 87, 90, 94, 97 смещение сигнала атома СЗ в результате реакции гликозилирования составляет 3 5 7-6 4 м д Аномерные углеродные атомы пиранозного остатка резонируют при 8 98 3-99 8 м д, что свидетельствует об образовании а-гликозидных связей и аксиальном раейоложении агликоиов а-Конфигурацию гликозидной связи в 2-дезокси-2-йод-гликозидах подтверждают сигналы протонов аномерных центров в области слабого поля (5 5 3-5 5 м д), проявляющиеся в виде дублетов с малой константой спин-спинового взаимодействия (1Г>2 = 10-12 Гц) (80, 84, 87) иди уширенных синглетов (90, 94, 97) Кроме того, в спектре ЯМР 13С (режим КОЕ) гликозида 80 константы для аномерного атома уперода составили 1С1 ,ш = 168 Гц, 1С1 ,ш <1 Гц, что также подтверждает экваториальное расположение протона при С Г и аксиальное - агликона

Схема 4

.,п '-'

КОН АЮ 75

|—0\с

юн.

1а 76

С85 К- Ас 86К=Н

• ЮН АсО

1а

- ИОН-

1с 75

11= Ас, Я =СН3 ■ 9зк = а1 = н

|—0\с

1с 76

[—98К. = Ас Си_99К = Н

Восстановительное деиодирование 2-дезокси-2-йод-гликозидов 80, 84, 87, 90, 94, 97 водородом в присутствии 10% РсЗ/С в метаноле привело к 2-дезокси-а-В-гликопиранозидам 81, 85, 88, 91, 95, 98 с выходами 89-94% Гидрирования связей агликона (-С=0, -С-С-) не наблюдалось, в спектрах ЯМР 'Н деиодированных тритерпенов типа 12-отеанена содержится характерный сигнал олефинового протона Н12 (8 5 26 и 8 5 66 мд) Мягким дезацетилированием 2-дезокси-гликозидов 81, 85, 88, 91, 95, 98 5% раствором КОН в метаноле были получены тритерпеновые 2-дезокси-а-0-аробино-гексопиранозиды 82, 86, 89 и 2-дезокси-а-О-ликсо-гексопиранозиды 92, 96, 99 олеананового ряда. Нагревание гликозидов 81, 91 в 5% растворе КОН в водном этаноле приводит к сполна деблокированным 2-ж:юкси-а-0-арабиио- 83 и 2-дезокси-а-0-тало-гексопиранозидам 93

Взаимодействие 3,4-ди-0-аиетил-Ь-рамналя 1(1 с метиловым эфиром 18р-глидирретовой кислоты 75 в присутствии N18 приводит к 2,6-дидезокси-2-йод-гликозиду 100 Смещение сигнала атома СЗ в результате гликознлирования достигает 5 11 м д, сигнал аномерного атома С Г обнаруживается при 8 103 5 м д и имеет значение, близкое к химическим сдвигам природных тритерпеновых О-а-Ь-рамнозидов Аксиальную конфигурацию О-гликозидной связи подтверждает константа 1С1 Н1 = 170 Гц в спектре ЯМР 13С, снятом в режиме КОЕ В спектре ЯМР !Н протон аномерного центра имеет значение химического сдвига 5 5 16 м д , а протон Н2' обнаруживается при 5 4 54 м д в виде дублета дублетов с 12ч'= 1 4 Гц и = 4 4 Гц, что говорит о 1,2-транс-диаксиальном расположении агликона и

атома йода Константы протона НЗ 2 = 4 4 Гц и 4 = 9 2 Гц) и протона Н4 (^1=^5=92 Гц) указывают на и\ диаксиальную ориентацию Таким образом согтасно данным ЯМР-спектроскопии 2 6-дидезокси-2-йод-гликозид 100 имеет а-Г-ианно-конфигурацию и существует в растворе СОС13 преимущественно в виде 'С4 (Ь)-конформера Каталитическим гидрогенотизом и последующим дебтокированием в описанных выше условиях быти получены 2 6-дидезокси-гликозиды 18|3-глицирретовой кистоты 101-103 с а-Ь-а/габино-конфигураиией углеводного цикла

Таким образом, гликозилирование тритерпеновых спиртов олеананового ряда ацетатами О-гликалей гексоз и Ь-рамнозы в присутствии N18 приводит стереоселективно к образованию 1,2-транс-диаксиальных 2-дезокси-2-йод-а-0- и Ь-гликозидов Существенное увеличение выхода этих соединений (на ~20%) было достигнуто в результате осуществления реакций в присутствии ГОСР В этом случае 2-дезокси-2-йод-пикозиды 80, 84, 87, 90, 94, 97, 100, 104, 107, 110 с а-конфигурацией аномерного центра были выдетены с выходами 73-84% через 4—5 ч (схемы 4, 5) Способ достаточно прост в экспериментальном исполнении и пригоден для гликозилирования различных тритерпеноидов

Каталитическое деиодирование 2-дезокси-2-йод-гликозидов 80, 84, 87, 90, 94, 97, 100, 104, 107, 110 (выходы 89-93%) и мягкое дезадетилирование (выходы 85-90%), как и в методе с использованием N18, привели к целевым тритерпеновым 2-дезокси-а-гликозидам 82, 86, 89, 92, 96, 99, 102, 106, 109, 112, которые охарактеризованы спектральными методами и данными элементного анализа Как и следовало ожидать, взаимодействие ацетатов Б-глюкатя и В-галактагя с производными глицирретовой кислоты 75, 76 и ачлобетулином 7 в присутствии ЮСР протекает с образованием 2-дезокси-2-йод-производных с а-О-манно- 80, 84, 87- и а-О-таю- 90, 94, 97 конфигурацией, а их деиодирование и дезацегшшрование приводит к 2-дезокси-а-О-арабино- 82, 86, 89 и а-И-ликсо-гексопиранозидам 92, 96, 99 Физико-химические свойства и параметры спектров ЯМР указанных соединений полностью совпадали с таковыми для образцов гликозидов, полученных МК-методом, которые были обсуждены выше

Определенный интерес представили соединения, синтезированные на основе 3,4-ди-О-ацетил-Ь-рамнатя, выход которых был выше по сравнению с гликозидами Б-ряда Кроме того, известно, что остаток Ь-рамнозы, входящий в состав О-гликозидов, часто обуславливает высокую биологическую активность как природных, так и синтетических тритерпеновых гликозидов На основе ацетата Ь-рамналя И и метиловых эфиров 18(3- 75, 11-дезоксо- 76, 18а- 77 и 18,19-дегидро-78 глицирреговых кислот в присутствии ГОСР нами синтезированы 2,6-дидезокси-2-йод-гликозиды 100, 104, 107, 110 с а-Ь-лшнно-конфигурацией (выходы 76-85%), из которых получены 2,6-дидезокси-а-гликозиды 102, 106, 109, 112 Аномерные

атомы углерода С1 обнаруживаются при 8 103 м д (а-конфигураиия гликозидной связи) Протоны аномерных центров НГ проявляются в стабом поле (5 5 15-5 17 м д) в виде уширенных синглетов Большие константы 13 4 = = 9 0-9 1 Гц обусловчены тремя аксиальными протонами (НЗ Н4', Н5 ) что говорит о конформации 1С4(Ъ) 2,б-дидезокси-2-йод-гликозидов 104, 107,110

Слема 5

.соосн,

ROH 76

ОАс

Id

НаАсО |

IOS R-Ас

к'лс-1 с

R-H^-1

«О _о

ОАс Id

Vw

НаАсО }

,СООСН3

ROH 77

CFf RO, Hi

/ikj"

108 R = Ac -1 ,

109 R=H *—1

COOCHj

О

Г:н, ) + ROH a ,

Ha ^

НаАсО J

CWc

Id

Vraoimj a IDCP,CH2Ct., сита 4A, 22°C, 4-5 ч, b Hf, 10% Pd/C, Et3\\ с 5% KOH/MeOH

1.2 2. Синтез тритерпеновых 2-дезоксн-о-глнкозндов в присутствии системы "катиончт - LiBr"

Нами показало, что под действием системы ' катионит - LiBr' происходит гликозилирование гидрокситритерпеноидов ацетатами гликалей с образованием ацетилированных 2-дезокси-гликозидов 81, 85, 91, 95, 101, 105, 113, 115, 117, 119, 121, 123 с выходами 75-85%, что позволило провести укрупненные синтезы Дезацетилирование 5% раствором КОН в метаноле привело к потучению целевых

2-дезокси-а-гликозидов 82, 86, 92, 96, 102, 106, 114, 116, 118, 120, 122, 124 с выходами 82-90% Кроме описанных выше тритерпеновых 2-дезокси-а-О-арабино-82, 86, -D-tokco- 92, 96 и 2 6-дидезокси-а-Ь-а/?абш/о-гексопиранозидов 102, 106 пол>чены производные 18Р-глипирретовой кислоты, ее 11-дезоксо-аналога с 2-дезокси-а-Ь-а/7асшмс-конфигурацией 116, 118 а также стереошомерные по С18 2-пезокси-а-О-араогшо- и -О-чглсо-гексопиранозиды 114 и 120 и 2-дезокси-а-О-ii/ясо-гексопиранозид 18,19-дегидроглицирретовой кислоты 122 (схема 6)

113 R= Ас-1

114R«H*-Jb

ROH-75

'ь «Ч^ I

RO J

П5 R = Ас-1

Не 116R=H«_)ь

» ROH -2-

J19 R - Ас--

120R-H 1Ь

121 R= Ас-1.

122R=H«—I

к=Ас---

R=H»Jb

Условия а катионит К^ -2-8 (или DOWEX-50) - LiBr, b 5%kOH/MeOH

При установлении строения гликозидов оказались полезными значения констант протонов Н3'-Н5' Так, константы J3 4 = J4 5 = 9 7 Гц (диаксиальные) соответствуют гликозидам с 2-дезокси-а-В-араб«но-гекоопиранозной структурой, дтя аксиалыю-экваториапьных протонов 114' и Н5' 2-дсзокси-а-0-гексопиранозидов 119,121 определены константы J4. 5. = J5 6 = 6 2 Гц Для спектров 2-дезокси-гликозидов L-ряда, в частности, соединений 115-118, полученных на основе три-О-ацетил-Ь-глюкаля lb, характерен сдвиг сигналов аномерных атомов С Г в слабое поле (5 99 7-100 5 м д ), как и в случае 2,6-дидезокси-а-Ь-гликозидов 101, 102, 1051 106, рассмотренных выше Протоны аномерных центров в спектрах ЯМР 'Н 2-дезокси-а-Ь-арабино-гексопиранозидов 115 и 116 обнаруживаются,

соответственно при 5 4 90 и 5 4 94 м д в виде дублета с J[ 2 = 25 Гц ичи уширенного синглета что говорит об их экваториальной ориентации а значит, аксиальном расположении С1 -О-связи с агликоном Большие константы Jj з = J_i 5 = 10 1 (10 7) Гц в спектрах ЯМР 1Н подтверждают 3 4- и 4 5-диаксиальное расположение протонов НЗ Н4 Н5 в пиранозных циклах и 'С4(Г)-конформацию данных гликозидов

Взаимодействие ди-О-ацетил-Ь-рамналя Id со спиртами ряда олеанана в присутствии системы катионит - LiBr протекает с образованием 2,6-дидезокси-сс-L-гликозидов 101, 105,123

Гликозичшрование 28-ацетилбетулипа 2 ацетатами гликалей la, Ib, Id привело к образованию ацетилированных 2-дезокси-а-Б-125, 2-дезокси-а-Ь-127 и 2,6-дидезокси-а-Ь-арабш/о-гексопиранозидов 129 с выходами 78-82% (схема 7) При гликозилировании первичной спиртовой группы 3-ацетилбетулина 3 гликалями 1а и Id получены 2-дезокси-а-0- 131 и 2,6-дидезокси-а-Ь-арабино-гексопиранозиды 133 Обработка гликозидов 125, 127, 129, 131, 133 метанольным раствором КОН привела к 2-дезокси-а-гликозидам бетулина 126, 128 130, 132, 134, содержащим углеводный фрагмент в почожении СЗ или С28 На образование а-гликозидной связи указывают константы './cr,Hi =168 3-170 0 Гц в спектрах ЯМР "С (режим NOE) соединений 125,127,129, 131,133

Гликозилирование метилового эфира урсоловой кистоты 79 гтикалем Id дало 2,6-дидезокси-а-Ь-а£>абыяо-гексопиранозид 135 и его дезацетилированное производное 136 Реакция 28-оксодллобетулина 8 и метилового эфира бетучиновой кистоты 6 с три-О-ацетил-Ь-глюкалем Ib протекала с образованием 2-дезокси-а-Ь-арабино-гексопиранозидоп 137 и 139, а взаимодействие с ди-О-ацетил-Ь-рамналем Id привело к 2,6-дидезокси-а-Ь-д/кгбш<0-гексопиранозидам 141,143 с выходами 82 и 88% Анализ спектров ЯМР полученных гликозидов свидетельствует об образовании а-гликозидной связи Дезацетилировалием соединений 137, 139, 141, 143 5% раствором КОН/МеОН получали целевые 2-дезокси- 138, 140 и 2,6-дидезокси-а-Ь-ара£шно-гексопиранозиды 142,144 (выходы 80-85%)

Схема 7

На

нГ^СООСПз

143 Я-Ас -|ь

144Б1 = Н

145 11 = Ас -|

147 .

148 Р^'»-1

Условия а катионит КУ-2-8 - 1лВг, Ь 5% КОНМеОН

При использовании в качестве гликозильного донора ди-О-ацетип-Р-ксилаля 1е получены ацетилированные 2-дезокси-а-В-тя/?ео-пентопиранозиды 145 и 147 и их деблокированные производные 146, 148

Для получения дисахаридных 2-дезокси-гликозидов 149, 151 в реакцию гликозичирования метилового эфира 18(5-глицирретовой кислоты 75 были введены

гексаацетаты D-лакталя If и D-мальталя Ig (схема 8) Деблокирование гликозидов в мягких щелочных устовиях привело к целевым 4-<?-((3-0-галактопиранозил)- и 4-0-(а-0-галактопиранозил)-2-дезокси-а-В-араб!«о-гексопиранозидам 150, 152, явпяющимся 2-дезокси-дисахаридными аналогами глинирризиновой кистоты В спектрах ЯМР 'н гликозидов в области 5 5 10 (5 15) мд идентифицируются сигналы протонов HI вновь образованных гликозидных центров в виде дублетов с Ji 2 е= 1 1 (1 4) Гц (а-гликозидная связь)

Г—ОАс m Схема 8

/ОАс \

+ ROH

149 R-Ас _

150 R= Н «-I 6

1м А А0Ас // + R0H

Асо'—' о Ч—" уд

Ч

Н 1 | | |

151 R=Ac i

152 R=H b

Условия а катионит КУ-2-8 - Шг, b 5%КОН/МеОН

Таким образом, катализ реакции гликозилирования тритерпеновых спиртов ацетатами глнкалеи системой "катионит - LiBr' позволяет осуществить экономичный стереосетективный синтез тритерпеновых 2-дезокси-гликозидов в одну стацию с высоким выходом, что дало возможность успешно провести укрупненные синтезы соединений дая фармакологических исследований 1 3 Синтез амидов, уреидов, карбаматов и N-бензальгидразидов бетулоновой кислоты и ее производных

Исторически первыми производными бетулиновой кисчоты, у которых была обнаружена мощная анти-ВИЧ активность, оказались амиды с а- и со-аминокислотами К началу наших иссчедований были синтезированы амидные производные бетулиновой кислоты в качестве перспективных противовирусных и противоопухотевых агентов В то же время представляет интерес получение подобных соединений на оснсПзе более доступной бетулоновой кислоты и ее модифицированных производных Отсутствовала информация о производных бетулоновой кислоты с уреидными, карбаматными, бензальгидразиднымк фрагментами Первоначально нами был отработал препаративный метод синтеза бетулоновой кислоты окистением бету тина-сырца (содержание ~90%) реактивом Джонса в ацетоне апробированный при загрузках до 200 г Восстановление бетулоновой кислоты до бетулиновой боргидридом натрия оптимально в изопропаноле при комнатной температуре (стереоселективность 3aH/3pH=97/3)

Хлорангидрид бетулоновой кислоты 57 вводили в реакции с первичными и вторичным алифатическими аминами в среде сухого бензола или лиоксана, получая целевые амиды 153-158 с выходами 67-74% (схема 9) Амиды 159-165 содержащие фрагменты 2-аминопиридина. 3-, 6- 8-ачинохиночинов ичицазола IV-четилпиперазина и 4,4'-диаминодифенилсульфона. были получены ацилированием соответствующих аминов хлорангидридом 57 в мольном соотношении 2 6 1 в среде сухого хлороформа при комнатной температуре (выходы 65-85%) Строение полученных соединений подтверждено данными элемешного анализа. ИК-, УФ- и ЯМР-спектрами

Схема 9

153-165

И =-М1(СН2)пС»з (п •= 5, 9, 15, 17) (153-156) -ЫН(СН2)2ОН(157) -Х1РГ2(158)

соа

""ОС ^ -

—N ь—СНз 160 \__/ 164

60 ^ХД"1

162

Услович а 1ШН2, СНС1з (бензол или диоксан), Е1з1Ч, кипячение

Аналогично, взаимодействием хлорангидрида 57 с метиловыми эфирами Ь-а-аминокислог, (5-алаиина и Ь-фенил-р-аланина осуществлен синтез конъюгатов бетулоновой кисчоты 166-174 (выходы 79-85%) и их дебчокированиых производных 175-179 (схема 10)

180-182

'СОЧНСНЮОООСН,

о'

'СОТДЮ^ЮСООК1

166 172 Я1 = СНз 175-178 Я' - Н

164 К.= СК(,СН>)СН_СНз

170,178,182 Я= СН^СН^СНз 171]1=СНг@-ОН 172 С 10)

166,175,180 К = СНз 167,176 СН(СНз)СНз

165, 177, 131 К = СН,СШС1УСН3

-ИЗ

■о

173Х= О И=(СН,) сооси 174 X «О К = СИ(П)СН_СООСи3 ,179 Х = О !1 = (С10С0011 183 Х = N011 Я-ССНзЬСООСНз' с N11,011 НС1, П1 ридин кигячение 2 ч

й-

\стви« а амннокислотэ(ОМе"> НС1 Сг3К СНСЬ 2ч Ь КаОННЛ МеОН, 5 «

На схеме 11 представлен синтез конъюгатов А-модифицированных тритерпеноидов с аминокислотами Бекмановская перегруппировка оксичов 180183, полученных реакцией амидов бетулоновой кислоты с гидроксиламином при кипячении в пиридине, под действием 80С1; в абсолютном диокеане протекала с количественным образованием производных А-гочо-4-аза-3-оксо-20(29)-лупена 184-187 Перегруппировка Бекмана второго рода оксимов 180-183 под действием р-ТвО в среде пиридина привела к производным 3,4-секо-3-циано-4(23)Д0(29)-лупдиена 188-191

CONHR

1S4-1S7

HON

Л

CONHR

ISO-1S3

184, 188 R= CH(CHJCOOCH3 185, 189 R= (CH,)jCOOCH3 187, 191 R= CH'COOCH3XCH2)2SCH3

II 188-191

186, 190 R= СН1.СООСНз)СН,СН(СНз-|2 Усчовия a SOCI2 диоксал, кишчение, 3 ч, b p-TsCi пиридин 24 i

Схема 12

170, 173

Перспективным объектом дчя модификации и разработки новых противовирусных агентов является платановая кислота Озонотиз конъюгатов бетулоновой кислоты 170, 173 при —60°С и последующая хроматографическая очистка привели к производным 3-кетоплатановои кислоты 192, 193 с выходами 76-82% (схема 12)

Реакция изоцианатов бетулоновой, бетулиновой и оксима бетулоновой кислот 194-196 с первичными аминами и метиловыми эфирами аминокислот протекала с хорошими выходами соответствующих алкилуреидов 197-205 при кипячении в среде бензола или хлороформа в течение 2 ч (схема 13)

сомж

192 R= CHCCOOCHjXCíbbSCtt, 193R=(CH2)2COOCH3 Усчовия а О3,СН2С12-МеОН,-60°С Zn/AcOH

1 хемя !.>

197-20G

,СН

194 \ = О 195Х = <°Н

201-205

н ,Ч = (С.Ч-),СНз

198 X = O, R = (CH2)gCH3

199 X

I

»Н

196X = NOH

=-0

200X-NOH,R =

206R = CHj 207

ÍOSR-Oh-^^

■!01X=<°H R = CH3

202 X- O R=CH(CIi3)CH3

203 X = O, R =CH,CH(CH3)CH3

204 X = O, P - CH_CH:SCH3

205 X = NOH, R =CH_ CH.SCH,

ROX \= Na (для 206,208) Х = Н(ддя 207)

Реакцией изоцианата бетулоновой кислоты 194 с метиловым или бензиловым спиртами в виде алкоголятов натрия при кипячении в сухом бензоле получены метит- и бензилкарбаматы 206, 208, для образования фенилкарбамата 207 потребовалось присутствие Et3N

При кипячении гидразидов 209-211 с эквимольныч копичеством ароматического альдегида в этачоле в течение 6 ч получены бензальгидразиды 212220 (схема 14)

Схема 14

COM Mi

CON'HN

212-217

212 Х=0 R=m-L /р^ 213X = 0,R- о-ОСНз =a!~XJ/ 214 Х = О, R= п-Br R 215 X = КОН, R = Н

21«X = N0H,R = W-N02

217 X = NOH R = i'-I

CONUNHs

но^Х4^

^ 211

218-220 УСЛ°ВИЯ

CONHNsCH-

218R=d,M-OCH3 219R=n-Cl 220R = n-OCzH3

сно, ЕtOII, кипячение, 6 ч

Таким образом, функционалшацией карбокситьной группы бету тоновой кислоты и ее производных осуществлен синтез амидов, копъюгатов с аминокислотами, уреидов, карбаматов, гидразидов и И-бешальгидразидов, среди которых выявлены вещества, обладающие противовирусной активностью 1 4 Синтез тршерпеновых аналогов стероидного антибиотика скваламнна

Нами впервые предпринят синтез тритерпеновых аналогов стероидного полиамина скваламнна на основе бетушна При взаимодействии ацилхлорича 57 с ДЭГА или ТЭТА синтезированы производные 221, 222, содержащие фрагменты диэтитентриамина и триэтилентетрамина (схема 15)

Схема 15

CONH(CH )<NH;

сочщзщл

/(ay,CN (CHJ CN

[сцша t,hh

/

но/X4^H5

221R-= rCH;bNH(CH2):NH2 "" " 225

222R = tCH,),4HlCH;;)2\WCH,>_N№ Условия a NH-.(CH-)SNH- CllCi,, bt,N, Ь , диоксак, с LiABU, ТГФ

CN

d ДЭТА.И1И ТЭТА, СНСК кипя ieime, 5 ч

Цианэтилирование амида 223 с образованием динитрила 224 и его восстановление LiMH4 в ТГФ приводили к производному бегулиновой кислоты 225, содержащему потиаминный фрагмент в положении С28

1 5 Селективное окисление бетулнна и его производных

Мы обратили внимание на отсутствие в литературе данных об окислении лупановых тритерпеноидов дичетилдиоксираном активированным диметилсульфоксидом и гипохлоритом натрия

1.5.1. Стереоснецнфичное эиоксиднрование двойнон связи и хсмоселективное окисление гндрокснгрлпп тритерпеноидов ряда 20(29)-л>пенл диметитдиоксираном

В результате определения кинетических закономерностей реакций окисления тритерпеноидов диметилдиоксираном (ДМД) было установлено, что реакционная способность уменьшается в ряду Зр,28-ди-0-анетилбетулин > аллобетулин > 3-ацетил-20,29-дигидробетулин В случае присутствия в одной молекуле тритерпеноида нескольких реакционных центров для атаки ДМД можно ожидать следующую последовательность окисления первоначально двойной связи, затем вторичной С(3)-ОН и первичной С(28)-ОН гидрокси-групп Эти предположения были подтверждены при исследовании взаимодействия ДМД с бетулином 1, 3-ацетилбетулином 3, 28-ацетилбетулином 2.

Структура продукта окисления Зр,28-ди-0-ацетилбет>лина 226 ДМД (схема 16) установлена спектральными методами Реакция стереоспецифична, поскольку ее продуктом является единственный диастереомер, конфигурация которого при С20(Я) стедует из данных РСА (рис 1) Об индивидуальности 20,29-эпоксида 227 можно судить также по данным спектров ЯМР Так, в спектрах ЯМР сигналы эпоксигрлппы С(20)-0-С(29) проявляются при 8 59 9 и 57 0 мд, сигналы геминатьных протонов Н29 резонируют при 5261 и2б6мд в виде дублетов (/ 4 8 Гц), что также свидетельствует о стереоспецифичности эпоксидирования Таким образом, диметилдиоксиран является первым реагентом стереоспецифичного эпоксидирования двойной связи тритерпеноидов ряда 20(29)-лупена, что выгодно отличает его от надкислот

Схема 16

Рис 1 Структура ЗД28-ди-0-ацети>луп-20Я,29-эпохсида227

Окистение 3-ацетитбету шна 3 двумя эквивалентами ДМД привело к получению смеси двух продуктов, о чем судили по наличию сигналов эпокси-, альдегидной и карбоксильной групп в спектре ЯМР По-видимому,

диметипаиоксиран окисляет первичную спиртовую группу сначала до альдегидной группы а далее до эпоксикислоты 228 (схема 17), которую удалось получить с выходом 81% применив три эквивалента реагента Данные спектров ЯМР указываю; на стереоспецифичноегь окисления как и в случае эпоксида 227

Окисление 28-ацетилбетулина 2 идет строго последовательно (схема 17) Использование одного эквивалента ДМД привело к эпоксиду 229, тогда как окисление двчмя эквивалентами дало 3-оксо-20,29-эпоксид 230 Судя по данным спектров ЯМР, эти соединения имеют одинаковую с уже описанчым эпоксидом 227 конфигурацию при С20

Обнаруженная последовательность окисления полностью соблюдается в сл>чае бэтулина 1 (схема 18) Так, применение 1 эквивалента ДМД лало эноксид 231 с выходом 92% Два эквивалента окислителя позволяют довести реакцию до 3-оксо-эпоксида 232 Использование трех эквивалентов ДМД приводил к смеси 3-оксоальдегида (в чистом виде не выделен) и 3-окгокислоты 233 Если для окисления использовать четыре эквивалента ДМД, то кислоту 233 полно полечить с выходом 86% Как и в предыдущих случаях, эпоксидирование двойной связи С20(29) стереоспецифично

[ 1 | Схема 18

Таким образом, диметилдиоксиран является реагенлом стереоснецифичного эпоксидирования двойной связи С20(29) и хемоселективного окисления

гидроксигрупп тритерпеноидов ряда 20(29)-пупена Установлено что при окислении бету тина и его производных дичетилдиоксираноч в первую очередь реагирует двойная связь затем последовательно вторичная гидроксильная группа С(3)-ОН и первичная С(28)-ОН Несомненными преимуществами использования ДМД в реакциях с тритерпеноидами по сравнению с другими известными реагентами кроме выявленной стереоспецифичности и региоселективности превращения, являются простота проведения эксперимента, мягкие условия (нейтральная среда, комнатная температура), высокие выходы конечных продуктов и отсутствие побочных реакций

152 Окисление бетуиша и моноацстагов бетулина «активированным» днмешлсульфоксидом

Представляет интерес разработка методов селективного окисления производных бетулина без затрагивания изопропенильной связи Известно, что эффективным реагентом для почучения карбонильных соединений окислением спиртов является "активированный' ДМСО Мы осуществили синтез 3-ацетитбетулинового 234 и бету лотового 235 альдегидов окислением 3-ацетилбетулина 3 и бетулина 1 диметитсульфоксидом, активированным (СОС1)2 (по Сверну) при -30°С (схема 19) Окисление 3-ацетилбетулина 3 одним эквивалентом реагента Сверна до альдегида 234 протекает с низкой конверсией исходною соединения, для полной конверсии потребовалось применить два эквивалента реагента

Установлено, что окистение бетулина 1 одним и двумя эквивалентами реагента Сверна протекает неселекгивно остается бетулин и образуются бету липовый и бетулоновый 235 альдегиды, а при использовании трех эквивалентов получена смесь альдегидов Дтя полной конверсии бетулина до кетоальдегида 235 необходимо четыре эквивалента реагента Предлагаемый способ является препаративным и дает возможность получать бетулоновый альдегид г, дециграммовых количествах

Схема 19

сно

283 Х = <,

(95%)

284 Х = О (93%)

ОАс

Н

При взаимодействии бетулина 1 и его моноацетатов 3, 2 с ДМСО, активированным Ас20, достичь образования одного карбонильного продукта не представилось возможным Вследствие тегкости алкилирования гидроксильных групп наряду с окислительными превращениями протекает образование эфиров Взаимодействие бетулина 1 с двумя и более эквивалентами реагента приводит к

смеси З-оксо-28-Ометилтиометилового эфира бегулина 236 и З-О-метилтиометил-бегулинового альдегида 237 (схема 20)

В результате реакции 3-ацетилбетулина 3 с одним и более эквивалентами окислительного реагента полечен З-ацетил-28-О-метилтиометиловый эфир бетулина 238 с выходом 88% При реакции 28-ацетилбетулина 2 с одним и более эквивалентами окислителя получена смесь З-оксо-28-ацетилбетулина 239 и 3-0-метитгиометил-28-ацетилбетулина 240 Присутствие СН28СН3-группы обнар>живали по сигналам углеродных атомов в области 5 13 7-13 9 и 73 3-75 8 мд и протонов БСНз-группы при 8 2 11-2 14 мд в виде четких синглетов в спектрах ЯМР Образование продуктов окисления подтверждается наличием сигналов альдегидной группы (соединение 237) и 3-оксо-группы (соединения 236, 239) Вследствие легкости процедуры проведения реакции и разделения продуктов окисление тритерпеноидов реагентом ДМС0-Ас20 может быть рекомендовано не только для синтеза 3-оксо-производных, но и как метод получения тиоэфиров, представляющих самостоятельный интерес

При взаимодействии бетулина 1 с двумя эквивалентами ДМСО, активированного трифторуксусным ангидридом, происходит исключительно ацилирование спиртовых групп с образованием смеси 3,28-ди-трифторацетилбетулина 241 и 28-трифторацетилбетулина 242 (схема 21) В то же время окисление гидроксильных групп бетулина 1 оказалось возможным при увеличении количества окислителя до четырех эквивалентов и времени реакции до 48 ч, при этом получали смесь бетулонового альдегида 235, 28-трифторацетилбетулина 242 и З-оксо-28-трифторацетилбетулина 243, разделенных колоночной хроматографией Таким образом, окисление бетулина реагентом ДМС0-(СГзС0)20 не позволяет получать исключительно бетулоновый альдегид вследствие более быстро протекающей реакции ацилирования спиртовых групп

Установтено что бетулин 1 \стойчив к окислению 2-20 экв ДМСО активированным Р20^ в интервале температур -5 - + 60°С

15 3 Хемоселективное окислсиие тритерпеновых спиртов шпохлорнтом натрия

Проведено окисление аллобетулина 7, метилового эфира глицирретовой кислоты 75 и 20-оксо-29-норбетулина (мессагенина) 244 тремя эквивалентами гипохлорита натрия в СН2С12 в присутствии межфазного катализатора гексадецитгриметитаммоний бром яда с образованием кетонов 245-247 с выходами 92-95% (схема 22) Проведение реакций окис тения спиртов 7, 75 и 244 тремя эквивалентами ИаОСЛ в уксусной кислоте также привело к указанным кетонам с выходами 76-81%) В спектрах ЯМР 3,20-диоксо-29-норлуп-28-ола 247 сишалы, принадлежащие первичной спиртовой группе, сохраняются, подтверждая избирательность окисления

Таким образом, впервые осуществлено хемоселективное окисление 3(3-гидрокситритерпеноидов гипохлоритом натрия Это г способ, как и окисление "активированным" диметилсульфоксидом, позволяет получать различные оксо-тритерпеноиды

2 Синтетические трансформации трнтерпенондов отеананового и л\панового типа с изменением скелета

Мы разработали новые подходы скетстной модификации тритерпеноидов, включающие синтез гетероциклических и С(2)-замещенных производных

бетулина, а также получение А-нор- А-секо- и Е-нор-произвоцных с использованием в качестве ключевой стадии озонолиза непредельных тритерпеноидов

2 1 Трансформации в цикле А бетулина синтез гетероциклических н С(2)-производных

По реакции Харда-Мо\ ри из семикарбазона 248 взаимодействием с 10-кратным избытком БОСЬ, в среде безводного СН2С12 получены 1 2,3-тиадиазол 249 и его тиоп-8-оксид 250 (схема 23) В спектрах ЯМР ВС характерный сигнал тиадиазольного фрагмента наблюдается при 8 165 3 м д (=С-И=) и 145 1 м д (=С-Б-) Введение гетероциклического фрагмента в структуру четилбетулоната смещает химические сдвиги сигналов протонов гел«-диметильных групп в область слабого потя иа 0 6-0 8 м д

'СООСНз •

СООСНз +

249 (75%)

СООСНз

250(12%)

248

Условия а вОСЬ СН2С1., 22 "С, 6 ч

При взаимодействии бетулоновой кислоты 60 или четилбетулоната 61 с ароматическими альдегидами в спиртовом растворе щелочи синтезированы 2-арилнденовые производные 251а-Ь (схема 24)

Схема 24

ахж

бон =н 61 а=сн3

251 а-Ь (81-90%)

Н, СН3, X = У - Ъ-Н (а),

х = у = н,г = осн3(Ъ), х = г = н, у=1(с), х=у = н,г=ш2 (й),

Х = Н,У = г=ОСНз(е), Х = <да,У = 2 = Н(1), х = ау=г=н(в), х = вг,у = г=Н(ь)

_ шьсодаь .—ч^О

СООН, СООСНз, СНз

252-254 (89-95%)

—

255 я-Г (79-85%) К1 = Ш2СОЧН (а-с), №12С5МН (<М) а, (IЯ = СООН, Ь, е Я = СООСН3 сДЯ = СН3

Синтез 2-метилиденуреидо- и тиоуреидопроизводных бетулоновой кислоты, метилбегулоната и лупенона 255а-Г проводили взаимодействием 2-гидроксиметилиденпроизводных 252-254 с мочевиной или тиомочевинной 2 2 Синтез производных мороновон кислоты из 28-оксоалчобетулона

Перспективным объектами для синтеза веществ с противовирусной активностью являются тритерпеноиды ряда 18(19)-олеанена в частности мороновая кислота, содержание которой в растениях незначительно Нами реализована полная схема синтеза мороновой кислоты 260 из 28-оксоаллобетулона 59, легко получаемого из бетудина в две стадии

Условия a LlXÏHî ОЬСЬ-СЬО, Ь Ас>0, пиридин, с РОСК, пиридин, d 5%KOH/MeOH, е реактив Джонса, ацетон

Восстановление 28-оксоаллобетулона 59 алюмогидридом лития протекает ч смеси СН2С12 - Et20 с образованием олеан-3,19,28-триола 256 с количественным выходом (схема 25) Выбор данной системы растворителей обусловлен хорошей растворимостью в ней лактона 59 и повышением выхода триола по сравнению с литературными данными Селективное ацетилирование триола уксусным ангидридом в пиридине при нагревании при 100°С давало 3,28-диацетокси-олеан-19Р-ОТ 257, а-конфигурация протона Н19 которого следует из данных РСА Дегидратация соединения 257 в пиридине в присутствии РОС1з до 3,28-диацетокси--18(19)-олеанена 258 с последующим дезацетилированием приводили к морадиолу 259, окислением которого реактивом Джонса в ацетоне получали мороновую кислоту 260. Общий выход в расчете на бетулин составил 43% 23. Синтез и превращения нор- и секотритерпсноидов 2.3.1 Синтез 23,24-динор-4-ен-3-он-пронзводного 19р,28-эпокснолеанана

Мы осуществили превращения бетулина с образованием 23,24-динор-тритерпеноидов Для сужения цикла А был выбран классический подход с использованием перегруппировки Вагнера - Меервейна. При действии РС15 на аллобетулин 7 в смеси бензол - толуол при Т < 0°С был получен 3-изопропилиден-Л-нео-5а,18а-19Р,28-эпокси-отеан 261 (схема 26) Об образовании двойной связи в цикле А можно судить по появлению характерных сигналов атомов СЗ и С4 в спектре ЯМР 13С при 8 120 6 и 135 5 м д Алкен 261 озонировали в смеси СН2С12-МеОН (1 1) при -60°С, перекиспые продукты восстанавливали (Zn/AcOH или Me2S или в нейтральных устовиях гидрированием над катализатором Линд тар а) В спектре ЯМР 13С полученного 4,23,24-триснор-производного 262 сигналы углеродных атомов СЗ и С5 наблюдались при S 220 8 и 57 2 м д , соответственно, что свидетельствует о 5рН-конфшурации и цис-сочленении колец А/В

Действие MeMgl на норкетон 262 в ТГФ-ЕьО приводило к смеси За- и Зр гидроксипроизводньгх 263 (1 4), на что указывает наличие удвоенных сигналов л

Схрмя 25

'СООН

О1

спектрах ЯМР Дегидратация 263 с использованием РОС13 в пиридине при комнатной температуре привела к 3-метил-4,23,24-триснор-19р,28-эпокси-18а-олеан-3-ену 264, озонирование которого в СН2С1гМеОН (3 1) с последующим восстановлением перекисных продуктов 7п/'АсОН приводите к 3-метил-3,5-секо-3,5-дикетону 265 и озониду 266 разделенных колоночной хроматографией Образование озонида 266 (тип изомера не определяли) подтверждают сигналы атомов СЗ и С5, связанных с тремя атомами кислорода (5 108 4 и 112 3 м д), в спектре ЯМР 13С Преимуществом реализованной схемы является испотьзование озонолиза как наиболее простого и доступного метода окисления двойных связей

Условия а СРзСООН, СН2С12 8 мнн 20'С Ь РС15 бензол-толуол, 30 мин О'С

с О,, СН;СЬ илиСН2С12-МеОН,-бО°С гп'АсОН Ме2Я или Н2.кат-р Линдлара 4 МсМ^ ТГФ-й20, 3 ч 20°С е РОСЬ 1 ч 20°С Г КОНЛ1еОН, 30 мки, 64 °С

3,5-Секо-дикетон 265 вводили в реакцию кротоновой конденсации в МеОН в присутствии 5% КОН/МеОН с образованием 23,24-динор-19Р,28-эпокси-18а-олеан-4-ен-З-она 267, выход в расчете на бетулин составил 16% 2 3 2 Синтез и превращения А-триснортрнтерпеноидов

На основе 4,23,24-триснор-5(М9(5,28-эпокси-18а-олеан-3-она 262 осуществлен синтез модифицированных нортритерпеноидов с г/г<гс-сочленением циклов А/В (схема 27) При окислении А-норкетона 262 .м-хлорнадбензойной кислотой получен лактон 268 Значения химических сдвигов сигналов Н1, Н2 и Н5 (8 2 30-2 50 и 4 00 м д) и сигналов С5 и СЗ (5 82 4 и 173 8 м д ) в спектрах ЯМР однозначно свидетельствуют в пользу образования 3,23,24-триснор-5р-А-гомо-4-окса-19р,28-эпокси-18а-олеан-3-она 268 При взаимодействии норкегона 262 с гидрохлоридом гидроксиламина в пиридине попучен оксим 269, бекмановская перегруппировка которого под действием ЭОСЬ в абсолютном диоксане протекала с количественным образованием лактама 270 В соединениях 268, 270 цис-сочленение колец А/В не изменяется, что подтверждается сохранением вида сигнала 115 в виде уширенного синглета с малыми константами спин-спинового взаимодействия в спектре ЯМР 1Н Перегруппировка Бекмана второго рода оксима

269 под дейслвиемр-ТзС1 в среде безводного пиридина привела к 4,23,24-триснор-З-циапо 3,5-секо-19р 28-эпокси-18а-олеаи-5(6)-ену 271

Тритерпеповый 1 2,3-тиалиазол 273 получали из семикарбазона 27.' аналогично описанному выше производному метилбетулонага Таким образом на основе 4,23,24-триснор-5р-19р,28-эпокси-18а-олеан-3-она нами впервые получены А-норгригерпеновые окса- аза- секо-диано- и тиадиазо гопроизводные

Схема 27

Н

н 273

Условия а ш-СРВА, 7 дней, b NH2OH HCl пиридин, с NH2NHCONH2 HCl, EtOH-HiO, d. SOClj, дноксан, с p-TsCl, пиридин, f SOCI2, CH2CI2

Описанные выше подходы скелетной модификации кольца А олеанаиовыс тритерпепоидов применимы к тритерпеиоидам ряда лупана Аналогично, на основе метилового эфира бет> липовой кислоты 6 были синтезированы изопропилиденово4 производное 274, метиловый эфир 4,23,24,29-тетранор-^1-нео-5Р-3,20-диоксо-луп-28-овой кислоты 275 и диоксим 276 (схема 28)

Л

II

COOCII,

Схема 28

Условия а PCI5 бснзол-то"т>ол, 30 мин, 0"С,

Ь 03, СНгС1гМеОН, -60"С, гчЧсОНти Me2S, с NH:OH HCl, пиридин, 100 'С, 3 ч

СООСН

276\=NOH

2.3 3 Синтез 4,5-секотрнтерпенондов и стабильных озонидов на основе аллобетулина

Осуществлен синтез 4,5-секо-тритерпеноидов озонолитическим расщеплением двойной связи в котьце А производных алчобетулина 277 и 278 (схема 29) Окистение 277 с последующим восстановлением перекисных продуктов приводило к смеси секодикетона 279 (66%) и За,5а-эпоксида 280 (14%) структура которого установлена методом РСА

с о, CHÎCb-MeOH

Озонирование ангидропроизводного метичбетулината 278 в аналогичных условиях приводило к метиловому ЭФИРУ 4,5-секо-3,5,20-триоксо-29-норлуп-28-овой кистоты 282, выход которого составил 58% Из секокегонов были получены соответствующие ди- 281 и триоксим 283 Таким образом, озонирование 3,5-непредельных тригериеноидов является перспективным методом синтеза А-секо-производных

В результате озонирования ангидропроизводных 261 и 277 без восстановления нерекнсных продуктов были выделены озониды 284 и 285, физико-химические свойства которых не изменялись в течение двух лет при хранении в обычных условиях (схема 29) Согласно масс-спектрам, озониды 284, 285 имеют сояав C30H4SO4 Судя по значению сигнала атома С5 (5 57 1 м д ) в спектре ЯМР озонида 284 протон Н5 имеет p-конфшурацию В спектре ЯМР 13С данного озонида сигналы кетальных атомов СЗ и С4 углерода обнаруживались при 5 110 5 и 112 м д , в спектре озонида 285 сигналы атомов СЗ и С5 регистрировались при ô 113 2 и 118 7 мд Соединения 266, 284, 285 открывают новый класс веществ -стабильных тритерпеновых озонидов, перспективных для изучения антиматярийной активности

234 Повое направление скелетной трансформации цикла Е луПановых трнтерпенондов

Объектом для проведения скелетных трансформаций в цикле Е послужило производное 22(17->28)-аб<?о-17(28),20(29)-лупдиена 286, полученное из 3-

ацетилбетулина 3 действием РОС13 в пиридине при 100°С (схема 30) Целевой продукт 286 кристаллизовался в виде игл длинои до 1-1 5 см его структура следует из данных РСА (рис 2) С использованием двумерной спектроскопии ЯМР CHCORR проведено полное отнесение сигналов атомов в спектрах данного соединения

При озонолизе вместо ожидаемого Е-секо-производного был получен нетривиальный продукт 287 имеющий согласно масс-спектру состав Сз,Нчг05 с массой 500 345 В спектре ЯМР 13С наблюдаются сигналы при 5 104 5, 94 8 и 105 5 м д , соответствующие трем углеродным атомам, связанным с атомами кислорода (-С(17)-0-С(28)-0-С(20)-0-), в спектре ЯМР 'н протоны Н28 резонируют в виде дублета при 85 41 мд с Уб 2 Гц, что также свидетельствует о наличии кетального фрагмента

Условия а РОСЬ, пиридин, 2 ч,100°С,Ь О,, СН2С12-МеОН -60°С, Zn/AcOH или Мс2Ь, с jC-TsCl, пиридин, 48 ч, 20°С, d NaOAc/AcOH, 2 ч, 100°С

Рис 2 Структура3(3-0-ацетил-22(17~+28)лбео-17(28),20(29)-чупдаена286

Для подтверждения строения полученного соединения представлялось интересным выяснить характер производных, которые могут быть получены при озонолизе 22(17->28)абео-29-нор-20-оксо-17(28)-лупена 290, полученного из 3-

ацетилбетулина 3 в несколько стадий Как и предполагалось озонирование кетона 290 с последующим восстановлением перекисных продуктов привело к получению соединения 287 Таким образом, при восстановительном превращении перекисных продуктов озонолиза производных 22(17—>28)-абео-17(28),20(29)- лупдиена получено соединение с триоксановьш фрагментом, что является новым направлением скелетной модификации цикла Е тритерпеноидов 3 Синтетические трансформации производных лсвопнмаровои кислоты

Наше внимание было нацелено на синтетические трансформации аддукта левопимаровой кислоты и я-бензохинона - хинопимаровой кислоты О фармакологической активности хинопимаровой кислоты и ее производных до начала наших исследований в литературе не упоминалось 3 1 Синтез и строение хинопимаровой и хлорхинопимаровон кислот

Синтез хинопимаровой кислоты (ХПК) 292 проводили согласно известным методикам, используя в качестве источника левопимаровой кислоты 291 живицу сосны Pmus Sihestris (схема 31) Анализ спектров ЯМР выявил несовпадение значений химических сдвигов протонов Н12, 111Hla и Н4а для ХПК в сравнении с литературными данными, поэтому было проведено полное отнесение сигналов атомов

е SOCbCHCl

Реакция [4+2]-циклоприсоединения хлор-я-бензо\инона к левопичаровои кислоте протекает региоспецифично с образованием 3-хтор\инопимаровои кисчоты 293 что бьио подтверждено данными спектров ЯМР Так дчл протона Н-

12 (5 2 85 ид) наблюдаются две транс-константы с протонами Н11а и Н1а (1 ==

13 6 Гц) и одна г/«с-константа с протоном Н11е (1 = 45 Гц), протоны Н1а и 114,1 проявляются при 5 2 40 м д (дд) и 2 48 м д (д), соответственно с укс-константой I - 2 6 Гц Из этих данных следует, чю цикт Ь имеет иис-сочленение с циклом О и сгда-потожение к циклу С

3 2 Синтез дитерпеновых а шпатов ^-гплрокендигидрохинопнмлровои кислоты

Установлено, что реакция восстановления метилового эфира дигидрохинопимаровой киегюты (ДХПК) 295 КаВН4 протекает региосетективно с образованием спиртов 296 и 297 (схема 31) Максимальное содержание кетота 296 (соотношение 296 297 = 4 1) в реакционной смеси обнаружено при проведении реакции в метаноле при комнатной температуре Нарастание количества кетола 297 до соотношения 1 5 1 наблюд&чось при проведении реакции в кипящем этаноле Методом РСЛ установлена абсолютная структура 4а-гидрокси- 297 и 1р-ацетокси-производных 298 (рис 3, 4) Отмечено, что кетол 296 достаточно легко образует эпоксид 299 при кипячении в присутствии незначительного количества 80С12 з сухом хлороформе При кипячении метилового эфира 1(3-гидрокси-дишдрохинопимаровой кислоты 296 с ангидридами кислот или хторангидридои коричной кислоты синтезированы ацилаты 300-302

Рис 3 Структура метичового эфира 4а- Рис 4 Структура металовош эфира гидроксидигидрохинопимаровой кислоты 1 (5-ацегоксидигидрохгаюпимаровой 297 кисчоты 298

3 3 Модификация карбоксильной группы хипопимаровых кислот: синтез амидов, коиъюгатов с амшмкисютамп, уреидов

Представляла интерес функционализация карбоксичыюй группы хинопимаровой кисчоты с получением новых дитерпеновых производных амидов, аминокислотных конъгогатов уреидов Взаимодействием хчорангидридов Х1Ж 303 и 3-хлор-ХПК 304 с гексиламином и метиловыми эфирами Л-аланина и ¿-лейцина ичи жидким аммиаком при кипячении в хлороформе получены амиды 305-312 с выходами 75-86% (схема 32)

1 1 о

^С0С1 303,304

303.305.307.309.311 X-

304.306.308.310.312 Х =

I I I о

^"СОЧНИ 305-312

305,306К - СН2(СН2),СНз 307,308II = СНкСН3)СООСН3 309,310 К - СН(С00СНз)СН2СН(СНз)2 311,312Н = Н

Усювия а С6Н13>,Н2 или аминокислота(ОМе) НС1 или 1) КаОН/МеОН

'ООМК 314-325

314.320 Х'СЩСНз^ООЯ1

315.321 Х-(СН^СООЯ1

316.322 X - СЦСООК^СДСН^СНз

317.323 X' СН(СООК1)СН2СН(СНз)СНз 31«, 324 X = СНССООй'хсадгЗСН! 319,325 Х = СН(Р11)СН2СООК1

314-319^-011, —. „„ „,„, , ^Ъ 87-93% 320-325 = Н *->

В результате взаимодействия хлорангидрида ДХЛК 313 с метиловыми эфирами 1-а-аминокислот, (5-аланина и 1-фенил-Р-аланипа в виде гидрохлоридов при кипячении в хлороформе в присутствии EtзN почучены амиды 314-319 с выходами 68-92% Деблокирование метоксильной группы в аминокислотном фрагменте 20% раствором №ОН в метаноле привела к соотвегагвующим кислотам 320-325.

Осуществлен синтез производных ДХПК, содержащих аминокислотный и гемисукцинильный фрагменты одновременно (схема 33) Восстановление амидов 315, 318 боргидридом натрия в метаноле аналогично получению 1р-гидрокси-дигидрохиногшмаровой кислоты привело к производным 326 и 327, ацилирование которых янтарным ангидридом при кипячении в пиридине в присутствии ОМАР дало соответствующие алашшовый и метиониновый хонъюгаты 1Р-гемисукцинилдигидрохинопимаровой хислоты 328 и 329

(ОЩгСООН

315,318

солнц ' "сома

326,327 (84 56%) 328,329 (75-77°4)

315, 326,328 Я =(СН,):СООС>1з

318, 327,329 Я = СН(СООСН3ХСН,)?СН3

м у г.|\1

332-335 (78 84%)

330.332.334 X - Н 332,333 Я - СЬ (СН2),СН,

331.333.335 X = С1 334,335 К -СНССООСЯзХСН.^ЗСНз

Условия я КаВН* МсОН,Ь янтарный ангидрид пиридин О ЛАР, 115 С с Р.'М!: бечзол или СНСЬ, ютячение, 2 ч

При взаимодействии изоцианатов ХПК и 3-хлор-ХПК 330, 331 с дециламином или метиловым эфиром Ь-метионина при кипячении в среде бензола или хлороформа в течение 2 ч образовывались у рейды 332-335 3 4 Синтез гетероциклических производных цнклопентанонпнмаровои кие юты

С цепью синтеза дитерпеноидов содержащих гетероциклические фра1 менты нами реализованы синтетические трансформации циклопентенонпимаровой кистоты Поскольку синтез а-эпокси-ХПК 336, приведенным в литературе, проходит с выходом не более 65% мы оптимизировали условия ее получения, использовав окистение ХПК 292 30% Н20, в метаноле в присутствии 6М ИаОН и увеличив выход до 86% (схема 34)

Схемч 34

—7го>Ж: --/ соосп}

СОСЖ * СООСНз 340

337 к. = к' = Н(71%) Условия а 30%Н202, 6ММОНМеОН, 338 И = Н, К1 = й

Ь 10% МаОНЕОН, с 1Г2, Рй'С ичи Ч1Ка 339 К = И1 = СН.

На основании спектральных характеристик эпоксида 336 установлен I региосечекгивносгь эноксидирования и а-ориентация оксиранового цикла Перегруппировка типа Фаворского а-эпокси-ХПК 336 давата циклопентенонпимаровую кислоту (ЦПК) 337 и в незначительном количестве эфир 338 При каталитическом гидрировании в присутствии Рс1-'С ичи №-Ренея эфира ЦПК 339 пол\чали диметиловый эфир циклопентанонпимаровой кислоты 340 На основании данных спектров ЯМР и расчетов по аддитивным схемам проведено потное отнесение сигналов протонных и углеродных атомов в эфирах 339 и 340, являющихся структурными аналогами стероидов ряда 18-нор-4,4-диметил-8р,12р-эндоэч ено-С,П-цисандростана (О-гомоанчростана)

Соединения 341-343, полученные на основе диэфира 340, были испо ¡ьзованы в синтезе гетероциклических производных (схема 35) При взаимодействий альдегида 341 с мочевиной и ^дрохлоридом гу анилина в метаноче происходило образование 2 -гидрокси- и 2'-амино-пиримидинов 344,345

Кипячением соединения 342 с тиомочевинои в метаноле в присутствии каталитического количества морфолина полу чачи 2'-меркаптопиримидин 346 Дтя синтеза фенилзамещенного пиримидина 347 использовали циклизацию соединения 343 с мочевиной при кипячении в этаноле Анализ спектратьных данных указывает на образование структуры [15,16ч/]-тригидропиримидина

Синтез пиразолов 348, 349 осуществляли реакцией альдегида341 с гидразин-гидратом и фенилгидразиноч при кипячении в метаноле в присутствии АсОН Сигналы пиразотьного кольца (С15 С16 С1 ) в спектрах полученных соединений проявляются при 5 137 3-134 6, 111 3-111 0 и 154 8-154 9 м д сигнал протона НГ обнаруживается в слабом поле (8 7 20 или 7 23 м д ) в виде интенсивного сингтета

4 NH¡CONH¡, е MIC(Mh)i, NaOAc, f MbNH.-fliO, MeOH, АсОН, g Phi\HNH2-HCl, МеОН АсОН, h. mi;CSMI„ MeOII, 1 NH¡OH HCI, NaO WAcOH, J. NHjCOX II2,1 n KOH/btOH, k. C,H5NHNHi илиC«Il,(CHj)NH.NH¡, АсОН, l n-CHjO-PlbCHO, CII,(CNh, ЕЮН, mS, CH¡(CNh, a HjNXHCONHi 1IC1, EtOH, SOCI.

Для синтеза изоксазола 350 использовали циклизацию оксиметиленкетона 342 с гидроксиламином в среде АсОН при 60°С Введение гетероциклического фрагмента смещает химический сдвиг сигнала НГ в сильное поле (8 7 52 м д ) по сравнению с данными для исходного соединения.

Проведена конденсация диэфира 340 с фенил- и толилгидразином в условиях реакции Фишера с получением дитерпеновых индолов 351, 352 В спектрах ЯМР

'Н индолов наблюдаются сигналы ароматических протонов НЗ - Н6' в области 5 6 91-7 27 м д Кроме того наблюдается сильнопольный сдвиг сигналов атомов С15 (5 142 9 и 142 6 мд) и слабопольный сдвиг сигналов атомов С16 (5 118 0 и 118 6 м д ) по сравнению с исходным соединением 340

Конденсацией диэфира 340 с эквичолярными количествами л-метокси-бензальдегида и малононитрила в этаноле в присутствии Et3N осуществлен синтез пирана 353 Высокая интенсивность полосы поглощения валентных колебаний нитрильной группы в области 2220 см1 характеризует наличие в молекуле сопряженной CN-группы Спектр ЯМР 'Н содержит сигналы ароматических протонов в области 5 6 80-7 39 м д и NH2-rpynnbi при 8 7 47 м д Об образовании циклического продукта свидетельствуют химические сдвиги атомов С15 и С16 (8 151 3 и 95 3 м д ) 1 '-Амино-2'-цианотиофен 354 получен взаимодействием диэфира 340 с малононитрилом и серой в метаноле в присутствии каталитического количества морфолина и нагревании при 60°С, в спектре ЯМР ВС сигналы атомов тиофенового кольца СГ, С2' и CN-группы проявляются при 8 166 0, 98 2 и 112 5 мд соответственно Взаимодействием семикарбазона, полученного из диэфира 340, с 10-кратным избытком тионилхлорида синтезировано дитерпеновое производное с фрагментом 1,2,3-тиадиазола355

Таким образом, на основе циклопентанонпимаровой кислоты получены азот-и серосодержащие гетероциклические производные

4 Результаты фармакологических испытаний производных бстулннл, глицнрретовой и хинопимаровойкпслот

Изучение противовирусной активности проводилось в лаборатории доклинического изучения специфической активности ингибиторов вирусов ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии МЗ Республики Беларусь под руководством д м н Бореко Е И

Изучение анти-ВИЧ активности диникотината бетулина проводилось в лаборатории ретровирусов Института молекулярной биологии (Кольцово, Новосибирская обл) под руководством д м н Покровского А Г

Изучение гепатопротекторной активности тритерпеновых 2-дезокси-гликозидов проводилось на кафедре фармакологии БашГосМедУниверситета под руководством д м н Насырова X М Изучение гепатопротекторной, противоязвенной, противовоспалительной активности и влияния на репаративную регенерацию кожи терпеноидов, а также фармакологические испытания диникотината и бисгемифталата бетулшга выполнены в лаборатории новых лекарственных средств Института органической химии Уфимского научного центра РАН под руководством д м н Зарудия Ф С 4 1 Противовирусная активность производных бетулнна

В последнее время стало ясно, что тритерпеноиды имеют значительный потенциал в качестве высокоэффективных противовирусных препаратов Основной

интерес зарубежных центров направлен на изучение противовирусной активности тритерпеноидов в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), что выразилось в разработке препарата Bevinmat на основе 3',3'-диметилсукцинил-бетулиновой кислоты Поскольку для России триадой наиболее актуальных вирусных инфекций является грипп герпес и гепатит была исследована противовирусная активность около 100 тритерленовых производных тупанового и олеананового типов, в основном новых, в отношении ряда оболочечных вирусов (гриппа, герпеса простого I типа и ВИЧ-1) и безоболочечного энтеровируса ЕСН06 на культурах клеток Информация о противовирусных свойствах тритерпеноидов в отношении вирусов гриппа и пикорнавирусов (ЕСН06) до выполнения настоящего исследования в литературе отсутствовала

Установлено, что противовирусные свойства тритерпеноидов в отношении вируса гриппа А чаще всего определяются наличием оксимной группы (в положениях СЗ или С28) или амидной связи Наиболее выраженной активностью обладают амид бетутоновой кислоты, оксим бетулоновой кислоты 63, амиды бетулоновой кислоты и ее оксима с L-метионином 170, 182 Кроме того, выраженными противовирусными свойствами обладают 3,28-диоксим бетулина, 28-оксим бетулина, гемифталат 3-ацетилбетулина 19 Полученные результаты позволяют считать изучение противогриппозных свойств тритерпеноидов и разработку новых препаратов на их основе новым перспективным научным направлением ~

В проявлении противовирусной активности в отношении вируса герпеса определена важность сочетания заместителей в положениях СЗ и С28 структуры лупана В рядах 3-гемисукцинатов, 3-гидрокси- и 3-оксопроизводных заметно позитивное влияние карбоксильной группы и относительно длинноцепочечных заместителей, значительная часть которых представлена азотсодержащими фрагментами (амидами, конъюгатами с аминокислотами, уреидами) Среди активных соединении можно отметить бетулин 1, бетулоновую кислоту 60 и метиловый эфир дигидробетулиновой кислоты, гемисукцинат бетулиновой кислоты 13, диметоксициннамат бетулина 29, амиды бетулоновой кислоты с октадециламином 156 и L-метионином 170, изоциатгат бетулоновой кислоты 194 и уреид бетулоновой кислоты с L-метионином 204, 4-хлорбегоальгидразид бетулиновой кислоты 219 и бензальгидразид оксима бетулоновой кислоты 245 В отношении ВИЧ-1 перспективны диникотинат бетулина 31, амид бетулоновой кислоты с L-метионином 170 и гидразид бетулиновой кислоты 211

Обнаружено, что тритерпеноиды в разной степени обладают способностью подавлять размножение вируса вируса ЕСНОб В отношении данного вируса активны нативные тритерпеноиды - бетулин 1, бетулиновая 5 и бетулоновая 60 кислоты Противовирусные свойства у синтетических производных характерны в основном для оксимов (3,28-диоксим бетулина, оксим бетулоновой кислоты 63)

4 2 Гепатопрогекторная, противоязвенная, противовоспалительная активность, влияние на репаратнвную регенерацию кожи

Фармакологические испытания 2-дезокси-а-Т)-арабино- 82 и ликсо-гексопиранозидов 92 метилового эфира 18Р-глицирретовой кислоты показали что они обладают высокой противоязвенной активностью превосходящей действие препаратов сравнения карбеноксотона и глицирризиновой кислоты и в виде 5% мазей явтяются эффективными стимуляторами репаративной регенерации кожи 2,6-Дидезокси-а-Ь-а/хгбыно-гексопиранозидь! аллобетулина 124 и метилового эфира 18р-глицирретовой кислоты 102 обладают выраженной противоязвенной активностью, последний сочетает это свойство с гепатопротекторным действием и низкой токсичностью

Установлено, что гепатопрогекторное действие бисацетилсалицилата 25, бисциннамата 27, бисметоксициннамата 29, 28-ацетата 2 и диацетата бетучина 226 аналогично эффектам бетулина-сырца, очищенного бетулина и силибора, а 3-ацетилбетулин 3 и бисгемисукцинат бетулина 9 превосходят по активности препараты сравнения Бисгемифталат бетулина 17 даже в меньшей дозе превосходит по гепатопротекторному действию препарат карсил на моделях экспериментальных гепатитов, вызванных ССЦ, тетрациклином и этанолом

Показано, что гемисукцинаты З-ацетилбетулина 11 и бетулиновой кислоты 13, гемифталат бетулиновой кислоты 21, никотинаты 3-ацетил- 33 и 28-ацетилбетулина 32 в дозе 20 мг/кг обладают выраженной противовоспалительной активностью, действие гемифталата З-ацетилбетулина 19 аналогично влиянию ортофена Наиболее выраженным противоязвенным эффектом, аналогичным действию препарата сравнения карбеноксолона, в дозе 20 мг/кг обладает гемису кцинат З-ацетилбетулина 11

Обнаружено, что оксим бетулоновой кислоты 63 обладает выраженной желчегонной активностью, близкой к активности гепатопротектора карсила при токсическом гепатите, вызванном ССЬ, Показано, что 2-(о-метокси)бензилиден- и 2-(л<-йод)бензилиденпроизводные метилбетулоната 251Ь,с (11=СНз) обладают выраженной желчегонной активностью при СС14-гепатите, а противовоспалительные свойства 2-метилиде1гу реидо- и 2-метилидентиоуреидо-производных метилбетулоната255Ь,е не уступают по эффективности вольтарену 4 3. Фармакологические испытания дшшкотнната н бисгемцфталата бетулина Исследования субхронической токсичности диннкотината 31 и бисгемифталата бетулина 17 демонстрируют отсутствие раздражающих, аллергизирующих и кумулирующих свойств, соединения не опасны при длительном применении, не изменяют морфологические и биохимические показатели крови экспериментальных животных Диникотинат и бисгемифталат бетулина об задают гепатопротекторной и холеретической активностью, регулируют состояние никотинамидных коферментов, процессы белкового

синтеза, специфические и неспецифические механизмы клеточной зашиты способствуют сохранению энергетического баланса клетки Выявлено гепатопротекторное, холеретическое антиульцерогенное противовоспалительное ран озаж являющее иммуностимулирующее радиозащитное антиоксидантное и иммуномодулирующее действие диникотината бетулина Изучение фармакологических свойств диникотината и бисгемифтатата бетулина показывает что данные тритерпеновые ацилаты, в отличие от многих классических гепатопротекторов, обладают низкой токсичностью, не имеют выявленных побочных эффектов и могут служить основой для создания новых эффективных отечественных гепатопротекторов Сочетание гепатопротекторной активности с антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами позволяет рекомендовать данные соединения для лечения различных заболеваний гепатобилиарной системы, включая токсические, лекарственные и аллергические поражения печени Сочетание диникотинатом бетулина противовирусной активности с гепатопротекторным действием открывает перспективы его использования для профилактики и лечения вирусных гепатитов 4 4 Противовоспалительная н противоязвенная активность производных хиношимаровой кислоты

Установлена аналогичная эффекту ортофена противовоспалительная активность хинопимаровой 292 и хлорхинопимаровой 293 кислот Показано, что на моделях язв, вызванных индометацином и ацетилсалициловой кислотой, дигидрохинопимаровая 294 и циклопентенонпимаровая 337 кислоты эффективно предотвращают образование деструкций слизистой оболочки желудка по сравнению с контролем

Совокупность выявленных свойств позволяет рекомендовать для дальнейших углубленных фармакологических исследований следующие вещества оксим бетулоновой кислоты 63 и бетулиповуго кислоту 5 - в качестве ингибиторов вируса гриппа и энтеровируса соответственно, диникотинат 31 и бисгсчифталат бетулина 17 - как гепатопротекторы, дигидрохинопимаровую кислоту 294 - как противоязвенное средство

ВЫВОДЫ

1 Разработаны общие подходы к синтезу тритерпеновых 2-дезокси-а-гликозидов основанные на реакции гидрокситригерпеиоидов с ацетатами Б- и Ь-гликалей в присутствии йодсодерл-ащих активаторов а также прямой реакции катализированнои системой катионит - 1лВг Показано что первая реакция проходит с образованием 2-дезокси-2-йод-а-гликозидов имеющих транс-диаксиальную ориентацию связи О-агликон - атом йода Впервые синтезирована группа 2-дезокси-а-пикопиранозидов тритерпеноидов ряда отеанана, лупана и урсака Проведена структурная характеристика гликозидов с использованием современных экспериментов ЯМР-спектроскопии

2 Разработаны новые методы селективного окисления бетулина и его производных Установлена стереоспецифичность эпоксидирования двойной связи и хемоселективность окисления гидроксигрупп тритерпеноидов ряда 20(29)-лупена диметилдиоксираном Показано, что в первую очередь реагирует двойная связь с образованием 20Л,29-эпоксидов, затем последовательно вторичная и первичная гидрокси-группы до С(3)-кето- и С(28)-карбокси-производных Предтожен эффективный метод синтеза бету тонового и З-ацетилбетулиновою альдегидов окислением бетулина и 3-ацетилбетулина реагентом Сверна Разработан хемоселективныи метод окисления Зр-гидрокситритерпеноидов до С(3)-кетонов с помощью гипохлорита натрия

3 Реализованы скелетные трансформации бетулина, позволившие получить новые производные А-нор-, Е-нор- и А-секо-лупана, а также отеанана, А-нор- и А-секо-олеанана Осуществлен синтез 23,24-динор-4-ен-3-он-производного аллобетулина с общим выходом 16% из бетулина На основе 4,23,24-триснор-5Р-4-нео-19Р,28-эпокси-18а-олеап-3-она получены тритерпеноиды с фрагментами лактона, лактама, тиадиазола в цикле А Исследованы новые озонолитические превращения производных бету тина Предложен метод синтеза 4,5-секо-соединений, получены стабильные озониды, найдено новое направление озонолиза пентациклических тритерпеноидов - образование соединений с триоксановым структурным фрагментом из производных 22(17-»28)абео-17(28),20(29)-лупдиена Реализована имеющая препаративное значение схема сшггеза мороновой кислоты из бетулина с су ммарным выходом 43%

4 Разработаны методы функнионализации производных бетулина, протекающие без изменения терпеноидного остова Осуществлен синтез ацилатов бетулина, аллобетулина, 3-оксиминотритерпеноидов, найдены условия для селективной этерификации первичной гидроксильной группы бетулина Синтезированы новые амиды, конъюгаты с аминокислотам и, уреиды, карбачаты, гидразиды и 1Ч-бензальгидразиды бетулиновой, бетулоновой и 3-оксиминобетулоновой кислоты Осуществлен синтез тритерпеновых аналогов биологически активных природных полиаминов типа скваламина, содержащих

метиленполиаминные фрагменты в положении С(28) Проведена фунхционализация бетулина по положению С(2) с получением арилиден-, метилиденуреидо(тиоуреидо)- и 1,2,3-тиадиазоло-производных

5 На основе диенацдуктов левопимаровой кислоты с 1,4-бензохинонами разработаны общие методы синтеза производных абиетановых дитерпеноидов имеющих углеродный остов 18-нор-4,4-диметил-8р 12(3-эндоэтено-С D-цисандростана (D-гомоандростана) Синтезирована группа гетероциклических соединений этого ряда с аннетированными фрагментами пиразола, изоксазола, тиофена, пирана, тиадиазола, пиримидина, индола Получены амиды, уреиды ацилаты, конъюгаты с аминокислотами хинопимаровой кислоты, ее хлор- и дигидропроизводных

6 В результате биотестирования 120 новых производных тритерпеноидов впервые выявлены соединения с вирусингибиругощими свойствами в отношении вируса гриппа Л и энтеровируса ЕСН06, новые высокоэффективные ингибиторы вируса герпеса простого и ВИЧ-1, а также противоязвенные и гепатопротекторные агенты Показано, что противогриппозная активность чаще всего определяется наличием в структуре тритерпеноида оксимной группы в положениях СЗ или С28, а также амгашой связи Наиболее выраженной активностью обладают амид бетулоновой кислоты, оксим бетулоновой кислоты и амиды бетулоновой кислоты и 3-оксичинобетулоновой кислоты с L-метионином В проявлении активности в отношении вируса герпеса важно сочетание заместителей в положениях СЗ и С28, отмечено позитивное влияние свободной карбоксильной группы или амидных, аминокислотных, уреидных фрагментов Установлена поливалентная фармакологическая активность диникотината и бисгемифталата бетулина, сочетающаяся с низкой токсичностью и отсутствием побочных эффектов Совокупность выявленных свойств позволяет рекомендовать для дальнейших углубленных фармакологических исследований следующие вещества 3-оксиминобетулоновую и бетулиновую кислоты - в качестве ингибиторов вируса гриппа и энтеровируса соответственно, диникотинат и бисгемифталат бетулина -как гепатопротекторы, дигидрохинопимаровую кислоту - как противоязвенное средство

Основное содержание работы множено в публикациях

1 Балтлна Л А Флехтер О Б Васильева Е В Толстяков Г А Синтез тритерпеновых 3-0-(2-дезокси-гликозидов) //'Известия АН Сер хим - 1995 - № 10 - С 20612062

2 Baltma L А , Flekhter О В , Vasil'eva Е V Stereoselective synthesis of triterpene 3-0-2-deoxy-a-glycosides //Mendeleev Conimun - 1996 - No 2 -P 63-64

3 Балтика Л А, Флехтер ОБ, Путиева ЖМ, Кондратенко РМ, Краснова ЛВ, ТолстиковГА Гидролиз (3-пицирризиновой кислоты // Хим -фарм журн -1996

- № 4 - С 47-49

4 Балтина Л А , Флехтер О Б , Васильева Е В , Толстиков Г А Стереоселективный синтез 2-дезокси-а-В-а/;абыяо-гексопиранозидов тритерпеновых спиртов // Известия АН Сер хим - 1996-№9-С 2340-2346

5 Балтина Л А , Флехтер О Б , Васильева Е В , Толстиков Г А Стереоселективный синтез 2,6-дпдезокси-а-Ь-арабино-гексопиранозида глицирретовой кислоты в присутствии йодсодержащих активаторов //Известия АН Сер хим - 1996 -№ 12 - С 2993-2996

6 Flekhter О В , Baltma L А , Vasil'e\a Е V , Tolstikov G A Simplified stereoselective synthesis of triterpene З-О-2-deoxy-cc-D-glycosides // Mendeleev Commun - 1997 -No 1 - P 3-5

7 Балтина Л A , Флехтер О Б , Васильева Е В , Толстиков Г А Стереоселективный синтез тритерпеновых 2-дезокси-а-0-лмксо-гексопиранозидов // Известия АН Сер хим - 1997 -№3 - С 596-600

8 Балтина Л А , Флехтер О Б , Васильева Е В , Толстиков Г А Стереоселективный синтез тритерпеновых и стероидных 2-дезокси-а-гликозидов с использованием перхлората ди(сим-коллидин)йодония //Известия АН Сер хим -1997 - №3 - С 601-605

9 Балтина ЛА, Флехтер ОБ, Васильева ЕВ, Давыдова В А, Исмагилова АФ, Зарудий Ф С, Толстиков Г А Синтез тритерпеновых 2-дезокси-а-О-гексопиранозидов на основе гликалей и их влияние на репаративные процессы // Биоорган химия - 1997 -Т 23 -№6 - С 512-518

10 Флехтер ОБ, Баттина Л А, Толстиков ГА Прямой стеореоселективный синтез тритерпеновых и стероидных 2-дезокси-а-гликозидов // Известия АН Сер хим -1997 - № 7 - С 1390-1393

11 Балтина Л А , Флехтер О Б , Давыдова В А , Исмагилова А Ф , Зарудий Ф С , Насыров X М, Громакова Л С, Толстиков Г А Синтез тритерпеновых 2,6-дидезокси-а-Ь-араб»яо-гексопиранозидов на основе L-рамналя и их фармакологические свойства //Биоорган химия - 1997 -Т 23-№10-С 826-831

12 Флехтер ОБ, Баттина Л А, Спирихин ЛВ, Байкова ИП, Толстиков ГА. Гликозилирование ацетатов бетулина глнкалями //Известия АН Сер хим —1998

- № 3 - С 531-534

13 Флечтер О Б Карачурина Л Г Поройков В В Нигмат\ длина Л Р , Балтика Л А Зарудий Ф С Давыдова В А Спирихин Л В Байкова И П , Галин Ф 3 Толстиков Г А Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность //Биоорган химия -2000 — Т 26 -№3 - С 215223

14 Флечтер О Б Карачурина Л Т Нигматч ллина Л Р БалтинаЛ А , Зарудий Ф С. Давыдова В А, Спирихин Л В Байкова И П , Галин Ф 3 Толстиков Г А Синтез и гепатопротекторная активность 2-арилиденовых производных метипбетулоната //Хим-фарм журн -2000 -Т 34 -№2 - С 3-5

15 Flekhter О В , Baltma L А , Tolstikov G A Glycals in the stereoselective synthesis of triterpene 2-deoxy-a-L-glycosides under conditions of acidic catal} sis //J Nat Prod -2000 -V 63 -P 992-994

16 Флехтер О Б , Нигмату длина Л Р , Карачурина Л Т, Балтина Л А , Зарудий Ф С , Давыдова В А , Галин Ф 3 , Толстиков Г А Синтез, противовоспалитетьная и противоязвенная активность некоторых 2-замещенных производных бетулоновой кислоты, метилбетулоната и лупенона // Хим -фарм журн - 2000 - Т 34 — № 11 -С 17-20

17 Флехтер О Б , Балтина Л А , Давыдова В А , Исмагилова А Ф , Зарудий Ф С , Толстиков Г А 3-0-2-Дезокси-а-В-галакто- и a-L-рамно-пиранозиды метилового эфира глицирретовой кислоты, проявляющие противоязвенную активность и стимулирующие репаративную регенерацию кожи // Патент РФ 2148583 от 10 05 2000

18 Флехтер О Б, Балтина Л А,НасыровХ M , Громакова Л С, Толстиков Г А З-О-2-Дезокси-ос-Ь-рамнопиранозид метилового эфира глицирретовой кислоты, проявляющий гепатопротекторную активность // Патент РФ 2148584 от 10 05 2000

19 Третьякова Е В , Флехтер О Б , Галин Ф 3 , Спирихин Л В , Толстиков Г А Синтез дитерпеновых индолов из циклопентенонпимаровой кислоты // Химия природ соедин -2002 -№3 -С 206-209

20 Флехтер О Б , Карачурина Л Т , Плясунова О А , Нигматуллина Л Р , Балтина Л А, Покровский А Г , Давыдова В А, Зарудий Ф С , Галин Ф 3 , Шульц Э Э , Толстиков Г А 3,28-Дн-О-никотинат бстулина, проявляющий гепатопротекторную и анти-ВИЧ активность •// Патент РФ №2174982 от 20 10 2001

21 Фчехтер О Б , Карачурина Л Т, Нигматуллина Л Р , Сапожннкова Т А , Балтина Л А , Зарудий Ф С , Галин Ф 3 , Спирихин Л В , Толстиков Г А , Плясунова О А, Покровский А Г Синтез и фармакологическая активность диникотината бетулина. // Биооргад химия -2002 -Т 28 - №6 - С 543-550

22 Бореко Е И , Павлова H И , Савинова О В , Флехтер О Б , Нигматуллина Л Р , Балтина Л А, Галин Ф 3, Толстиков Г А Ингибитор размножения вируса гриппа // Заявка Республики Беларусь а2002 0529 (от 19 06 2002)

23 Бореко Е И , Павлова Н И Савинова О В Флехтер О Б Нигматуллина Л Р Балтина Л А Галин Ф 3 Толстиков Г А Ингибиторы размножения вируса гриппа //Заявка Республики Беларусь а2002 0530 (от 19 06 2002)

24 Нигматуллина Л Р Флехтер О Б , Балтина Л А Медведева Н И , Толстяков Г А Синтез метилового эфира [3 2-с]-пиразол-луп-20(29)-ен-28-овой кислоты // Химия природ соедин - 2002 -№ 6 -С 458-459

25 Флехтер О Б Лшавина О Ю, Бореко Е И Карачурина Л Т, Павлова Н И. Кабальнова Н Н , Савинова О В , Галин Ф 3 , Николаева С Н , Зарудий Ф С , Балтина Л А , Толстяков Г А Синтез З-О-ацетит-бетутинового и бетулонового альдегидов по Сверну и фармакологическая активность их оксичов // Хим -фарм журн -2002 -Т 36 -№6 - С 21-24

26 Флехтер О Б , Третьякова Е В , Галин Ф 3 , Карачурина Л Т , Спирихин Л В , Зарудии Ф С, Толстиков Г А Противовоспалительная активность хинопимаровых кислот и синтез амидов этих кислот //Хим-фарм журн -2002 -Т 36 - № 8 - С 29-31

27 Карачурина Л Т , Сапожникова Т А , Зарудий Ф С , Флехтер О Б , Галин Ф 3 Противовоспалительные и противоязвенные свойства бисгемифталата бетулина // Хим-фарм журн -2002 -Т 36 -№8 - С 32-33

28 Флехтер О Б , Нигматуллина Л Р , Балтина Л А , Карачурина Л Т , Галин Ф 3 , Зарудий Ф С, Толсгиков Г А, Бореко Е И, Павлова Н И, Николаева С Н, Савинова О В Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов //Хим-фарм журн -2002 -Т 36 -№9 - С 26-28

29 Флехтер О Б Медведева Н И, Карачу рина Л Т, Балтина Л А , Зарудий Ф С , Галин Ф 3 , Тотстиков Г А Синтез и противовоспалительная активность новых ацилпроизводных бетулина //Хим-фарм журн -2002 -Т 36 — №9 - С 29-32

30 Boreko Е I, Pavlova N I, Savmo\a О V , Nikolaeva S N , Flekhter О В , Phyzliova N S , Nikandrov V N Inhibition of virus reproduction and proteinase activity by lupane and some otherterpenes //NewsBiomed Sei —2002 - No 3 -P 86-91

31 Ашавина О Ю , Флехтер О Б , Галин Ф 3 , Кабальнова Н Н , Балтина Л А, Толстиков Г А Окисление бетулина и его моноацетатов «активированным» диметилсульфоксидоч //Химия природ соедин -2003 -№2 - С 156-159

32 Флехтер О Б , Третьякова Е В , Макара Н С , Габдрахманова С Ф , Басченко Н Ж, Галин Ф 3, Зарудий Ф С, Толстиков Г А Синтез и противоязвенная активность производных хинопимаровой кислоты // Хим -фарм журн - 2003 - Т 37 -№ 2 -С 71-73

33 Флехтер О Б , Бореко Е И, Нигматуллина Л Р , Павлова Н И , Николаева С Н , Савинова О В , Еремин В Ф , Балтика Л А , Галин Ф 3 , Толстиков Г А Синтез и противовирусная активность гидразидов и замещенных бензатьгидразидов

бетллиновой кислоты и ее производных //Биоорган химия -2003 — Т 29 — №3 -С 326-332

34 Карачурина JI Т СапожниковаТ А , Зарудий Ф С , Фле\тер О Б Нигматуллина Л Р Гатин Ф 3 Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина // Экспер клин фармакология - 2003 - Т 66 - № 4 -С 56-59

35 Флехтер О Б Бореко Е И Нигматуллина Л Р Третьякова Е В , Павлова Н И , Балгина Л А, Николаева С Н, Савинова О В, Галин Ф 3, Толстяков Г А Синтез и противовирусная активность уреидов и карбаматов бетулиновой кислоты и ее производных //Биоорган химия -2003 — Т 29 — №6 - С 655-661

36 Baltina L А , Flekhter О В , Nigmatullma L R , Boreko Е I, Pavlova N I, Nikolaeva S N , Savmova О V , Tolstikov G A Lupane tnterpenes and derivatives with antiviral activity // Bioorg Med Chetn Lett -2003 - Vol 13(20) -P 3549-3552

37 Pavlova N I, Savmova О V, Nikolaeva S N, Boreko E I, Flekhter О В AnHviral activity of betulm, betulmic and betulomc acids against some enveloped and non-enveloped viruses // Fitoterapia - 2003 - No 74 - P 489-492

38 Третьякова E В , Флехтер О Б , Галин Ф 3 , Спирихин Л В , Байкова И П , Толстиков Г А Синтез производных 1,6-дигидро- и 4-(4-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидина, 1Н- и 1-фенил-Щ-пиразола, изоксазола на основе циклопентанонопимаровой кислоты // Журн орг химии -2003 -Т 39 -№ 9 -С 1421-1427

39 Третьякова Е В , Флехтер О Б, Гатин Ф 3 , Спирихин JI В , Толстиков Г А Синтез (2-амино-4-арил-3-циано-4н-пирано)- и (2-амино-З-циано-тиофено)производных циклопентанонпимаровой кислоты // Журн орг химии — 2003 -Т 39 —№ 12 -С 1811-1813

40 Флехтер О Б , Бореко Е И , Нигматуллина JI Р , Третьякова Е В , Павлова Н И , Балтина JI А, Николаева С Н, Савинова О В, Еремин В Ф , Галин Ф 3, Толстиков Г А Синтез и противовирусная активность амидов и коныогатов бетулоновой кислоты с аминокислотами // Биоорган химия - 2004 - Т 30 - № 1 -С 89-98

41 Флехтер О Б , Бореко Е И , Нигматуллина Л Р, Павлова Н И , Медведева Н И, Николаева С Н , Третьякова Е В, Савинова О В, Балтина Л А , Карачурина Л Т, Галин Ф 3, Зарудий Ф С, Толстиков Г А Синтез ацилировонных оксимов бетулоновой кислоты и 28-оксо-аллобетулона // Хим -фарм журн - 2004 - Т 38 -№ 3 - С 31-34

42 Флехтер О Б , Третьякова Е В , Медведева Н И , Балтина Л А , Галин Ф 3 , Толстиков Г А, Бакулев В А Синтез терпеновых 1,2,3-тиадиазолов на основе циклопентанонпимаровой и бетулоновой кислот // Журн орг химии — 2004 - Т 40 -№ 1 - С 99-101

43 Флехтер О Б Ашавина О Ю Смирнова И Е Балтика Л А, Г алии Ф 3 Кабальнова H H Толстяков Г А Селективное окисление тритерпеновых спиртов гипохлориточ натрия //Химия природ соедин -2004 -№2 - С 121-122

44 Медведева H И Флехтер О Б , Балтина Л А , Галин Ф 3 Толстиков Г А Синтез 4,5-секо-производных аллобетулина // Химия природ соедин - 2004 - № 3 - С 209-211

45 Галин Ф 3 Флехтер О Б , Третьякова Е В Синтез и превращения диеновых аддуктов смоляных кислот // Химия и компьютерное моделирование Бутлеровские сообщения -2004-Т 5 -№2 - С 1-21

46 Третьякова Е В , Флехтер О Б , Галин Ф 3 , Толстиков Г А Синтез производных фенил-2,3-оксазинов из хризенхинонкарбоновой кислоты // Химия природ соедин -2004 - № 4 - С 319-320

47 Галин Ф 3 , Карцев В Г , Флехтер О Б , Гиниятуллина Г В , Толстиков Г А Синтез лупининового эфира бетулоновой кислоты // Химия природ соедин - 2004 - На 6 - С 467-468

48 Флехтер О Б , Смирнова И Е , Галин Ф 3 , Гиниятуллина Г В , Третьякова Е В , Толстиков Г А Синтез 30-амино-производных 3,28-ди-О-ацетилбетулина // Химия природ соедин - 2004-№ 4 - С 469-471

49 Флехтер О Б , Бореко Е И , Нигматуллина Л Р , Павлова H И , Медведева H И , Николаева С H , Ашавина О Ю , Савинова О В , Балтина Л А , Галин Ф 3 , Толстиков Г А Синтез и противовирусные свойства производных лупановых тритерпеноидов //Хим-фарм журн -2004 -Т 38 -№7 - С 10-13

50 Медведева H И , Флехтер О Б , Третьякова Е В , Галин Ф 3, Балтина Л А , Спирихин Л В, Толстиков Г А Синтетические трансформации высших терпеноидов XI Синтез производных А-нор-5рН-19рД8-эпокси-18а-олеан-3-она //Журн орг химии -2004 - Т 40 - №8 - С 1140-1145

51 Ashavma О Yu , Kabal'nova N N , Flekhter О В , Spinkhm L V , Galm F Z , Baltma L A , Stankova Z A , Antipm M Yu , Tolstikov G A Oxidation of betulm and its acetates with dimethyldioxirane //Mendeleev Commun -2004 - Vol 14(5) -P 221223

52 Бореко E И , Павлова H И, Савинова О В , Флехтер О Б , Нигматуллина Л Р , Балтина Л А, Галин Ф 3, Толстиков Г А Новые лупановые тритерпеноиды, ингибирующие размножение вирусов гриппа и герпеса // Решение о выдачи патента Республики Беларусь а2002 0531 от 01 06 2005

53 Третьякова Е В , Флехтер О Б , Галин Ф 3 , Шульц Э Э , Толстиков Г А Синтез производных 5-гидрокси-1,3-бегаоксатиол-2-она и 2-амино-1,3-бензотиазол-б-ола на основе хризенхинонкарбоновой кислоты //Журн орг химии -2005-Т 41 -№6-С 849-852

54 Толстиков Г А , Флехтер О Б , Шульц Э Э , Балтина Л А , Толстиков А Г Бетучин и его производные Химия и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого развития -2005 -№ 1 -С 1-30

55 Флехтер О Б , Медведева Н И , Карачурина Л Т , Балтина Л А , Галин Ф 3 , Зарудий Ф С, Толстиков Г А Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина // Хим -фарм журнал - 2005 - Т 39 -№8-С 9-12

56 Соколянская М П; Медведева Н И, Флехтер О Б, Беньковская Г В , Николенко А Г, Галин Ф 3 Антифидантная активность аллобетулина и его производных в отношении личинок колорадского жука {Ьерипошгт с1есеткпеаш) //Агрохимия -2005 -№12 - С 48-50

57 Флехтер О Б , Гиниятуллина Г В , Галин Ф 3 , Басченко Н Ж , Макара Н С , Зарудин Ф С, Бореко Е И, Савинова О В , Павлова Н И, Старикова 3 А, Толстиков Г А Синтез и фармакологическая активность производных 20-кето-29-норлупана //Химия природ соедин -2005 -№6 - С 582-584

58 Толстикова Т Г , Сорокина И В , Толстиков Г А , Толстиков А Г , Флехтер О Б Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы I Нативные производные лупана // Биоорган химия - 2006 - Т 32 -№ 1 - С 42-55

59 Точстикова Т Г , Сорокина И В , Толстиков Г А , Толстиков А Г , Флехтер О Б Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы II Полусинтетические производные лупана // Биоорган химия -2006 -Т 32 -№ 3 -С 291-307

60 Медведева Н И , Флехтер О Б , ОгеПа А , гарги&о Ь Строение минорного продукта озонолиза 19р,28-эпокси-А-нео-18а-олеан-3(5)-ена // Химия природ соедин -2006 -42(5) - С 499-500

61 Флехтер О Б , Медведева Н И , Третьякова Е В , Галин Ф 3 , Толстиков Г А Синтез метиловых эфиров 2-дезокси-а-гликозидов бетулиновой кислоты и 28-оксо-алтобетулина // Химия природ соедин - 2006 - 42(6) - С 575-578

Соискатель

Флехтер Оксана Борисовна

Синтез производных бетулина, глицирретовой и левопимаровои кислот, обладающих противовирусной, гепатопротекторной и противоязвенной активностью

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Лицензия № ИД 03913 от 02 02 01 Подписало в печать 20 03 07 Бумага писчая Формат 60x84 1/16 Отпечатано на ризографе Гарнитура Тайме Уст печ л 3,0 Уч-изд л 3,3 Тираж 150 экз Заказ 017 Цена договорная

Издательство БИРО 450005, Уфа,\л Мингажева, 120

Введение

Глава 1. Литературный обзор "Растительные терпеноиды в качестве лекарственных препаратов: достижения и перспективы"

Введение

1.1. Лекарственные препараты на основе сесквитерпеноидов

1.1.1. Артемизинины

1.1.2. Арглабин

1.2. Лекарственные препараты на основе дитерпеноидов

1.2.1. Таксол и его производные

1.2.2. Форсколин

1.2.3. Сульфодегидроабиетиновая кислота (экабет)

1.3. Лекарственные препараты на основе тритерпеноидов

1.4. Фармакологические перспективы терпеноидов

1.4.1. Разработка препаратов на основе дитерпеноидов

1.4.2. Разработка препаратов на основе тритерпеноидов 58 Заключение

Глава 2. Обсуждение результатов 74 Введение

2.1. Синтетические трансформации тритерпеноидов олеананового и лупанового типа с сохранением нативного скелета

2.1.1. Синтез ацилатов 30- и 28-гидрокси-, 3-оксиминотритерпеноидов

2.1.2. Стереоселективный синтез тритерпеновых 2-дезокси-а-гликозидов гликальным методом

2.1.2.1. Синтез тритерпеновых 2-дезокси-а-гликозидов в присутствии йодсодержащих активаторов

2.1.2.2. Синтез тритерпеновых 2-дезокси-а-гликозидов в присутствии системы "катионит - LiBr"

2.1.3. Синтез амидов, уреидов, карбаматов и N-бензальгидразидов бетулоновой кислоты и ее производных Ю

2.1.4. Синтез тритерпеновых аналогов стероидного антибиотика скваламина

2.1.5. Селективное окисление бетулина и его производных 1 ^

2.1.5.1. Стереоспецифичное эпоксидирование двойной связи и хемоселективное окисление гидроксигрупп тритерпеноидов ряда 20(29)-лупена диметилдиоксираном *

2.1.5.2. Окисление бетулина и моноацетатов бетулина «активированным» диметилсульфоксидом

2.1.5.3. Хемоселективное окисление тритерпеновых спиртов гипохлоритом натрия

2.2. Синтетические трансформации тритерпеноидов олеананового и лупанового типа с изменением скелета

2.2.1. Трансформации в цикле А бетулина: синтез гетероциклических и С(2)-производных

2.2.2. Синтез производных мороновой кислоты из 28-оксо-аллобетулона

2.2.3. Синтез и превращения нор- и секотритерпеноидов

2.2.3.1. Синтез 23,24-динор-4-ен-3-он-производного 19(3,28-эпоксиолеанана

2.2.3.2. Синтез и превращения А-триснортритерпеноидов

2.2.3.3. Синтез 4,5-секотритерпеноидов и стабильных озонидов на основе аллобетулина 144 2.2.3.4. Новое направление скелетной трансформации цикла Е лупановых тритерпеноидов

2.3. Синтетические трансформации производных левопимаровой кислоты

2.3.1. Синтез и строение хинопимаровой и хлорхинопимаровой кислот

2.3.2. Синтез дитерпеновых ацилатов 1(3-гидроксидигидрохинопимаровой кислоты

2.3.3. Модификация карбоксильной группы хинопимаровых кислот: синтез амидов, конъюгатов с аминокислотами, уреидов

2.3.4. Синтез гетероциклических производных циклопентанонпимаровой кислоты

Глава 3. Результаты фармакологических испытаний производных бетулина, глицирретовой и хинопимаровой кислот

3.1. Противовирусная активность производных бетулина

3.2. Гепатопротекторная, противоязвенная, противовоспалительная активность, влияние на репаративную регенерацию кожи

3.3. Фармакологические испытания диникотината и бисгемифталата бетулина

3.4. Противовоспалительная и противоязвенная активность производных хинопимаровой кислоты

Глава 4. Экспериментальная часть 200 Таблица физико-химических свойств соединений 252 Таблица спектров ЯМР соединений 273 Выводы 315 Список литературы 317 Приложение (акты испытаний, спектры ЯМР)

Проведение исследований, направленных на отыскание идей высококвалифицированного использования растительного сырья, для нашей страны особо актуально. Одним из экономически и социально важных направлений этих исследований является разработка биологически активных препаратов медицинского и сельскохозяйственного назначения на основе индивидуальных растительных метаболитов. Следует подчеркнуть, что в мировой практике неуклонно растет удельный вес и объем производства лекарственных препаратов, полученных путем синтетических трансформаций веществ, выделяемых из дикорастущих и культивируемых растений. Существенная часть от препаратов, введенных в медицинскую практику за последние три десятилетия, получена так называемым полусинтезом на основе терпеноидов. К ним следует отнести производные таксола, форсколина, артемизинина, глицирризиновой кислоты, арглабина и других метаболитов.

В нашей стране накоплен огромный опыт в области ресурсоведения и немалый научный задел по исследованию химии и фармакологии растительных веществ. Необходимо, опираясь на этот опыт и развивая его, не только выводить исследования в стране на фундаментальный мировой уровень, но и создавать предпосылки для ускоренной практической реализации результатов. Целая отрасль по получению ценных веществ может быть создана на основе лесопромышленного комплекса, переработки отходов лесосеки и культурных растений.

В настоящей работе предметом исследования служат ди- и тритерпеноиды, получаемые из широко представленных в Российской Федерации лесных древесных и ландшафтных травянистых растений.

При выборе природных объектов учитывались следующие критерии: -наличие исходной биологической активности у стартового вещества; - сырьевая обеспеченность; - наличие или возможность разработки технологичного метода выделения из природных объектов. Объектами исследования стали дитерпеноид левопимаровая кислота, тритерпеноиды глицирретовая кислота, уросоловая кислота и бетулин. Данные терпеноиды обладают стартовой биологической активностью и имеют практически неограниченную сырьевую базу, технологичные методы выделения из живицы сосны обыкновенной Pinus silvestris L., корня солодки голой (Glycyrrhiza glabra) и уральской (Glycyrrhiza uralensis), отходов переработки клюквы Oxycoccus quadripetalus Gilib и коры берёзы вида Betula pendula.

Целью работы являлось исследование синтетических трансформаций пентациклических тритерпеноидов бетулина, глицирретовой и урсоловой кислот, дитерпеноида левопимаровой кислоты и получение на их основе новых групп соединений с ценными фармакологическими свойствами. Представленная работа преследовала решение следующих задач:

- исследование реакционной способности высших терпеноидов в реакциях 0-гликозилирования и N- и 0-ацилирования, селективного окисления с помощью диметилдиоксирана, озона и других реагентов;

- реализация путей взаимных переходов пентациклических тритерпеноидов;

- разработка методов гетероциклизации ди- и тритерпеноидов;

- синтез и отбор перспективных веществ для проведения углубленных фармакологических исследований.

Представляемый материал содержит итоги исследований за период 19922006 г.г. Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН в соответствии с планом научно-исследовательских работ по темам: "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью" (номер государственной регистрации 01.9.00011565), "Синтез веществ, обладающих практически важной биологической активностью" (номер государственной регистрации 01.9.40009075), "Синтез биологически активных веществ на основе растительных терпеноидов" (номер государственной регистрации 01.99.0011836), "Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов" (номер государственной регистрации 0120.0500681).

В результате проведенных исследований были разработаны стереоселективные методы синтеза 2-дезокси-а-гликозидов пентациклических тритерпеноидов с использованием реакций ацетатов D- и L-гликалей в присутствии йодсодержащих активаторов, а также прямой катализированной реакции. Проведена детальная характеристика гликозидов методом ЯМР-спектроскопии.

Осуществлены реакции ацилирования бетулина, его производных, 3-оксиминотритерпеноидов и найдены условия для селективной этерификации первичной гидроксильной группы бетулина хлорангидридами кислот. Синтезированы амиды бетулоновой кислоты, содержащие фрагменты L-аминокислот, алифатических и гетероциклических аминов. Впервые предпринят синтез аналогов стероидного антибиотика скваламина на основе производных бетулина, содержащих метиленполиаминные фрагменты в положении С(28).

Проведена модификация цикла А с получением 2-арилиденовых, 2-метиленуреидо-(тиоуреидо-) производных бетулоновой кислоты, метилбетулоната и лупенона. Синтезированы новые А-гетероциклические производные ряда лупана. Разработан препаративный метод синтеза тритерпеноидов олеананового типа (мороновой кислоты) из бетулина.

Синтезированы новые производные А-триснор-, Е-нор-, тетранор-, А-секолупана и А-динор-, А-триснор-, А-секоолеанана. В ходе исследования озонолитических реакций производных бетулина обнаружено нетривиальное направление превращения перекисных продуктов озонирования соединений 22(17->28)дбео-17(28),20(29)-лупдиена, приводящее к тритерпеноидам с триоксановым фрагментом в цикле Е. Озонированием А-нео-ангидроаллобетулина получены озониды, обладающие высокой стабильностью.

Предложены хемоселективные методы окисления бетулина с использованием реагента Сверна и гипохлорита натрия. Показано, что диметилдиоксиран является стереоспецифичным реагентом эпоксидирования двойной связи производных ряда 20,29-лупена, позволяющим получать индивидуальные 20/?(29)-эпоксиды.

Показано, что продукт перегруппировки типа Фаворского эпоксида хинопимаровой кислоты - "циклопентанонпимаровая кислота" является перспективным синтоном для получения гетероциклических производных дитерпеноидов. Синтезирована новая группа производных ряда абиетана, относящихся к типу С,В-цис-18-нор-4,4-диметил-8,12-эндоэтеноандростана и содержащих в цикле D фрагменты пиразола, изоксазола, тиофена, пирана, тиадиазола, пиримидина и индола. Получены амиды, уреиды и конъюгаты с аминокислотами хинопимаровой кислоты и ее дигидро- и хлорпроизводных.

Практическая значимость выполненной работы заключается в разработке стереоселективных и хорошо воспроизводимых методов получения 2-дезокси-а-гликозидов тритерпеноидов олеананового, лупанового и урсанового типов. Предложен практичный метод получения бетулоновой кислоты и ее оксима из бетулина-сырца. Разработан технологичный метод получения хинонаддуктов левопимаровой кислоты (хинопимаровой кислоты и ее производных) из сосновой живицы. На основе бетулина, глицирретовой, урсоловой и левопимаровой кислот синтезированы новые группы их производных, включающие более 300 соединений.

Впервые обнаружены противовирусные свойства тритерпеноидов в отношении вируса гриппа А и энтеровируса ЕСН06, найдены новые соединения с высокой активностью в отношении вируса герпеса, получены оригинальные ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека. Определены закономерности взаимосвязи "структура тритерпеноида-противовирусная активность". В качестве соединений, перспективных для углубленных фармакологических исследований, предложены диникотинат и бисгемифталат бетулина, бетулиновая, 3-оксиминобетулоновая и дигидрохинопимаровая кислоты.

Автор хотел бы выразить искреннюю благодарность всем, с кем было связано появление настоящей диссертации.

Прежде всего, автор глубоко благодарен научному консультанту академику Генриху Александровичу Толстикову - мудрому Учителю, выдающемуся Ученому, талантливому организатору науки, идеи которого и их конкретное воплощение по использованию отечественных растительных ресурсов в интересах медицинской химии нашли отражение и в представляемой работе.

Автор искренне благодарит всех, с кем довелось обсуждать основные результаты по мере их появления: академика Юнусова М. С., член-корреспондентов РАН М. Ю. Антипина, А. Г. Толстикова и А. В. Кучина, член-корреспондента НАН Беларуси J1. П. Титова, профессоров J1. А. Балтину, Ф. 3. Галина, О. С. Куковинец, Н. Н. Кабальнову, В. В. Поройкова, Э. Э. Шульц, В. В. Зорина, Ф. С. Зарудия, А. Г. Николенко, М. С. Мифтахова, В. Е. Катаева, Ф. 3. Макаева, В. Г. Карцева, Ю. В. Шкляева, В. Н. Одинокова, В. А. Бакулева, А. Г. Покровского, Е. И. Бореко и В. Н. Никандрова (НИИ эпидемиологии и микробиологии МЗ Беларуси), J1. Запрутко (Университет Медицинских Наук, г. Познань).

Автор благодарит кандидатов наук JI. В. Спирихина, Е. В. Васильеву и И. П. Байкову за помощь в записи и интерпретации спектров ЯМР, Е. Г. Галкина за проведение масс-спектрометрических исследований; сотрудников лаборатории тонкого органического синтеза Г. Ф. Вафину и В. Г. Касрадзе за многолетнюю поддержку и ценные рекомендации при проведении экспериментов, а также своих учеников кандидатов химических наук JI. Н. Нигматуллину, Е. В. Третьякову, Н. И. Медведеву и О. Ю. Хисамутдинову, м.н.с. И. Е. Смирнову и асп. Гиниятуллину Г. В., чьими руками были проделаны многие эксперименты данной работы. Автор выражает признательность сотрудникам лаборатории новых лекарственных средств кандидатам биологических наук В. А. Давыдовой, J1. Т. Карачуриной и Н. Ж. Басченко, д.б.н. А. Ф. Исмагиловой за изучение фармакологической активности тритерпеновых производных.

Наконец, автор с благодарностью должен упомянуть о том, что выполненная работа была поддержана грантами Российского Фонда Фундаментальных Исследований (№96-03-33240 "Трансформации глицирризиновой кислоты. Синтез новых тритерпеновых гликозидов", №00-03-81174Бела "Поиск новых высокоэффективных противовирусных соединений среди производных бетулиновой кислоты", №01-03-33131 "Новые направления трансформаций лупановых тритерпеноидов", №02-03-81007Бела "Дизайн, синтез и исследования производных бетулиновой кислоты с противовирусными свойствами", №04-03-97518рофи "Разработка и создание опытных образцов новых противовирусных препаратов на основе тритерпеновых соединений", №05-03-32832"Разработка подходов к созданию противовирусных и противоопухолевых препаратов на основе тритерпеноидов"), грантами президента РФ на поддержку молодых учёных и ведущих научных школ (НШ-1488.2003.3 "Целенаправленный синтез на основе доступных растительных веществ, получение аналогов биологически активных природных метаболитов" и МК-543.2003.03 "Дизайн и синтез новых биологически активных соединений на основе растительных терпеноидов"), Комплексной программой Президиума РАН "Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе", грантом UNESCO IBSP/4-VN-01 "Сотрудничество Вьетнама, России и Беларуси в разработке противовирусных агентов в отношении вируса птичьего гриппа".

Автор благодарит Президиум РАН за предоставленную стипендию для молодых талантливых ученых России (1998-2002 г.г.), Европейскую Академию за Премию для молодых ученых России за работу "Дизайн и синтез высокоактивных соединений с противовирусной и гепатопротекторной активностью на основе тритерпеноидов ряда лупана" (2004 г.), Фонд содействия отечественной науке за грант для молодых кандидатов наук (2004-2006 г.г.).

Полученные результаты многократно представлялись на российских и международных научных конференциях и симпозиумах, опубликованы в ведущих российских и международных журналах, защищены патентами. Результаты исследований по синтетическим трансформациям и фармакологической активности тритерпеноидов внедрены в учебный процесс Кафедры Биоорганической химии Башкирского Государственного Университета, кафедры Биохимии и технологии микробиологических производств Уфимского Государственного Нефтяного Университета и Кафедры фармакологии Башкирского Государственного Медицинского Университета.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ЦНС - центральная нервная система

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

РНК - рибонуклеиновая кислота

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита ic50 - концентрация вещества, ингибирующая рост 50% клеток

ЕС50 - концентрация вещества, ингибирующая репликацию 50% клеток среднеэффективная доза)

TI - величина, равная отношению 1С50/ ЕС50 (терапевтический индекс)

МПК - максимально переносимая концентрация

КХ - колоночная хроматография

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

ХС - химический сдвиг

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия и-СРВА -ж-хлорпербензойная кислота

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

РСА - рентгеноструюурный анализ

ДМСО - диметилсульфоксид

DMAP - диметиламинопиридин

ДМФА - диметилформамид

CDDO - 2-циано-3,12-диоксоолеан-1,9(11)-диен-28-овая кислота

ГАГ - глюкозаминоглюкан

TMIS - триметилйодсилан

HMDS - гексаметилдисилазан

ТЭБАХ - триэтилбензиламмонийхлорид

НМРА - гексаметилфосфорамид

NMMO - Н-метилформалин-Н-оксид

выводы

1. Разработаны общие подходы к синтезу тритерпеновых 2-дезокси-а-гликозидов, основанные на реакции гидрокситритерпеноидов с ацетатами D- и L-гликалей в присутствии йодсодержащих активаторов, а также прямой реакции, катализированной системой "катионит - LiBr". Показано, что первая реакция проходит с образованием 2-дезокси-2-йод-а-гликозидов, имеющих транс-диаксиальную ориентацию связи "0-агликон - атом йода". Впервые синтезирована группа 2-дезокси-а-гликопиранозидов тритерпеноидов ряда олеанана, лупана и урсана. Проведена структурная характеристика гликозидов с использованием современных экспериментов ЯМР-спектроскопии.

2. Разработаны новые методы селективного окисления бетулина и его производных. Установлена стереоспецифичность эпоксидирования двойной связи и хемоселективность окисления гидроксигрупп тритерпеноидов ряда 20,29-лупена диметилдиоксираном. Показано, что в первую очередь реагирует двойная связь с образованием 20^,29-эпоксидов, затем последовательно вторичная и первичная гидрокси-группы до С(3)-кето- и С(28)-карбокси-производных. Предложен эффективный метод синтеза бетулонового и 3-ацетилбетулинового альдегидов окислением бетулина и З-ацетилбетулина реагентом Сверна. Разработан хемоселективный метод окисления Зр-гидрокситритерпеноидов до С(3)-кетонов с помощью гипохлорита натрия.

3. Реализованы скелетные трансформации бетулина, позволившие получить новые производные А-нор-, Е-нор- и А-секо-лупана, а также олеанана, А-нор- и А-секо-олеанана. Осуществлен синтез 23,24-динор-4-ен-3-он-производного аллобетулина с общим выходом 16% из бетулина. На основе 4,23,24-триснор-5р-Л-нео-19р,28-эпокси-18а-олеан-3-она получены тритерпеноиды с фрагментами лактона, лактама, тиадиазола в цикле А. Исследованы новые озонолитические превращения производных бетулина. Предложен метод синтеза 4,5-секо-соединений, получены стабильные озониды, найдено новое направление озонолиза пентациклических тритерпеноидов - образование соединений с триоксановым структурным фрагментом из производных 22(17-»28)ябео-17(28),20(29)-лупдиена. Реализована имеющая препаративное значение схема синтеза мороновой кислоты из бетулина с суммарным выходом 43%.

4. Разработаны методы функционализации производных бетулина, протекающие без изменения терпеноидного остова. Осуществлен синтез ацилатов бетулина, аллобетулина, 3-оксиминотритерпеноидов, найдены условия для селективной этерификации первичной гидроксильной группы бетулина. Синтезированы новые амиды, конъюгаты с аминокислотами, уреиды, карбаматы, гидразиды и N-бензальгидразиды бетулиновой, бетулоновой и 3-оксиминобетулоновой кислоты. Осуществлен синтез тритерпеновых аналогов биологически активных природных полиаминов типа скваламина, содержащих метиленполиаминные фрагменты в положении С(28). Проведена функционализация бетулина по положению С(2) с получением арилиден-, метилиденуреидо(тиоуреидо)- и 1,2,3-тиадиазоло-производных.

5. На основе диенадцуктов левопимаровой кислоты с 1,4-бензохинонами разработаны общие методы синтеза производных абиетановых дитерпеноидов, имеющих углеродный остов 18-нор-4,4-диметил-8|3,12р-эндоэтено-С,В-цисандростана (D-гомоандростана). Синтезирована группа гетероциклических соединений этого ряда с аннелированными фрагментами пиразола, изоксазола, тиофена, пирана, тиадиазола, пиримидина, индола. Получены амиды, уреиды ацилаты, конъюгаты с аминокислотами хинопимаровой кислоты, ее хлор- и дигидропроизводных.

6. В результате биотестирования 120 новых производных тритерпеноидов впервые выявлены соединения с вирусингибирующими свойствами в отношении вируса гриппа А и энтеровируса ЕСНОб, новые высокоэффективные ингибиторы вируса герпеса простого и ВИЧ-1, а также противоязвенные и гепатопротекторные агенты. Показано, что противогриппозная активность чаще всего определяется наличием в структуре тритерпеноида оксимной группы в положениях СЗ или С28, а также амидной связи. Наиболее выраженной активностью обладают амид бетулоновой кислоты, оксим бетулоновой кислоты и амиды бетулоновой кислоты и 3-оксиминобетулоновой кислоты с L-метионином. В проявлении активности в отношении вируса герпеса значимо сочетание заместителей в положениях СЗ и С28, отмечено позитивное влияние свободной карбоксильной группы или амидных, аминокислотных, уреидных фрагментов. Установлена поливалентная фармакологическая активность диникотината и бисгемифталата бетулина, сочетающаяся с низкой токсичностью и отсутствием побочных эффектов. Совокупность выявленных свойств позволяет рекомендовать для дальнейших углубленных фармакологических исследований следующие вещества: 3-оксиминобетулоновую и бетулиновую кислоты - в качестве ингибиторов вируса гриппа и энтеровируса соответственно; диникотинат и бисгемифталат бетулина -как гепатопротекторы, дигидрохинопимаровую кислоту - как противоязвенное средство.

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Харьков, Торсинг. 1998. - Т. 1, 543 с. Т. 2. 590 с.

2. Семенов А. А. Очерк химии природных соединений. // Сибирская издательская фирма РАН, Новосибирск, Наука. 2000 г. 664 с.

3. Adami Е., Marazzi-Uberti Е., Turba С. Pharmacological research on gefarnate, a new synthetic isoprenoid with an anti-ulcer action. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1964. -147.-P. 113-145.

4. Sriram D., Rao V. S., Chandrasekhara К. V., Yogeeswari P. Progress in the research of artemisinin and its analogues as antimalarials: an update. // Nat. Prod. Res. 2004. -Vol. 18(6).-P. 503 -527.

5. O'Neill P. M., Posner G. H. A medicinal chemistry perspective on artemisinin and related endoperoxides. // J. Med. Chem. 2004 - Vol. 47(12).- P.2945-2964.

6. Klayman D. L. Qinghaosu (artemisinin) an antimalarial drug from China. // Science. - 1985. - Vol. 228(4703). - P. 1049-1055.

7. Wallaart Т. E., Pras N., Quax W. J. Isolation and identification of dihydroartemisinic acid hydroperoxide from artemisia annua: a novel biosynthetic precursor of artemisinin. // J. Nat Prod. 1999. - Vol. 62(8). - P. 1160-1162.

8. Benoit-Vical F., Robert A., Meunier B. In vitro and in vivo potentiation of artemisinin and synthetic endoperoxide antimalarial drugs by metalloporphyrins. // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - Vol. 44(10). - P. 2836-2841.

9. O'Neill P. M. The therapeutic potential of semisynthetic artemisinin and synthetic endoperoxide antimalarial agents. // Expert Opin. Investig. Drugs. 2005. - Vol. 14 (9). -P. 1117-1128.

10. Robert A., Dechy-Cabaret 0., Cazelles J., Meunier B. From mechanistic studies on artemisinin derivatives to new modular antimalarial drugs. // Account Chem. Res. -2002.-Vol. 35(3).-P. 167-174.

11. Bray P. G., Ward S. A., O'Neill P. M. Quinolines and artemisinin: chemistry, biology and history.//Curr. Top. Microbiol. Immunol.-2005-Vol. 295.-P. 3-38.

12. Woodrow C. J., Haynes R. K., Krishna S. Artemisinins. // Postgrad Med. J. 2005. -Vol. 81(952).-P. 71-78.

13. Vroman J. A., Alvim-Gaston M., Avery M. A. Current progress in the chemistry, medicinal chemistry and drug design of artemisinin based antimalarials. // Curr. Pharm. Design. 1999. - Vol. 5(19). - P. 101-138.

14. Messori L., Gabbiani C., Casini A., Siragusa M., Vincieri F.F., Bilia A.R. The reaction of artemisinins with hemoglobin: A unified picture. // Bioorg. Med. Chem. -2006. Vol. 14(9). - P. 2972-2977.

15. Li J., Yu P. L., Chen Y. X., Li L. Q., Gai Y. Z, Wang D. S, Zheng Y. P. Studies on analogs of artemisinine. I. The synthesis of ethers, carboxylic esters and carbonates of dihydroartemisinine. // Yao Xue Xue Bao. 1981. - Vol. 16(6). - P. 429-439.

16. Barradell L. В., Fitton A. Artesunate a review of its pharmacology and therapeutic efficacy in the treatment of malaria. //Drugs. - 1995. - Vol. 50(4). - P. 714-741.

17. Lin A. J., Li L. Q., Anderson S. L., Klayman D. L. Antimalarial activity of new dihydroartemisinin derivatives. 5. Sugar analogues. // J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35(9).-P. 1639-1642.

18. Lin A. J., Miller R. E. Antimalarial activity of new dihydroartemisinin derivatives. 6. a-Alkylbenzylic ethers. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38(5). - P. 764-770.

19. Venugopalan P., Karnik P. J., Bapat C. P., Chatterjee D. K., Iyer N., Lepcha D. Antimalarial activity of new ethers and thioethers of dihydroartemisinin. // Eur. J. Med. Chem. 1995. - Vol. 30(9). - P. 697-706.

20. Li J., Zhu J. M., Jiang H. J., Pan J. P., Wu G. S., Wu J. M. Synthesis and antimalarial activity of artemisinin derivatives containing an amino group. // J. Med. Chem. 2000. -Vol. 43(8). - P. 1635-1640.

21. Venugopalan P., Bapat C. D., Karnik P. J., Chatterjee D. K., Iyer N., Lepcha D. J. Antimalarial activity of novel ring-contracted artemisinin derivatives. // J. Med. Chem. -1995. Vol. 38 (11). - P. 1922-1927.

22. Posner G. H., McGarvey D. J, Oh С. H., Kumar N., Meshnick S. R., Asawamahasadca W. Structure-activity relationships of lactone ring-opened analogs of the antimalarial 1,2,4-trioxane artemisinin. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38(4). - P. 607-612.

23. Jung M., Li X., Bustos D. A., Elsohly H. N., McChesney J. D., Milhouse W. K. Synthesis and antimalarial activity of (+)-deoxoartemisinin. // J. Med. Chem. 1990. -Vol. 33(5).-P. 1516-1518.

24. Posner G. H., Parker M. H., Northrop J., Elias J. S., Ploypradith P., Xie S., Shapiro T. A. Orally active, hydrolytically stable, semisynthetic, antimalarial trioxanes in the artemisinin family. //J. Med. Chem. 1999. - Vol.42(2). - P. 300-304.

25. Ma J., Katz E., Kyle D. E., Ziffer H. Syntheses and antimalarial activities of 10-substituted deoxoartemisinins. //J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43(22). - P. 4228-4232.

26. Torok D. S., Ziffer H., Meshnick S. R., Pan X. Q. Syntheses and antimalarial activities of N-substituted 11-azaartemisinins. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38(26). -P. 5045-5050.

27. Avery M. A., Mehrotra S., Bonk J. D., Vroman J. A., Goins D. K., Miller R. Structure-activity relationships of the antimalarial agent artemisinin. 4. Effect of substitution at C-3. // J. Med. Chem. 1996. - V. 39(15). - P. 2900-2906.

28. Ramu K., Baker J. K. Synthesis, characterization, and antimalarial activity of the glucuronides of the hydroxylated metabolites of arteether. // J. Med. Chem. 1995. -Vol. 38(11).-P. 1911-1921.

29. Pu J. M., Torok D. S., Ziffer H. Synthesis and antimalarial activities of several fluorinated artemisinin derivatives. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38(20). - P. 41204124.

30. Posner G. H., Nelson T. D., Guyton K. J., Kenster T. W. New vitamin D3 derivatives with unexpected antiproliferative activity: l-(hydroxymethyl)-25-hydroxyvitamin D3 homologs. //J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35(17). - P. 3280- 3287.

31. Aveiy M. A., Jenningswhite C., Chong W. К. M. The total synthesis of (+)-artemisinin and (+)-9-desmethylartemisinin. // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28(40). -P. 4629-632.

32. Tang Y. 0., Dong Y. X., Vennerstrom J. L. Synthetic peroxides as antimalarials. // Med. Res. Rev.-2004.-Vol. 24(4). P. 425-448.

33. O'Neill P. M. Medicinal chemistry a worthy adversary for malaria. // Nature. -2004. - Vol. 430(7002). - P. 838-839.

34. Dechy-Cabaret O., Benoit-Vical F., Robert A., Meunier B. Preparation and antimalarial activities of «trioxaquines», new modular molecules with a trioxane skeletone linked to a 4-aminoquinoline. // Chembiochem.-2000.-Vol. 1(4). P. 281-283.

35. Адекенов С. M. Синтез и биологическая активность новых производных арглабина й перспективы производства оригинальных фитопрепаратов. // Росс. Биотерап. Журнал. 2005. - Т. 4(1). - С. 7-14.

36. Адекенов С. М., Мухаметжанов М. Н., Куприянов А. Н., Кагарлицкий Л. Д. Арглабин ~ новый сесквитерпеновый лактон из Artemisia glabella Kar. et Kir. // Химия природ, соедин. 1982. - № 5. - С. 655-656.

37. Adekenov S. М., Rakhimova В. В., Dzhazin К. A., Alikov V. В., Shaushekov Z. К., Toregozhina Zh. R., Turdybecov К. M. Sesquiterpene lactones from Artemisia glabella. II Fitoterapia. 1995. - Vol. LXVI(2). - P. 142-146.

38. Адекенов С. M. Способ получения гидрохлорида 1р,10р-эпокси-13-диметиламино-гвай—3(4)-ен-6,12-олида противоопухолевого средства «Арглабин лиофилизированный» и устройство для его осуществления. // PCT/KZ/00006. от 20.12.1997.

39. Suffness М., Wall М. Е. Taxol: Science and Applications. // Suffness M. Ed. -CRC Press: Boca Raton. - FL. - 1995. - P. 3-25.

40. Wani M. С., Taylor Н. L., Wall M. E., Coggon P., McPhail A. T. Plant antitumor agents. VI. Isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia. IIJACS. 1971. - Vol. 93(9). - P. 2325-2327.

41. Suffness M. Annual reports in medicinal Chemistry. Bristol. // J. A. Ed. -Academic Press: San Diego. - 1993. - Vol. 28. - P. 305-314.

42. Fuchs D. A., Johnson R. K. Cytologic evidence that taxol, an antineoplastic agent from Taxus brevifolia, acts as a mitotic spindle poison. // Cancer Treat. Rep. 1978. -Vol. 62(8).-P. 1219-1222.

43. Schiff P. В., Fant J., Horwitz S. B. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol. //Nature. 1979. - Vol. 277(5698). - P. 665-667.

44. Schiff P. В., Horwitz S. B. Taxol stabilizes microtubules in mouse fibroblast cells. // PNAS USA. 1980.-Vol. 77(3).-P. 1561-1565.

45. Eisenhauer E. A., Vermorken J. B. The taxoids: comparative clinical pharmacology and therapeutic potential. //Drugs. 1998. - Vol. 55. - P. 5-30.

46. Colin M., Guenard D., Gueritte-Voegelein F., Potier P. Preparation of taxol derivatives as antitumor agents. // Eur. Pat. Appl. EP253738 Al. 20 Jan., 1988.

47. Bissery M.-C., Nohynek G., Sanderink G.-J., Lavelle F. Docetaxel (Taxotere): a review of preclinical and clinical experience. Part I: Preclinical experience. // Anti-Cancer Drugs. 1995. - Vol. 6(3). - P. 339-355.

48. Magri N. F., Kingston D. G. Modified taxols. 2. Oxidation products of taxol. // J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51. - P. 797-802.

49. Huang С. H. O., Kingston D. G. I., Magri N. F., Samaranayake G., Boettner F. E. New taxanes from Taxus brevifolia. II J. Nat. Prod. -1986.-Vol.49-P. 665-669.

50. Ringel I., Horwitz S. B. Taxol is converted to 7-epitaxol, a biologically active isomer, in cell culture medium.//J. Pharm. Exp. Ther.-1987.-Vol.242.-P. 692-698.

51. Mellado W., Magri N. F„ Kingston D. G. I., Garcia-Arenas R., Orr G. A., Horwitz S. B. Preparation and biological activity of taxol acetates. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984. - Vol. 122. - P. 329-335.

52. Deutsh H. M., Glinski J. A., Hernandez M., Haugwitz R. D., Narayanan V. L., Suffness M., Zalkow L. H. Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-solubleprodrugs of taxol with potent antitumor activity. // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32. - P. 788-792.

53. Kingston D. G. I. The chemistry of taxol. // Pharm. Ther. 1991.-Vol. 52.- P. 1-34.

54. Gueritte-Voegelein F., Guenard D., Potier P. Taxol and derivatives: a biogenetic hypothesis. //J. Nat. Prod. 1987. - Vol. 50. - P. 9-18.

55. Wender P. A., Badham N. F., Conway S. P., Floreancig P. E., Glass Т. E., Houze J.

56. B., Krauss N. E., Lee D., Marquess D. G., McGrane P. L., Meng W., Natchus M. G., Shuker A. J., Sutton J. C., Taylor R. E. The Pinene Path to Taxanes. 6. A Concise Stereocontrolled Synthesis of Taxol. // JACS. 1997. - Vol. 119. - P. 2757-2758.

57. Mukaiyama Т., Shiina I., Iwadare H., Sakoh H., Tani Y., Hasegawa M., Saitoh K. Asymmetric total synthesis of taxol. // Proc. Japan Acad. 1997. - Vol. 73B. - P. 95-97.

58. Nicolaou К. C., Yang Z., Liu J. J., Ueno H., Nantermet P. G., Guy R. K., Claiborne

59. C. F., Renaud J., Couladouros E. A., Paulvannan K., Sorensen E. J. Total synthesis of taxol. // Nature. 1994. - Vol. 367(6464). - P. 630-634.

60. Kosuma H., Hara R., Kawahara S., Nishmori Т., Kashima H., Nakamura N., Morihira K., Kuwajima I. Enantioselective Total Synthesis of (-)-Taxol. // JACS. 2000. - Vol. 122.-P. 3811-3820.

61. Зефирова О. H., Нуриева Е. В., Рыжов А. Н., Зык Н. В., Зефиров Н. С. Таксол: синтез, биоактивные конформации и соотношение структура активность для его аналогов. // ЖОрХ. - 2005. - Т. 41. - Вып. 3. - С. 329-362.

62. Seki M., Ohzora С., Takeda M., Furusaki S. Taxol (paclitaxel) production using free and immobilized cells of Taxus cuspidate. И Biotechnology and Bioengineering. 1997. -Vol. 53(2).-P. 214-219.

63. Veeresham C., Mamatha R., Babu C.P., Srisilam K., Kokate C.K. Production of Taxol and its Analogues from Cell Cultures of Taxus wallichiana. II Pharm. Biology (Formerly Int. J. Pharmacognosy). 2003. - Vol. 41(6). - P. 426-430.

64. Cragg G. M., Newman D. J. A tale of two tumor targets: topoisomerase I and tubulin. The wall and wani contribution to cancer chemotherapy. // J. Nat. Prod. 2004. - Vol. 67. - P. 232-244.

65. Goodman J., Walsh V. The story of taxol. Cambridge University Press. -Cambridge. - UK. - 2001. - P. 282.

66. Suffness M. Ed. Taxol: Science and applications. // CRC Press: Boca Raton. FL. -1995.-P. 426

67. Kingston D. G. I. Recent advances in the chemistry of taxol. // J. Nat. Prod. 2000. -Vol. 63.-P. 726-734.

68. Oberlies N. H., Kroll D. J. Camptohecin and taxol: historic achievements in natural products research. // J. Nat. Prod. 2004. - Vol. 67. - P. 129-135.

69. Kingston D. G. I., Jagtap P. G., Yuan H., Samala L. The chemistry of taxol and related taxoids. // Fortschr. Chem. Org. Naturst. 2002. - Vol. 84. - P. 53-225.

70. Galsky M.D. The role of taxanes in the management of bladder cancer. // Oncologist. -2005.-Vol. 10(10).-P. 792-798.

71. Chu Q., Vincent M., Logan D., Mackay J. A., Evans W. K. Taxanes as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. // Lung Cancer. 2005. - Vol. 50(3). - P. 355-374.

72. Bhat S. V., Bajawa B. S., Dornauer H., Desouza N. J. Structure and stereochemistry of new labdane diterpenoids from Coleus forscolii Briq. // Tetrahedron Lett. 1977. - P. 1669-1672.

73. Bhat S. V., Bajawa B. S., Dornauer H., Desouza N. J. Reactions of forskolin, a biologically active diterpenoid from Coleus forscohlii. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. -1982.-P. 767-771.

74. Tandon J. S., Dhar M. M., Ramacumar S., Vencatesan K. Structure of coleonol, a biologically active diterpene from Coleus forscohlii. II Indian J. Chem. 1977. - Vol. 15B.-P. 880-883.

75. Vishwakarma R. K., Tyagi B. R„ Ahmed В., Husain A. Variations in forskolin content. // Planta Med. 1988. - Vol. 54. - P. 471-472.

76. Wakade A. R., Bhave S. V., Malhotra R. K., Wakade T. D. Forskolin mediates the survival of nerve growth-factor-dependent sympathetic neurons of chick embryo by a cyclic AMP independent mechanism. // J. Neurochem. 1990. - Vol. 54. - P. 12811287.

77. Conaway H. H., Abraham R. L., Wadkins G. L. Effects of forskolin on bone resorption in the absence and presence of parathyroid hormone and calcitonin. // Calcif. Tissue Int. 1987. - Vol. 40. - P. 276-281.

78. Nakagawa-Yagy, Sayto Y. Y., Takada Y., Takayama M. Carbachol enhances forskolin-stimulated cyclic AMP accumulation via activation of calmodulin system in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. -Vol. 178.-P. 116-123.

79. De Souza N. J. Industrial development of traditional drugs: the forskolin example: a mini review. // J. Ethnopharmacol. 1993. - Vol. 38. - P. 177-180.

80. Metzger H., Lindner E. Forskolin, a novel adenylate cyclase activator. // IRCS Med. Sci. Biochem. 1981. - Vol. 9. - P. 99.

81. Daly J. W. Forskolin, adenylate cyclase, and cell physiology: an overview. // Adv. Cyclic Nucleotide Protein Phosphorylation Res. 1984. - Vol. 17.- P.81-89.

82. Caprioli J., Sears M. Forskolin lowers intraocular pressure in rabbits, monkeys, and man. // Lancet. 1983. - Vol. 1. - P. 958-960.

83. Kreutner W., Chapman R. W., Gulbenkian A., Tozzi S. Bronchodilator and antiallergic activity of forskolin. // Eur. J. Pharmacol. 1985. - Vol. 111. - P. 1-8.

84. Artuc M., Reinhold C., Kappus H. Effect of forskolin on growth of human epidermal keratinocytes in culture. //Med. Sci. Res.-1988.-Vol. 16.-P. 1027-1028.

85. Sen R. P., Delicado E. G., Miras-Portugal M. T. Effects of forskolin and cyclic AMP analogues on adenosine transport in cultured chromaffin cells. // Neurochem. Int. -1990.-Vol. 17.-P. 523-528.

86. Oda Т., Komatsu N., Muramatsu T. Inhibitory effect of dideoxyforskolin on cell death induced by ricin, modeccin, diphtheria toxin, and Pseudomonas toxin in MDCK cells. // Cell Struct. Funct. 1997. - Vol. 22(5). - P. 545-554.

87. Filippa N., Sable C. L., Filloux C., Hemmings В., Van Obberghen E. Mechanism of protein kinase В activation by cyclic AMP-dependent protein kinase. // Mol. Cell. Biol. -1999. Vol. 19(7). - P. 4989-5000.

88. Seamon К. В., Daly J. W. Forskolin: a unique diterpene activator of cyclic AMP generating system. // J. Cyclic Nucleotide Res. -1981.- Vol. 7.-P. 201-224.

89. De Souza N. J., Dohadwalla A. N. Forskolin: a labdane diterpenoid with antihypertensive, positive inotropic, platelet aggregation inhibitory and adenylate cyclase activating properties. // Med. Res. Rev. 1983. - Vol. 3. - P. 201-219.

90. Dohadwalla A. N. Natural product pharmacology, strategies in search of leads for new drug design. // Trends Pharm. Sci. 1985. - Vol. 6. - P. 49-53.

91. Ammon H. P., Muller A. B. Forskolin: from an ayurvedic remedy to a modern agent. // Planta Med. 1985. - Vol. 51(6). - P. 473-477.

92. Seamon K.B., Daly J.W. Forskolin: its biological and chemical properties. // Adv. Cyclic Nucleotide Protein Phosphorylation Res. 1986. - Vol. 20. - P. 1-150.

93. Georgieva Z., Uzunov P. Diterpene forskolin a valuable agent for demonstration of the role of cyclic 3/-5/-adenosine monophosphate in physiological processes. // Eksp. Med. Morfol. - 1988. - Vol. 27. - P. 56-61.

94. Laurenza A., Sutkowski E. M., Saemon К. B. Forskolin: a specific stimulator of adenylyl cyclase or a diterpene with multiple sites of action. // Trends Pharm. Sci. -1989.-Vol. 10.-P. 442-447.

95. Colombo M. I., Zinczuk J., Ruveda E. A. Synthetic routes to forskolin. // Tetrahedron. 1992. - Vol. 48(306). - P. 963-1037.

96. Bhat S. V. Forskolin and congeners // Fortschr. Chem. Org. Naturst. 1993. - Vol. 62. - P. 1-74.

97. Kosley R. W. Jr., Cherill R. J. Regioselective acylations of 7-deacetylforskolin. // J. Org. Chem. 1989. - Vol. 54. - P. 2972-2975.

98. Khandelwal Y., Rajeshwari К., Rajagopalan R., Swamy Lakshmi, Dohadwalla A. N., de Souza N. J., Rupp R. H. Cardiovascular effects of new water-soluble derivatives of forskolin. // J. Med. Chem. 1988. - Vol. 31(10). - P. 1872-1879.

99. Khandelwal Y., Inamdar P. K., DeSouza N. J., Rupp R. H., Chatterjee S., Ganguli B. N. Novel 1,9-dideoxyforskolin analogues through microbial transformations. // Tetrahedron. 1988. - Vol. 44. - P. 1661-1666.

100. Vishwakarma R. A. Spiroforskolin: acid catalysed rearrangement product of forskolin.//TetrahedronLett. 1989.-Vol. 30.-P. 131-132.

101. Ziegler F. E., Jaynes В. H., Saindane M. T. A C6, C7,-oxygen functionalized intermediate for the synthesis of forskolin: stereochemical control in an intramolecular Diels-Alder reaction. // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26. - P. 3307-3310.

102. Hashimoto S. S., Sakata S., Sonegawa M., Ikegami S. A total synthesis of (±)-forskolin. // JACS. 1988. - Vol. 110. - P. 3670-3672.

103. Corey E. J., Jardine Da S., Rohloff J. C. Total synthesis of (±)-forskolin. // JACS.1988.-Vol. 110.-P. 3672-3673.

104. Womble M. D., Wickelgren W. O. Activation of adenylate cyclase by forskolin prolongs calcium action potential duration in lamprey sensory neurons. // Brain. Res.1989.-Vol.485.-P. 89-94.

105. Wada H., Kodato S., Kawamori M., Morikawa Т., Nakai H., Takeda M. et al. Antiulcer activity of dehidroabietic acid derivatives. // Chem. Pharm. Bull. 1985. - Vol. 33.-P. 1472-1487.

106. Onoda Y., Magaribuchi Т., Tamaki Н. Effects of 12-sulfodehydroabietic acid monosodium salt (TA-2711), a new anti-ulcer agent, on gastric secretion and experimental ulcers in rats. // Jpn. J. Pharmacol. 1989. -Vol. 51. - P. 65-73.

107. Taniguchi H., Yomota E., Nogi K„ Onoda Y. Effects of anti-ulcer agents on ethanol-induced gastric mucosal lesions in D-galactosamine-induced hepatitis rats, // Arzneimittelforschung. 2002. - Vol. 52(8). - P. 600-604.

108. Ito Y., Shibata K., Hongo A., Kinoshita M. Ecabet sodium, a locally acting antiulcer drug, inhibits urease activity of Helicobacter pylori. II Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 19(2).-P. 193-198.

109. Kinoshita M., Noto Т., Tamaki H. Effect of a combination of ecabet sodium and cimetidine on experimentally induced gastric lesions and gastric mucosal resistance to ulcerogenic agents in rats. // Biol. Pharm Bull. 1995. - Vol. 18(2). - P. 223-226.

110. Ito Y, Hongo A, Kinoshita M, Tamaki H. Mechanism of anti-urease action by the anti-ulcer drug ecabet sodium. // Biol. Pharm. Bull. 1995. - Vol. 18(6). - P. 850-853.

111. Shibata K., Ito Y., Hongo A., Yasoshima A., Endo Т., Ohashi M. Bacterial activity of a new antiulcer agent, ecabet sodium, against Helicobacter pylori under acidic conditions. // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - Vol. 39(6). - P. 1295-1299.

112. Shibata K., Kasuga O., Yasoshima A., Matsushita Т., Kawakami Y. Bactericidal effect of ecabet sodium on clarithromycin- and metronidazole-resistant clinical isolates of Helicobacter pylori. 11 Jpn. J. Antibiot. 1997. - Vol. 50(6). - P. 525-531.

113. Hayashi S., Sugiyama Т., Yachi A., Yokota K., Hirai Y., Oguma K., Fujii N. Effect of ecabet sodium on Helicobacter pylori adhesion to gastric epithelial cells. // J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32(5). - P. 593-597.

114. Yarimizu Т., Mitamura Т., Suzuki S., Sakamoto S. Protective effects of an antiulcer agent, ecabet sodium on colorectal carcinogenesis in rodents. // Oncol. Rep. 1998. -Vol. 5(5).-P. 1103-1107.

115. Sepulveda В., Astudillo L., Rodriguez J. A., Yanez Т., Theoduloz C., Schmeda-Hirschmann G. Gastroprotective and cytotoxic effect of dehydroabietic acid derivatives. // Pharmacol. Res. 2005. - Vol. 52(5). - P. 429-437.

116. Толстяков Г. А., Горяев М.И. Глицирретовая кислота-Алма-Ата.-1966. -216 с.

117. Вопросы изучение и использования солодки в СССР. // Под ред. Соколова B.C., Муравьёва И.А. M.-J1.; Издательство "Наука" 1966. - 214 с.

118. Ирисметов М. П., Джиембаев Б. Ж., Арыстанова Т. А., Барамысова Г. Т. Химия и применение природной глицирризиновой кислоты и её производных. // Алматы. -2002.-287 с.

119. Степанова Э.Ф., Сампиев A.M., Состояние исследований и перспективы использования солодки голой. // Хим.-фарм. ж. -1997. №. 10. - С. 39-43.

120. Толстиков Г. А., Балтина JI. А., Сердюк Н. Г. Глицирретовая кислота. // Хим.-фарм. ж. 1998. - Т. 32. - №. 8. - С. 5-14.

121. Shibata S. A drug over the millennia: pharmacognosy, chemistry and pharmacology of licorice. // Yakugaku Zasshi. 2000. - Vol. 120( 10). - P. 849-862.

122. Халилов А., Комолов Ш. О перспективах культуры солодки в условиях аральского моря. // Химия природ, соед. 2001. - спец. вып. - С. 69-70.

123. Baltina L.A. Chemical modification of glycyrrhizic acid as a route to new bioactive compounds for medicine. // Curr. Med. Chem. 2003. - Vol. 10(2). - P. 155-71.

124. Ichikawa O., Saitoh Y., Yukimura Т., Kawamata F. Research on inhibition of experimental allergic reactions due to Stronger Neo-Minophagen Clin Japanese. II Rep. Minophagen Res. Div. -1950.-Vol. 60.-P. 1-7.

125. Kumada H. Long-term treatment of chronic hepatitis С with glycyrrhizin stronger neo-minophagen С (SNMC). for preventing liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. // Oncology. 2002. - No. 62. - P. 94-100.

126. Nose M., Ito M., Kamimura K. A comparison of the antihepatotoxic activity between glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid. // Planta Med. -1994. Vol. 60. -P. 136-139.

127. Arase Y., Ikeda K., Murashima N., Chayama K., Tsubota A., Koida I., Suzuki Y., Saitoh S., Kobayashi M., Kumada H. The long term efficacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis С patients. // Cancer. -1997. Vol. 79. - P. 1494-1500.

128. Mori K., Sajai H., Suzuki S. et al. Effect of glycyrrhizin (SNMC: Stronger neominophagen C) in hemophilia patient with HIV infection.//Tohoku J.Exp. Med.-1989.-Vol. 158.-P. 25-35.

129. Скульте И.В. Влияние глицирама на липидный обмен. // Хим.-фарм. ж. 1980. -№9.-С. 17-18.

130. Степанова Э.Ф., Прищук Л.Г. Способ получения фунгицидного средства. // А.С. СССР. №1251373 (1983).

131. Закиров Н. И., Айзиков М. Н., Курмуков А. Г. Кардиопротекгорное действие глицирама при изадриновом повреждении миокарда. // Эксп. клин. фарм. 2000. - Т. 63. -№.5.-С. 24-26.

132. Archakov A. I., Sel'tsovskii А. P., Lisov V. I., Tsyganov D. I., Kniazhev V. A., Ipatova O.M, Torkhovskaia T.I. Phosphogliv: mechanism of therapeutic action and clinical efficacy. // Vopr. Med. Khim. 2002. - Vol. 48(2). - P. 139-153.

133. Matsumoto Т., Tanaka М., Yamada Н., Cyong J.C. Effect of licorice roots on corragenan-induced decrease in immune complexes clearance in mice. // J. Ethnopharmacol. 1996. - Vol. 53. - P. 1-4.

134. Kurono M., Katsumata S., Misawa Y. Turbidity free eye solutions containing sodium chondroitin sulfate. // Pat. Japan 01224321.1989.

135. Fukahori K., Takahashi H., Uchino Y., Eino A. Stable eye drops containing vitamin E, FAD sodium salt, allantoin, and glycyrrhizin. // Pat. Japan 02311415.1990.

136. Kusakari N., Yokoo T,, Shinozaki Y. Eye lotions containing glycyrrhizinate and glutamic acid. //Pat. Japan 62149614.1987.

137. HichiY. Glycyrrhizin from licorice as anticaries agent. //Pat Japan 63198616.1988.

138. Suzuki Y., Ikura H. Powdery pharmaceutical composition suitable for application to mucosa of oral or nasal cavity. // Eur. Pat. 187433. 1986.

139. Невская О.В., Мирошник В.Д., Тулемисова К А., Джимбаев Б.Ж., Ирисмегов М.П. и др. Способ приготовления пива "Скифское" // Предпагент Респ. Казахстан №6856 от 27.12.96. -Б.И. 1-1 (32). (1999).

140. Gottfried S. Anti-inflammatory composition for dental use (Biorex Lab. Ltd). // Brit. Pat. 848066. 1960.

141. Gottfried S. Baxendale L. Improvement and related to pharmaceutical composition (Biorex Lab. Ltd). // Brit. Pat. 843136.1960.

142. Йосинори H. Получение карбеноксолона и его динатриевой соли. Заявка 61 -165348, Япония. Заявл. 16.01.85 №60-4153 опубл. 26.07.86. РЖХим: 160125П (1987).

143. Dargan D., Subak-Sharpe J. The antiviral activity against herpes simplex virus of the triterpenoid compounds carbenoxolone sodium and cicloxolone sodium. // J. Antimicrob. Chemother. 1986.-P. 185-200.

144. Suzuki S., Matsuda Y., Sugawara Т., Tabata Т., Ishibashi H., Hoshikawa Y., Kubo H., Kondo T. Effects of carbenoxolone on alveolar fluid clearance and lung inflammation in the rat. // Crit Care Med. 2004. - Vol. 32(9). - P. 1910-1915.

145. Азимов M. M. Противовоспалительная активность производных глицирретовой кислоты: Дисс. докт. фарм. наук. Ташкент. - 1988. - 350 с.

146. Азимов М. М., Закиров У. Б. Раджапова Ш. Д. Фармакологическое изучение противоспалительного средства глидеринина. // Фармакол. токсикол. 1988. - Т. 51.-С. 90-93.

147. Арыстанова Т. П. Создание лекарственных препаратов на основе компонентов корня солодки и их стандартизация.-// Автореф. дисс. докг. фарм. наук. Алматы. - 2001. - 49 с.

148. Токсанбаева Ж. С. Разработка состава и технологии мягких лекарственных форм глидеринина // Дисс. канд. фарм. наук. Алматы. -1997. -118 с.

149. Liu J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid. // J. Ethnopharmacol. -1995.-Vol. 49.-P. 57-68.

150. Liu J. Oleanolic acid and ursolic acid: Research perspectives. // J. Ethnopharmacol. -2005.-P. 92-94.

151. Chen Y., Liu J., Yang X., Zhao X., Xu H. Oleanolic acid nanosuspensions: preparation, in-vitro characterization and enhanced hepatoprotective effect. // J. Pharm. Pharmacol. 2005. - Vol. 57 (2). - P. 259-264.

152. Балтина JI. А. Трансформации глицирризиновой кислоты. Поиск новых физиологически активных соединений. // Дисс. докт. хим. наук. Уфа: ИОХ УНЦ РАН. - 1995.-520 с.

153. Плясунова О.А., Ильина Т.В., Киселева Я.Ю., Федюк Н.В., Балтина JI.A., Толстиков Г.А., Покровский А.Г. Анти-ВИЧ активность пента-О-никотината глицирризиновой кислоты // Вестник РАМН. 2004. -№11.- С.42-46.

154. Плясунова O.A., Егоричева И.Н., Федюк H.H., Покровский А. Г., Балтина JI.A., Муринов Ю. И., Толстиков Г.А. // Вопр. вирусологии. 1992. - № 2. - С. 235-238.

155. Плясунова О. А. Скрининг и изучение препаратов ингибиторов вируса иммунодефицита человека. // Дисс. канд. биол. наук. Кольцово: НИП "Вектор". 1992.25 с.

156. Abe N., Ebina Т., Ishida N. Interferon induction by glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid in mice. // Microbiol. Immunol. 1982. - Vol. 26(6).- P. 535-539.

157. Pompei R., Marcialis M. Effect of glycyrrhizic acid on herpes simplex virus type I glycoprotein synthesis. //Jg. Mod. 1985. - P. 385-386.

158. Polyakov N.E., Khan V.K., Taraban M.B., Leshina T.V., Salakhutdinov N.F., Tolstikov G.A. Complexation of lappaconitine with glycyrrhizic acid: stability and reactivity studies. // J. Phys. Chem. B. 2005. - Vol. 109(51). - P. 24526-24530.

159. Farina C., Pinza M., Pifferi G. Synthesis and anti-ulcer activity of new derivatives of glycyrrhetic, oleanolic and ursolic acids. // Pharmacology. 1998. - Vol. 53. - P. 22-32.

160. Shibata S. Chemistry and cancer preventing activities of ginseng saponins and some related triterpenoid compounds. // J. Korean Med. Sci. 2001. - 16. - S28-37.

161. Wakabayashi C, Hasegawa H, Murata J, Saiki I. In vivo antimetastatic action of ginseng protopanaxadiol saponins is based on their intestinal bacterial metabolites after oral administration.//Oncol. Res.- 1997-Vol. 9(8).-P. 411-417.

162. Hasegawa H. Proof of the mysterious efficacy of ginseng: basic and clinical trials: metabolic activation of ginsenoside: deglycosylation by intestinal bacteria and esterification with fatty acid. // J. Pharmacol. Sci. 2004. - Vol. 95(2). - P. 153-157.

163. Попов A. M. Сравнительное изучение цитотоксического и гемолитического действия тритерпеноидов женьшеня и голотурий. // Известия АН. Серия биолог. -2002. №2. - С. 155-164.

164. Атопкина Л. H., Денисенко В. А., Новиков В. Л., Уварова Н. И. Гликозилирование тритерпеноидов даммаранового ряда. IV. P-D-глюкопиранозиды бетулафолиентриола и его производных. // Химия природ, соедин. 1986. - №3. -С. 301-312.

165. Korin Y. D., Brooks D. G., Brown S., Korotzer A., Zack J. A. Effects of Prostratin on T-Cell Activation and Human Immunodeficiency Virus Latency. // J. Virol. 2002. -Vol. 76(16).-P. 8118-8123.

166. Rullas J., Bermejo M., Garcia-Perez J., Beltan M., Gonzalez N., Hezareh M., Brown S.J., Alcami J. Prostratin induces HIV activation and downregulates HIV receptors in peripheral blood lymphocytes. // Antivir. Ther. 2004. - Vol. 9(4). - P. 545-554.

167. Bocklandt S., Blumberg P.M., Hamer D.H. Activation of latent HIV-1 expression by the potent anti-tumor promoter 12-deoxyphorbol 13- phenylacetate. // Antiviral Res. -2003.-Vol. 59(2).-P. 89-98.

168. Corey E. J., Roberts В. E. Total synthesis of dysidiolide. // JACS. 1997. - Vol. 119(51).-P. 12425-12431.

169. Shen Y. С., Chen С. F., Chiou W. F. Andrographolide prevents oxygen radical production by human neutrophils: possible mechanism(s) involved in its antiinflammatory effect. // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 135(2). - P. 399-406.

170. Amroyan E., Gabrielian E., Panossian A., Wikman G., Wagner H. Inhibitory effect of andrographolide from Andrographis paniculata on PAF-induced platelet aggregation. // Phytomedicine. 1999. - Vol. 6(1). - P. 27-31.

171. Habtemariam S. In vitro antileishmanial effects of antibacterial diterpenes from two Ethiopian Premna species: P. schimperi and P. oligotricha. // BMC Pharmacol. 2002. -Vol.3.-P. 6-12.

172. Kumar R. A., Sridevi K., Kumar N. V., Nanduri S., Rajagopal S. Anticancer and immunostimulatory compounds from Andrographis paniculata. II J. Ethnopharmacol. -2004. Vol. 92(2-3). - P. 291-295.

173. Calabrese C., Berman S.H., Babish J.G., Ma X., Shinto L., Dorr M., Wells K., Wenner C.A., Standish L.J. A phase I trial of andrographolide in HIV positive patients and normal volunteers. //Phytother. Res. -2000.-Vol. 14(5). P. 333-338.

174. Zhang C. Y., Tan В. K. Mechanisms of cardiovascular activity of Andrographis paniculata in the anaesthetized rat. // J. Ethnopharmacol. 1997. - Vol. 56(2). - P. 97101.

175. Yu В. C., Hung C. R, Chen W. C, Cheng J. T. Antihyperglycemic effect of andrographolide in streptozotocin-induced diabetic rats. // Planta Med. 2003. - Vol. 69(12).-P. 1075-1079.

176. Satyanarayana C., Deevi D. S., Rajagopalan R., Srinivas N., Rajagopal S. DRF 3188 a novel semi-synthetic analog of andrographolide: cellular response to MCF 7 breast cancer cells. // BMC Cancer. 2004. - Vol. 4. - P. 1-8.

177. Chang R. S., Ding L., Chen G. Q., Pan Q. C., Zhao Z. L., Smith К. M. Dehydroandrographolide succinic acid monoester as an inhibitor against the human immunodeficiency virus.//Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1991.-Vol. 197(1).-P. 59-66.

178. Basak A., Cooper S., Roberge A., Banik U., Chretien M., Seidah N. G. Inhibition of proprotein convertases-1, -7 and furin by diterpenes of Andrographis paniculata and their succinoyl esters. //Biochem. J. -1999. -Vol. 338.-P. 107-113.

179. Schmeda-Hirschmann G., Rodriguez J. A., Astudillo L. Gastroprotective activity of the diterpene solidagenone and its derivatives on experimentally induced gastric lesions in mice. II J. Ethnopharmacol.-2002. -Vol. 81.-P. 111-115.

180. Rodriguez J. A., Theoduloz C., Sanchez M., Yanez Т., Razmilic I., Schmeda-Hirschmann G. Gastroprotective activity of a new semithynthetic solidagenone derivative. // J. Pharm. Pharmacol. 2005. - Vol. 77. - P. 265-271.

181. Ford S. P., Rosazza J. P. N., Al-Mahmoud M. S., Lin S., Farley D. В., Short R. E. Abortifacient effects of a unique class of vasoactive lipids from Pinus ponderosa needles. //J. Anim. Sci. 1999. - Vol. 77. - P. 2187-2193.

182. Chinou I. Labdanes of natural origin biological activities. // Curr. Med. Chem. -2005.-Vol. 12.-P. 1295-1317.

183. Hiruma-Lima C. A., Spadari-Bratfisch R. C., Grassi-Kassisse D. M., Brito A. R. Antiulcerogenic mechanisms of dehydrocrotonin, a diterpene lactone obtained from Croton cajucara. // Planta Med. 1999. - Vol. 65(4). - P. 325-330.

184. Brito A.R., Rodriguez J.A., Hiruma-Lima C.A., Haun M., Nunes D.S. Antiulcerogenic activity of trans-dehydrocrotonin from Croton cajucara. // Planta Med. -1998.-Vol. 64(2).-P. 12612-9.

185. Anazetti M. C., Melo P. S., Duran N., Haun M. Comparative cytotoxicity of dimetylamide-crotonin in the promyelocytic leukemia cell line (HL60) and human peripheral blood mononuclear cells. // Toxicology. -2003.-Vol. 188. P. 261-274.

186. Ata A., Kerr R. G. 12-Acetoxypseudopterolide: A New Diterpene from Pseudopterogorgia elisabethae. //Heterocycles. 2000. - Vol. 53 (3).-P. 717-722.

187. Kobayashi М., Kondo К., Osabe К., Mitsuhashi H. Marine terpenes and terpenoids. V. Oxidation of sarcophytol A, a potent anti-tumor-promoter from the soft coral Sarcophyton glaucum. II Chem. Pharm. Bull. 1988. - Vol. 36(7). - P. 2331-2341.

188. Yokomatsu H., Satake K., Hiura A., Tsutsumi M„ Suganuma M. Sarcophytol A: a new chemotherapeutic and chemopreventive agent for pancreatic cancer. // Pancreas.-1994.-Vol. 9(4).-P. 526-530.

189. Lindel Т., Jensen P. R., Fenical W., Long В. H., Casazza A. M., Carboni J., Fairchild C. R. Eleutherobin, a new cytotoxin that mimics paclitaxel (Taxol) by stabilizing microtubules. // JACS. 1997. - Vol. 119(37). - P. 8744-8745.

190. Nicolaou К. C., Winssinger N., Vourloumis D., Ohshima Т., Kim S., Pfefferkorn J., Xu J.-Y., Li T. Solid and solution phase synthesis and biological evaluation of combinatorial sarcodictyin libraries. //JACS. 1998. - Vol. 120(42). - P. 10814-10826.

191. Gibbons S. Anti-staphylococcal plant natural products. // Nat. Prod. Rep. 2004. -Vol. 21.-P. 263 -277.

192. Абышев А. 3., Журкович И. К., Агаев Э. М., Абдулла-заде А. А., Гусейнов А. Б. Методы стандартизации качества субстанций бетулинола и его лекарственных форм. // Хим.-фарм. ж. 2006. - Т. 40(1). - С. 49-53.

193. Погребняк Л. В. Разработка технологии таблетированной лекарственной формы на основе нового полусинтетического производного бетулина, обладающего противотуберкулёзной активностью. Автореферат дисс. канд. фарм. наук., Пятигорск, 2005 г., 24 с.

194. Cichewicz R. Н., Kouzi S. A. Chemistry, biological activity, and chemotherapeutic potential of betulinic acid for the prevention and treatment of cancer and HIV infection. // Med. Res. Rev. 2004. - Vol. 29(1). - P. 90-114.

195. Eiznhamer D. A., Xu Z-Q. Betulinic acid: a promising anticancer candidate. // IDrugs. 2004. - Vol. 7(4). - P. 359-373.

196. Fulda S., Scaffidi C., Susin S. A., Krammer P. H., Kroemer G., Peter M. E., Debatin K.-H. Activation of mitochondria and release of mitochondrial apoptogenic factors by betulinic acid. //J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273(51). - P. 33942-33948.

197. Schmidt M. L., Kuzmanoff K. L., Liang-Indeck M. L., Pezzuto J. M. Betulinic acid induces apoptosis in human neuroblastoma cell lines. // Eur. J. Cancer. 1997. - Vol. 33 (12).-P. 2007-2010.

198. Fulda S., Susin S. A., Kroemer G., Debatin K.-M. Molecular ordering of apoptosis induced by anticancer drugs in neuroblastoma cells. // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. -P. 4453-4460.

199. Fulda S., Debatin K.-M. Betulinic acid induced apoptosis through a direct effect on mitochondria in neuroectodermal tumors. // Med. Pediatr. Oncol. 2000. - Vol. 35(6). -P. 616-618.

200. Selzer E., Thallinger C„ Hoeller C., Oberkleiner P., Wacheck V., Pehamberger H., Jansen B. Betulinic acid-induced Mcl-1 expression in human melanoma mode of action and functional significance. // Mol. Med. - 2002. - No. 8. - P. 877-884.

201. Rieber M., Strasberg R. M., Rieber M. Induction of p53 without increase in p21 WAF1 in betulinic acid-mediated cell death is preferential for human matastatic melanoma. // DNA Cell Biol. 1998. - Vol. 17(5). - P. 399-406.

202. Fulda S., Jeremias I., Steiner H. H., Pietsch Т., Debatin K.-M. Betulinic acid: a new cytotoxic agents against malignant brain-tumor cells. // Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 82. P. 435-441.

203. Zuco V., Supino R., Righetti S. C., Cleris L., Marchesi E., Gambacorti-Passerini C., Formelli F. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells. // Cancer Lett. 2002. - Vol. 175(1). - P. 17-25.

204. Kim Y.K., Yoon S.K., Ryu S.Y. Cytotoxic triterpenes from stem bark of Physocarpus intermedins. II Planta Med. 2000. - Vol. 66(5). - P. 485-486.

205. Kim J. Y., Koo H. M., Kim D. S. H. L. Development of C-20 modified betulinic acid derivatives as antitumor agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11. - P. 2405-2408.

206. Tomas-Barberan F.A., Hostettmann K. A cytotoxic triterpenoid and flavonoids from Crossopteryx febrifuga. II Planta Med. 1988. - Vol. 54(3). - P. 266-267.

207. Setzer W. N. Setzer M. C., Bates R. В., Jackes B. R. Biologically active triterpenoids of Syncarpia glomulifera bark extract from Paluma, north Queensland, Australia. // Planta Med. 2000. - Vol. 66(2). - P. 176-177.

208. You Y., Kim Y., Nam N., Ahn B. Synthesis and cytotoxic activity of A-ring modified betulinic acid derivatives.//Bioorg. Med. Chem. Lett. -2003. P. 3137-3140.

209. Kim D. S. H. L., Pezzuto J. M., Pisha E. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - No. 8. - P. 1707-1712.

210. Thumher D., Turhani D., Pelzmann M., Wannemacher В., Knerer В., Formanek M., Wacheck V., Selzer E. Betulinic acid: a new cytotoxic compound against malignant head and neck cancer cells. // Head Neck. 2003. - Vol. 25(9). - P. 732-740.

211. Wachsberger P. R., Burd R., Wahl M. L., Leeper D. B. Betulinic acid sensitization of low pH adapted human melanoma cells to hyperthermia. // Int. J. Hyperthermia. -2002.-Vol. 18(2).-P. 153-164.

212. Noda Y., Kaiya Т., Kohda K., Kawazoe Y. Enhanced cytotoxity of some triterpenes toward leukemia L1210 cells cultured in low pH media: possibility of a new mode of cell killing. // Chem. Pharm. Bull. -1997.-Vol.45(10).-P. 1665-1670.

213. Jeremias I., Steiner H.H., Benner A., Debatin K.M., Herold-Mende C. Cell death induction by betulinic acid, ceramide and TRAIL in primary glioblastoma multiforme cells. // Acta Neurochir. (Wien). 2004. - Vol. 146(7). - P. 721-729.

214. Fulda S., Jeremias I., Debatin К. M. Cooperation of betulinic acid and TRAIL to induce apoptosis in tumor cells. // Oncogene.-2004.-Vol. 23(46). P. 7611-7620.

215. Hashimoto F., Kashiwada Y., Cosentino L.M., Chen Ch.-H., Garrett P.E., Lee K.-H. Anti-AIDS agents-XXVII. Synthesis and anti-HIV activity of betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. 1997. - Vol. 5(12). - P. 21332143.

216. Lee K.-H., Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M., Manak M. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefore. // US Patent, Oct. 21, 1997, No. 5679828.

217. Aiken C., Chen C. Betulinic acid derivatives as HIV-1 antiviral. // Trends Mol. Med. -2005.-Vol. 11(1).-P. 31-36.

218. Lee K.-H. Current developments in the design of new drug candidates from plant natural product leads. // J. Nat. Prod. 2004. - Vol. 67(2). - P. 273-283.

219. De Clercq E. New developments in anti-HIV chemotherapy. // Curr. Med. Chem. -2001.-Vol. 8(13).-P. 1543-1572.

220. Holz-Smith S. L., Sun I. C., Jin L., Matthews T. J., Lee K.-H., Chen C.H. Anti-AIDS agents 42. The role of HIV-1 envelope in the anti-HIV activity of Betulinic acid derivative IC9564. // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. - Vol. 45. - P. 60-66.

221. Huang L., Yuan X., Aiken C., Chen C. Bifunctional anti-human immunodeficiency virus type 1 small molecules with two novel mechanisms of action. // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. - Vol. 48(2). - P. 663-665.

222. Граник В. Г., Григорьев Н. Б. Экзогенные доноры оксида азота (химический аспект). // Изв. АН Сер. Хим. 2002. - № 8. - С. 1268-1313.

223. Граник В. Г. Григорьев Н. Б. Оксид азота (NO). // Москва.: Вузовская книга, 2004.-360с.

224. Ikeda Т., Sporn M., Honda Т., Gribble G. W., Kufe D. The novel triterpenoid CDDO and its derivatives induce apoptosis by disruption of intracellular redox balance. // Cancer Res. 2003. - Vol. 63(17). - P. 5551-5558.

225. Honda Т., Finlay H. J., Gribble G., Sun N., Sporn M. B. New enone derivatives of oleanolic acid and ursolic acid as inhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages. // Bioorg. Med. Chem. Lett 1997. - Vol. 7(13). - P. 1623-1628.

226. Ito Y., Pandey P., Place A., Spom M., Gribble G., Honda Т., et al. The novel triterpenoid CDDO induces apoptosis of human myeloid leukemia cells by a caspase-8 dependent mechanism. // Cell Growth Differ. 2000. - Vol. 11. - P. 261-267.

227. Zhang C., Konopleva M., Andfeff M., Duvic M. The novel synthetic triterpenoid CDDO (2-cyano-3,12-dioxoolean-l,9-dien-28-oic acid) indused in mycosis fungoides/sezary cells. // J. Invest. Dermatol.-2004.-Vol. 123(2).-P. 380-387.

228. Chen Y. G., Qin G. W., Cao L., Leng Y., Xie Y. Y. Triterpenoid acid from Schisandra propinqua with cytotoxic effect on rat luteral cells and human decidual cells in vitro. II Fitoterapia. -2001. Vol. 72(4). - P. 435-437.

229. Chen Y. G., Wu Z. C., Lv Y. P., Gui S. H., Wen J., Liao X. R., Yuan L. M., Halaweish F. Triterpenoids from Schisandra henryi with cytotoxic effect on leukemia and hela cells in vitro. //Arch. Pharm. Res. 2003. - Vol. 26(11). - P. 912-916.

230. Ngassapa O. D., Soejarto D. D., Che C., Pezzuto J. M., Farnsworth N. R. New cytotoxic lupane lactones from Kokoona Ochracea. II J. Nat. Prod. 1991. - Vol. 54(5). -P. 1353-1359.

231. Kouzi S.A., Chatterjee P., Pezzuto J.M., Hamann M.T. Microbial transformations of the antimelanoma agent betulinic acid. // J. Nat. Prod. -2000. Vol. 63. - P. 1653-1657.

232. Chen D. F., Zhang S. X., Wang H. K., Zhang S. Y., Sun Q. Z., Cosentino L. M., Lee К. H. Novel anti-HIV lancilactone С and related triterpenes from Kadsura lancilimba. II J. Nat. Prod. 1999. - Vol. 62.- P. 94-97.

233. Muhammad I., Sayed K. A., Mossa J. S., Al-Said M., El-Feraly F., Clark A. M., Hufford C. D., Oh S., Mayer M. S. Bioactive 12-oleanene triterpene and secotruterpene acids from Maytenus undata. II J. Nat. Prod. 2000. - Vol. 63. - P. 605-610.

234. Gunatilaka A. A. L. Triterpenoid quinonemethides and related compounds. // Prog. Chem. Org. Nat. Prod. 1996. - Vol. 67. - P. 1-123.

235. Ngassapa O., Soejarto D. D., Pezzuto J. M., Farnsworth N. R. Quinone-methide triterpenes and salaspermic acid from Kokoona ochracea. И J. Nat. Prod. 1994. - Vol. 57(1).-P. 1-8.

236. Shirota O., Morita H., Takeya K., Itokawa H. Cytotoxic aromatic triterpenes from Maytenus ilicifolia and Maytenus chuchuhuasca. II J. Nat. Prod. 1994. - Vol. 57(12) -P. 1675-1681.

237. Setzer W. N., Shen X., Bates R. В., Burns J. R., McClure K. J., Zhang P., Moriarity D. M., Lawton R. O. A phytochemical investigation of Alchornea latifolia. И Fitoterapia. -2000.-Vol. 71(2).-P. 195-198.

238. Wada S., Tanaka R., Iida A., Matsunaqa S. In vitro inhibitory effects of DNA topoisomerase II by fernane-type triterpenoids isolated from a Euphorbia genus. II Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - Vol. 8(20). - P. 2829-2832.

239. Urban M., Sarek J., Klinot J., Korinkova G., Hajduch M. Synthesis of A-seco derivatives of betulinic acid with cytotoxic lupane activity. // J. Nat. Prod. 2004. - Vol. 67.-P. 1100-1105.

240. Kashiwada Y.,Chiyo J., Ikeshiro Y., Nagao Т., Okabe H., Cosentino L. M., Fowke K., Lee K.-H. 3,28-Di-0-(dimethylsuccinyl)-betulin isomers as anti-HIV agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2001.-Vol. 11.-P. 183-185.

241. Sun I.C., Kashiwada Y., Morris-Natschke, Lee K.H. Plant-derived triterpenoids and analogues as anti-HIV agents. // Curr. Top. Med. Chem. 2003. - Vol. 3. - P. 155-169.

242. Setzer W. N., Setzer M. C. Plant-derived triterpeniods as potential antineoplastic agents. // Mini Rev. Med. Chem. 2003. - Vol. 3. - P. 540-556.

243. Dzubak P., Hajduch M., Vydra D., Hustova A., Kvasnica M., Biedermann D., Markova L., Urban M., Sarek J. Pharmacological activities of natural triterpenoids and their therapeutic implications. // Nat. Prod. Rep.-2006. Vol. 23. - P. 394-411.

244. Mukherjee R., Kumar V., Srivastava S.K., Agarwal S.K., Burman A.C. Betulinic acid derivatives as anticancer agents: structure activity relationship. // Anticancer Agents Med. Chem. 2006. Vol. 6(3). - P. 271-279.

245. Patra A., Chaudhuri S.K., Panda S.K. Betulin 3-caffeate from Quercus suber and 13C-NMR spectra of some lupanes. // J. Nat. Prod. 1988. - Vol.51(2). - P. 217-220.

246. Pan H., Lundgren L., Andersson R. Triterpene caffeates from bark of Betula pubescens. // Phytochemistry. 1994. - Vol. 37(3). - P. 795-799.

247. Zeng L., Gu Z., Fang X., Fanwick P. E., Chang C., Smith D. L., McLaughlin J. L. Two new bioactive triterpenoids from Melia volkensii (Meliaceae) // Tetrahedron. 1995. -Vol. 51(9).-P. 2477-2488.

248. Балтина JI.A., Сердюк Н.Г., Кондратенко P.M., Толстиков Г.А., Васильева Е.В. Трансформации глицирризиновой кислоты. Синтез новых ацилатов. // ЖОХ. -1994.-Т. 64(12). С. 2040-2047.

249. Sun I.-C., Wang Н.-К., Kashiwada Y., Shen J.-K., Cosertino L.M., Chen C.-H., Yang L.-M., Lee K.-H. Synthesis and structure-activity relationships of betulin derivatives as anti-HIV agents. // J. Med. Chem. 1998. - Vol. 41. - P. 4648-4657.

250. Ma C., Nacamura N., Hattori M. Chemical modification of oleanene type triterpenes and their inhibitory activity against HIV-1 protease dimerisation. // Chem. Pharm. Bull. -2000. Vol. 48( 11). - P. 1681-1688.

251. Koenigs W., Knorr E. Ueber einige Derivate des Traubenzuckers und der Galactose. // Ber. 1901. - No. 34. - S. 957-981.

252. Кочетков H. К., Бочков А. Ф., Дмитриев Б. А., Усов А. И., Чижов О. С., Шибаев В. Н. Химия углеводов. Москва. Химия. 1967. - 671 с.

253. Торгов И. В. Прогресс химии углеводов. Москва. Наука. 1985. - 231с.

254. Paulsen Н. Advances in selective chemical synthesis of complex oligosaccharides. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982. - Vol. 21(3). -P. 155-173.

255. Sinay P. Recent advances in glycosylation reactions. // Pure Appl. Chem. 1991. -Vol. 63(4).- P. 519-528.

256. Толстиков А. Г. Толстиков Г. А. Гликали в энантиоспецифическом синтезе. // Успехи химии. 1993. - Т. 62(6). - С. 621-643.

257. Friesen R. W., Danishefsky S. J. On the controlled oxidative coupling of glycals: a new strategy for the rapid assembly of oligosaccharides. // J. Am. Chem. Soc. 1989. -Vol. 111(17).-P. 6656-6660.

258. Halcomb R., Danishefsky S. J. On the direct epoxidation of glycals: application of a reiterative strategy for the synthesis of P-linked oligosaccharides. // JACS. 1989. - Vol. 111(17).-P. 6661-6666.

259. Liu K.K.-C., Danishefsky S. J. Route from glycols to mannose P-glycosides. // J. Org. Chem. 1994.-Vol. 59.-P. 1892-1894.

260. Thiem J., Kopler S., Schwentner J. Untersuchungen zur darstellung von deoxyzucker-steroidglycosiden. // Liebigs Ann. Chem. 1985. - S. 2135-2150.

261. Жданов Ю. А., Дорофеенко Г. H., Корольченко Г. А., Богданова Г. В. Практикум по химии углеводов. Росвузиздат. 1963. - 119 с.

262. Iselin В., Reichstein Т. Krystallisierte 2-deoxy-L-rhamnose (2-desoxy-L-chinosove). // Helv. Chem. Acta. 1944. -No 27. - S. 1146-1149.

263. Haskins W. Т., Hann R. M., Hudson C. S. Synthesis of epilactose and lactose. //J. Am. Chem. Soc. 1942,-Vol. 64(8). - P. 1852-1856.

264. Gakhokidze A. M. Saccharinic rearrangement of bioses. Ill: Isomerization of maltose to orthomaltosaccharic acid. // J. Gen. Chem. (USSR). 1948. - No. 18. - P. 6067. Реф. в: С. A. - 1948.-Vol. 42(13).-P. 4948.

265. Levene P. A., Mori T. Ribodesose and kylodesose and their bearing on the structure of thyminose. //J. Biol. Chem. 1929. - No. 83. - P. 803-816.

266. Helferich В., Cindly M Additionsproducte von phenanthren chinon an glykale. (III. Mitteil). // Chem. Ber. 1954. - No. 87. - S. 1488-1491.

267. Aue W. P., Bartholdi E., Ernst R. R. Two-dimentional spectroscopy. Application to nuclear magnetic resonance. // J. Chem. Phys. 1976. - Vol. 64. - P. 2229-2246.

268. Бакс Э. Двумерный ядерный магнитный резонанс в жидкости. Новосибирск. -Наука.-1989.- 160 с.

269. Толстиков Г. А., Ким X. О., Толстикова J1. Ф., Алибаева X. А., Василюк С. М., Юрьев В. П., Горяев М. И Тритерпеноиды. XXII. Спектры ПМР производных глицирретовой кислоты. // Известия АН Каз. ССР. Сер. химич. 1971. - № 2. - С. 58-68.

270. Толстиков Г. А., Халилов Jl. М., Балтина J1. А., Кондратенко Р. М., Панасенко А. А., Васильева Е. В. Спектры ЯМР 13С ряда пента- и гексациклических тритерпеноидов производных глицирретовой кислоты. // Химия природ, соедин. - 1985,-№5.-С. 645-653.

271. Saito S., Sumita Sh., Kanda Y. Et al. Synthesys of glycyrrhetic acid a-diglycosides and enol a-glycosides. // Chem. Pharm. Bull. 1994. - Vol. 42(5). - P. 1016-1027.

272. Lugemwa F. N., Huang F.-Y., Bently M. D., Mendel M. J., Alford A. R. A Heliothis zea antifeedant from abundant birchbark triterpene betulin. // J. Agric. Food Chem.1990.-No. 38.-P. 493-496.

273. Duddeck H., Elgamal M. H. A., Ricca G. S., Danielli В., Palmisano G. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectra. VIII. 18a- and 18f}-glycyrrhetic acid derivatives. // Org.Magn. Res.- 1978.-Vol. 11(3).-P. 130-132.

274. Ricca G. S., Danieli В., Palmisano G. Carbon-13 NMR spectra of some pentacyclic triterpenoids with the olean-12-ene and 18a-oleane-12-ene sceletone. // Org. Mang. Res.- 1978.-Vol. 11(4).-P. 163-166.

275. Sabesan S., Neira S. Synthesis of 2-deoxy sugars from glycals. // J. Org. Chem.1991.-Vol. 56.-P. 5468-5472.

276. Шашков А. С., Чижов О. С. Спектроскопия 13С ЯМР в химии углеводов и родственных соединений. // Биоорган, химия. 1976. - Т. 2(4). - С. 237-.

277. Rasmussen К. Correlation between 13С NMR chemical shift, fractional charge and carbon atom core energy in carbohydrates. // Acta Chem. Scand. Ser. A. -1980-Vol. 34(2).-P. 155-156.

278. Tori K., Seo S., Yoshimura Y., Arita H., Tomita Y. Glycosidation shifts in carbon-13 NMR spectroscopy: carbon-13 signal shifts from aglycone and glucose to glucoside. // Tetrahedron Lett. 1977. - No. 2. - P. 179-182.

279. Marshall J. L. Methods in stereochemical analisis. // Chemie International. Florida.- 1983.-Vol. 2.-P. 30.

280. Халилов JI. M., Балтина JI. А., Спирихин JI. В., Васильева E. В., Кондратенко P. M., Панасенко А. А., Толстиков Г. А. VIII. Стереохимия тритерпенового гликозида глицирризиновой кислоты и ее производных. // Химия природ, соедин.- 1989.-№4.-С. 500-505.

281. Толстиков Г. А., Горяев M. И., Шумов И. П. Тритерпеноиды. X. Электронные спектры поглощения производных глицирретовой кислоты. // Изв. АН Казах. ССР. Сер. химич. 1967. - № 2. - С. 71 -78.

282. Калиновский А. И., Четырина Н. И, Спектры ЯМР ,3С ацетилированных гликозидов хедерагенина. // Химия природ, соедин. 1980. - № 3. - С. 359-362.

283. Громова А. С., Луцкий В. И., Семенов А. А., Валеев Р. Б,, Калабин Г. А., Елькнн Ю. Н. Тритерпеновые сапонины из Thalictrum minus. V. Строение таликозида В. // Химия природ, соедин. 1985. - № 3. - С. 670-675.

284. Макаревич И. Ф., Терно И. С., Слюсарская Т. В., Петрова С. Н., Топчий Л. Я., Шепель А. А. Новые полусинтетические сердечные гликозиды и их биологическая активность. //Химия природ, соедин. 1990. - №6. - С. 776-779.

285. Pat. France 2473526. 18a-Glycyrrhizic acids and its salts. // Miyashita A., Okada K., Kuramoto T. 1980. - Реф. в: С. A. - 1980. - Vol. 96. - No. 20303m.

286. Bollit V., Mioskowski Ch., Lee S.-J., Pack J. R. Direct preparation of 2-deoxy-D-glucopyranosides from glucals without Ferrier rearrangement. // J. Org. Chem. 1990.-Vol. 55.-P. 5512-5513.

287. Descotes G., Hamid Idmoumazet J.-P. Praly. Synthese d'un 2-desoxy-spiro-orthoester anomerique. // Carbohydr. Res. 1984. - Vol. 128(2). - P. 341-344.

288. Huang L., Ho P., Lee K.H., Chen С. H. Synthesis and anti-HIV activity of bi-functional betulinic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 14(7). - P. 2279-2289.

289. Sun I.C., Chen С. H., Kashiwada Y„ Wu J.-H., Wang H.-K., Lee K.-H. Anti-AIDS agents 49. Synthesis, anti-HIV, and anti-fusion activities of IC9564 analogues based on betulinic acid. //J. Med. Chem. 2002. - Vol. 45. - P. 4271-4275.

290. Dereu N., Evers M., Poujade Ch., Soler F. (Rhone-Poulenc Rorer S.A.) Preparation of lupane antiviral agents. PCT Int. Appl. WO 94 26,725, 24 Nov 1994, FR Appl. 93/5,620,11 May 1993; 53 pp. CA: 122 (214297p).

291. Jeong H.-J., Chai H.B., Park S.-Y., Kim D.S.H.L. Preparation of amino acid conjugates of betulinic acid with activity againts human melanoma. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1999. Vol. 9. - P. 1201-1204.

292. Ruzicka L., Lamberton A.H., Christie E.W. Oxidation of betulin monoacetate with chromium trioxide to acid products. // Helv. Chim. Acta. 1938. - P. 1706-1717.

293. Kim D.S.H.L., Chen Z., Van Tuyen N., Pezzuto J.M., Qiu S., Lu Z.-Z. A concise semi-synthetic approach to the betulinic acid from betulin. // Synth. Commun. 1997. -Vol. 27(9).-P. 1607-1612.

294. Ле Банг Шон. Синтез бетулиновой кислоты и разработка ее липосомальной формы. II Автореф. дисс. канд. хим. наук. Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова. 1999. - 26 с.

295. Pezutto J.M., Kim D.S.H.L. Methods of manufacturing betulinic acid. US Patent. N. 5.804.575. Sep. 8, 1998.

296. Valterova I., Klinot J., Vystrcil A. Preperation and antibacterial activity of di-, tri-and tetraoid acids derived from 3,4-secolupane. // Collect. Czech. Chem. Commun. -1983.-Vol. 48(2).-P. 649-661.

297. Cragg G. M., Newman D. J. A tale of two tumor targets: topoisomerase 1 and tubulin. The Wall and Wani contribution to cancer chemotherapy. // J. Nat. Prod.-2004-Vol. 67.-P. 232-244.

298. Moriarty R. M., Tuladhar S. M., Guo L., Wehrli S. Synthesis of squalamine. A steroidal antibiotic from the shark. // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. - P. 8103-8106.

299. Moriarty R. M., Enache L. A., Kinney W. A., Allen C. S., Canary J. W., Tuladhar S. M., Guo L. Stereoselective synthesis of squalamine dessulfate. // Tetrahedron Lett. -1995. Vol. 36(29). - P. 5139-5142.

300. Li C., Lewis M. R., Gilbert А. В., Noel M.D., Scoville D. H., Allman G. W„ Savage P. B. Antimicrobial activities of amine- and guanidine- functionalized cholic acid derivatives. //Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - Vol. 43(6). - P. 1347-1349.

301. Рогоза JI. H., Салахутдинов H. Ф., Толстиков Г. А. Алкалоиды животного происхождения производные полиметиленаминов. I. Продукты метаболизма морских организмов и микроорганизмов. // Биоорган. Химия. - 2005. - Т. 31(6). -С. 563-577.

302. Kikuchi К., Bernard Е. М., Sadownik A., Regen S. L., Armstrong D. Antimicrobial activities of squalamine mimics. //Antimicrob. Agents Chemother. 1997. - Vol. 41(7). -P. 1433-1438.

303. Brunei J. M., Salmi Ch., Loncle C., Vidal N., Letourneux Y. Squalamine: A Polyvalent Drug of the Future?. // Curr. Cancer Drug Targets. -2005,-Vol. 5.-P. 267-272.

304. Kinney W. A., Zhang X., Williams J. I., Johnston S., Michalak R. S., Deshpande M., Dostal L., Rosazza J. P. N. A short formal synthesis of squalamine from a microbial metabolite. // Org. Lett. 2000. - Vol. 2. - P. 2921-2922.

305. Zhou X.-D., Cai F., Zhou W.-S. A new highly stereoselective construction of the sidechain of squalamine through improved sharpless catalytic asymmetric dihydroxylation. //Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - P. 2537-2539.

306. Zhou X.-D., Cai F., Zhou W.-S. A stereoselective synthesis of squalamine. // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 58. - P. 10293-10299.

307. Salunke D. В., Hazra B. G., Pore V. S. Steroidal conjugates and their pharmacological applications. // Curr. Med. Chem. 2006. - Vol. 13(7). - P. 813-847.

308. Ma C.-M., Cai S.-Q., Cui J.-R., Wang R.-Q., Tu P.-F., Hattori M., Daneshtalab M. The cytotoxic activity of ursolic acid derivatives. // European J. Med. Chem. 2005.- P. 582-589.

309. Петренко H. И., Шульц Э.Э., Толстиков Г. А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. VI. Цианэтилирование бетулина и 3-ацетилбетулина. // Химия природ, соедин. 1999. - Спец. выпуск. - С. 22-23.

310. Chen W.H., Shao Х.В., Moellering R., Wennersten С., Regen S. A bioconjugate approach toward squalamine mimics: Insight into the mechanism of biological action. // Bioconjug. Chem.-2006.-Vol. 17(6).-P. 1582-1591.

311. Lochner M., Geneste H., Hesse M. Allgemeiner zugang zu polyaminen mite ethan-1,2-diamin-einheiten: synthese von nicht naturlich vorkommenden homologen und isomeren N,4-di(4-cumaroyl)sperminen. // Helv. Chim. Acta. 1998. - Vol. 81. - P. 2270-2281.

312. Simonsen I. L., Ross W. C. J. // The Terpenes. Vol.4. Cambridge: University Press, 1957.-P. 287-367.

313. Казаков В. П., Волошин А. И., Казаков Д. В. Диоксираны: от окислительных превращений до хемилюминесценции. // Успехи химии.-1999.-Т.68(4)-С. 283-317.

314. Казаков Д. В., Волошин А. И., Казаков В. П., Шерешовец В. В., Кабальнова Н. Н. Химия и хемилюминесценция диоксиранов. М. - Наука. - 1999. 165 с.

315. Dixon J.T., Holzapfel C. W., Van Heerden F.R. Selective oxidation of unactivated 5-beta C-H bonds in steroids by dimethyldioxirane. // Synth. Commun. 1993. - Vol. 23(2).-P. 135-141.

316. Bovicelli P., Lupattelli P., Mincione E., Prencipe Т., Curci R. Oxidation of natural targets by dioxiranes. Oxyfunctionalization of steroids. // J. Org. Chem. -1992-Vol. 57-P. 2182-2184.

317. Cerre C., Hofmann A.F., Schteingart C.D. Oxyfunctionalization of (5 beta)-bile acids by dimethyldioxirane: Hydroxylation at С-5, C-14, and C-17. // Tetrahedron. -1997. Vol. 53(2). - P. 435-436.

318. Liu К, К .-С., Danishefsky S. J. A striking example of the interfacing of glycal chemistry with enzymatically mediated sialylation: a concise synthesis of ganglioside GM3. // JACS. 1993. - Vol. 115(11). - P. 4933-4934.

319. Bhattacharya S. K., Danishefsky S. J. A total synthesis of the methyl glycoside of ganglioside GM1. // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65(1). - P. 144-151.

320. Zheng C. S., Seeberger P. H., Danishefsky S. J. Solid support oligosaccharide synthesis: construction of linked oligosaccharides by coupling of glycal derived thioethyl glycosyl donors. // J. Org. Chem. 1998. -Vol. 63(4). - P. 1126-1130.

321. Wang Z.-G., Zhang X. F., Live D., Danishefsky S. J. From glycals to glycopeptides: a convergent and stereoselective total synthesis of a high mannose n-linked glycopeptide. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl.- 2000. Vol. 39(20). - P. 3652-3656.

322. Tohru H., Qian C., Takayuki O. Highly regio- and streospecific hydroxylation of C-1 position of 2-deacetoxytaxinine J derivative with DMDO. // Tetrahedron Lett. 2000. -Vol. 41. - No 20. - P. 3907-3910.

323. Зинурова Э. Г., Кабальнова H. Н., Шерешовец В. В., Иванова Е. В., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А., Юнусов М. С. Окисление дитерпеновых алкалоидов ДМДО. // Изв. АН., Сер. хим. 2001. - Т. 4. - С. 691-694.

324. Ferras Н. М. С., Muzzi R. М., Tiago De О. V., Viertler Н. A simple and efficient protocol for epoxidation of olefins using dimethyldioxirane. // Tetrahedron Lett. 2000. -Vol. 41(26).-P. 5021-5023.

325. Bovicelli P., Lupattelli P., Mincione E. Oxidation of natural targets by dioxiranes. 2. Direct hydroxylation at the side-chain C-25 of cholestane derivatives and of vitamin D3 windaus-grundmann ketone. // J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57. - P. 5052-5054.

326. Arterburn J. B. Selective oxidation of secondary alcohols. // Tetrahedron. 2001. -Vol. 57.-P. 9765-9788.

327. Грабовский С. А., Суворкина E. С., Кабальнова H. Н., Хурсан С. Л., Шерешовец В. В. Окисление спиртов диметилдиоксираном. // Изв. АН., Сер. хим. -2000.-№ 8.-С. 1338-1344.

328. Baumstark A. L., Vasquez Р. С. Epoxidation by dimethyldioxirane: electronic and steric effects. // J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53(15). - P. 3437-3439.

329. Elseviers Encyclopaedia of Organic Chemistry. 1952. - Series III. - V. 14. -Suppl. Elseviers Publishing Company. - London. - P. 1133.

330. Ruzicka L., Brenner M. Oxidation products of betulinol and betulinyl diacetate. // Helv. Chim. Acta. 1940.-P. 1325-1337.

331. Hui W.-H., Li M.-M. Further triterpenoids from the stems of lithocarpus polystachya. // Phytochemistry. 1977. - Vol.16. - P. 111-112.

332. Klinot J., Hovorkova N., Vystrcil A. Oxidation of the isopropenyl group with * peraeids. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1970. - Vol. 35(4). - P. 1105-1109.

333. Dinda В., Hajra A. K., Das S. K., Chel G., Chakraborty R., Ranu В. C. Reactions on naturally occuring triterpene: Part 1. // Indian J. Chem. 1995. - Vol. 34B. - P. 624-628.

334. Banerji A., Sur K. R. Reaction of lupenyl acetate with m-chloroperbenzoic acid: Transformation of lupeol to naturally occuring triterpenoids. // Indian J. Chem. 1995. -Vol. 34B.-P. 338-341.

335. Park S.-Y., Choi H.-S., Yook C.-S., Nohara T. A new lupane glycoside from the leaves of Acanthopanax koreanum. 11 Chem. Pharm. Bull. -2005 -Vol. 53(1).-P. 97-99.

336. Tidwell Т. T. Oxidation of alcohols by activated dimethyl sulfoxide and related reactions: an update. // Synthesis. 1990. - P. 857-869.

337. Sushil S R., Vinod K. Reaction of epoxides with activated DMSO reagent. General method for synthesis of a-chlorocarbonyl compounds: Application in assymetric synthesis of (35)-2,3-oxidosqualene. // Tetrahedron. 1995. - Vol. 51(8).-P. 2467-2476.

338. US Pat. 6271405 (2001). Krasutsky P. A., Carlson R. M., Nesterenko V. V. Method for manufacturing betulinic acid.

339. Albright J. D., Goldman L. Dimethyl sulfoxide-acid anhydride mixtures for the oxidation of alcohols. // JACS. 1967. - Vol. 89(10). - P. 2416-2423.

340. Epstein W. W., Sweat F. W. Dimethyl sulfoxide oxidations. // Chem. Rev. 1967. -Vol. 67(3).-P. 247-260.

341. Amon С. M., Banwell M. G., Gravatt G. L. Oxidation of vicinal diols to a-dicarbonyl compounds by trifluoroacetic anhydride "activated" dimethyl sulfoxide. // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - P. 4851-4855.

342. Taber D. F„ Amedio J. C., Jung K.-Y. P205/DMS0/Triethylamine (PDT): a convenient procedure for oxidation of alcohols to ketones and aldehydes. // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - P. 5621-5622.

343. Lee G. A., Freedman H. H. Phase transfer catalysed oxidations of alcohols and amines by aqueous hypochlorite. //Tetrahedron Lett.-1976.-Vol. 17(20).-P. 1641 1644.

344. Stevens R. V., Chapman К. Т., Weller H. N. Convenient and inexpensive procedure for oxidation of secondaiy alcohols to ketones. // J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. - P. 2030-2032.

345. Mirafzal G. A., Lozeva A. M. Phase transfer catalysed oxidation of alcohols with sodium hypochlorite. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 7263 - 7266.

346. De Poorter В., Ricci M., Bortolini O., Meunier B. Catalytic hydroxylation of saturated hydrocarbons with the sodium hypochlorite/Manganese porphyrin system. // J. Mol. Catalysis. 1985. - Vol. 31(2). - P. 221 - 224.

347. Yamazaki Sh., Yamazaki Y. Nickel-catalyzed epoxidation of olefin with NaOCl. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991. - Vol. 64. - P. 3185 - 3187.

348. Огибин Ю. H., Иловайский А. И., Никишин Г. И. Катализированное соединениями рутения окисление первичных спиртов в альдегиды гипохлоритом натрия. // Изв. АН СССР, Сер. Хим. -1991.-№ 1. -С. 115 121.

349. Jursic В. Organic synthesis in micellar media. Oxidation of alcohols and their conversion into alkyl chlorides. // Synthesis. 1988. - P. 868-871.

350. Демлов E. В., Демлов 3.3. Межфазный катализ. // М.: Мир. 1987. - 485 с.

351. Dehaen W., Voets М., Bakulev V. A. Synthesis and properties of 1,2,3-thiadiazoles. // Advances in Nitrogen Heterocycles. 2000. - Vol. 4. - P. 37-105.

352. Lehn J.-M., Vystrcil A. Resonance magnetique nucleaire de produits naturels. VI. Triterpenes derives de la betuline. // Tetrahedron. 1963. - Vol. 19. - P. 1733-1745.

353. Macias F.A., Simonet A.M., Esteban M.D. Potential allelopathic lupane triterpenes from bioactive fractions of melilotus-messanensis. //Phytochemistry.-1994.-Vol. 36(6).-P. 1369-1379.

354. Kurokawa M., Basnet P., Ohsugi M., Hozumi Т., Kadota S., Namba Т., Kawana Т., Shiraki K. Anti-herpes simplex virus activity of moronic acid purified from Rhus javanica in vitro and in vivo. //J. Pharm. Exp. Ther. 1999. - Vol. 289(1). - P. 72-78.

355. Rios M.Y., Salina D., Villarreal M. L. Cytotoxic activity of moronic acid and identification of the new triterpene 3,4-seco-olean-18-ene-3,28-dioic acid from Phoradendron reichenbachianum. II Planta Med. 2001. - Vol. 67(5). - P. 443-446.

356. Hostettmann-Kaldas M., Nakanishi K. Moronic acid, a simple triterpenoid keto acid with antimicrobial activity isolated from Ozoroa mucronata. II J. Med. Plant Res. 1979. - Vol. 37. -P. 358-360.

357. Sun I.C., Kashiwada Y., Morris-Natschke, Lee K.H. Plant-derived triterpenoids and analogues as anti-HIV agents. // Curr. Top. Med. Chem.- 2003. Vol. 3. - P. 155-169.

358. Barton D. H. R., Brooks C. J. W. Triterpenoids. Part I. Moronic acid, a new triterpenoid sapogenin. // J. Chem. Soc. 1951. - P. 257-277.

359. Davy G. S., Halsall T. G., Jones E. R. The chemistry of the pentacyclic tpiterpenes: elucidation of the betulin-oleanolic acid relationship. // Chem. Ind. 1950. - No. 11. - P. 732.

360. Davy G. S., Halsall T. G., Jones E. R. The chemistry of the triterpenes. Part IX. Elucidation of the betulin-oleanolic acid relationship. //J. Chem. Soc.-1951 .-P.2696-2702.

361. Davy G. S., Halsall T. G., Jones E. R., Meakins G. D. The chemistiy of the triterpenes. Part X. The structures of some isomerization products from betulin and betulinic acid. //J. Chem. Soc. 1951. - P. 2702-2705.

362. Dirsch V. M., Kiemer A. K., Wagner H., Vollmar A. M. The triterpenoid quinonemethide pristimerin inhibits induction of inducible nitric oxide synthase in murine macrophages. // Eur. J. Pharmacol. 1997. - No. 336. - P. 211 -217.

363. Honda Т., Gribble G. W. Design and synthesis of 23,24-dinoroleanolic acid derivatives, novel triterpenoid steroid hybrid molecules. // J. Org. Chem. - 1998. - Vol. 63(14).- P. 4846-4849.

364. Baran J. S., Langford D. D., Liang C., Pitzele B. Synthesis and biological activities of substituted glycyrrhetic acids. //J. Med. Chem. 1974. - Vol. 17(2). - P. 184-191.

365. Schulze H., Pieron H. Zur Kenntnis des Betulins. // Ber. II. 1922. - No. 2. - P. 2332-2346.

366. Dischendorfer O. Phytochemical studies. I. Betulin. // Monatsh. Chem.- 1923. Vol. 44.-P. 123-139.

367. Pettit G. R., Green В., Bowyer W.J. Steroids and related natural products. VI. The structure of a-apoallobetulin. HI. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. -P. 2879-2883.

368. Одиноков В. H., Толстиков Г. А. Озонолиз современный метод химии олефинов. //Успехи химии. - 1981. - Т. L. - №. 7. - С. 1207-1251.

369. Dutta S. R., Pradhan В. P. Hydrogen peroxide oxidation of lupanone in presence of selenium dioxide. // Indian J. Chem. 1982. - Vol. 2 IB. - P. 575-577.

370. Garman R., Cowley D. The structure and partial synthesis of canaric acid. // Austral. J. Chem. 1965. - Vol. 18. - P. 213-217.

371. Толстиков Г. А., Алибаева X. M., Потапов В. М. XIX. О некоторых А-триснорпроизводных глицирретовой кислоты.//ЖОрХ.~1969.-Т. 5(9).-С. 1631 -1635.

372. Klinot J., Sumanova V., Vystr6il A. Triterpenes . XXI. 3,4-Seco derivatives of betulinic acid. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1972. - Vol. 37. - P. 603-609.

373. Sejbal J., Homolova M., Tislerova I., Krecek V. Preparation and conformational analysis of 1,2-seco derivatives of 19p,28-epoxy-18a-oleanane. // Collect. Czech. Chem. Commun. -2000. Vol. 65. - P. 1339-1356.

374. Sejbal J., Klinot J., Hrncirova D., Vystrcil A. Oxidation of 19p,28-epoxy-18a-oleanan-3-one and 1-one withperacids. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1985-Vol. 50.-P. 2753-2759.

375. Sejbal J., Klinot J., Vystrcil A. Reaction of 3-keto and 2-ketotriterpenoids with m-chloroperoxybenzoic acid in aliphatic alcohols. A new method of preparation of a-hydroxy ketones. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1987. - Vol. 52. - P. 1052-1061.

376. Krstic N. M., Lirenc L. В., Pavlovic V. D., Tinant В., Declercq J. P. An unusual ozonolysis of the A8(14)-unsaturated steroids. // J. Chem. Res. -2002 No. 8. - P. 392-394.

377. Denisenko M. V., Pokhilo N. D., Odinokova L. E., Denisenko V. A., Uvarova N. I. Ruthenium tetroxide oxidation of 3/3-acetoxy-28-hydroxy-18-lupene to tricyclic products. // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37(29). - P. 5187-5190.

378. Одинокова Л.Э., Денисенко M.B., Денисенко B.A., Уварова Н.И. Ретрореакция Михаэля производных 28-метокси-18,19-секолупан-18,19-диона. // Химия природ, соедин. 1990.- № 2.- С. 210-215.

379. Kakuno Т., Yoshikawa К., Arihara S. Ilexosides А, В, С and D anti-allergic 18,19-seco-ursane glycosides from fruit of Ilex Crena.ta.lt Tetrahedron Lett.-1997. -Vol. 32(29).-P.3535-3538.

380. Anjaneyulu A. S. R., Narayana M., Sree A., Murty S. Wagner-Meerwein rearrangements in lupanes. // Indian J. Chem. 1980. - Vol. 19B. - P. 735-738.

381. Fuchino H., Nozawa O., Tanaka N. Double bond migration on the 22(17—>28) abeo-lupane skeleton. // Chem. Pharm. Bull. 1994. - Vol. 42(9). - P. 1745-1749.

382. Куковинец О. С., Касрадзе В. Г, Галин Ф. 3., Спирихин Л. В., Зайнуллин Р. А., Кислицин М. И., Абдуллин М. И., Кунакова Р. В., Толстиков Г. А. Озонолиз (1R,цис)-4,7,7-триметил-3-оксабицикло 4.1.0.гепт-4-ен-2-она. // ЖОрХ. -2002.-Т. 38(4).-С. 536-543.

383. Simonsen J., Barton D. H. R. The terpenes.-Cambridge: The University Press.-1952.-Vol .3-579 c.

384. Пентегова В. А., Дубовенко Ж. В., Ралдугин В. А., Шмидт Э. Н. Терпеноиды хвойных растений. Новосибирск: Наука. 1987. - 96 с.

385. Ulusu N. N., Ercil D., Sakar M.K., Tezcan E.F. Abietic acid inhibits lipoxygenase activity. // Phytother. Res. 2002. - Vol. 16(1). - P. 88-90.

386. Wada H., Kodato S. I., Kawamori M., Morikawa Т., Nakai H., Takoda M., Onoda Y., Tamaki H. Antiulcer activity of dehydroabietic acid derivatives. // Chem. Pharm. Bull.- 1985. Vol. 33(4). - P. 1472-1487.

387. Feliciano A. S., Gordaliza M., Salinero M. A., Corral J. M. M. Abietane acids: sourses, biological activities, and therapeutic uses. // Planta Medica. 1993. - P. 485490.

388. Fonseca Т., Gigante В., Marques M.M., Gilchrist T. L., De Clercq E. Synthesis and antiviral evaluation of benzimidazoles, quinoxalines and indoles from dehydroabietic acid. //Bioorg. Med. Chem. 2004. - Vol. 12(1). - P. 103-112.

389. Honda Т., Yoshizawa H., Sundararajan C., Gribble G.W. Synthesis of a novel dicyano abietane analogue: a potential antiinflammatory agent. // J. Org. Chem. -2006. -Vol. 71(8).-P. 3314-3316.

390. Koyama H., Kaku Y., Ohno M. Synthesis of (-)-ambrox from 1-abietinic acid. // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol.28(25). - P. 2863-2866.

391. Abad A., Agullo C., Arno M., Cunat A. C., Zaragoza R. J. Synthesis of (+)-ambreinolide from abietic acid. II J. Org. Chem. 1989. - Vol.54(21). - P. 5123-5125.

392. Okawara H., Nakai H., Ohno M. Synthesis of (-)-warburganal and 4a-methoxycarbonyl congener from 1-abietic acid. // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol. 23(10). -P. 1087-1090.

393. Koyama H., Okawara H., Kobayashi S., Ohno M. An efficient conversion of 1 abietic acid to (+)-3-deoxyaphidicolin. // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26(22). - P.2685-2688.

394. Abad A., Agullo C., Arno M., Domingo L. R., Rozalen J., Zaragoza R. J. Transfarmation of resin abietic acid into a pregnane-type steroid // Can. J. Chem.-1991 .Vol. 69(3).- P. 379-382.

395. Abad A., Agullo C., Arno M., Domingo L. R., Zaragoza R. J. Conversion of Sandaracopimaric acid into an androstane analogue steroid. // J. Org. Chem. 1990. -Vol. 55(8). - P. 2369-2373.

396. Geiwiz J., Haslinger E. 65. Stereoselective partial synthesis of (+)-pisiferic acid. // Helv. Chim. Acta. 1995. - Vol.78. - P. 818-832.

397. Haslinger E., Michl G. Synthesis of (+)-taxodione from (-)-abietic acid. // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol.29(45). - P. 5751-5754.

398. Michl G., Rettenbacher C., Haslinger E. //Monat. Chem.-1988-Vol.119.-P.833-838.

399. Онищенко А. С. Диеновый синтез. M., Изд-во Акад. Наук СССР. -1963. -650 с.

400. Кузаков Е. В., Шмидт Э. Н., Корчагина Д. В., Багрянская И. Ю., Гатилов Ю. В., Бархаш В. А. Взаимодействие метилового эфира абиетиновой кислоты с различными диенофилами на цеолитах. // ЖОрХ. 1993 - Т. 29(11).- С. 2198-2210.

401. Арбузов Б. А. // ЖОХ. 1932. - №2. - С. 806.

402. Ruzicka L., Ankersmit F. // Helv. Chim. Acta. 1932. - Vol.15. - S. 1289.

403. Halbrook N. J., Lawrence R. V. A Preparation and Some of the Properties of trans-6,14-dihydrolevopimaric acid-6,14-endo-a,P-succinic acid. // J. Am. Chem. Soc. 1958.- Vol. 80(2). P. 368-370.

404. Zalkow L. H., Brannon D. R. Oxidation of the Fumaric Acid-Methyl Abietate Diels- Alder Adduct with Alkaline Permanganate. Terpenes. VIII. // J. Org. Chem. 1964. -Vol. 29(6). - P. 1296-1298.

405. N. Langlois, B. Gastambide // Bull. Soc. Chim. Fr. 1965. - Vol. 10. - P. 29662971.

406. Haslinger E., Kalchhauser H., Robien W. Anwendung von 2D-NMR-techniken zur analyse komplexer spectren. Maleopimarsaure methylester. // Monatsh. Chem. 1983. -Bd. 113(7). - S. 805-819.

407. Herz W., Blackstone R. C., Nair M. G. Resin acids. XI. Configuration and transformations of the levopimaric acid-p-benzoquinone adduct. // J. Org. Chem. 1967. -Vol. 32(10).-P. 2992-2998.

408. Herz W., Nair M. G. A remarkable case of intramolecular energy transfer. // JACS.- 1967. Vol. 89(21). - P. 5474-5475.

409. Tolstikov G. A., Shults Е. Е., Malikova Т. Sh., Spirikhin L. V. The Importance of Preliminary Orientation in 4+2.-Cycloadditions of Dienes and Dienophiles with Complex Structures. // Mendeleev Commun. 1994. -No. 2. - P. 60-62.

410. Kondracki M.-L., Guyot М. Smenospongine: a cytotoxic and antimicrobial Aminoquinone isolated from Smenospongia sp. // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol.28(47). -P. 5815-5818.

411. Kondracki M.-L., Guyot M. Biologically active quinone and hydroquinone sesquiterpenoids from the sponge Smenospongia sp. // Tetrahedron 1989. - Vol. 45(7). -P. 1995-2004.

412. Арбузов Б. А. О строении левопимаровой кислоты. // Доклады Академии Наук СССР. 1941. - Т. 30(8). - С. 718-720.

413. Арбузов Б.А. О некоторых производных левопимаровой кислоты. // Журн. общ. Химии. 1942. - Т. 12(7-8). - С. 343-350.

414. Толстиков Г. А., Потапов В. М. Синтетические превращения смоляных кислот. V. Синтез и спектроскопическая характеристика производных хинон-аддукта левопимаровой кислоты // Известия АН КазССР. Серия химич. -1969.-№2.-С. 43-48.

415. Wienhaus Н., Sandermann W. Zur Chemie der Harze, II. Mitteil.: Anlagerungsfahigkeit der kiefernharzsauren. // Ber. 1936. - Vol. 69. - P. 2204-2207.

416. Толстиков Г. А., Ирисметов M. П., Андрусенко А. А., Горяев М. И. Синтетические превращения смоляных кислот. III. Эффект конформационной передачи и константы диссоциации кислот дитерпенового ряда. // Изв. АН Каз. ССР. Сер. хим-1968.-№3.-С. 71-75.

417. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Вафина Г.Ф., Спирихин J1. В., Панасенко А. А. Синтез полициклических сульфонов. // ЖОрХ. 1989. - Т. 25(6). - Р. 1232-1245.

418. Sandermann W., Streiesow К. Reduction von dienaddukten der lavopimarsaure und anderer verbindungen mit lithiumaluminiumhydrid. // Ber. 1957. - Vol. 90. -P. 693-698.

419. Kosemura S., Yamamura S. Isolation and biosynthetic pathway for citreohybridones. From the hybrid strain КО 0031 derived from Penecillium species. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38(35). - P. 6221-6224.

420. Herz W., Nair M. G. Resin acids. XIX. Structure and Stereochemistry of Adducts of Levopimaric Acid with Cyclopentenone and 1 -Cyclopentene-3,5-dione. Favorskii Reaction of an Enedione Epoxide. // J. Org. Chem. 1969. - Vol. 34(12). - P. 4016-4023.

421. Ахрем А. А., Устынюк Т. К., Титов Ю. А. Перегруппировка Фаворского. // Успехи Химии. 1970. - Т. ХХХ1Х(9).- Р. 1560-1590.

422. Loftfield R. В. The alkaline rearrangement of a-haloketones. II. The mehanism of the Faworskii reaction. //JACS. 1951. - Vol. 73. - P. 4707-4713.

423. Loftfield R. B. On the mehanism of the Faworskii rearrangement of a-haloketones. // JACS. -1950. Vol. 72. - P. 632-633.

424. Siddiqui A. U., Maheshwar Rao V. U., Maimirani M., Siddiqui A. H. Heterocyclic steroids: synthesis of androsteno17,16-d.pyrazoles and androsteno[17,16-e]pyrimidines. // J. Heterocyclic Chem. 1995. - Vol. 32. - P. 353-354.

425. Rapole Keshava R., Siddiqui A. H., Dayal В., Batta A. K., Rao S. J., Kumar P., Salen G. Synthesis of steroidal pyrimidines. // Synth. Commun. 1996. - Vol.26(18). - P. 3511-3515.

426. Gonzalez M.C., Lull C., Moya P., Ayala I., Primo J., Primo Yufera E. Insecticidal activity of penitrems, including penitrem G, a new member of the family isolated from Penicillium crustosum // J. Agric. Food Chem. 2003. - Vol. 51(8). - P. 2156-2160.

427. Шаранин Ю. А., Гончаренко M. П., Литвинов В. П. Взаимодействие карбонильных соединений с а,р-непредельными нитрилами удобный путь синтеза карбо- и гетероциклов. // Успехи Химии - 1998. - Т. 67(5).- С. 442-472.

428. Шаранина Л. Т., Промоненков В. К., Марштупа В. П., Пащенко А. В., Пузанова В. В., Шаранин Ю. А., Клюев Н. А., Гусев Л. Ф., Гнатусина А. П. 6-Амино-5-циано-1Н,4Н-пиразоло3,4-Ь.пираны. // ХГС. 1982. - №6. - С. 801-806.

429. Alakurtti S., Makela Т., Koskimies S., Yli-Kauhaluoma J. Pharmacological properties of the ubiquitous natural product betulin. // Eur. J. Pharm. Sci. 2006.- Vol. 29(1). P. 1-13.

430. Temesgen Z., Feinberg J.E. Drug evaluation: bevirimat HIV Gag protein and viral maturation inhibitor. // Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2006. - Vol. 7(8). - P. 759-765.

431. Гордон А., Форд P. Спутник химика // M. "Мир". 1976. - С. 437-444.

432. Наумова Б.С., Чекмарева И.Б., Жданович Е.С., Преображенский Н.А. Получение производных никотиновой кислоты. // Хим.-фарм. журн. 1969. - Т. 3(5).-С. 11-12.

433. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, Химия, Москва. С. 231-237 (1968).

434. Rathore H., Hashimoto Т., Igarashi К., Nukaya H., Fullerton D. S. Cardiac glycosides. 5. Stereoselective synthesis of digitoxygenin a-D, (3-D, a-L and (3-L-glucosides. // Tetrahedron. 1985. - Vol. 41(23). - P. 5427-5438.

435. Lemieux R. U., Morgan A. R. The synthesis of P-D-glucopyranosyl 2-deoxy-a-D-arabino-hexopyranoside. // Can. J. Chem. 1965. - Vol. 43. - P. 2190-2198.

436. Балтина JI.A., Толстиков Г.А. Трансформации глицирризиновой кислоты. III. Синтез новых гликопептидов, содержащих метиловые эфиры L-аминокислот. // ЖОХ. 1991. - Т. 61(5). - С. 1227-1233.

437. Гринштейн Дж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов. // М.: Мир. 1965. -С. 428-429.

438. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. // М. "Химия". -1974.-С.91.566.0рганические реакции. Ред. Амер. Изд.: Адаме Р., Бахман В., Джонсон Дж., Снайдер Т., Физер JL // М.: Изд-во иностр. лит-ры. 1948. Т. 3. - С. 362.

439. Беккер Г., Бергер В., Домшке Г., Фангхенель Э., Фауст Ю.-М. Органикум. Практикум по органической химии. // "Мир". 1979. - Кн. 2 - С. 370.

440. Балтина JL А., Сомов Н. А., Сердюк Н. Г., Муринов Ю. И., Флехтер О. Б., Краснова Л. В., Толстиков Г. А. Способ получения глицирризиновой кислоты. Патент РФ 2074190. Опубл. 27.02.1997.

441. Tabin G., Koshioka М., Shiokawa М., Ishii G. et al. // Planta Medica. 1979. - Vol. 36(1).-P. 74-78.

442. Beaton J. M., Spring F. S. Triterpenoids. Part XLII. The configuration of the carboxyl group in glycyrrhetic acid. // J. Chem. Soc. 1955. - No. 9. - P. 3126-3129.

443. Shevtsov, S. A.; Raldugin, V. A.; Shukin, G. I. Russ. Patent 1816346, Sept. 27, 1995.

444. Vesterberg K. A., Vesterberg R. Betulin. I. // Arkiv. Kem. Mineral. Geol. 1926. -Vol. 9(27).-P. 17.

445. Толстиков Г. А., Горяев M. И., Ким Хя Ок, Хегай Р. А. О случае аномально высокого содержания лупеола в коре белой березы. // Ж. прикл. химии. 1967. - Т. 40(4).-С. 920-921.

446. Hayek Е. W. Н., Jordis U., Moche W., Sauter F. A bicentennial of betulin. // Phytochemistiy. 1989. - Vol. 28(9). - P. 2229-2242.

447. Tietze L.F., Heinzen H., Moyna P., Rischer M., Neunaber H. Synthesis of I3Cj- and [2H. Betulin for Biological Transformations. // Liebigs Ann. Chem. 1991. - P. 12451249.

448. Ohara S., Yatagai M., Hayashi Y. Utilization of wood extractives I. Exrtactives from the bark of Betula platyphylla Sukatchev var. japonica Hara. // Mokuzai Gakkaishi. -1986.-Vol 32(4). P. 266-273.

449. Ludwiczak R.S., Wrzeciono U., Szczawinska K., Mroczkiewicz A. Azotowe pochodne trojterpenow. III. Pochodne lupanu. II. // Rocz. Chem. 1971. - R. 45(6). - S. 1009-1015.

450. Chatterjee A., Banerjee A. A simple synthesis of Jasminol. // Indian J. Chem. -1978.-Vol. 16B.-P. 416-417.

451. Otsuka H., Fujioka S., Komiya Т., Goto M., Hiramatsu Y., Fujimura H. Studies on anti-inflammatory agents. V. A new anti-inflammatory constituent of Ryracantha crenulata Roem. // Chem. Pharm. Bull. 1981. - Vol. 29(11). - P. 3099-3104.

452. Li T.S., Wang J.-X., Zheng X.-J. Simple synthesis of allobetulin, 28-oxoallobetulin and related biomarkers from betulin and betulinic acid catalysed solid acids. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. - P. 3949-3956.

453. Huang F.-Y., Chung B. Y., Bentley M. D., Alford A. R. Colorado potato beetle antifeendants by simple modification of the birchbark triterpene betulin. // J. Agric. Food Chem. 1995.- Vol. 43.-P. 2513-2516.

454. Kircher H. W. Triterpenes in organ pipe cactus. // Phytochemistry. 1980. - Vol. 19.-P. 2707-2712.

455. Ruzicka L., Brenner M., Rey E. Two new ways of converting dihydrobetulonic acid, as well as the degradation of the latter in ring A. // Helv. Chim, Acta. 1941. - Vol. 24. -P. 515-529.

456. Коровин А. В., Ткачев А. В. Синтез хиноксалинов, конденсированных с тритерпенами, производных урсуловой кислоты и бетулина. // Изв. АН. Сер. хим. -2001.- №2. -С. 292-297.

457. Толстикова JI. Ф., Толстиков Г. А. Тритерпеноиды. XXIII. Синтез и реакции ацетиленовых производных тритерпеноидов. // Изв. АН Каз. ССР. Сер. Хим. -1971.-Т. 21(1). С. 65-71.