Низкомолекулярные биорегуляторы и синтоны на основе озонолиза циклоолигомеров изопрена и полифторалкенов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН ИНС^ТУТ НЕФТЕХИМИИ И КАТАЛИЗА АН РБ и УНЦ РАН

л

Iь '

На правах рукописи

Савченко Римма Гафуровна

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ БИОРЕГУЛЯТОРЫ И СИНТОНЫ НА ОСНОВЕ ОЗОНОЛИЗА ЦИКЛООЛИГОМЕРОВ ИЗОПРЕНА И ПОЛИФТОРАЛКЕНОВ.

02. 00. 03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа - 1998

Работа выполнена в Институте нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН и Институте органической химии Уфимского научного центра РАН

Научные руководители: доктор химических наук, профессор, член-корреспондент АН РБ Одиноков В.Н. кандидат химических наук, старший научный сотрудник Ахметова В.Р.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Кантор Е.А.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Акбутина Ф.А.

Ведущая организация: Башкирский Государственный Университет

Защита диссертации состоится 1998г

в •/</°дчас. на заседании диссертационного совета Д 200.33.01 при Институте нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН Адрес: 450075, Уфа, проспект Октября, 141

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Институте нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН

Автореферат разослан «Я^, \ 998г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Булгаков Р. Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Синтезу низкомолекулярных биорегуляторов, к которым, наряду с другими природными соединениями, относятся феромоны и ювенильные гормоны, в последнюю четверть века уделяется большое внимание.

Интерес к феромонам и ювеноидам не в последнюю очередь обусловлен возможностью эффективного воздействия на поведение и жизнедеятельность насекомых с помощью ничтожно малых концентраций этих веществ, достигая многих практически важных результатов, в частности, с их помощью можно вести контроль и регулировать численность вредных членистоногих.

В структуру многих феромонов входят терпеноидные фрагменты, в связи с чем аюуальным является поиск новых и эффективных подходов к синтезу гибридных терпеноидно-ацетогениновых феромонов. В последнее время все большее внимание привлекают фторсодержащие аналоги феромонов, от которых можно ожидать новых возможностей в борьбе с насекомыми-вредителями сельскохозяйственных культур и лесных массивов путем их дезориентации в период спаривания, а фторированные ювеноиды могут проявлять новые свойства, в частности, оказаться селективными по отношению к определенным таксономическим группам насекомых. Вследствие этого, синтез фторсодержащих аналогов феромонов и юве-ноидов представляется актуальной задачей.

Цель работы состояла в разработке новых путей синтеза феромонов гибридной терпеноидно-ацетогениновой структуры и фторсодержащих аналогов феромонов насекомых и ювеноидов, а также синтонов для них на основе озонолиза циклоол и гомеров изопрена и полифторапкенов.

Научная новизна и практическая значимость. На основе функционально дифференцированного продукта парциального озонолиза 1,5-димeтил-lZ,5Z -цшшооктадиена разработаны новые эффективные пути синтеза ряда феромонов насекомых, в структуре которых присутствует 1,5-диметилразветвленный фрагмент: 7,11-диметилоктадекан - аттрактант яйцекладки желтолихорадочного комара (Аес1ач ас^урН), 17,21-диметил-гептатриаконтан - половой опознавательный феромон мухи цеце (01о.ч.ипа топИапя топНаж), 15,19-диметилтриаконтан-компонент феромона жигалки осенней (Яютохух саккгат), 3,7-диметилпентадец-2-илацетат - половой феромон соснового пилильщика рода 1)1рпоп и ЫеосИрпоп. Предложен новый короткий путь синтеза изофитола и (Е,Е)-гераниллиналоола, ключевых синтонов для токоферолов и токотриенолов -компонентов витамина Е, на базе продукта селективного озонолиза 1,5,9-триметил-1 /Г.ЗЯ^Я-циклододекатриена. Найден метод озонолитиче-ского расщепления фторзамещенной двойной связи в перфторалкенах. Этим методом из перфтор-1-октена, перфтор-2-октена, 4-трифторметилперфтор-2-пентена и 1-метоксиперфтор-1-циклобутена получены перфторгептановая, перфторгексановая и трифторметилперфторпро-пановая кислоты, а также монометиловый эфир перфторянтарной кислоты. соответственно. На основе полифторальдегидов с использованием реакции олефинирования синтезированы фторсодержащие ювеноиды и фторированные аналоги феромонов насекомых.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на Всесоюзной конференции по химии непредельных соединений (Казань, 1986), VII Республиканской конференции молодых ученых-химиков (Таллин, 1987), Всероссийской конференции "Озон-94" (Уфа, 1994), Международной конференции молодых ученых "Органический синтез: история развития и современные тенденции " (С.-Петербург, 1994), 16-ой

международной конференции по изопреноидам (Прага, 1995), Международной памяти И. Постовского конференции по органической химии (Екатеринбург, 1998), Симпозиуме «Химия и применение фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений» (С.-Петербург, 1998), XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (С.-Петербург - Москва, 1998) и 9-ом Международном конгрессе по химии пестицидов (Лондон, 1998).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 8 статей и тезисы 9 докладов на конференциях.

Структура н объем диссертации. Работа изложена на страни-

цах и включает введение, литературный обзор на тему «Синтез фторсодер-жащих биологически активных веществ», обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (97 наименований).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. Синтез низкомолекулярных биорегуляторов.

Разработанный раннее метод селективного озонолиза циклических олигомеров 1,3-диенов открыл простой путь к а, ет-ди карбонильным соединениям заданной структуры - удобным синтонам для феромонов, юве-ноидов и других биологически активных веществ. На основе продуктов селективного озонолиза циклических димера и тримера изопрена регулярной ("голова к хвосту") структуры был разработан новый подход к синтезу изопреноидных 1,5-полиенов, целого ряда феромонов насекомых и юве-ноидов терпеноидной структуры. В данной работе показана перспективность такого подхода в синтезе феромонов гибридной изопреноидно - аце-тогениновой структуры, а также изопреноидов изофитола и Е,Е-гераниллиналоола - синтонов для а-токоферола и Е,Е-а -токотриенола-компонентов витамина Е.

1.1. Синтез длнниоцепных 1,5 - днметнл разветвленных алканов.

Одним из методов, широко используемых в синтезе феромонов насекомых, является олефинирование карбонильных соединений соответствующей структуры, доступность которых во многом определяет успех реализации всей схемы синтеза. Селективный озонолиз циклического димера изопрена - l,5-димeтил-lZ,5Z- циклооктадиена (1), согласно разработанному ранее методу (озонирование 1 в растворе циклогексана, содержащем 2 мол. экв. метанола, 0.9 мол. экв. озона при 5°С с последующим восстановлением перекисных продуктов реакции путем гидрирования над дезактивированным палладиевым катализатором и обработкой метанолом в присутствии хлористого аммония) приводит к 1,1-диметокси-4-метил-4£-нонен-8-ону (2). Изопреноидный Сю - моноацеталь с концевыми функционально-дифференцированными карбонильными группами представляет удобный синтон для построения изопреноидно-ацетогениновых структур. Предлагаемое нами двухступенчатое олефинирование соединения 2 сначала по кетогруппе, после гидролиза полученного диенового ацеталя - по альдегидной группе открывает простой высокоселективный путь синтеза длинноцепных 1,5-диметилразветвленных алканов, входящих в состав феромонов ряда видов насекомых.

Таким образом, олефинированием моноацеталя 2 н-гексилиден, н-тетрадецилиден-, и н-цетилидентрифенилфосфоранами (генерированы обработкой соответствующих алкилтрифенилфосфонийбромидов трет-бугилатом калия в растворе ТГФ, -30°С, Аг) синтезированы 1,1-диметокси-4,8-диметил-4Д8^7£"-тетрадека-(3),-докоза-(4) и - тетракоза-(5) диены соответственно. Кислотный гидролиз полученных диеновых ацета-лей (3-5) с помощью 5%-ной соляной кислоты или пиридинийтозилата в ацетоне дал соответствующие диеновые альдегиды - 4,8-диметил-4Д82^-тетрадека-(6),-докоза-(7) и тетракоза-(8)-диенали. Альдегиды были

повлечены в повторное олефинирование в тех же условиях с другими фос-форанами - //-бутилиден-, н-ундецилиден- и л-тридецилидентрифенил-фосфоранами, что привело к 1,5-диметилразветвленным алкатриенам -8,12-диметил-42/£;8Д12£/£юктадека-(9), 15,19-диметил-1 \Ш,\5г, \9ZZE-триакон-тан-(Ю) и 17,21-диметил-13^^£',17Д212/£'- гептатриаконтан-( 11) триенам соответственно.

3-5 6-Я

9-И 12-и

И-С5Н,| (3, 6, 9), Л1-С,,Н27 (4, 7, 10), л-С|5Н„ (5, 8, 11), Я2= /?-С,Н7 (9), /7-СшН2| (10), «-С12Н25 (11), /?-С6Н|, (12), и-С14Н29 (13), п-С16Н33 (14), л-С7Н15 (12), /7-С,4Н29 (13), /7-С16Н33 (14).

Реагенты:

а. 0.1; Н2/Рс1-СаСОз -РЬО; СН3ОН2+ ; Ь. Я'СН-РРИз (1*'= и-С5Н1Ь л-С13Н27, Я-С15Н31); с. Н,0+; с1.112СН=РР113 (Я2 = я-С3Н7, И-С10Н21,л-С12Н25); е. Н2/Рс1-С

Исчерпывающее гидрирование триенов (9-11) над палладиевым катализатором (5% Pd/C, этанол, комнатная температура) дает целевые 1,5-диметилразветвленные алканы - 7,11-диметилоктадекан (12), 15,19-диметилтриаконтан (13) и 17,21-диметилгептагриаконтан (14), идентифицированные в качестве компонентов феромона яйцекладки желтолихо-радочного комара {Aedes aegypli), половых опознавательных феромонов жигалки осенней (Stomoxys calcitrans) и мухи цеце (Olossina morsitans morsitans). Общий выход феромонов 12, 13 и 14 в пятистадийных синтезах, считая на димер изопрена 1, составил 20,9.0 и 9.6% соответственно .

Олефинирование 2 по кетотруппе дает смесь Z- и £-изомеров соединений 3-5 в соотношении, близком 1:1, что следует из отношения интен-сивностей синглетов протонов метильных групп при двойных связях А"1 и Дх в области 1.7 м.д. {Z-двойные связи - Д4 и Дх для соединений 3 и 5 ) и 1.6 м.д. ( /Г-двойная связь - Дх для тех же соединений ), равном 3:1. В то же время, в спектре ПМР соединения 4 протоны обеих метильных групп резонируют при 8 1.67 м.д. Однако, и в этом случае, аналогично соединениям 3 и 5, образуется эквимолярная смесь геометрических изомеров, о чем свидетельствуют данные ПМР-спектра соответствующего ацеталю 4 альдегида 7, в котором проявляются два синглета в области 8 1.68 и 1.58 м.д. с соотношением интенсивностей 3:1. Реакция Виттига по альдегидной группе соединений 6-8, как и следовало ожидать, протекает со значительно большей стереоселективностью и приводит к образованию двойных связей преимущественно Z-конфигурации. Примесь f-изомеров по дизамещенной двойной связи в соединениях 9-11 не превышает 10%, о чем свидетельствовали данные ГЖХ-анализа, выполненного на приборе Хром-5 в условиях, обеспечивающих разделение Z- и iT-алкенов с диза-мешенными двойными связями (колонка 12м*0.2 мм, неподвижная

фаза ПЭГ-20, рабочая температура 50-200°С ), тогда как ¿Г- и Е-изомерные алкены с тризамещенными кратными связями в тех же условиях выходят одним пиком.

Масс-спектры соединений 3-14 содержат соответствующий молекулярный ион. Характерным направлением фрагментации М ди- и триено-вых соединений (3-11) является Р-разрыв относительно двойных связей. 1,5-Разветвленные структуры соединений 12-14 подтверждаются существенно большей интенсивностью ионов [Л/-Я"']+(Л1) и [Л/-113]+(А2), имеющих структуру вторичных углеводородов, по сравнению с ионами [М-^СНСН-ПЬ1) и ионами [Л/-К3СНСНз]+(Б2), несущими заряд на первичном углеродном атоме: для соединения 12 А1/Б'=2.75, А2/Б2=2.40, для соединения 13 А'/Б1=А2/Б2=4.45, а для соединения 14 А'/Б^А2^ 4.90

1.2. Синтез 3,7-диметилпентадец-2-илацетата - рацемического аналога полового феромона сосновых пилильщиков родов О1рпоп и ЫеосИрпоп.

На основе изопреноидного моноацеталя 2 нами разработан удобный региоселективпый синтез рацемического 3,7-днметилпентадец-2-илацетата (21), проявляющего активность полового феромона для четырех видов сосновых пилильщиков родов О1рпоп и ЫеоеИргюп. С этой целью ненасыщенный ацеталь 2 путем катализированного палладием гидрирования

был превращен в его насыщенный аналог - 1,1-диметокси-4-метилнонан-8-ои (15). Олефинирование кетона 15 этилидентрифенилфосфораном, генерированным действием //-бутиллития на этилтрифенилфосфонийбромид в ТГФ при-30°С, привело к 1,1-диметокси-4,8-диметил-8-децену (16) в виде смеси Z- и ¿"-изомеров в соотношении 4:1, что следует из данных ГЖХ-анализа на капиллярной колонке и соотношения интенсивностей синглетов протонов винильных метильных фупп при двойной связи, резонирующих (спектр ПМР) в области 5 1.67 (для Z-изомера) и 1.54 м.д. (для Е-изомера). Кислотный гидролиз ацеталя 16 и восстановление полученного 4,8-диметил-8 Z/Я-дсценаля (17) с помощью боргидрида натрия дали соответствующий спирт, переведенный в тозилат - 1-тозилокси-4,8-диметил-827£-децен (18). Сочетание последнего с н-амилмагнийбромидом, катализированное дилитийтетрахлоркупратом, протекало гладко с образованием 3,7-диметил-22/£-пентадецена (19). Гидроксилировапие апкена 19 происходило региоспецифично (при использовании реакции гидробориро-вания с последующим окислением борорганического интермедиата) и привело, в итоге, к 3,7-диметилпентадекан-2-олу (20). Последующее апеллирование спирта 20 дало целевой феромон 21, общий выход которого в расчете на исходный ацеталь составил 42.5%

2 " , МеО 97% |

МеО

21 ОАс

Реагенты:

а. Н2 / 5% Рс1-С / ЕЮН, 25°С; Ь. СНзСН=Р11; с. ТбОН Ру/Н20-Ме2С03; й. №В11,/МеОН; е. ТхО/Ру;/ п-С5Н^Вг/и2Сиа4/ТНР-Е120; ЫаВН^/ЕьО ВР,/ТНР;30% Н202 /3 N ЫаОН; И. Ас20/Ру.

1.3. Синтез нзофнтола и Я.Е-геранлллнналоола - изопреноидпых синтопов для а-токоферола и Е,¿'-а-токотр не! I о ла.

Синтез 3,7,11,15-тетраметил-1-гексадецен-3-ола (изофитола) (27) и 3,7,11,15-тстрамстил-1,6Е, 10/:, 14-гексадекатетраен-З-ола (/:',£'-геранил-линалоола) (26) - изопреноидпых сшггонов для компонентов витамина Е базируется на частичном озонолизе 1,5,9-триметил -\Е,5Е,9Е -циклододекатриена (22) в растворе циюгогексана в присутствии двух моль-экв. метанола. Образующийся после восстановления в атмосфере водорода над катализатором Линдлара 1,12-диоксо-4,8-диметил-4£, 8£-тридекадиен вовлекался в реакцию олефинирования с изопропилиден-трифенилфосфораном (23), приводя с 30% выходом (в расчете на обе стадии) к б,10,14-триметил-2-оксо-5Я,9Я, 13-пентадекатриену (£",£'-фарнезил-ацетон) (24). Гидрирование триена 24 над палладиевым катализатором количественно приводит к его гексагидропроизводному - 6,10,14-триметил-2-оксопентадекану (25). Взаимодействием кетонов 24 и 25 с винилмагнийб-ромидом получены целевые изопреноиды 26 и 27 соответственно.

\ '2 ОН

26

24

2 ОН

90»-.

25 27

Реагенты:

а Оу / с-СбН^-МеОН, 1Ь/Рс)-СаСОд-РЬО, Ме2С=РРЬ! (23), Ь. СЛЬ-СНГ^Вг/ТШ7, с. Н2/Рс1-С.

2. Синтез фторированных ювеноидов и фторсодержащих аналогов феромонов.

Введение атомов фтора в молекулу биологически активного соединения придает ему новые, часто неожиданные свойства. Так, например, отмечалось, что введение фтора в молекулу феромонов повышает их гид-рофобность, усиливая сродство к рецепторам антенн насекомых, вследствие чего фторированные аналоги прерывают внутривидовую коммуникацию, проявляя свойства антиферомонов. Эти свойства фторных аналогов феромонов предлагается использовать для снижения численности вредных насекомых. С точки зрения биологической активности представляет интерес синтез фторсодержащих 2,4-алкадиеноатов, многие из водородных аналогов которых зарекомендовали себя как высокоактивные юве-ноиды (например, метопрен и гидропрен). В этой связи, нами предприняты исследования по разработке путей синтеза полифторированных ювеноидов и фторсодержащих аналогов феромонов.

ь

2.1. Синтез фторсодержащих аналогов феромонов насекомых.

Феромоны многих видов насекомых имеют строение алифатических ненасыщенных спиртов и их ацетатов. В качестве одного из широко используемых методов в их синтезе является реакция Виттига. Однако, эта реакция для полифторальдегидов не применялась. В известных примерах синтеза фторалкенов использовалось взаимодействие фторированных илидов с нефторированными альдегидами. Нами исследованы в реакции олефинирования полифторсодержащие альдегиды, в качестве которых служили 2,2,3,3-тетрафторпропаналь (28) и 2,2,3,3,4,4,5,5-октафторпен-таналь (29).

На основе олефинирования полифторальдегидов 28 и 29 ундецени-лидентрифенилфосфораном 30 разработана схема синтеза аналогов феромонов ряда видов насекомых отряда чешуекрылых (1 ,ерШр1ега) - 11-тетра- и 11-гексадецен-1-олов и их ацетатов. Взаимодействием альдегидов 28 и 29 с фосфораном 30 получены 13,13,14,14-тетрафтор-1,1 \EZZ-тетрадека-(31) и 13,13,14,14,15,15,16,16-октафтор-1,11 £^-гексадека-(32) диены, соответственно, в виде смеси геометрических изомеров по Д11-двойной связи. В отличие от нефторированных альдегидов, дающих в исследуемых условиях до 95% Z-изoмepoв, при олефинировании полифтор-замешенных альдегидов 28 и 29 образуются преимущественно (£)-изомерные алкены. Согласно данным ГЖХ-анапиза и спектров ЯМР 'Н, 13С и |ЧР, соотношение 11 изомеров в случае диена 31 равно 52:47, а для диена 32 оно составляет 70:30. О том, какой из изомеров в смеси был преобладающим, судят по соотношению интенсивностей сигналов винильных протонов при С-12 в спектрах ЯМР 'Н соответствующих алка-диенов.

»V ¿ЙГ

28,29 31,32

47-50%

Ч(СР2)П" ^ ОН

33,34

86-95% .

Р

,ОАс

п

35,36

(28,31, 33, 35), 3 (29, 32,34, 36)

Реагенты:

а. СН2=СН(СН2)8СН2РРЬзВг (30) / 1-ВиОКЛШ, (-70°С, Аг); Ь. 9-ВВЫ/ТНР, 0°С; 28% Н2О2 / 3 N ИаОН; с. Ас20/Ру

Гидроборированием диенов 31 и 32 по концевой двойной связи с помощью 9-борабициклононана и последующим окислением (НгОг-ЫаОН) борорганических интермедиатов получены 13,13,14,14-тетрафтор-11£4? -тетрадецен-1-ол (33), и 13,13,14,14,15,15,16,16-октафтор-11.£/2Г-гексадсцсн-1-ол (34), ацетилирование которых уксусным ангидридом в пиридине при комнатной температуре дает с 80% выходом соответствующие им ацетаты 35 и 36 - фторированные аналоги ряда видов феромонов.

2.2. Синтез фторированных 2,4-алкадиеноатов.

С целью синтеза полифторпроизводных 2,4-алкадиеноатов, водородные аналоги которых проявляют высокую ювеноидную активность, исследовано олефинирование полифторальдегидов 28 и 29 по реакции

Хорнера-Эммонса. Установлено, что взаимодействие альдегидов 28 и 29 с этил-2-метил-4-диизопропоксифосфоно-2-бутеноатом (37) в условиях межфазного катализа под действием КОН в присутствии дибензо-18-краун-6-эфира не имеет места. Реакция протекала под действием системы Е^Ы-ЫВг в ТГФ, однако, выход продукта не превышал 20%. С более высоким выходом (соответственно 30 и 35%) синтезированы этиловые эфи-ры 2-метил-6,6,7,7,-тетрафтор-2,4-гепта-(38) и 2-метил-6,6,7,7,8,8,9,9-октафтор-2,4-нона-(39)-диеновых кислот при проведении реакции в ТГФ в присутствии диизопропиламида лития. При этом оказалось, что продукт олефинирования альдегида 28 пространственно затрудненным фосфонатом 37 был индивидуальным /¡'-изомером (синглет СНз при С2-атоме в области 5 2.05 м.д. в спектре ПМР и квартет СНз при 8 13.5 м.д. в спектре ЯМР 13С ), в то время как исходный фосфонат 37 представлял собой смесь Л- и 2-изомеров в соотношении 1:1.4 (по интенсивности сигналов МеС=С при 8 2.03 и 2.3 м.д.). С другой стороны, в случае альдегида 29 наблюдалась меньшая стереоизбирателыюсть - продукт его олефинирования, полученный в тех же условиях, оказался, по данным спектра ПМР, смесью (2£\4/:> и (27,4£)-изомеров 39 (2:1). Заключение о трансоидной конфигурации Д4-связи в соединениях 38 и 39 следует из величины \1ц-н =15 Гц.

Стереоспецифичность реакции Хорнера-Эммонса не наблюдалась при взаимодействии альдегида 28 с пространственно менее затрудненным этил-3-метил-4-диэтоксифосфоно-2-бутеноатом (40), хотя селективность проявлялась и в этом случае. Олефинированием альдегида 28 фосфонатом 40, представлявшим собой смесь Е- и 2-изомеров в соотношении 1:1.3, получена смесь 2£,4У> и 27,47:'-изомеров этилового эфира З-метил-6,6,7,7-тетрафтор-2,4-гептадиеновой кислоты (41) с преимущественным (1.4:1) со-

держанием £,Я-изомера, о чем свидетельствовало соотношение интенсив-ностей синглетов НС2=С в области 5.95 м.д. (£"- Д2) и 6.00 м.д. (2- Д2).

Ы (ЕЮ)2"Р^1^С02Е1 (40) / ШАIТНР , -40° С, ЗИ. 8-10°С. 15 Ь

Предварительными испытаниями на большом мучном хрущаке (ТепеЬпо тоШог) для синтезированых диеноатов выявлена ювеноидная активность среднего уровня.

3. Полифгорированные сннтоны на основе озонолиза полифторалкенов.

Озонолиз высших фторированных олефинов (С>4) мало изучен. Имеются сведения о сопряженном окислении перфтор-1- и -2-октенов в СРзСООН при их совместном озонировании. Продукты реакции - фторан-гидриды перфторкарбоновых кислот не выделяли, а идентифицировали в растворе СР3СООН методами ЯМР 1аГ и ГЖХ.

Нами разработан метод озонолиза перфторированных ациклических и циклических олефинов во фреоне-113 (ССЬРСС^г). Озонолиз ациклических перфторолефинов изучен на примере перфтор-1-октена (42), перфтор-

2-октена (44) и 4-трифторметилперфтор-2-пентена (46). Так, при озоно-лизс алкена 42 во фреоне-ПЗ с последующим восстановлением перекис-ных продуктов озонолиза в атмосфере водорода над катализатором Линдлара образуется с 86% выходом перфторгептановая кислота (43). Аналогично, из олефинов 44 и 46 синтезированы перфторгексановая (45) и 2-трифторметилперфторпропановая (47) кислоты с выходами 80% и 74% соответственно.

Р Р Р Р р Р Р

р Р Р Р Я Р 42

Р Р ¥ Р ¥ р 44

Р Р

Р Р Р

46

Реагенты:

a) ОуОг / СС12РСС1Р2, ~20°С, 5 мол. экв. 03;

b) Н2ДМ-СаСОз-РЬО, ~25°С

Озополиз перфторциклобутена (48) в тех же условиях дал лишь следовые количества кислородсодержащего продукта, а перфторциклогексен

г Р ¥ ¥ ¥ ¥

¥ / А А | р р р р он

43

¥ ¥ ¥ ¥ ОН

р ¥ ¥ Г- ¥

45

а, Ь

¥ ОН 47

вообще не вступал в реакцию. Вовлечь в реакцию озонолиза удалось 1-меток£иперфтор-1-циклобутен (49), полученный путем нуклеофильного замещения винилыюго атома фтора в циклобутене 48.

При действии на метоксипроизводное 49 пятикратным от эквимольно-го количеством озона с последующим восстановлением перекисных продуктов реакции в атмосфере водорода над катализатором Линдлара синтезирован монометиловый эфир тетрафторянтарной кислоты (50), выход которого достигал 60% ( при 60%-ной конверсии 49).

О

и

48

Реагенты: а) МеОЫа;

49

ОМе

Ь, с

Ь) О, / Са^ССИ^;

О 50

с) Н2/Рс1-СаСОгРЬО

Строение соединений 43,45,47,50 подтверждено спектральными методами. Для ИК-спектров синтезированных перфторированных кислот характерно смещение полосы карбонильной группы в сторону коротких волн ( У1760-1770 см ), вызванное понижением ее электронной плотности под влиянием сильно электроотрицательных атомов фтора.

Для спектров ЯМР |:,С монокарбоновых кислот 43 и 45 с а-СР\-группой характерны триплеты карбоксильных групп в области 5 160.12 м.д. Ус-к=28.6 Гц) и, соответственно, 5 160.62 м.д. ( 1с.р=38.6 Гц), тогда как сигнал карбоксильной группы кислоты 47 с а-СР-группой имеет вид дублета при 5 160.20 м.д. (1с-к=19.9 Гц). Дифторметиленовые группы, соседние с карбоксильной, в соединениях 43 и 45 резонируют в области 5

110.50 м.д. в виде триплета триплетов с КССВ на геминальных атомах фтора .1=273.40 и 238.20 Гц, соответственно, и КССВ на двух вициналь-ных атомах фтора .1=31.90 и 33.00 Гц соответственно. В соединении 47 рядом с карбоксильной группой находится фторметиновая группа, и сигнал ее углеродного атома образует дублет ( 1=212,00 Гц, 5 89.50 м.д.) от взаимодействия с одним геминальным атомом фтора, однако, вследствие вицинального взаимодействия с шестью атомами фтора двух групп СР-) каждый элемент дублета расщепляется ка :,:у.пьтиплет. В спектре ЯМР ПС соединения 50 в области резонанса атомов углерода карбонильных групп наблюдаются два триплета (8 160.17 м.д., =24.10" Гц и 8 161.33 м.д., ^см =30.00 Гц), днфторметчленовые группы проявляются в виде двух триплет-триплетных сигналов с близкими химическими сдвигами (5 108.13 м.д., '.Тс-г =263.80, 21С.Р =30.6 Гц и 5 108.13 м.д., =265.3, г„Тс.г =31.2 Гц), при 8 54.48 м.д. имеется сикглет метокекгруппы. Отнесение сигналов в спектре ЯМР |3С соединения 50 выпзааено с г.омощью импульсной псследсвательнссти .!-■.: одул лроканпего спинового зха (.ГМОО). В спектре ЯМР 'Н 50 наблюдаются два синглета с соотношением ин-тенснвностей 3:1. Узкий синглет в области 8 3.94 м.д. соответствует ме-токсикарбонильной группе, а уширенный сикглет в области 8 7.80-11.35 м.д. дает карбоксильная группа, причем его положение изменяется в зависимости от концентрации вещества (12.5-50 мг мл'1 ) и температуры раствора (-55-г50°С). Повышение температуры и разбавление раствора способствует разрушению внутримолекулярной водородной связи, что приводит к смещению сигнала карбоксильной группы соединения 50 в сильное поле.

ВЫВОДЫ

1. Разработан новый путь синтеза длинноцепных 1,5-диметил-разветвленных алканов, базирующийся на двухступенчатом олефи-

нировании моноацеталя Сю -терпенового кетоальдегида - продукта селективного озонолиза по одной из кратных связей 1,5-диметил-ТДбгГ-циклооктадиена - доступного циклодимера изопрена. Синтезированы 7,П-диметило1сгадекан, 15,19-диметилтри- и 17,21-диме-тилгептатриаконтаны - феромоны желтолихорадочного комара (Aedes aegypti'), жигалки осенней (Stomoxys calsitrans) и мухи цеце (Olossina morsitans morsitans) соответственно.

2. На основе диметилацеталя 4-метил-8-оксононаналя - гидрированного продукта селективного озонолиза циклодимера изопрена -разработан удобный региоселективный синтез рацемического 3,7-диметилпентадец-2-илацетата, проявляющего активность полового феромона для четырех видов сосновых пилильщиков родов Diprion и Naodiprion.

3. Предложен новый подход к синтезу рацемического изофитола и Я,гераниллиналоола на основе продукта парциального озонолиза 1,5,9-триметил-1 Д5Д9£-циклододекатриена - циклотримера изопрена.

4. На основе олефинирования полифторальдегидов предложен новый путь синтеза фторсодержащих аналогов феромонов ряда видов насекомых отряда чешуекрылых (7.epidapiera). Синтезированы тет-рафтор- и октафторлроизводные J 1-тетра- и 11-гексадецен-1-олов и их ацетатов.

5. В результате исследования реакции олефинирования полифторал-каналей по Хорнеру-Эммонсу синтезированы фторсодержащие 2,4-алкадиеноаты - этиловые эфиры 2- и З-метилтетрафтор-2,4-гептадиен- и 2-метилтетрафтор-2,4-нонадиеновых кислот, представляющие интерес в качестве потенциальных ювеноидов.

6. Установлено, что при олефинировании полифторальдегидов по Виттигу образующийся алкен имеет преимущественно Е- конфигурацию, а олефинирование по Хорнеру-Эммонсу приводит к смеси 2£',4Е- и 27,4£'-полифторалкадиеноатов с преобладанием 2Е,4Н-изомера, тогда как в случае реакции тетрафторпропаналя с пространственно затрудненным фосфонатом из этил-2-метил-4-диизо-пропоксифосфоно-2-бутеноата образуется 2,4-диеноат исключительно ^'./^-конфигурации.

7. Разработан эффективный метод озонолиза ациклических и циклических перфторалкенов. Ознолизом перфтор-1-октена, перфтор-2-октена и 4-три1Ьтсрм?Т!1ЛП£рфтср-2-пент(:на синтезированы пер-фторгептановая, псрфтэрггкск'.эзая и 2-трифторметилперфтсрпро-пановая кислоты, соответственно. Из 1-метоксиперфтор-1-цикло-бутена найденным методом синтезирован монометклсвый эфир перфторянтарной кислоты.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Одиноков В.Н., Ахметогза В.Р., Савченко Р.Г., Толстнкоз Г.А. Феромоны насекомых и их аналоги. XVIII. Региоспецифический синтез (±)-15,19-диметилтритриаконтана - компонента феромона Slomoxys calcitrans. II Химия природ.соединений., 1987, № 4, с. 595597.

2. Одиноков В Н., Ахметова В.Р., Савченко Р.Г., Вырыпаев Е.М., Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. XXXIV. Региоспецифический синтез диастсреомерных (±)-17,21-диметилоктадекана и (±)-7,11-диметилгептатриаконтана. II Журнал орган.химии, 1988, т.24, вып.1, с 84-88.

2(1

3. Одинокое В.Н., Ахметова В.Р., Савченко Р.Г., Пашкевич К.И., Тол-стиков Г.А. Синтез 13,13,14,14-октафтор-11£>2-гексадецен-1-нпацетата - аналога полового феромона капустной совки (Mamestra brassikae). // Известия АН СССР, Сер.хим., 1990, № 9, с.2165-2167.

4. Одинокое В.Н. Ахметова В.Р., Савченко Р.Г., Фатыхов A.A., Филя-кова В.И., Пашкевич К.И., Толстиков Г.А. Феромоны насекомых и их аналоги. XL1. Синтез фторсодержащих ¿'2-11-тетра- и -гексадецен-1-олов и соответствующих им ацетатов - аналогов феромонов насекомых. // Химия природ.соединений., 1992, № 3-4, с.429-433.

5. Одинокое В.Н., Ахметова В.Р., Савченко Р.Г., Фатыхов A.A., Пашкевич К.И., Серебряков Э.П. Синтез эфиров полифторзамещеных 2-метил- и 3-метил-2,4-алкадиенкарбоновых кислот олефинированием полифторалканалей по Хорнеру-Эммонсу. // Известия АН. Сер.хии., 1995,№ И,с. 2196-2197.

6. Одиноков В.Н., Ахметова В.Р., Савченко Р.Г., Базунова М.В., Фатыхов A.A., Запевапов А.Я. Озонолиз перфторалкенов и перфтор-циклоалкенов. // Известия АН, Сер.хим., 1997, № 6, с.1239-1241.

7. Одиноков В.Н., Ахметова В.Р., Савченко Р.Г. Феромоны насекомых и их аналоги. LVII. Синтез рацемического аналога феромона сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion.//Химия природ. Соединений, 1998, №1,с. 123-128.

8. Одиноков В.Н., Ахметова В.Р., Савченко Р.Г., Маллябаева М.И., Лобанова Н.В. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. LX. Новый подход к синтезу изофитола и (Ь',£)-гераниллиналоола - изопреноидных синтонов для а-токо-

ферола и (/:', /-.') - а-то котр и е н о л а. //Жу р 11 ал орган.химии, 1998, 34, №8, с. 1154-1156.

9. Одинокое В.Н., Ахметова В.Р., Савченко Р.Г. Региоспецифический синтез феромона мухи цеце (Qlassina morsitans)!/ Тезисы докладов Всесоюзной конференции по химии непредельных соединений, Казань, 1986, с.73.

10. Одинокое В.Н., Ахметова В.Р., Савченко Р.Г. Региоспецифический синтез компонента феромона :.:::г.'-.-г:'Л ссе.чней (Stomoxys calciirans). // Тезисы докладов VII республиканской конференции молодых ученых-химиков. Таллин, 1987, ч. 1, с.143.

П. Одинокое В.Н., Ахметова В.Р., Савч' ико Р.Г. Синтез полифтор» карбонильных соединений езонолизом ациклических и циклических перфторалкенов. // Тезисы Всероссийской конференции "Озон-94", Уфа, 1994, с.50. 12. Ахметова В.Р. Савченко Р.Г. Синтез логий-торк; рбоняльпмх соединений из циклических и ациклических олефинов.// Тезисы Международной конференции молодых ученых. С,- Петербург, 1994, ч.2, с. 140.

13. Odinokov V.N. , Akhmetova V.R., Savchenko R.G., Maljabi.?v;> М.1., Racemic a-iocopherol, (/:,/;)-and (Z,Z)-a-tocotrienols and their isoprenologs based on a partial ozonolysis of isoprene oligomers and polymers. // Book of abstracts 16 th conference on isoprenoids, Praquc, 1995, p.l 14.

14. Odinokov V.N., Akhmetova V.R., Savchenko R.G., Bazunova M.V., ZapevalovA.Ya. Polyfluorinated compounds based on perfluoroolefins ozonolysis products.// Book of abstracts I. Postovsky conference on organic chemistry. Ekaterinburg, 1995, p. 35.

15. Одинокое В.И., Ахметова В.Р., Савченко Р.Г., Базунова М.В. Взаимодействие фосфоранов и фосфонатов с полифторкарбониль-ными соединениями, синтез фторсодержащих ювеноидов и аналогов феромонов насекомых.// Тезисы симпозиума «Химия и применение фосфор-, сера- и кремний органических соединений.» Санкт-Петербург, 1998, с.55.

16. Ахметова В.Р., Базунова М.В., Савченко Р.Г., Галяутдинов И.В., А б дудлин М.И., Одиноков В.Н. Полифторированные карбоновые кислоты и их производные на основе озонолиза перфторал кенов.// Тезисы докладов XVI Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. 1998, с. 32-33.

17.0dinokov V.N., Akhmetova V.R., Savchenko R.G., Bazurova M.V. Synthesis of fluorine analogs of insect pheromones and juvenoids. // Abstracts of 9-th International Congress of Pesticide Chemistry. London, 1998, p. 1A-001.

Соискатель

Савченко Р.Г.

/I АЛ О / / Л А

7)4 > чЧ^ еХ-7 7 О 1 - К

с/} * I I V ^ о

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИИ И КАТАЛИЗА АН РБ и УНЦ РАН

На правах рукописи

Савченко Римма Гафуровна

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ БИОРЕГУЛЯТОРЫ И СИНТОНЫ НА ОСНОВЕ ОЗОНОЛИЗА ЦИКЛООЛИГОМЕРОВ ИЗОПРЕНА И ПОЛИФТОРАЛКЕНОВ.

02. 00. 03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители: Заслуженный деятель науки РФ, доктор химических наук, профессор, член-корреспондент АН РБ В.Н. Одиноков

кандидат химических наук старший научный сотрудник В.Р. Ахметова

Уфа - 1998

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

MTFS - морфолинотрифторид серы DAST - диэтиламиносульфатрифторид от-СРВА - ум-хлорнадбензойная кислота AIBN - азоизобутиронитрил DBU - диазобициклоундецен IPyBF4 - бис (пиридин) иодтетрафторборат TosMIC - тозилметилизоцианид TFAA - трифторуксусный ангидрид TMSC1 - триметилсилилхлорид DMB-C1 - 2,5-диметоксибензилхлорид DDQ - 5,6-дицианохинон TEG - триэтиленгликоль

DMPU - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинон

РСС - пиридинийхлорхромат

TBDPS - ш/?ет-бутилдифенилсилил

NMO - N- метилморфолиноксид

TP АР - тетрапропиламмоний перрутенат МОМС1 - метоксиметилхлорид

СОДЕРЖАНИЕ

Введение................................................................................................3

Глава 1. Литературный обзор

Синтез фторсодержащих биологически активных веществ...................5

1.1. Синтез фторсодержащих инсектицидов...........................................5

1.2. Синтез фторсодержащих лекарственных соединений...................16

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Синтез низкомолекулярных биорегуляторов...............................29

2.1.1. Синтез длинноцепных 1,5-диметил-

разветвленных алканов................................................................29

2.1.2. Синтез 3,7-диметилпентадец-2-илацетата -рацемического аналога полового феромона

сосновых пилильщиков родов 01ргюп и ЫеосИргюп..............32

2.2. Синтез изофитола и £,£-гераниллиналоола -изопреноидных синтонов для «-токоферола

и Е,Е-а- токотриенола....................................................................34

2.3. Синтез фторных аналогов феромонов

насекомых и фторсодержащих ювеноидов..................................35

2.3.1. Синтез фторных аналогов феромонов насекомых.......................35

2.3.2. Синтез фторированных 2,4-алкадиеноатов.................................37

2.4. Полифторированные синтоны на основе

озонолиза полифторалкенов........................................................39

Глава 3. Экспериментальная часть.........................................................44

3.1. Синтез длинноцепных 1,5-диметилразвет-

вленных алканов...........................................................................44

3.2. Синтез 3,7-диметилпентадец-2-илацетата..................................50

3.3. Синтез изопреноидных синтонов для

а-токоферола и (Я.^-а-токотриенола.........................................53

3.4. Синтез фторных аналогов феромонов насекомых.........................54

3.5. Синтез фторированных 2,4-алкадиеноатов....................................58

3.6. Полифторированные синтоны на основе

озонолиза перфторалкенов...............................................................59

Выводы.............................................................................................................62

Список литературы.........................................................................................64

ВВЕДЕНИЕ

Синтезу низкомолекулярных биорегуляторов, к которым, наряду с другими природными соединениями, относятся феромоны и ювенильные гормоны, в последнюю четверть века уделяется большое внимание.

Интерес к феромонам и ювеноидам не в последнюю очередь обусловлен возможностью эффективного воздействия на поведение и жизнедеятельность насекомых с помощью ничтожно малых концентраций этих веществ, достигая многих практически важных результатов, в частности, с их помощью можно вести контроль и регулировать численность вредных членистоногих.

В структуру многих феромонов входят терпеноидные фрагменты, в связи с чем актуальным является поиск новых и эффективных подходов к синтезу гибридных терпеноидно-ацетогениновых феромонов. В последнее время все большее внимание привлекают фторсодержащие аналоги феромонов, от которых можно ожидать новых возможностей в борьбе с насекомыми-вредителями сельскохозяйственных культур и лесных массивов путем их дезориентации в период спаривания, а фторированные ювеноиды могут проявлять новые свойства, в частности, оказаться селективными по отношению к определенным таксономическим группам насекомых. Вследствие этого, синтез фторсодержащих аналогов феромонов и ювеноидов представляется актуальной задачей.

Цель данной диссертации состояла в разработке новых путей синтеза феромонов гибридной терпеноидно-ацетогениновой структуры и фторосо-держащих аналогов феромонов насекомых и ювеноидов, а также синтонов для них на основе озонолиза циклоолигомеров изопрена и полифторалкенов.

В результате проведенных исследований на основе функционально-дифференцированного продукта парциального озонолиза 1,5-диметил-\2,Ы-циклооктадиена разработаны новые, эффективные пути синтеза ряда феро-

монов насекомых, в структуре которых присутствует 1,5-диметилразвет-вленный фрагмент.

Предложен короткий путь синтеза изофитола и Е, Я-гераниллиналоола, ключевых синтонов для токоферолов и токотриенолов - компонентов витамина Е, на базе продуктов селективного озонолиза \,5,9-триметш-\Е,5Е,9Е-циклододекатриена.

Найден метод озонолитического расщепления фторзамещенной двойной связи в перфторалкенах. Этим методом из перфтор-1-октена, перфтор-2-октена, 4-трифторметилперфтор-2-пентена и 1-метоксиперфтор-1-циклобу-тена получены перфторгептановая, перфторгексановая и трифторметилпер-фторпропановая кислоты, а также монометиловый эфир перфторянтарной кислоты, которые могут служить синтонами для получения фторированных аналогов низкомолекулярных биорегуляторов. На основе полифторальдеги-дов с использованием реакции олефинирования синтезированы фторсодер-жащие ювеноиды 2,4-диеновой структуры и фторированные аналоги феромонов насекомых.

Работа выполнялась как плановая по темам "Синтез феромонов и гормональных препаратов насекомых" (ИОХ УНЦ РАН) и "Синтез биорегуляторов гормонального действия" (ИНК АН РБ и УНЦ РАН).

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СИНТЕЗ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Фторорганические соединения в природе встречаются крайне редко. К настоящему времени среди природных метаболитов обнаружено всего десять веществ, содержащих атомы фтора. Пять из них представляют собой со-монофторзамещенные жирные кислоты, причем наиболее распространенным является фторацетат [1]. С другой стороны, химия фторированных соединений весьма обширна, что послужило интенсивному развитию синтеза фтор-ных аналогов биологически активных соединений [2].

Фторсодержащие биологически активные вещества, как правило, представляют собой ранее известные соединения, в молекулу которых введены атомы фтора или перфторалкильные радикалы. Соединениям такого типа принадлежит видное место в стратегии создания новых препаратов для агрохимии и медицины. В последнее время наблюдается также возрастающая тенденция к синтезу фторированных соединений с новым углеродным атомом.

1.1. Синтез фторсодержащих инсектицидов

Алифатические фторированные соединения широко используются в качестве синтонов при получении биологически активных веществ для нужд сельского хозяйства. Синтез фторсодержащих аналогов феромонов осуществляют, как правило, двумя путями. Согласно одному из них, используют функционализированные фторорганические соединения в качестве "строительных блоков". По второму пути введение фтора в конструируемую молекулу осуществляется на завершающих стадиях синтеза, что позволяет избежать возможных в ряде случаев затруднений из-за специфической реакционной способности органической молекулы, вызванной введением фтора [2].

Широкое применение в синтезе фторированных аналогов феромонов нашла реакция Виттига, когда для олефинирования альдегидов и кетонов использовали «-фторированные илиды [3, 4]. Таким путем синтезированы ацилфториды 3 и 4, а также а-фторальдегиды 5 и 6 - фторированные аналоги компонентов феромона Authonomus grandie [5]. При изучении их биологической активности оказалось, что стереоизомерные ацилфториды 3 и 4 в электроантеннограмных испытаниях существенно менее активны, чем природные компоненты 1 и 2. С другой стороны, ск-фторальдегиды 5 и 6 при низких дозах проявили большую активность по сравнению с природными еналями 1 и 2 [5].

1 2 3 4 5 6

Один из широко применяемых методов образования дифторметиленовой группы - замена карбонила под действием специфических для этой цели фторирующих агентов (четырехфтористая сера, морфолинотрифторид серы (МТФС) и др.) - использован в синтезе 7,7-дифтор-57-ундецен-2-она (12) -аналога феромона ножных гланд антилопы ОатаИБсиБ йогсаи йогсав [6]. Ключевой интермедиат в данном синтезе - 4,4-дифтор-22-октен-1-ол (9) получен фторированием легкодоступного «-алкинона 7 действием МТФС и последующим (2) - селективным гидрированием образовавшегося а, а-дифторалкина 8. Бромирование дифторалкенола 9 и конденсация полученного бромида 10 с Л^-диметилгидразоном ацетона (11) привели после кислого гидролиза к целевому феромону 12.

О

Реагенты: а) ТНР0СН2С==СЬ1; Ъ) ВР3-ЕьО/ТНР; с) МПТв; ф Н2ЛМ-СаС03;

г) ТзОЕУМеОН;^ Вг2 РРЬз/СН2С12; $) Ме>=к_м<Ме (11)/ ВиЩ

Ме Ме '

И) ТэОН/МеОН

Селективное окисление аллильного спирта 9 активированной Мп02 и последующее олефинирование образовавшегося соответствующего альдегида фосфонатом 13 привели к этиловому эфиру 6,6-дифтор-2£,42-декадиенкарбоновой кислоты (14) - аналогу вещества, определяющего вкусовые качества груш сорта ВагйеП [6].

С другой стороны, при окислении 9 ПХХ был получен альдегид (Е)-конфигурации, конденсация которого с фосфонатом 15 дала дифтораналог 16 известного ювеноида [6].

Реагенты: а) Мп02/СНС13; Ь) (Ш 0)2Р0СН2С0Се (13)/ЫаН; с) РСС/СН2С12; Ф (Е1 0)2Р0СН2С0ШВи (15)/ЫаН

С использованием в качестве фторирующего агента диэтиламиносуль-фатрифторида (ДАСТ) оксоалкин 17 был превращен в дифторпроизводное 18. Последующее (¿^-селективное гидрирование дифторалкина 18 и эпокси-дирование образовавшегося а,а-дифторалкена 19 .м-хлорнад бензойной кислотой при&ели К 6,6-дифтор-(2)-7,8-эпокси-2-метилоктадекану(20) - аналог) полового феромона непарного шелкопряда Lymantria dispar [7]. Для 20 выявлена активность ингибитора эпоксигидролазы - фермента, катализирующего метаболизм у насекомых.

Реагенты: a) DAST/55°C, 92 h; b) fb/Pd-BaSOyPy; с) m-CPBA/CH2Cl2

Полученный взаимодействием 1-пентина (21) с СР2ВгС1 дифторбромаце-тилен 22 послужил синтоном для 7,7-дифтор-8#-додеценил ацетата (28) -аналога феромона восточной персиковой листовертки [8]. Иодирование 22 и конденсация 23 с 5-гексен-1-ил-ацетатом (24) в присутствии азоизобутиро-нитрила (АИБН) количественно приводят к 5-иод-7,7-дифтор-8-додецин-1-илацетату (25), деиодирование которого дало дифторалкинилацетат(2б). Его селективное гидрирование привело к (2)-изомерному ацетату (27) который изомеризован в 7,7-дифтор-8£-додеценилацетат (28) при облучении светом ртутной лампы в присутствии дифенилдисульфида. Установлено, что введе-

ние а-дифторметиленовой группы в данном случае не сказывается на феро-монной активности [8].

Реагенты: a) Li/NH3, CF2BrCl; b) Nal; с) í^^^^-OAc (24), AIBN; d) Zn/AcOH; e) HyPd-BaS04; J) hv/Ph2S2.

Радикально инициированное замещение при взаимодействии дифтор-йодалкина 31 с алкеном 30, полученным дегидробромированием 29, дало <2,&)-бифункциональный дифторалкенин 32, на основе которого через промежуточные соединения 33 и 34 был синтезирован 10Д0-дифтор-132-гексадецен-11-ин-1-илацетат (35) - аналог полового феромона дубового шелкопряда Thaumetopoea pityocampa [9].

Реагенты: а) ЬВиОК/ТШ7; Ас20; Ъ) 1Р2СОССН2ОТНР (31)/А1ВК;

с) Ви38пН; ф ТзОН-Ру; е) Мп02/СНС13; ^ РЬ3Р=СНЕ1 В синтезе полифторпроизводного 52-децен-1 -илацетата (38) - нонафтори-рованного аналога компонента феромона озимой совки [10, 11] был применен метод радикального алкилирования 5-гексин-1-ола (36) йоднонафторбутаном в присутствии АИБН. При этом получен 5-иоднонафтордецен-1-ол (37), деи-одирование которого и последующее ацетилирование образовавшегося спирта дали ацетат 38 [10, 11].

I

Реагенты: а) С4Р91/А1ВН; Ъ) ВиШШ, -78°С; с) АсоО/Ру

При фторировании метоксиметилового эфира 5-гексин-1-ола (39) бром-хлордифторметаном образуется метоксиметиловый эфир 7-бром-7,7-дифтор-5-гептин-1-ола (40), конденсация которого с пропаналем по реакции Реформатского дает метоксиметиловый эфир 7,7-дифтор-8-гидрокси-5-децин-1-ола

(41). Окисление 41 пиридинийхлорхроматом, последующий кислотный гидролиз и ацилирование приводят к 7,7-дифтор-8-оксо-5-децин-1-илацетату

(42). Фторирование карбонильной группы в 42 под действием тетрафторида серы дает 7,7,8,8-тетрафтор-5-децин-1-ил-ацетат (43), гидрирование которого приводит к целевому тетрафторпроизводному 5Z-дeцeн-l-илацетата (44) -тетрафторированному аналогу компонента феромона озимой совки [10, 11].

F F

43

Реагенты: а) СВгС1Р2/ВиЬц Ь) ТпПШ, Е1СН0; с) СгО?Ру/НС1; Ас20; с/) 8Р4; е) Н2/Рс1-С

Аналогично получены 10,10,10-трифтор-(45), 7,7-дифтор-(46), 4,4-дифтор-(4.7)5£-децен-1 -илацетаты и, соответственно, ацетаты (2)-конфигурации(48-50). В этих синтезах стадия фторирования оксогруппы до дифторметиленовой происходит под действием ДАСТ [10, 11].

F F F

Радикальное алкилирование &>-алкин-1-олов 51-53 перфторйодбутаном (инициатор - АИБН) с получением полифторйодалкен-1-олов 54-56 послужило основой синтеза фторированных аналогов 60-62 феромонов Heliothis Zea, Trichoplusia ni и Sensilla Diatraea grandiosella . Деиодирование 54-56 действием BuLi в ТГФ дает спирты 57-59, окисление которых приводит к целевым соединениям 60-62 [12].

а

80-85%

№№3

75-80%

54-56

он —^ Г ^ К

, 85-90%) 1 п

(СР2)3СР3 П (Ср2)з^з

57-59 60-62

п=1 (51,54,57,60), 2 (52,55,58,61), 3 (53,56,59,62).

Реагенты: а) СР3(СР2)31/А1ВК, 80°С, 18 Ь; Ь) ВиГл/ТН?, -78°С, 0.5 Ь; с) ЫМО, ТРАР/СН2С12.

Вовлечение хлортрифторэтилена (63) в реакцию кросс-сочетания с %-трет-бутоксигепт-1-илбромидом (64) синтезирован 9-шре/?ьбутокси-1,2-дифтор-1-триметилсилил-12-нонен (65) [13]. Изомеризация последнего в (£)-изомер 66 и последующее сочетание с 1-пропен-1-илбромидом дали диен 67, превращенный в 8,9-дифтор-8£,10.£-додекадиен-1-ол (68) - аналог полового феромона яблонной плодожерки (Ьаъреугеьча ротопеНа).

Реагенты: а) ^иСХСН^Вг (64)/ВиЦ Ме351С1; Ь) ШОМБО, с) /Ра(РЬ3)4;

ф Н2504; е) Ас20/РеС13; МеОН-КОН

Аналогично получены 8,9,10,11-тетрафтор- и 10,11 -дифтор-8£, 10Е-додекан-1-олы [13].

С целью изучения путей метаболизма 1,2-диметокси-4-(2-пропен-1-ил)бензола (метилового эфира эвгенола) (69) - аттрактанта восточной фруктовой мухи синтезированы его монофтораналоги 73 и 76 [14]. Гидрофторирование алкена 69 или фторирование спирта 71 привели к насыщенному фто-раналогу 70.

МеО\ ^ МеО\ МеО\

МеО

35%

69

ТУТ

70

70%

МеО"

ОН

71

Реагенты: а) НР-Ру/ТНР, 0°С, 18Ь; Ь) ОА8Т/СН2С12, -60°С, 20Ь. /?-Фторзамещенный аналог 73 был получен йодфторированием 69 и последующим дегидроиодированием 72.

МеО\ ^ ^

Р

69

а

62%

МеО

Ь

МеО

72

73

Реагенты: а) ТРуБР^СЩ^ъ -60°С, 1Ь; Ь) ОВи/СбНб, 6Ь.

Реакция Виттига-Хорнера альдегида 74 с илидом, генерированным из фторметилфенилсульфона, приводит к смеси (Е/2 = 3:2) «^-ненасыщенных фторсульфонов 75, восстановительное десульфонирование которых дало у-фторзамещенный аналог 76 [14].

? р

МеО

/и

74

97%

МеО

МеО

Э02РЬ ¿>,с.

МеО-^^

МеО

75 76

Реагенты: а) РЬ502СН2Р/21Х>А/(ЕЮ)2Р0С1, -60°С; Ь) Ви35пН/А1ВЫ; с) [Ви4Ы]+Р" Синтез фторсодержащего аналога феромона морских бурых водорослей циклогептадиеновой структуры 84 базируется на реакции присоедиения ди-

а

дифторкарбена по двойной связи метилового эфира коричной кислоты (77) [15]. Окислительная деградация фенильной группы дифторциклопропана 78 под действием системы КаЮ^ЛиС^ приводит к соедиенению 79. Двухста-дийное восстановление его карбоксильной группы до альдегидной дало соединение 80, вовлечение которого в реакцию Виттига с соответствующим фосфораном привело к гексенилзамещенному циклопропану 81. Гидридное восстановление эфира 81 дало спирт 82, который действием пиридинийхлор-хромата превращен в альдегид 83. Метилирование последнего и сигматроп-ная перегруппировка приводят к целевой структуре 84 [15].

С02Ме

РИ

77

:СР,

С02Ме

РИ

78

/

но2с

У

С02Ме

79

Ь,с

У

С02Ме

Н

80

У

СО,Ме

ОН

/

Ви~

Ви-

Ви-

81

82

О

83

Ви 84

Реагенты: а) ЫаЮуИиОг; Ь) ВН3.5Ме2/Е[20; с) РСС/СН2С12; с1) ВиСН=РРЬ3/ТНР; е) Ь1А1Н4;

1) РСС/СН^ ф СН2=РРЬ3; к) 60°С, ЗЬ. При взаимодействии замещенного циклопропана 85 с комплексом РуН7 получен фторциклобутан 86, проявивший свойства аттрактанта насекомых [16].

Ме

РЬ

он

а 70%

85

'РЬ

86

Ме Р

Реагенты: а) Ру-НР/КШ2//Рг2Ш/СН2С12 Ключевым синтоном для фторированных пиретроидов формулы 89 послужил полигалогенальдегид 87, полученный в три стадии из пентеналя с

общим выходом 79% [17]. Циклизация 87 под действием сильного основания привела к циклопропановому альдегиду 88, легко превращенному в целевое соединение 89 [17].

Ме Ме Меч ,Ме

F F Me Ме

87 " 88 89

Реагенты: a) DBU; Ь) Н2Сг04; с) CH2N2

v

Для эфиров 2,2-диметил-3-[2,2-дифтор-3,3-бис(трифторметил) циклопро-пилиденметил]-циклопропанкарбоновой кислоты (90) найдена инсектицидная активность в отношении Spodoptera littoralis, Diabrotica, Aphis cracivora и др. [18].

R „ .

-COOR

R=C1-C8-alk

F3C CF3 / X 90

Полифторированный тиазолин 91 и уУ-трифторметил-iV-(дифторметил)амидосульфофторид (92) проявили инсектицидную и фунги-цидную активности [19, 20].

>М802Р Р2НС г

92

Взаимодействием алифатических непредельных фторсодержащих альдегидо