Исследование в области химии фосфитов и амидофосфитов хитозана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГВ од

2 7 т 1997

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВ Андрей Валентинович

ИССЛЕДОВАНИЕ В ОБЛАСТИ ХИМИИ ФОСФИТОВ И АМИДОФОСФИТОВ ХИТОЗАНА

Специальность 02.00.03 - органическая химия АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1997

Работа выполнена в Московском педагогическом государственном университете имени В.И. Ленина на кафедре органической химии.

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор НИФАНТЬЕВ Э£.

доктор химических наук, профессор КОРОТЕЕВ М.П.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор БАКИНОВСКИИ Л.В.

доктор химических наук, старший научный сотрудник КОЗЛОВ В А.

Ведущая организация - Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова РАН, Москва.

Защита состоится ч./^?....» .........1997 г. в 15— часов

на заседании диссертационного совета К 053.01.15 в Московском педагогическом государственном университете имени В.И. Ленина по адресу: 119021, г. Москва, Несвижский пер., д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МПГУ имени В.И. Ленина по адресу: 119435, г.Москва, ул.Малая Пироговская, д.1.

Автореферат разослан

1997 года

Ученый секретарь диссертационного совета

ПУГАШОВА Н.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Хитин н его дезацетилированное производное хитозан широко распрост-шены в природе и в настоящее время являются доступными полисахарида-и. На основе этих веществ решаются разнообразные научные и практические щачн, например, получение реагентов для диагностики ряда заболеваний, >сдств против свертывания крови, ионообменников, комплексообразовате-:й, конструкционных материалов и др. Многообразие свойств производных ггозана делает перспективным поиск путей их дальнейшего практического люльзования. Однако, многие актуальные вопросы по линии химических и'пращений хитина и хитозана еще не получит! активного развития. Такое сложение, в первую очередь, определяется склонностью макромолекул этих ллисахаридов включаться в образование сильных межмолекулярных водо->дных связей, что в значительной степени пассивирует их реакционную спорность. Поэтому очень важно разработать методы синтеза производных томянутых полисахаридов, менее склонных к созданию прочных межмоле-,'лярных водородных связей и, следовательно, растворимых в обычных орга-1чсских растворителях. Поскольку в составе элементарного звена макромо-:кул хитозана находятся свободные гидроксо- и аминогруппы, возникает юблема направленной защиты этих функций. Производные хитозана с та-ши группами, фиксированными в определенных положениях гшокозамин-)го кольца, могут быть органорастворимыми и по этой причине представ-[ть большой интерес для направленного введения в их структуру разнооб-1зных активных функций. К таковым мы отнесем фосфорные группы, игра-щие важную роль в создании биорегуляторов, комплексообразователей и )угих интересных в научном и практическом отношении систем.

До настоящего времени в литературе отсутствовали работы по изучению шравлепного фосфорилирования хитина и хитозана производными трех- и [тивалентного фосфора.

С учетом сказанного, изучение проблемы направленной модификации хи тозана и особенно его региоселективного фосфорилирования производным! трехвалентного фосфора является актуальной задачей.

Цель работы.

Разработка методов направленного введения заместителей в определенно! положение глюкопиранозного цикла макромолекулы хитозана, обеспечива ющих максимальную региоселективность и большие степени замещения. Сип тез органорастворимых производных хитозана и изучение их направленной фосфорилирования амидами кислот трехвалентного фосфора. Изучение хи мических особенностей полученных соединений.

Научная новизна.

Нами впервые разработаны пути селективного фосфорилирования произ водных хитозана амидами кислот трехвалентного фосфора. Установлено, чт< полученные фосфорсодержащие производные хитозана с различными сте пенями замещения сохраняют реакционную способность, характерную да систем трехвалентного фосфора. Этот вывод открывает большие возмож иости для дальнейших модификаций полученных производных. Показано что синтезированные вещества являются перспективными хиральными поли мерными лигандами для синтеза комплексов с родием (II).

Практическая ценность.

Полученные результаты позволяют синтезировать органорасгворимы производные хитозана и проводить с ними полимераналогичные превраще ния в гомогенной среде. Осуществлено направленное фосфорилирование хи мически модифицированных хитозанов. Предложенные методы позволяю получать как moho-, так и дифосфоршшрованные полимерные системы с раз личной координацией атома фосфора. С использованием фосфорилирован ных хитозанов синтезированы полимерные комплексы родия (II) и обнаружс на высокая эффективность этих соединений в катализе энантиоселективнол циклопропанирования стирола.

Апробация работы.

Основные результаты работы докладывались на научных чтениях МПГУ 1М. В. И. Ленина (Москва, 1995 г.) и на XI Международной конференции по имни фосфорорганических соединений (Казань, 1996 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы.

Объем и структура работы.

Диссертационная работа изложена на страницах машинописного

о к'ста. Список цитируемой литературы включает наименований. Работа гостоит из введения, литературного обзора, где рассмотрены проблемы химической модификации хитина и хитозана, обсуждения результатов соб-лвенных исследований, экспериментальной части, выводов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Беизилирование хитина и хитозана.

1.1. 0-,1У-бензилированне хитина и хитозана.

В качестве субстратов для бензилирования нами выбран нативный хитин и ситозан со средней молекулярной массой около 60 ООО и со степенью дезаце-гилирования 1. Известно, что бензиловые эфиры широко используются для 1ащиты гидроксогрупп в химии Сахаров, поэтому в качестве алкилирующих реагентов были выбраны бензилгалогениды. Представляло определенный интерес выяснить возможную глубину и селективность бензилирования хитина I хитозана.

На предварительно набухший в 40 % щелочи хитин действовали большим пбытком хлористого бензила при нагревании до 130°С и интенсивном перемешивании в течение 10-12 час.:

ОН *

N2011 М1Лс

По данным ИК спектроскопии в этих условиях происходит бензилирова нис гидроксогрупп, частичное дезапетилирование и частичное бензилирова' ние аминогруппы. Остаточные ацетильные группы были удалены щелочных гидролизом в условиях межфазного катализа. В ИК спектре полностью отсутствуют полосы поглощения при 1625 см1 (СОСНз) и полосы поглощения гид роксогрупп, наблюдаются полосы при 3445 см1 и 3395 см-' (аминогруппы) н полоса деформационных колебаний первичной аминогруппы при 1590 см-'.

Аналогичным образом был подвергнут бензилированию хитозан:

ВпС' л = н, Вп

130°С

Полученные производные (П, Ш) хорошо растворимы в неполярных растворителях таких, как бензол, хлороформ. Данные элементного анализа, ИК и .ЯМР ПС спектроскопии показывают, что эти производные имеют примерно одинаковый состав, который можно выразить брутго-формулой: [Сб Н702(0Вп)2(Н Н Вп)о.5^ Н2)о.5]л Полученные в этих условиях полисахариды состоят из равных количеств остатков 2,3,6-трибешилгшокозамина и 3,6-дибензилглюкозамина. В спектре |3С наблюдаются все сигналы атомов углерода глюкозаминного звена, а также сигналы атомов защитных групп. Частичное бензилирование аминогруппы дополнительно подтверждается наличием в сильнопольной области

[вух уширенных сигналов: один, с 8 54.2 м. д., относится к С-2 с первичной ;миногруппой, а второй, с 5 56.8 м. д., - к С-2 с бепзиламиногруппой.

1.2. Направленное 0-бензилирование хитозана

Хитозан является полифункциональным соединением и для направленного Лбензилирования необходима защита аминогруппы. С этой целью нами по-[учсны высокомолекулярные основания Шиффа - салицилиденхитозан и бен-илиденхитозан. Проверено два способа бензилирования: один заключается в >(1работке набухшего в щелочи арилидснхитозана большим избытком хлори-того бензила при 130°С в течение 10 час., второй - в действии на арилиден-икган бромистого бензила в системе ЫаН / ДМФА. В обоих случаях по .апным ИКС и элементного анализа происходит исчерпывающее бензшшро-аннс гидроксогрупп:

ВпХ [Н+1

МсОН

При действии на полимер (V) соляной кислоты в метаноле был получен олисахарид, состоящий полностью из остатков 3,6-дибензилглюкозамина. В [К спектре препарата наблюдаются полосы первичной аминогруппы (3445 л-1 (аз); 3390 см-1 (в)), а также полоса деформационных колебаний при 1590 лл. Строение (VI) также подтверждено ЯМР13С. В спектре присутствуют все «кидаемые сигналы атомов углерода ппокозаминного кольца, а также ато-ов защитных групп. В сильнопольной области наблюдается один сигнал, гносящиися к С-2 (5 54.2 м. д.) с первичной аминогруппой. При восстанов-;нии 3,6-дибензилбензилиденхитозана литийалюмогидридом в абсолютном ГФ нам удалось синтезировать с количественным выходом полисахарид, акромолекулы которого полностью состоят из остатков 2,3,6-шбензилглюкозамина:

LiAIH4

N=CHAr

NHBn

Vil

Строение (Vil) доказано данными ИК, ЯМР 13С спектроскопий, а такж элементного анализа.

Представляло определенный интерес синтезировать производное хитозаиа в элементарном звене которого находились бы первичная амино- и первична гидроксогруппы. Для эгого мы разработали следующую схему сип теза:

TrCl

Ру

90°С

N=CHAr

BnBr

NaH ДМФА

ОН

СТзСООН

О г—о-

N=CHAr

NH2 К

Строение полученного полисахарида доказано на основании данных И1 спектроскопии и элементного анализа, а также химических превращений. ИК спектре исчезает полоса поглощения азометиновой группы при 1650-164 см-1 и появляются полосы валентных колебаний гидроксо и аминогрупп пр 3500-3200 см1, а также полоса деформационных колебаний первичной ам! ногруппы (1590 см1). Для подтверждения наличия первичной аминогруппы \ этого производного было синтезировано основание Шиффа:

ОН

[—ОН

о

ГЧН;

II

о-..

^СНРЬ

Для получения производного хитозана, ппокозаминные остатки которого содержат только первичную гидроксогруппу, в качестве исходного нами выбран 6-0-тритил-Лг-фталимидохитозан:

Это вещество было в мягких условиях пробензилировано в системе 4а Н / ДМФА и с количественным выходом получен 6-С?-тритил-3-0-бензил-/-фталимидохитозан. Результаты измерения ИК спектров и значения эле-[снтного анализа указывают на полноту бензилирования.

Далее кислотным гидролизом с использованием 90 % трифторуксусной ислоты были полностью удалены защиты с первичной гидроксогруппы. В [К спектре появляется характеристическая полоса поглощения при 3475 см-1, гносящаяся к валентным колебаниям гидроксогруппы.

В заключении этого раздела следует отметить, что все полученные произ-эдные хитозана, имеющие в составе элементарного звена определенные ко-лчества гидроксофункций, а также амино- или бензиламиногрупп, хорошо астворимы в органических растворителях, что позволяет их эффективно ис-эльзовать в дальнейших полимераналогичных превращениях в гомогенной >еде.

2. Фосфорилированис органорастворимых производных хитозана

амидами кислот трехвалентного фосфора.

Одной из важных задач нашего исследования была разработка направлен ного фосфорилирования органорастворимых производных хитозана. В каче стве фосфорилирующих средств нами выбраны циклические амиды кисло трехвалентного фосфора, обладающие высокой реакционной способностью доступностью, и которые хорошо зарекомендовали себя при фосфорилирова нии сложных полифункциональных систем.

2.1. А'-фосфорилирование

При нагревании производных хитозана (III, VI, VII) с 15-кратным избьп ком диэтиламидо-1,3-бутиленфосфористой кислоты без растворителя в тече ние 8-10 час. при 125-130°С происходит фосфорилирование аминной функци и с хорошими выходами образуются соответствующие полимерные амиде фосфиты:

III, VI, VII + Et2NP^ \

R = Н, Bn (XII) R = Н (XIII) R = Вп (XIV)

Аналогично, при действии на (Ш, VI, VII) диэтиламидо1,2-пропиленфо< фористой кислоты получены соответствующие фосфолановые производим например:

VI

о-

/

Et2NP

О-

По данным элементного анализа установлено, что степень фосфорилиро-;ния по аминогруппе зависит от количества фосфамида, времени реакции и лучших случаях достигает значений 0.9-1.0. При установлении строения порченных соединений был использован метод ЯМР 3,Р спектроскопии. Для осфоринановых производных в 31Р спектрах наблюдались по 2 сигнала, от-эсягцихся к двум геометрически изомерным звеньям цепи в области 131-134 .д., а для фосфолановых - в области 141-145 м. д. Сигналы в спектрах упш-епм как за счет полидисперсности образцов, так и из-за эффекта диастерео-ерной анизохронности (т. к. сама полимерная матрица хиральна). Для уста-овления строения был использован и метод ЯМР 13С спектроскопии. К со-ашению, из-за сильного уширения сигналов КССВ Р-С не видна. При фос-юрилировании производных хитозана (VI) в ИК спектре исчезает полоса де-юрмационных колебаний первичной аминогруппы при 1590 см-1, а при фос-юрилировании производного (VII) отсутствуют полосы поглощения валент-1ых колебаний бензиламшшой функции, что указывает на полноту фосфори-трования. Следует отметить, что даже при действии большого избытка фосфамида и увеличении продолжительности процесса вторичного фосфорили-юонния -ЫН-Р связи не происходит. На это указывают данные ИК спектров. 3 ИК спектре полимерного амидофосфита (ХШ) сохраняется полоса валент-1ых колебаний при 3430 см-' (Ы-Н). Аналогичные амидофосфиты были полусны и при реакции исходных субстратов с хлорангидридами 1,3-бутилен (1,2-пропилен) фосфористой кислот в присутствии оснований в среде органиче-:кого растворителя. В этом случае выходы фосфамидов ниже и они загрязнены примесями производных четырехкоординированного фосфора. Для фос-форилирования производиых хитозана мы использовали также и азолиды кислот трехвалентного фосфора, которые обладают еще более высокой реакционной способностью, чем обычные диалкиламиды, и позволяют проводить фосфорилирование в более мягких условиях (при комнатной температуре), например, при действии на (VI) азолидом 1,3-бутиленфосфористой кислоты с хорошим выходом получен соответствующий амидофосфит:

2.2. О-фосфорилированне

При надевании (125°С, 8 час.) производного хитозана, содержащего сво боднуто гидроксогруппу (XI) с диэтиламидофосфитом 1,3-бутиленфосфорнс той и 1,2-пропиленфосфористой кислот с выходами, близкими к количествен ным, получены соответствующие шести- и пятичленные фосфиты, например:

При фосфорилировании (УШ) получен соответствующий вторичный фосфит:

В этом случае степень замещения достигает значений 0.6-0.7, что, видимо, вязано с пространственным экранированием спиртовой группы объемным шестителем у атома С-6.

Строение полученных полимерных фосфитов доказано ЯМР 31Р спектро-копией. В спектрах наблюдаются по два сигнала, относящихся к двум гео-[етрически изомерным звеньям, для фосфоринановых систем - в области 12427 м. д., а для фосфолановых - в области 138-140 м. д. В ИК спектрах для со-ципений (XVI) и (XVII) полосы валентных колебаний гидроксогрупп прак-ичсски отсутствуют.

При фосфорилировании соденинения (IX) диэтиламидом 1,2-пропилеи-юсфористой кислоты (125°С, 6-8 час.) синтезировано производное хитозана, ключающее в элементарное звено макромолекулы два вида фосфорсодержа-и«х групп - фосфитную и амидофосфитную:

В спектрах ЯМР 31Р наблюдаются две пары уширенных сигналов с при-[ерно равной интенсивностью - одна пара относится к фосфитной (136-138 I. д.), а другая - к амидофосфитной (141-143 м. д.) области спектра. В ИК пектре исчезает полоса деформационных колебаний первичной аминогруп-:ы (1590 см-1).

Известно, что гидрофосфорильные соединения легко вступают в реакции с снованиями Шиффа с образованием аминофосфонатов, поэтому нами изу-

чеио взаимодействие полимерного основания Шиффа (V) с дибутилфосфито» (90°С, 8 час., СНэШа):

В результате процесса с выходом 90 % образуется соответствующий фос фонат. В ЯМР 31Р спектре соединения (XX) набшодается один уширенньп сигнал (5р+24 м. д.), В ИК спектре полоса азометиновой группы (1650-1640 см ') отсутствует.

Фосфонат (XX) был подвергнут повторному фосфорилированию диэтила мидом 1,3-бутиленфосфористой кислоты (130°С, 10 час.):

Синтезированный полисахарид (XXI) содержит в составе макромолекула два фрагмента с трех- и четырехкоординированным атомом фосфора, чг< подтверждает метод ЯМР 31Р. В спектре наблюдается группа сигналов, отно сящихся к амвдофосфитной и фосфонатной области с примерно равной ин тегральной интенсивностью. Полученное Р1П, Ру-содержащее производно* является перспективной хелатообразующей системой для создания разнооб разных полимерных хиральных металлокомплексов.

ШМ-СИРЬ XX 0=Р(0Ва)2

-ОВп

XX

XXI

2.3. Полимераналогичные превращения амидофосфитов и фосфитов хитозана

Все синтезированные фосфорсодержащие производные хитозана обладают :>рошей растворимостью в органических растворителях и сохраняют реак-ионную способность, характерную для соединений трехвалентного фосфора, га реакционная способность проявилась в случае осуществленых нами по-■шераналогичных превращений. Так, поли (амидо) фосфиты легко и полно-ъю сульфуризуются (80°С, 6-8 час.), превращаясь в тионамидофосфаты и юнфосфаты:

В спектрах ЯМР 3|Р полученных веществ (ХХП, ХХШ) сигналы из слабо-льной области переходят в область, характерную для тиофосфоцикли-:ких систем (60-80 м. д.). Полимерные амидофосфиты вступают в реакции эеамидирования, например:

.—ОВп

ОВп

+

о

В спекре ЯМР 3|Р наблюдается появление сигнала низкомолекулярноп пиперидидофосфита с бр 140 м. д. Это служит химическим доказательство] того, что фосфорилирование (VI) происходит по аминогруппе.

Полимерные фосфиты подвергаются алкоголизу. Так, при нагревани: фосфита (XVII) с бутанолом (120°С, 6 час.) происходит переэтерификация ис ходного продукта. В спектре ЯМР 31Р наблюдается узкий сигнал, относящш ся к бутиловому эфиру 1,3-бутиленфосфористой кислоты.

3. Сингсз мсталлокомплексов на основе фосфорилированиых производных

хитозана. Катализ в реакциях циклопропанировании стирола.

Металлокомплексы с полимерными лигандами привлекают к себе вним; ние в связи с их химическими особенностями и перспективами технологи ч< ского применения. Мы поставили своей целью начать работу по синтезу и ш следованию свойств координационных систем на основе фосфорилированны хитозанов. При обращении к этой задаче имелось ввиду оценить каталип ческие возможности новых катализаторов, которые могут использоваться разнообразных процессах - обычных и энантиоселективных, последняя во можность связана с хиралыюстыо полимерной основы комплексов.

Фосфорсодержащее производное хитозана (ХШ) было введено в реакци комплексообразования с тетраацегатом диродия (II). В ЯМР 31Р спектре р створа этого комплекса в хлористом метилене имеются характерные мульт плетные сигналы в области 85.0 и 34.3 м.д., которые были отнесены к соо ветствующим ди- (XXIV) и моноаксиальным (XXV) макрокомплексам:

Строение макрокомплекса подтверждено с помощью И К спектроскопии, эбенности комплексообразования Р, Л^-макролиганда (ХШ) с [ЯЬг]4+ под-рждено нами осуществлением модельной реакции диэтиламида 1,3-гилсифосфористой кислоты с исходным комплексом родия:

+ |Ш|,|4+

N»2

1ЧЕ12 О^О

Иммобилизование на фосфорсодержащем производном хитозана комплек-[ЯЬ2]1+ было использовано в катализе циклопропанировапия стирола:

РЬ

О-С-СИ^г а1зС1г

С—О—1-мснгил

XXVII

[КЬ2И+ = (АсО^Йг, (58-МЕРУ)^И12(ХХУ11) Была показана высокая эффективность этих систем в катализе циклопро-:ширования. Так, с выходом 80 % получено фенилциклопропановое произ-эдное (XXVII). При использовании оптически активного комплекса »Б- МЕРУ)„КЬ2, закрепленного на ^акролиганде (ХШ), осуществлен энанти-селективный синтез фенилциклопропанового производного (XXVII). При гом для г^г/с-изомера энантиомерный избыток составил 76 %, а для транс-зомсра - 38 %. Важно отметить, что катализатор бьщ использован четыреж-ы без заметного снижения оптического выхода. Следовательно, предложен-ые нами макрокомплексы родия являются перспективными каталитически-ш системами в энан гиоселективных превращениях.

выводы

1. Изучено взаимодействие хитина и хитозана с галоидным бензилом. Найде ны условия, обеспечивающие полное бензилирование гидроксо- и частич ное бензилирование аминогрупп. Строение полученных соединений опре делено с использованием методов ИК и ЯМР |3С спектроскопии.

2. Предложены методы направленного О-бензилирования хитозана, позволя ющие получать производные, макромолекулы которых полносьго состоя-из остатков 3,6-дибензилглюкозамина.

3. Разработаны селективные методы синтеза производных хитозана, содер жащих в своем составе только первичную или вторичную гидроксогруппу а также производные, включающие в свой состав элементарное звено с пер вичными гидроксо- и аминофункциями.

4. Установлено, что в результате химической модификации все синтезирован ные производные хитозана приобретают хорошую растворимость в орга нических растворителях, что позволило их эффективно использовать 1 дальнейших полимераналогичных превращениях в гомогенной среде.

5. Впервые изучена возможность направленного фосфорилирования органо растворимых производных хитозана циклическими амидами кислот трех валентного фосфора. Строение синтезированных полиамидофосфитов 1 фосфитов доказано методами ЯМР спектроскопии на ядрах 31Р и 13С, ; также химическими превращениями. Показано, что фосфорсодержащи производные хитозана сохраняют реакционную способность, характернук для соединений трехвалентного фосфора.

6. На основе фосфорсодержащих хитозанов получены полимерные комплексь родия (II) и обнаружена высокая эффективность этих каталитических сис тем в энантиоселективном циклопропанировании стирола.

Основное содержание диссертаци отражено в следующих работах: Нифантьев Э. Е., Васильев А. В., Коротеев М. П., ГамзазадеА. И. Фосфо-рилирование модифицированных хитозанов амидофосфитами. // Докл. РАН. 1994, т. 338, № 6, с. 779-781.

Telcshev А. T., Vasil'ev А. V., Polyakov V. A., Nifant'evE. Е., Eismont M. Yu., Platonov D. N., NefedovO. N. 3,6-Dibenzylchitozan Amidophosphites in Com-plcxing with [Rhz]4+. Catalytic Cyclopropanation of Styrene. // Rhodium Express. 1995, № 14, p. 22-29.

Telcshev A. T., Shishin A. V.,Vasil'ev A. V., Morozova V. V., Nifant'evE. E. Or-

ganophosphate and organophosphite complexes of Rhodium (II). // Abstracts of XI International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. P. 271. Kazan, Russia, 1996.

Подо, к лсч. 27.12.96 Объем 1 п.л. Зак. 376 Тир. 100

Типография МПГУ