Исследование зависимости между структурой и спектральными характеристиками природных хлоринов и бактериохлоринов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

На правах рукописи

ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ И СПЕКТРАЛЬНЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ ПРИРОДНЫХ ХЛОРИНОВ И БАКТЕРИОХЛОРИНОВ

02 00 10 - Биоорганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА-2008

□□3 171947

003171947

Работа выполнена на кафедрах Химии и технологии биологически активных соединений им Н.А Преображенского и Информационных технологий государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московская государственная академия тонкой химической технологии им МВ Ломоносова»

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Миронов Андрей Федорович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Томилова Лариса Годвиговна

доктор биологических наук, кандидат физико- математических наук, профессор Поройков Владимир Васильевич

Ведущая организация: Институт биоорганической химии

им М М Шемякина и Ю А Овчинникова РАН

Защита диссертации состоится "30" июня 2008 года в 4S часов в аудитории М-119 на заседании Диссертационного совета Д 212.120 01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. MB. Ломоносова по адресу 119571, г. Москва, проспект Вернадского, д 86

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке Московской государственной академии тонкой химической технологии им М В Ломоносова (119571, г Москва, проспект Вернадского, д 86)

Автореферат размещен на сайте МИТХТ им MB Ломоносова www mitht ru и разослан " ¿9 " мая 2008 года

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат химических наук, старший научный сотрудник // // А И Лютик

Общая характеристика работы*

Актуальность работы определяется возможностью применения исследуемых структур в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) при фотодинамической терапии (ФДТ) рака. Важной характеристикой ФС является наличие у них интенсивных полос поглощения в красной либо, что еще предпочтительнее, в ближней инфракрасной областях спектра, поскольку свет с подобной длиной волны меньше рассеивается в тканях и позволяет проводить лечение глубоко расположенных и пигментированных опухолей, в частности меланомы В связи с этим разработка ФС с подобными спектральными характеристиками является важным этапом в повышении эффективности ФДТ рака.

В последние годы интенсивный поиск препаратов проводится на основе природных хлоринов и бактериохлоринов. Первые имеют интенсивную полосу поглощения в области 660 нм, а вторые - 770 нм Для них также характерна низкая токсичность, доступные источники сырья и надежные способы выделения.

В тоже время эти природные пигменты и, в частности, наиболее распространенные среди них хлорофилл а и бактериохлорофилл а являются сравнительно неустойчивыми соединениями, плохо растворимыми в воде, в связи с чем усилия исследователей в последние годы направлены на модификацию данных соединений Так, удаление центрального атома металла и фитольного остатка и включение в основной тетрапиррольный макроцикл дополнительного ангидридного или циклоимидного фрагментов позволяет не только повысить стабильность разрабатываемых ФС, но и существенно улучшить их спектральные характеристики

Одним из перспективных подходов при направленной модификации ФС является компьютерное прогнозирование положения длинноволновых

* В руководстве работой и подготовке ее к защите активное участие принимала д т н, профессор Бурляева Елена Валерьевна

максимумов поглощения с помощью квантово-механических методов Методы построения прогнозов на основе гипотез о взаимосвязи структуры молекулы соединения и его свойств разрабатываются на протяжении последних десятилетий на стыке исследований в области химической технологии и прикладной математики

Однако, большинство существующих методов прогнозирования количественных зависимостей «структура-свойство» не учитывают тот факт, что молекулы исследуемых соединений могут являться конформационно -гибкими В этом случае зависимость «структура -свойство» оказывается неоднозначной - одному соединению, характеризующемуся некоторой величиной активности, соответствует несколько различных значений одного и того же параметра, полученных для различных конформеров этого соединения. В последнее время предложен ряд методов, направленных на формирование и анализ неоднозначных зависимостей «структура -свойство» При этом методы отбора конформеров, параметры которых будут учитываться при формировании зависимостей «структура - активность», разработаны не достаточно хорошо

Представленная работа является частью фундаментальных научных исследований, проводимых на кафедре Химии и технологии биологически активных соединений МИТХТ им М В Ломоносова в рамках темы № 1Б-4-355 «Разработка химических и биотехнологических методов модификации биологически активных соединений с целью моделирования жизненно важных процессов в природе и создания новых лекарственных препаратов», при поддержке гранта президента по поддержке ведущих научных школ N° НШ-2013 2003 3

Целью работы является исследование зависимости структура -спектральные свойства производных хлорофилла а и бактериохлорофилла а с дополнительными экзоциклами для направленного поиска новых

фотосенсибилизаторов с интенсивным поглощением в ближней ИК области спектра

Научная новизна

1. Изучена зависимость структура - спектральные свойства для производных хлорофилла а и бактериохлорофилла а с дополнительными циклами при пирроле «С» основного макроцикла.

2 Разработана методика расчета положения длинноволновой полосы С> в спектрах поглощения с учетом конформационной гибкости молекул исследуемых соединений

3 Предложены критерии отбора конформеров, соответствующих возбужденному состоянию молекул производных хлорофилла и бактериохлорофилла.

4 Выполненные расчеты производных бактериохлорофилла а с дополнительным экзоциклом показали, что отсутствие гетероатома в последнем приводит к гипсохромному смещению полосы 0, а введение атома серы - к батохромному сдвигу, величина которого возрастает по мере повышения валентности гетероатома

Практическая ценность работы

Разработанная методика позволяет рассчитывать значения полосы 0 в спектрах поглощения хлоринов и бактериохлоринов с различными дополнительными циклами при пирроле «С» основного макроцикла. Перспективность данного подхода подтверждена хорошей сходимостью рассчитанных значений полосы с экспериментальными данными (относительный разброс составляет О 25%) Выполнен сравнительный анализ теплот образования производных бактериохлорофилла а, позволивший выявить наиболее устойчивые структуры Результаты работы могут быть использованы для направленного поиска новых фотосенсибилизаторов с интенсивным поглощением в ближней ИК области спектра

Апробация работы

Материалы работы были доложены на IV Съезде фотобиологов России (г Саратов), на I научно-технической конференции молодых ученых МИТХТ им. МВ Ломоносова «Наукоемкие химические технологии», на выставке НТТМ-2006 (г Москва, работа получила диплом «За творческий подход при создании научного проекта»), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (работа заняла 2-е место на конкурсе молодых ученых секции «Биоинформатика и компьютерное конструирование лекарств») По материалам диссертации опубликовано 7 работ: 2 статьи и 5 тезисов

Объем и структура работы

Работа состоит из введения и 3 глав - литературного обзора по сущности метода фотодинамической терапии рака и свойствам фотосенсибилизаторов, анализу и модификации процедуры прогнозирования спектральных свойств производных хлорина и бактериохлорина, экспериментальной части и обсуждения результатов Работа выполнена на 95 листах, список литературы включает 142 ссылки, в работе 29 иллюстраций и 13 таблиц

Содержание работы

Во введении обоснована актуальность темы диссертации, сформулированы цель и основные задачи исследования

В первой главе рассмотрены проблемы применения производных хлорина и бактериохлорина в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) при фотодинамической терапии (ФДТ) рака В основе ФДТ лежит селективное накопление ФС в раковых клетках с последующим облучением опухоли светом определенной длины волны Возбужденные молекулы ФС вступают во взаимодействие с кислородом, в результате чего образуется синглетный

кислород и высокореакционноспособные радикалы, которые разрушают раковую клетку

К сожалению, используемые в настоящее время сенсибилизаторы обладают определенными недостатками, среди которых можно отметить неоднородный химический состав, низкую селективность накопления в опухоли, выраженную кожную токсичность, ограничение по глубине некроза, связанное с рассеиванием света, высокую стоимость препаратов В связи с этим, поиск новых высокоэффективных ФС является весьма актуальной задачей для успешного развития фотодинамической терапии

В литературном обзоре рассматриваются сенсибилизаторы первого и второго поколения на основе порфиринов и хлоринов, соответственно, используемые в настоящее время в медицинской практике Отмечено, что важной характеристикой ФС является наличие у них интенсивной полосы поглощения в красной и ближней инфракрасной областях спектра, поскольку свет с подобной длиной волны меньше рассеивается в тканях и эффективность ФДТ при лечении глубокозалегающих и окрашенных опухолей повышается Модификация фотосенсибилизаторов позволяет улучшить их растворимость в полярных растворителях и спектральные характеристики Например, введение атома азота в дополнительный экзоцикл и окисление периферийной винильной группы до ацетильной и формильной приводят к батохромному сдвигу полос поглощения Для улучшения растворимости в полярных растворителях и воде в молекулу ФС вводят дополнительные карбоксильные и гидроксильные группы

В разделе «Спектральные свойства порфиринов» описываются особенности электронных спектров поглощения (ЭСП) этого класса соединений, а также влияние заместителей и дополнительных циклов на положение максимума поглощения В целом, введение заместителей в мезо-положения порфиринового макроцикла, а также дополнительных напряженных циклов приводит к батохромному сдвигу полосы р.

Данные: структурные формулы, активность

Специалист

методика прогнозирования

Генерация конформаций

А

1С

Оптимизация геометрии, расчет параметров

С

Отбор конформеров

3

Формирование гипотез о зависимости "структура -свойство"

V

Прогнозирование активности

зо

стр-ры

Описания конформеров

Ш О I-

Л

0

ш а

в;

а <

н ш а. с: а. ш н

1 5

Прогноз свойств

Рис 1 Методика прогнозирования свойств конформационно-гибких соединений

Во второй главе выполнен анализ обобщенной методики прогнозирования свойств органических соединений на основе квантово-химических параметров молекул. Показано, что эта процедура носит итеративный характер - по результатам выполнение каждого ее этапа возможен возврат к одному из предыдущих этапов Рассмотрены особенности этой методики применительно к конформационно-гибким соединениям. Выявлено 5 основных этапов прогнозирования, генерация конформаций, расчет параметров, отбор конформеров, построение гипотез и формирование прогнозов (рис 1)

Далее для каждого этапа проанализированы и выбраны методы, применимые для производных хлорина и бактериохлорина

Для генерации конформаций производных хлорина и бактериохлорина предложено использовать метод систематического поиска При этом предполагается, что ядро молекулы имеет плоскую структуру

Целью следующего этапа являлась оптимизация геометрии пространственных структур молекул исследуемых соединений и расчет их квантово-химических параметров Показано, что для реализации этой задачи на персональном компьютере предпочтительными являются полуэмпирические методы, в частности, метод РМЗ, так как он параметризован для расчета органических молекул, содержащих элементы из главных подгрупп 1 и 2 групп периодической системы Из литературных источников известно, что этот метод показывает наиболее близкое соответствие расчетных и экспериментальных значений максимумов noi лощения исследуемых структур.

Для изучения электронных спектров поглощения молекул, содержащих системы сопряженных л-связей, использован полуэмпирический метод ZINDO/S с учетом конфигурационного взаимодействия

Среди программ, обеспечивающих расчет квантово-химических параметров молекулы, рассмотрены HyperChem, GAUSSIAN и МОРАС В

качестве основного инструмента для расчета выбрана программа НурегСЬеш, поскольку она позволяет рассчитывать электронные спектры поглощения

На третьем этапе процедуры прогнозирования, как правило, отбираются энергетически приемлемые конформеры исследуемых молекул Однако, в ряде случаев, специалист-химик накладывает дополнительные ограничения на набор конформеров, основанные на имеющихся сведениях о механизме проявления исследуемых свойств В работе показано, что при изучении спектральных характеристик эти ограничения связаны с необходимостью учета параметров возбужденного состояния молекулы

При построении гипотез о взаимосвязи между структурой молекулы и свойствами соединения обычно используются статистические методы Однако применение этих методов для анализа неоднозначных зависимостей сопряжено с определенными трудностями Для конформационно-гибких соединений часто используют методы, основанные на математической логике, в частности, методы интервального анализа

Метод построения гипотез определяет структуру гипотезы и формирование прогноза интересующего исследователя свойства Как правило, такой прогноз имеет либо качественный характер (отвечает на вопрос, обладает ли исследуемое соединение требуемым свойством), либо интервальный (позволяет оценить интервал возможных численных значений свойства)

В третьей главе предложенная процедура прогнозирования применена для определения спектральных свойств природных хлоринов и бактериохлоринов Установление таких взаимосвязей позволит отбирать среди еще не исследованных структур наиболее перспективные фотосенсибилизаторы для последующего их синтеза

С целью проверки применимости полуэмпирических методов расчетов производных бактериохлорина на первом этапе работы была выполнена оптимизация возможных структур исследуемых соединений. В качестве

примера была рассмотрена реакция бактериопурпурина с гидразин-гидратом, в ходе которой возможно образование двух изомеров 1а и 16 (рис 2)

В табл 1 приведены расчетные значения теплот образования структур 1а и 16 Эти данные показывают, что образование структуры 1а является более вероятным, поскольку ему соответствует наименьшая энергия Аналогичным образом было показано, что структура 2а также является наиболее вероятной по сравнению с 26 (рис. 2)

СООМе СООМе

1а 16

2а 26

Рис 2 Исследуемые структуры

Действительно, изучение спектров 'Н-ЯМР показало, что при конденсации бактериопурпурина с гидразин-гидратом образуется лишь соединение 1а, а при его обработке иодистым метилом циклоимид 2а

Таблица 1. Рассчитанные значения теплот образования

Структура Теплота образования, ккал/моль

Минимальная Максимальная

1а 50 72 55 86

16 57 51 63 48

2а 63 98 65.72

26 73.18 76 89

Для решения основной задачи - прогнозирования значений длин волн максимумов поглощения фотосенсибилизаторов предложено рассчитывать электронные спектры с помощью параметризованного метода 2П"Ш0/Б на основе оптимизированной структуры молекулы

Первоначально при прогнозировании использовались все энергетически приемлемые конформеры Исследовались производные хлорофилла а 3 а-д (рис.3) и бактериохлорофилла а 4 а-д, которые в настоящее время интенсивно изучаются с целью создания новых эффективных ФС для ФДТ рака

Полученные результаты, как видно из табл 2, близки к экспериментальным величинам длин волн максимума поглощения Сходимость носит монотонный характер - если расчетное значение длины волны максимума поглощения для одного соединения больше, чем для другого, то экспериментальное значение максимума поглощения первого соединения также будет превышать максимум поглощения второго соединения (рис.4) Таким образом, показано, что рассчитанные этим методом значения длин волн максимума поглощения можно использовать для отбора наиболее перспективных соединений для ФДТ рака

СООН сооме

3 а-д 4 а-д

3 Я= 4 Ы=

а Л" СО.Ме ^ л*

б

в н

г сАг" ^он ин 0

д о^Ц" он -■о-^о

Рис 3 Исследуемые производные хлоринов (3) и бактериохлоринов (4)

В качестве количественного показателя расхождения между расчетным и экспериментальным значением использовался относительный разброс, рассчитываемый по следующей формуле

Л -Л

Относительный разброс = —^ 100%

Из таблицы 2 видно, что относительный разброс для исследованных соединений не превышает 2,1%, средняя величина относительного разброса составляет 0,9 % Это приемлемая ошибка прогноза

Таблица 2. Рассчитанные и экспериментальные значения полосы р

хлоринов и бактериохлоринов

Структура Минимальная теплота образования, ккал/моль Длина волны, нм (эксперимент ) Длина волны, нм (расчетная) Относительный разброс (ОР), %

За -78 54 666 680 2 10

36 -87 52 698 687 1.58

Зв -46 43 709 698 1 55

Зг -57 95 711 698 1,83

Зд -46.19 718 718 0 00

4а -73 40 810 803 0 86

46 -73 83 814 813 0 12

4в -62 03 830 822 0 96

4г -43 98 834 5 834 0 06

4д -156 50 818 817 0 12

эксп длина волны, нм

Рис. 4 Сходимость экспериментальных и расчетных значений длин волн

максимумов поглощения

Для увеличения точности необходимо формировать прогнозы с учетом дополнительных критериев, используемых при отборе конформеров В качестве такого критерия было предложено использовать разность между энергиями верхней занятой молекулярной орбитали (ВЗМО) и нижней вакантной молекулярной орбитали (HB МО)

При формировании критерия использовались следующие производные бактериохлорофилла а - бактериопурпурины (4д, 5а, 56), N-метоксициклоимиды (6а, в) и iV-гидроксициклоимид (7в) бактериохлорина р (рис 5)

Результаты расчетов показали, что, в зависимости от разности энергий (ДЕ) ВЗМО и НВМО, энергетически приемлемые конформеры могут быть разбиты на 2 группы В соответствии с теорией электромагнитного излучения, при поглощении кванта света молекула переходит в электронно-возбужденное состояние с высоким уровнем энергии Мы предположили, что за характерный для данного соединения спектр поглощения будут отвечать конформеры с наибольшим значением ДЕ (для краткости, как принято в SAR, будем называть такие конформеры «активными»)

5 а, б 6 а, в 7 в

R = СН=СН2 (а), СН(СН3)ОН (6), C(CH3)=NOH (в) Рис. 5 Исследуемые производные бактериохлоринов

В табл 3 представлены основные характеристики как всех энергетически приемлемых конформеров, так и «активных» конформеров.

Таблица 3. Результаты квантово-химических расчетов.

Структура 4д 5а 56 6а 6в 7в

Общее количество конформеров 81 243 81 81 27 27

Количество «активных» конформеров 40 139 36 25 16 16

Теплота обр □ля «активных» конформеров, ккал/моль От -156 50 до-151.26 От-101 35 до -97 09 От-170 13 до-166.39 От-78 12 до -74 09 От-82 86 до -77.55 От -82 86 до -77 55

АЕ (ВЗМО-НВМО), эВ, для всех конформеров 5 57-5 77 5.43-6 19 5 58-6 19 5 59-6 15 5 59-5.77 5 59-5 77

ДЕ (ВЗМО-НВМО), эВ, для «активных» конформеров 5 63-5 77 6 10-6 19 6 14-6 19 5 81-6 15 5 62-5 77 5.62-5 77

Длина волны, нм (эксперимент) 818 783 775 799 5 805 812

Длина волны, нм (расчетная) 817 782 778 796 804 812

Относительный зазброс (ОР), % 0 12 0 13 0 39 0 44 0 12 0 00

Как видно из табл 3, использование дополнительного критерия отбора конформеров позволяет существенно повысить точность полученных прогнозов, значение среднего относительного разброса составляет 025 %, при этом разница между экспериментальным и расчетным значением максимума поглощения не превышает 3 5 нм

Как и в предыдущем исследовании, сходимость между расчетными и экспериментальными максимумами поглощения носит монотонный характер (рис 6)

780 790 800 810

эксперимент длина волны, нм

Рис 6 Сходимость экспериментальных и расчетных значений длин волн

МЯКГИМ\'МСШ ГТПГПГНПРНИЯ

Предложенный критерий был использован для предсказания спектральных характеристик еще не синтезированных соединений -производных бактериохлорина, имеющих в дополнительном экзоцикле вместо кислорода либо атом углерода, либо атом серы разной валентности (рис. 7)

Структура

8 СН;

9 СН2СН2

10 Б" '

11

12 0=8У|=0

Рис 7 Исследуемые структуры

Из табл. 4 видно, что теплота образования производных бактериохлорина с шести- и семичленными дополнительными экзоциклами сравнительно мала, что говорит о возможности существования таких соединений. Максимум поглощения структуры 8 вероятно будет смещен в более длинноволновую область относительно соединения 9

Таблица 4 Результаты квантово-химических расчетов

Структура Общее количество конформе-ров Количество «активных» конформе-ров Теплота образования для «активных» конформеров, ккал/моль АЕ (ВЗМО-НВМО), эВ Прогнозируемая длина волны, нм

для всех конформеров для «активных» конформеров

8 27 22 От-116 02 до-113 58 5 83 - 5 97 5 88 - 5 97 759

9 27 20 От-117.57 до-113 77 5 93 - 6 04 5 94 - 6 04 728

10 27 12 От-91 98 до -90 26 5 65 - 5.76 5 71 - 5 76 781

И 27 22 От-109.34 до -107.27 5 68- 5.80 5 71 - 5.80 799

12 27 12 От-139 60 до-137 04 5 69-5 81 5 73 -5 81 819

Проведенные расчеты показали, можно ожидать батохромный сдвиг максимума поглощения с ростом валентности серы

Выводы:

1 Исследована зависимость спектральных свойств производных хлорофилла а и бактериохлорофилла а от характера заместителей в пирроле «А» и наличия гетероатома в дополнительном экзоцикле при пирроле «С»

2 Разработана методика расчета положения полосы 0 в электронных спектрах поглощения хлоринов и бактериохлоринов с дополнительными шестичленными циклами с учетом конформационной гибкости молекул

3. Сходимость рассчитанных значений длин волн максимумов поглощения с экспериментально полученными величинами составляет 0 25%, что позволяет использовать методику для создания новых фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии рака

4 Предложены критерии отбора конформеров, соответствующих возбужденному состоянию молекул производных хлорофилла а и бактериохлорофилла а

5 Выполнен сравнительный анализ теплот образования изучаемых соединений, позволивший определить наиболее устойчивые структуры

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Мезенцева А А, Миронова Н А, Бурляева Е В Прогнозирование максимума поглощения производных бактериохлорина с учетом конформационной гибкости молекул // Вестник МИТХТ - 2008 - Т 3, № 2 -С 89-94

2 Мезенцева А А, Бурляева Е В , Миронов А Ф Расчеты квантово-химических параметров производных хлорина с дополнительными циклами//Вестник МИТХТ -2006 -Т1,№4 - С 50-54.

3 Миронов А Ф, Бурляева Е В, Мезенцева А А Расчеты квантово-химических параметров производных бактериохлорина с дополнительными циклами // Тезисы IV Съезда фотобиологов России -Саратов -2005.-С. 139-140

4 Миронов А Ф, Бурляева Е В, Мезенцева А А Расчеты квантово-химических параметров производных хлорина и бактериохлорина. // Тезисы I научно-технической конференции молодых ученых МИТХТ им

МВ. Ломоносова «Наукоемкие химические технологии» - Москва. -2005.-С 49-50

5. Мезенцева А А. Бурляева Е.В. Квантово-химические расчеты спектральных и термодинамических характеристик производных хлорина//Тезисы докладов выставки НТТМ-2006 Москва - 2006. - С 6566

6 Мезенцева А А, Бурляева Е В, Миронов А Ф. Прогнозирование спектральных характеристик производных бактериохлорина с помощью квантово-химических расчетов //Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2006» - Самара -2006 -С 49-50

7. Мезенцева А А., Миронова Н А, Бурляева Е В Определение термодинамических и спектральных характеристик бактериохлоринов с помощью квантово-механических методов //Тезисы докладов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва -2008 - С 409

Подписано в печать 2С>Р8 Формат 60x84/16 Бумага писчая Отпечатано иа ризографе Уч изд Листов 1 0 Тираж 100 экз Заказ № 9 ^_

Московская государственная академия тонкой химической технологии им МВ Ломоносова Издательско-полиграфический центр 119571, г Москва, прос Вернадского, 86

Список сокращений.

I. ВВЕДЕНИЕ.

И. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1. СУЩНОСТЬ МЕТОДА ФОТО ДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РАКА.

1.1. Механизмы деструкции раковой клетки.

1.2. Сенсибилизаторы первого поколения на основе порфиринов.

1.3. Сенсибилизаторы второго поколения. s * t

1.4. Спектральные свойства порфиринов.

2. КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ РАСЧЕТОВ.

2.1. Расчет электронных спектров молекулы.

2.2. Квантово-химические расчеты порфиринов.

III. МЕТОДИКА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ.

3. ЗАДАЧА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СВОЙСТВ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.1. Методы описания структуры органического соединения. Генерация конформеров

3.2. Оптимизация геометрии молекул.

3.3. Отбор конформеров.

3.4. Методы формирования гипотез о зависимости между структурой молекулы и ее свойствами.

3.5. Прогнозирование свойств конформационно-гибких соединений.

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4. ОСОБЕННОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИХ РАСЧЕТОВ.

4.1. Программное обеспечение.

4.2. Генерация конформеров с помощью программ МОРАС и HyperChem.

4.3. Оптимизация геометрии.

4.4. Расчет длин волн максимума поглощения.

V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

5.1. Расчет теплот образования производных бактериохлорина.

5.2. Установление зависимости между квантово-химическими параметрами и спектральными характеристиками для наиболее энергетически выгодного конформера.

5.3. Установление зависимости между квантово-химическими параметрами и спектральными характеристиками для «активных» конформеров.

5.4. Прогнозирование значений длин волн максимумов поглощения для возможных производных бактериохлорина.

VI. ВЫВОДЫ.

Онкологические заболевания чрезвычайно разнообразны и затрагивают глубинные механизмы жизнедеятельности клетки. Борьба с раком затруднена, поскольку заболевание связано с перерождением собственных клеток, механизм которого пока далек от окончательного понимания. Раковые клетки отличаются от нормальных двумя важными особенностями. Во-первых, они теряют способность останавливаться в своем размножении при достижении соседних родственных им клеток. Во-вторых, в своем безудержном делении они заполняют не только те места, что предназначены для их нормальной жизнедеятельности, но и другие пространства, им обычно не принадлежащие. Сегодня считается доказанным, что развитие раковой опухоли начинается из одной мутированной клетки. К моменту обнаружения опухоль обычно содержит некоторое число переродившихся клеток. В то же время значительное число клеток, иногда более половины, по-прежнему остаются нормальными. Поэтому при удалении опухоли- желательно использовать методы, позволяющие селективно устранять лишь переродившиеся клетки.

В настоящий момент все большее распространение в клинической онкологии находят новые методы диагностики и лечения, основанные на достижениях фотохимии, фотобиологии и квантовой физики.

До недавнего времени основными методами лечения в онкологии являлись хирургическое вмешательство, лучевая химия и химиотерапия. Однако в определенный момент стало ясно, что каждый из этих методов достиг плато эффективности и поэтому в последние 15-20 лет в онкологии стали бурно развивать комплексные методы лечения. Сочетание хирургического, лучевого и химиотерапевтического подходов позволило значительно улучшить результаты лечения онкологических больных, однако, по отношению к опухолям различной локализации они, в ряде случаев, остаются неудовлетворительными. Наиболее существенным препятствием повышения терапевтической результативности являются

1 В руководстве работой и подготовке её к защите активное участие принимала д.т.н., проф. Бурляева Е.В. несовершенная диагностика и ограниченная эффективность традиционных методов лечения.

За последние 40 лет во многих странах мира, в том числе и в России, активно разрабатываются новые методы диагностики и консервативного лечения злокачественных новообразований. Среди них особое место занимают флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия, основанные на применении природных и синтетических фотосенсибилизаторов.

В фотохимиотерапии экзогенные и эндогенные фотосенсибилизаторы применяются как инициаторы химических реакций в биологических тканях. Концепция не нова, свыше 3000 лет назад подобный подход использовался в Индии, Египте и Китае при лечении витилиго [1].

Термин «фотодинамическое действие» впервые ввёл Г. Таппинер, для того, чтобы избежать путаницы с аналогичными фотохимическими процессами, реализуемыми в фотографии [2].

Последующее изучение фотодинамического эффекта привело к развитию нового направления в медицине - фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей.

В начале двадцатого столетия было обнаружено, что раковая клетка обладает одним чрезвычайно интересным свойством - она может селективно накапливать и некоторое время удерживать окрашенные вещества, как находящиеся в организме (эндогенные порфирины), так и вводимые в него извне (экзогенные порфирины). Важным шагом на пути к созданию метода ФДТ рака явилось наблюдение (А. Поликард, 1924 г.) о том, что накопившиеся в опухоли эндогенные порфирины обладают способностью флуоресцировать при облучении видимой частью спектра. С 1966 по 1975 гг. опубликовано большое количество работ, в которых приведены данные об экспериментальных исследованиях различных фотосенсибилизаторов. Возникла идея воздействовать на этот участок светом с длиной волны, возбуждающей лишь данные соединения, причем общая энергия света должна быть невысокой, чтобы не происходило повреждения находящихся рядом здоровых клеток. Эта идея была реализована в 1978 году американским профессором Т. Догерти, который сообщил об успешном лечении первых 25 пациентов. В дальнейшем метод фотодинамической терапии рака получил развитие в Англии, Франции, ФРГ, Италии, Бразилии, Японии,

Корее, Китае и ряде других стран. С 1992 года, после создания первого отечественного фотосенсибилизатора Фотогем, метод ФДТ начал использоваться и в нашей стране [3].

В настоящее время созданы и используются в экспериментальных моделях фотосенсибилизаторы различных классов (порфирины, хлорины, производные бензопорфирина, фталоцианины и другие) [4]. Важной характеристикой фотосенсибилизаторов (ФС) является наличие у них интенсивных полос поглощения в красной, либо, что еще предпочтительнее, в ближней инфракрасной областях спектра, поскольку свет с подобной длиной волны меньше рассеивается в тканях и позволяет проводить лечение глубоко расположенных и пигментированных опухолей, в частности меланомы. В связи с этим разработка ФС с подобными спектральными характеристиками является важным этапом в повышении эффективности ФДТ рака.

В последние годы интенсивный поиск подобных препаратов проводится на основе природных хлорофиллов и бактериохлорофиллов. Первые имеют интенсивную полосу поглощения в области 660 нм, а вторые - 770 нм. Для них также характерна низкая токсичность, доступные источники сырья и надежные способы выделения.

В то же время эти природные пигменты и, в частности хлорофилл а и бактериохлорофилл а являются сравнительно неустойчивыми соединениями, слабо растворяющимися в воде, в связи с чем усилия исследователей последних лет направлены на модификацию данных соединений. Так, удаление центрального атома металла и фитольного радикала и включение в основной тетрапиррольный макроцикл дополнительного ангидридного или циклоимидного фрагментов позволили не только повысить стабильность разрабатываемых ФС, но и существенно улучшить их спектральные характеристики.

Одним из перспективных подходов при направленной модификации ФС является компьютерное прогнозирование положения длинноволновых максимумов поглощения с помощью квантово-механических методов. Методы построения прогнозов на основе гипотез о взаимосвязи структуры молекулы с её свойствами разрабатываются на протяжении последних десятилетий на стыке исследований в области химической технологии и прикладной математики.

Однако, большинство существующих методов прогнозирования количественных зависимостей «структура-свойство» не учитывают тот факт, что молекулы исследуемых соединений могут являться конформационо-гибкими. В этом случае зависимость «структура-активность» оказывается неоднозначной — одному соединению, характеризующемуся определенным значением активности, соответствует несколько значений одного и того же параметра, полученных для различных конформеров этого соединения. В последнее время предложен ряд методов, направленных на формирование и анализ неоднозначных зависимостей «структура — активность». При этом методы отбора конформеров, параметры которых будут учитываться при формировании зависимостей «структура-активность», разработаны не достаточно хорошо.

Целью настоящей работы явилось исследование зависимости структура — спектральные свойства производных хлорофилла а и бактериохлорофилла а с дополнительными экзоциклами при основном макроцикле.

И. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

VI. выводы

1. Исследована зависимость спектральных свойств производных хлорофилла а и бактериохлорофилла а от характера заместителей в пирроле «А» и наличия гетероатома в дополнительном экзоцикле при пирроле «С».

2. Разработана методика расчета положения полосы Q в электронных спектрах поглощения хлоринов и бактериохлоринов с дополнительными шестичленными циклами с учетом конформационной гибкости молекул.

3. Сходимость рассчитанных значений длин волн максимумов поглощения с экспериментально полученными величинами составляет 0.25%, что позволяет использовать методику для создания новых фотосенсибилизаторов для фото динамической терапии рака.

4. Предложены критерии отбора конформеров, соответствующих возбужденному состоянию молекул производных хлорофилла а и бактериохлорофилла а.

5. Выполнен сравнительный анализ теплот образования изучаемых соединений, позволивший определить наиболее устойчивые структуры.

1. Spikes J.D. // Primary Photo- processes in Biology and Medicine. Plenum Pub. Corp., NATO AS1.Series. - 1989. - P. 209-227.

2. Tappeiner H., Jodlbauer A. Uber die Wirkung der photodynamischen. (fluoreszierenden) Stoffen auf Protozoen und Enzyme // Dtsch. Arch. Klin. Med. -1904. V. 80. - P. 427-437.

3. Соколов В.В., Странадко Е.Ф. Якубовская Р.И. и др. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей основной локализации с препаратом Фотогем и Фотосенс // Вопросы онкологии. 1995. - Т. 41. - №2. - С.134-138.

4. Чиссов В.И, Соколов В.В., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей // Российский химический журнал. — 1998. Т. XLII, №5.-С. 5-9.

5. Миронов А.Ф. Фото динамическая терапия рака — новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей // Соросовский образовательных журнал. 1996. - № 8. - С. 32-40.

6. Мерзляк Н.М. Активированный кислород и жизнедеятельность растений // Соросовский образовательных журнал. 1999. — № 9. - С. 20-26.

7. Dougherty Т. J., Gomer С.J., Henderson В. W., JorLG., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Peng Q. Photodynamic therapy // J. Nat. Cancer Inst. 1998. - V. 90. - P. 889—905

8. Ochsner M. Photodynamic therapy: the clinical perspective. Review on applications for tumorous and non-tumorous diseases // Arzneimittel. Forsch. 1997. -V. 47. - P. 1185—1194.

9. Carruth J. A. Clinical applications of photodynamic therapy // Int. J. Clin. Pract. -1998.-V. 52.-P. 39-42.

10. Gottschlich S., Lippert В. M., Schade W., Werner J. A. Time-resolved fluorescence spectroscopy of a hematoporphyrin derivative used for photodynamic therapy of cancer // Res. Communs. Mol. Pathol. Pharmacol. 1997. - V. 98, № 2. - P.237-240.

11. Чиссов В. И., Соколов В. В., Филоненко Е. В. и др. Современные возможности и перспективы эндоскопической хирургии и фотодинамической терапии злокачественных опухолей. // Хирургия. 1995. - Т. 5. - С. 37-41

12. Чиссов В. И., Скобелкин О. JI., Миронов А. Ф. и др. Хирургия. 1994. - Т. 12. -С. 3-6

13. Ash D. V., Brown S. В. New drugs and future developments in photodynamic therapy //Eur. J. Cancer.- 1993.-V. 29, № 12.-P. 1781-1783.

14. Jori G. J. Tumour photosensitizers: approaches to enhance the selectivity and efficiency of photodynamic therapy // Photochem. and Photobiol. B. 1996. - V. 36. - P. 87-93.

15. Diwu Z.T., Lown J. W. Photosensitization with anticancer agents 19 // Pharmacol. Ther. 1994. - V. 63, № 1. - P. 1-35.

16. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И., и др. Скрининг и медико-биологическое изучение отечественных фотосенсибилизаторов // Российский химический журнал.- 1998.-№5.-С. 17-23.

17. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов // Российский химический журнал. 1998. - Т. XLII, № 5.-С. 21-36

18. Миронов А.Ф., Грин М.А. Сенсибилизаторы бактериохлоринового ряда: перспективы использования в фотодинамической терапи // Вестник МИТХТ. -2006. -№ 4. С. 5-29

19. Мерзляк Н.М. Активированный кислород и жизнедеятельность растений // Соросовский образовательных журнал. 1999. - № 9. - С. 20-26.

20. Р. Досон, Д. Элиот, У. Элиот, К. Джонс. Справочник биохимика, Изд.: Мир, . -1991.-С. 544

21. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A., Weishaupt K.R. Photoradiation therapy for the treatmert of malignant tumors // Cancer Res. 1978. - V. 38. P. 2628-2635

22. Valles M.A. HpD and second generation photosensitisers for the photodynamic therapy of cancer. // Afinidad.- 1993. V.50. - N.448. - p.469-479.

23. Hillegersberg R. van, Kort W.J., Wilson J.H.P. Current Status of Photodynamic Therapy in Oncology. // Drugs. 1994. - V.48. - N.4. - p.510-527.

24. Evensen J.R., Sommer S., Rimington C., Moan J. Photodynamic therapy of C3H mouse mammary carcinoma with hematoporphyrin di-ethers as sensitizers. // Br. J. Cancer. -1987. V.55. - N5. - p.483-486. // C.A. - 1987. - V.107. - N9. - 73463r.

25. R. Bonnett. Chemical Aspects of Photodynamic Therapy. Gordon and Breach Science Publishers, UK. 2000. - P. 115-126.

26. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений // Итоги науки и техники. Совр. пробл. лаз. физ. М.: ВИНИТИ, 1990. Т. 3. 224 с.

27. Boyle R.W., Dolphin D. Structure and Biodistribution Relationships of Photodynamic Sensitizers. // Photochem. Photobiol.- 1996. Y.64. - N3. - p.469-485.

28. Reshetnickov A.Y., Babushkina T.A., Shvets V.I., Ponomarev G.V. // Abstracts of VHIth International Conference on Spectroscopy and Chemistry of Porphyrins and Their Analogs. Minsk, Belarus. - 1998. - P. 146.

29. Иванов А.В., Решетников A.B., Дмитриев A.A., Градюшко А.Т., Швец В.И., Пономарев Г.В. // Материалы второго сьезда фогобиологов России. Пущино. — 1998.-С. 362-364.

30. Решетников А.В., Яшинский Д.В., Швец В.И., Мосер Ю.Г., Пономарев Г.В. // Тезисы XVI Менделеевского Конгресса по общей и прикладной химии. Россия, СПб. - 1998.-С. 99-100.

31. Yarmush M.L., Thorpe W.P., Strong L., Rakestraw S., Toner M., Tompkins R. Antibody Targeted Photolysis // Crit. Rev. Therap. Drug Carr. Syst. 1993. - V. 10, N 3.-P. 197-252.

32. Klyashchitsky B.A., Nechaeva I.S., Ponomarev G.V. Approaches to targetted photodynamic tumor therapy // J. Controlled Release. 1994. - V. 29. - P. 1-16.

33. Yemul S., Berger C., Estabrook A., Suarez S., Edelson R., Bayley H. Selective killing of T lymphocytes by phototoxic liposomes // Proc. Natl. Acad. Sc. USA. 1987. - V. 84.-P. 246-252.

34. Pat:4,709,022 (11/1987) USA / Sakata I., Nakajima S.j et.al. Pheophorbide Derivatives : and Alkaline Salts Thereof. // C.A. 1985. - V. 103. - N15; - 123271s.' .:.'.,

35. Pat. 4,656,186 (04/1987) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Therapeutic Agents. // C.A. 1987. - V. 106. -Nil.- 85048b. . .

36. Каилан М.А. Фотодинамическая терапия (состояние проблемы) // физ.медицина.; 1993: - Т. 3. -№ 3-4; - С. 2-3. ■ .

37. Странадко Е.Ф: Исторический очерк развития фотодинамической терапии // Лазерная медицина; 2002.- Т. 6.-№1. С. 4-8.

38. Mironov A.F., Kozyrev A:N., Brandis A.S. Sensitizers of second generation for photodynamic therapy of cancer based on chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives // Proceeding SPIE. 1992. - V. 1922. - P. 202-204

39. Mironov A.F., Grin M.A., Dzardanov D.V., Golovin K.V., Shim Y.K. Synthesis of a vinyl-containing analogue of bacteriochlorophyll a II Mendeleev Comm. 2001. -№ 6. -P. 205-206

40. Mironov A.F., Grin M.A., Tsiprovskiy A.G., Kachala V.V., Karmakova T.A., Plyutinskaya A.D., Yakubovskaya R.J. New bacteriochlorin derivatives with a fused N-aminoimide ring. // J. Porphyrines Phthalocyanines. 2003. - V. 7. - P. 707-712.

41. Mironov A.F., Grin M.A., Tsiprovskiy A.G. Synthesis of the first N-hydroxycycloimide in the bacteriochlorophyll a series // J. Porphyrins Phthalocyanines.- 2002. V.6, № 5. - P. 358-361.

42. Мамардашвили Н.Ж., Голубчиков O.A. Спектральные свойства порфиринов и их предшественников и производных // Успехи химии. 2001. - Т.70, №7. - С. 656686

43. Мамардашвили Н.Ж., Семейкин А.С., Голубчиков О.А. //В кн. Проблемы сольватации и комплексообразования в неводных растворах. Иваново.— 1989. — С.211

44. Семейкин А.С. Синтез и физико-химические свойства синтетических порфиринов в неводных растворах. // Дис. д-ра хим. наук. — ИХТИ, Иваново. 1995

45. Мамардашвили Н.Ж., Семейкин A.M., Зданович С.А., Голубчиков О.А. // В кн. Первая Международная конференция по биокоординационной химии. — Иваново.- 1994.-С.195

46. Бурштейн К.Я., Шорыгин П.П. Квантово-химические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии. -М:. Наука. 1989. - 104 с.

47. Кларк Т. Компьютерная химия: Пер. с англ. М.: Мир. - 1990. - 383 с.

48. Hehre W. J., Radom L, Schleyer. P. v.R., Pople J. Ab Initio Molecular Orbital Theory A.; Wiley. 1986.

49. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground states of molecules. 38. The MNDO method. Approximations and parameters // J. Amer. Chem. Soc. 1977. - V. 99, 15. - P. 48994907

50. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground states of molecules. 39. MNDO results for molecules containing hydrogen, carbon, nitrogen and oxygen // J. Amer. Chem. Soc. 1977. - V. 99, № 15.-P. 4907-4917.

51. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F. et al. AMI: a new general purpose quantum mechanical molecular model // J. Amer. Chem. Soc.-1985.-V. 107, № 15. P. 39023909.

52. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods I. Method // J. Comput. Chem.-1989.-V. 10, № 2.-P. 209-220.

53. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods II. Applicatios // J. Comput. Chem.-1989.-V. 10., № 2.-P. 221-264.

54. Stewart J.J.P. Mopac: a semiempirical molecular orbital program // J. Comput.-Aided Mol. Des.-1990.-V. 4, № l.-P. 1-105i

55. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods III. Extensions of PM3 to Be, Mg, Zn, Ga, Ge, As, Se, Cd, In, Sn, Sb, Те, Hg, Tl, Pb, and Bi // J. Comput. Chem.-1991.-V. 12, № 3.-P. 320-341.

56. Thiel W., Voityuk A.A. Extension of MNDO to d orbitals: parameters and results for the second-row elements and for zinc group // J. Phys. Chem.-1996.-V. 100, № 2.-P. 616-626.

57. Dr James J. P. Stewart. MOPAC Manual (Seventh Edition). January 1993. - P. 402.65. http://www.fqspl.com.pl/?a=productview&id=25&textid=71

58. Бучаченко A.JI., Вассерман A.M. Стабильные радикалы. Электронное строение,реакционная способность и применение. -Москва: Химия. 1973. -408 с.

59. Дьюар М. Теория молекулярных орбиталей в органической химии. -Москва: Мир. 1972. -590с.

60. Hirao К., Nakatsiyi Н. General SCF operator satisfying correct variational condition // J. Chem. Phys. 1973.-V. 59, N3.-P. 1457-1466.

61. Hirao K. On the coupling operator method// J. Chem. Phys. 1974. - V. 60, N 8. - P. 3215-3223.

62. Pople J.A., Nesbet R.H. Self-Consistent Orbitals for Radicals // J. Chem. Phys. 1954. -V. 22, N3.-P. 571-582

63. Dewar M.J.S., Hashmall J.A., Venier C.G. Ground states of conjugated molecules. IX. Hydrocarbon radicals and radical ions // J. Amer. Chem. Soc. 1968. - V. 90, N 8. - P. 1953-1957

64. Ellis R.L., Kuenlenz G., Jaffe H.H. The use of the CNDO method in spectroscopy // Theor. chim. acta. -1972. -V. 26, N 2. P. 131-140

65. Tanaka К., Nomura Т., Noro Т. et al. Ab initio SCF CI calculations on the ground and 7Г-2Г* excited states of the pyrrole molecule and its positive ion // J. Chem. Phys. — 1977. V. 67, № 12. - P. 5738-5751

66. Butscher W., Thunemann K.H. A non-empirical SCF and CI study of the electronic spectrum of pyrrole // Chem. Phys. Lett. 1978. - V. 57, № 2. - P. 224-229

67. Thunemann K.H., Buenker P.J. Ab initio SCF and MRD-CI description of the A2A' -X2A" transition of the as yet unknown HNC1 molecule // J. Chem. Phys. 1980. - V. 47, №2.-P. 313-320

68. Ghosh A. In The Porphyrin Handbook, Kadish KM, Smith KM, Guilard R, (eds). -Academic Press: San Diego, CA. 2000. - V. 7, Sec.47.

69. Gouterman M, Wagniere G.H, Snyder L.C. Spectra of porphyrins : Part II. Four orbital model // J. Mol. Spectrosc. 1963. - V.l 1. - P. 108-127

70. Grosh A. Electronic structure of porphyrins and metalloporphyrins: past, present and future.// J. Porphyrins Phtalocyanines. 2000. - V.4. - P. 380-381

71. Dedieu A, Rohmer M-M, Veillard A. // Adv. Quantum Chem. 1982. - V. 16. - P.43.

72. Hanson LK. In Chlorophylls. Scheer H (ed.). CRC Press: Boca Raton, FL, 1991, p. 993

73. Ghosh A. Ace. Chem. Res. 1998. -V. 31. - P. 189

74. S. Feng Yuan and Z. Rong Chen. Study on the Prediction of Visible Absorption Maximum of Phthalocyanine Compounds by Semiempirical Quantum Methods // J. Phys. Chem. A. 2005. - V. 109,1.11. - P.2582 -2585.

75. Barkigia K.M., Robinson B.C., Renner M.W. Molecular structure and spectroscopic properties of octaethyl-benzochloracene, the porphycene analog of benzochlorin //J. Porphyrines Phthalocyanines. B. 2006. - V.9. - P. 864-871.

76. Tratch S. S., Stankevich M. I., Zefirov N. S., Combinatorial model and algorithms in chemistry. The expanded Wiener number a novel topological index // J. Comput. Chem. - 1990. - V. 11, №8. - P.899-908.

77. Химические приложения топологии и теории графов: Пер. с англ. под ред. Р. Кинга. Москва: Мир. - 1987. - 560 с.

78. B.M. Татаевский. Классическая теория строения молекул и квантовая механика. -Москва: Химия. 1973. - 282с.

79. Gruber С., Buss V., Quantum-mechanically calculated properties for the development of quantitative structure-activity relationships (QSAR's). pKa-Values of phenols and aromatic and aliphatic carboxilic acids // Chemosphere. 1989. - V. 19. - P. 1595

80. Leo A.J., Calculating log Poet from Structures. // Chemical Review. 1993. - V. 93, № 4.-P. 120-146.

81. Cartier A., Rivali J.-L. Electronic Descriptors in Quantitative Structure-Activity Relationships // Chemometrical Intelligence Laboratory Systems. 1987. - V.l. -P. 335.

82. Barnard J.M. Recent development in the chemical structure handling // Perspectives of Informational Management. 1998. - V.l. -P.133-168

83. Metropolis N., Rosenbluth A.W., Rosenbluth M.N. et al. Equation of State Calculations by Fast Computing Machines // Journal of Chemical Physics. 1953. - V.21. - P.1087-1092

84. Lybrand T.P. Computer Simulations of Biomolecular Systems Using Molecular Dynamics and Free Energy Perturbation Methods // Reviews in Computational Chemistry. VCH, New-York, USA. - 1990. -V.l. -P. 295-320

85. R. Bonnett. Chemical Aspects of Photodynamic Therapy. Gordon and Breach Science Publishers, UK. 2000. - P. 178-185

86. Marshall G.R. Binding site modelling of unknown receptors In 3D QSAR in Drug Design: Theory Methods and Applications //H. Kubinyi, Ed., Escom: Leiden. 1993. -P. 80-116

87. Mekenyan O.G., Bradbury S.P., Ankley G.T. New Developments in a Hazard Identification Algorithm for Hormone Receptor Ligands: COREPA. // Quantitative Structure-Activity Relationships in Environmental Sciences. 2000. - V.7. -P. 141158.

88. Mekenyan O.G., Schultz T.W., Veith G.D. Dynamic QSAR: A new search for active conformations and significant stereoelectronic induces. // Quantitative Structure Activity Research. 1994. -V. 13. -P.302-307

89. Cizek J., On The Correlation Problem in Atomic and Molecular Systems Calculations of Wavefunction Components and Ursell-Type Expansion Using Quantum Field Theoretical Methods // Journal of Chemical Physics. 1966. - V.45. - P. 4256.

90. Renxiao Wang, Ying Gao, Liang Liu, and Luhua Lai All-Orientation Search and All-Placement Search in Comparative Molecular Field Analysis // J. Molecular Modeling. -2007. V.26,1.1. - P. 276-283.

91. Cramer R.D., Patterson D.E., Bunce J.D. Comparative molecular field analysis. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins // J. Amer. Chem. Soc. 1988. -№110. - P.5959-5967

92. Good A.C., So S.S., Richards W.G. Structure-activity relationships from molecular similarity matrices // J. Medical Chem. 1993. - V.36. - P.433-438.

93. Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Применение искусственных нейронных сетей в химических и биохимических исследованиях. Вестник Московского Университета. Химия. - 1999. - Т.40, № 5. - С. 323

94. Mekenyan O.G., Karabunarliev S.H., Ivanov J.M., Dimitrov D.N. A New Application of evolutionary Algorithms // Journal of Computational Chemistry. 1998. —№18. - P. 173-187.

95. А.С.Нариньяни. Модель или алгоритм: новая парадигма информационной технологии.// Информационные технологии. Москва. - 1997. - № 4.

96. Мазур В.А., Бошков JI.3. Применение методов математического программирования в термодинамике флюидных систем. // Математические задачи химической термодинамики. Новосибирск: Наука. — 1985. - С.109-118

97. Нариньяни А.С. Модель или алгоритм: новая парадигма информационной технологии.// Информационные технологии. Москва. - 1997. - № 4.

98. Шокин И.Ю. Интервальный анализ. //Новосибирск: Наука.- 1981. С.112.

99. Бурляева Е.В., Биглов P.P., Бурляев В.В. Комплексная интервальная модель для предсказания количественной активности сложных органических соединений // Русский журнал «ВИЧ/СПИД и родственные проблемы». 2000. - Т4, № 1. - С. 67-68

100. Бурляева Е.В., Гаврилов А.В. Система управления принятием решений при выборе перспективных сложных органических соединений //Приборы и системы. Управление, контроль, диагностика. 2002. - № 11. - С. 7-12

101. Бурляева Е.В., Тархов А.Е., Бурляев В.В. Использование комплексных интервальных моделей на примере прогнозирования ингибирующей активности ненуклиозидных ингибиторов обратной транскриптазы// Вопросы медицинской химии. 2002. - Т. 48, № 2. - С. 219-230.

102. HyperChem®Computational Chemistry, 1996 Hypercube, Inc., 356 p, www.hyper.com

103. L.A. Curtiss, et. al., Gaussian-2 theory for molecular energies for first- and second-row compounds // Journal of Chemical Physics. 1991. - V.94. - P. 7221.121. ©Gaussian inc., 1982-2003, www.gaussian.com

104. Stewart J.J.P. Mopac: a semiempirical molecular orbital program // Journal of Computer Aided Molecular Design. 1990. - V. 4, № 1. - P. 1-105.123. http://www.fqspl.com.pl/?a=productview&id=25&textid=71

105. Князев С.П., Василев И.М., Алексеев H.B., Чернышев Е.А., Основы компьютерной химии. Программный комплекс Gaussian 98. Москва: МИТХТ. -2002. 128 с.

106. Gordeeva E.V., Katrizky A.R. Rapid conversion of molecular graphs to three-dimensional representation using the MOLGEO program // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1993. - V. 33, № l.-P. 102-111

107. Миронов А.Ф., Бурляева E.B., Мезенцева А.А. Расчеты квантово-химических параметров производных бактериохлорина с дополнительными циклами. // Тезисы IV Съезда фотобиологов России. Саратов. - 2005. - С. 139-140.

108. Barton D., Ollis W.D. // Oxford, England. Comprehensive Organic Chemistry. -1979.-V. 2.-P. 268-284.

109. Mironov A.F., Grin M.A., Nochovny S.A. and Toukach P.V. Novel eycloimides in the chlorophyll a series// Mend. Comm. 2003. - V. 13,1. 4. - P. 156-157

110. Mironov A.F., Grin M.A., Tsiprovskii A.G. Synthesis of cationic bacteriochlorins//Mend. Comm. 2004. V.14,1.5. - P. 204-207

111. Mironov A.F., Grin M.A., Zhurov A.V. // J. Porphyrines Phthalocyanines. 2006. - № 10.-P. 485

112. Мезенцева А.А., Е.В. Бурляева, А.Ф. Миронов. Определение спектральных характеристик производных хлоринов и бактериохлоринов с помощью квантово-механических методов //Химическая физика. 2008. - Т.27, №7. - С.33-39.

113. Roder Beate, Hanke Th., Oelckers St., Hackbarth St., Symietz Ch. Photophysical properties of pheophorbide a in solution and in model membrane systems//. J. Porphyrins and Phthalocyanines. 2000. - V. 4, № 1. - P. 37-44

114. Scherz A, Salomon Y, Brandis A and Sheer H. // PCT Pat WOOO/33833. 2000

115. Nemukhin A.V., Topol I.A., Burt S.K. Electronic Excitations of the Chromophore from the Fluorescent Protein asFP595 in Solutions // J. Chem. Theory Comput. 2006. - V. 2, № 2. - P. 292-299

116. Kozyrev A.N., Pandey R.K., Medforth C.J., Zheng G., Dougherty T.I., Smith K.M. Synthesis and Unusual Spectroscopic Properties of Novel Ketobacteriochlorins // Tetrahedron Letters. 1996. - V.37. - P. 747-751

117. Мезенцева A.A., Миронова H.A., Бурляева Е.В. Прогнозирование максимума поглощения производных бактериохлорина с учетом конформационной гибкости молекул // Вестник МИТХТ. 2008. - Т.З, № 2. - С. 89-94.

118. Мезенцева А.А., Бурляева Е.В., Миронов А.Ф. Расчеты квантово-химических параметров производных хлорина с дополнительными циклами // Вестник МИТХТ. 2006. - Т. 1, № 4. - С. 50-54.

119. Karelson М., Lobanov V.S., Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies // Chem. Rev. 1996. - V. 96. - P. 1027-1043.