Изучение реакции Поварова в ряду абиетана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

0034Э06ЭЭ

Тарангин Алексей Васильевич

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ ПОВАРОВА В РЯДУ АБИЕТАНА

02.00.03 - органическая химия

2 8 ЯНВ

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата хим ических наук

Пермь 2009

003490699

Работа выполнена в Институте технической химии Уральского отделения Российской Академии Наук

Научный руководитель: Глушков Владимир Александрович

старший научный сотрудник ИТХ УрО РАН,

доктор хим ических наук, доцент

Официальные оппоненты: Гейн Владимир Леонидович

зав. кафедрой физической и коллоидной химии ГОУ ВПО «Пермская фармацевтическая академия», доктор хим ических наук, профессор

Зубков Фёдор Иванович Доцент кафедры органической химии Российского университета дружбы народов, Кандидат химических наук

Ведущая организация: Институт химии Коми НЦ УрО РАН,

г. Сыктывкар

Защита состоится 28 января 2010 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Королева, 3.

Факс (342)237-82-72, e-mail: itch-uro-ran@vandex.TU

В диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Автореферат разослан 21 декабря 2009 г.

Автореферат размещён на сайге ИТХ УрО РАН http: //itch.pemi.ru 22 декабря 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, __

кандидат химических наук 11J Горбунов A.A.

Общая характеристика работы

Актуальность работы

Одним из направлений органической химии является изучение природных соединений и синтез на их основе новых материалов с полезными свойствами, в том числе обладающих биологической активностью. Несомненный интерес с этой точки зрения представляет дегидроабиетиновая кислота, относящаяся к широко распространённому в природе классу трициклического дигерпена абиетана. Она привлекает внимание химиков и фармакологов возможностью её функционализации по ароматическому ядру, карбоксильной группе, а так же по атомам С(1), С(6) и С(7), с выходом на биологически активные соединения. Среди производных дегидроабиетиновой кислоты найдены антагонисты тестостерона, регуляторы роста, соединения, обладающие гипотензивным, бактерицидным, ашссполитическим, противоопухолевым и жаропонижающим действием.

Одним из перспективных направлений модификации дегидроабиетиновой кислоты является аннелирование к ней разнообразных гетероциклических систем. Существуют работы по введению в молекулу дегидроабиетиновой кислоты гетероциклических фрагментов пиррола, тгазола, индола и др., однако исследования, посвящённые синтезу производных, содержащих тетрагидрохинолиновый фрагмент, отсутствуют. В связи с этим исследования в области целенаправленного регио- и стереоспецифичного синтеза производных дегидроабиетиновой кислоты, содержащих тетрагидрохинолиновый фрагмент, являются актуальными.

Цель и задачи работы

Разработка эффективных методов синтеза производных хинолина на основе дегидроабиетиновой кислоты в условиях реакции Поварова.

Согласно указанной цели были поставлены следующие задачи:

Изучение влияния на ход реакции природы катализатора и растворителя, а так же характера заместителей у двойной связи C=N оснований Шцффа из метил 12-аминодегидроабиетата.

Установление синтетических возможностей и границ применимости реакции Поварова для данного ряда соединений.

Автор выражает глубокую благодарность члену-корреспонденту РАН, профессору А Г. Топстшову за плодотворную научную идею, положенную в основу данной работы.

Научная новизна

Исследовано взаимодействие иминов, полученных ю метил 12-аминодегвдроабиетата, и активированных олефинов в условиях реакции Поварова. Показано, что присоединение циклопенгадиена и иидена к им игам протекает регио- и стереоселективно; в случае присоединения этилвин илового эфира образуется ароматические хинолины; при использовании в качестве растворителя 2,2,2-трифторэтанола реакция протекает стереоселективно. Оптимизированы условия протекания реакции иминов из метил 12-аминодегидроабиетата с циклопенгадиеном, инденом и этилвиншювым эфиром. Установлено, что при использовании в качестве растворителя фторированных спиртов увеличивается выход целевого продукта, сокращается время реакции и повышается стереоселективность.

Практическая значимость работы

Разработаны препаративные методы синтеза ряда полициклических гетероциклов на основе дигерпенового скелета, содержащих хинолиновый фрагмент. Подобраны оптимальные условия протекания реакции с циклопе нтадие ном, инденом и этилвиниловым эфиром. Проведено разделение диастереоизомерных смесей некоторых продуктов и установлена их абсолютная конфигурация.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в зарубежной печати, в том числе 1 из списка ВАК, 4 тезисов докладов конференций и 3 статьи в сборниках научных трудов.

Апробация

Основные положения, результаты и выводы диссертационной работы были представлены на Всероссийских конференциях «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), «Енамины в органическом синтезе» (Пермь, 2007), на международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008); на VIII, IX и X молодёжных научных школах-конференциях по органической химии (Казань, 2005; Звенигород, 2006; Уфа, 2007), на конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент, 2009).

Структура и объём работы

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, посвящённого методам синтеза хинолинового ядра, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиография насчитывает 97 наименований работ отечественных и

зарубежных авторов. Работа изложена на 125 страницах текста, иллюстрирована 7 таблицами, 5 рисунками и 87 схемами реакций.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 04-0332063), а также при государственной поддержке ведущих научных школ (грант № НШ-5812.2006.3)

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБО ТЫ

Глава 1. Методы синтеза производных хинолина (литературный обзор).

Глава 2. Синтез иминов на основе метил 12-амшшдегвдроабиетата и их взаимодействие с активированными олефинами.

2.1. Введение

Известно, что аминопроизводные метилдегидроабиетата проявляют анксполитическую и жаропонижающую активность. Поскольку производные 1,2,3,4-тетрагидрохинолина также проявляют широкий спектр биологической активности, представляется интересным получение на основе природного дитерпена новых полициклических гетероциклических систем, включающих тетрагидрохинолиновый фрагмент.

Учитывая природу исходного соединения - метил 12-амино дегидроабиетата, его склонность к осмолению и изомеризации при нагревании в присутствии сильных кислот — для синтеза тетрагидрохинолинов была выбрана реакция Поварова, протекающая в мягких условиях (схема 1).

Схема 1

2.2. Имины га метил 12-аминодегцдроабиетата и ароматических альдегидов в реакции Поварова

На начальном этапе работы нами синтезирован ряд иминов (1-11) из метил 12-аминодегидроабиетата и ароматических альдегидов, содержащих заместители в различных положениях бензольного кольца (схема 2).

№00 ОС.......

/Л ^

V У—N

•Аг

/ (1-Й) /

Аг - (1) 4-Ы02С6Н„ (60%); (2) 3^02С6Н4 (60%), (3) № (80%), (4) 4-СР3С6Н, (70%);

(5) 4-С1С6Н4 (65%); (6) 4-СН3ОС6Н„ (63%); (7) 4-ВгС6Н„ (38%);

(8) 2-СН3ОС6Н4 (84%),(9) 2-тиенпл (35%); (10) 2-фурил (75%); (11) ферроценил (37%).

Схема 2

Структура соединений (1-11) подтверждена данными спектров ЯМР1Н: характерным сигналом для данных соединений является синглет в области 8,2-8,5 м.д., соответствующий протону у углерода иминонгруппы НС-Ы, структура соединения (2) подтверждена также методом рекггенострукггурного анализа (РСА) (рис. 1). Рисунок 1

На основе данных РСА установлено, что заместители при двойной связи С=Ы имеют транс-кофигурацию, что предполагает возможность атаки элекгронообогащённого углерода диенофила на электронодефицигный углерод двойной С=Ы связи с последующим замыканием цикла замещённого тетрагидрохинолина.

Затем имины (1-11) были введены в реакцию с циклопентадиеном в присутствии эфирата трёхфтористого бора в количестве 15 мольных % в среде абсолютного ацетонигрила или 2,2,2-трифторэтанола.

Общий вид молекулы соединения (2) по данным РСА

»11 \

соосн,

СООСН»

1 s

«

(l-U)

Ar Ph (12), 3-NCUfs". C3),

ЛГ 1Л (I Jr£\W,t.6H. ( IJJ,

4-СР,С6Н4(14),2-4урш1(15).

Схема 3

Установлено, что в результате реакции с участием иминов (2-4) в ацетонигриле образуются продукты (12-15) в виде смеси диастереомеров по атому С(1) в соотношении ~1:1 с выходами до 30% Об образовании продуктов свидетельствует группа из трёх пар сигналов в области 5=4,80-6,00 м.д. в спектре ЯМР 'Н, соответствующих протонам у атомов C(10d), С(11)иС(12)двух изомеров.

Методами двумерного ядерного магнитного резонанса и с использованием ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО) на примере соединения (13) проведено отнесение сигналов и установлена конфигурация обоих изомеров. Некоторые важные характеристические контакты протонов в эксперименте ЯЭО для обоих изомеров: H(10d)/H(13a) - доказательство i/tic-ориенгации протонов; H(10d)/H(17), Н(11)/Накс(10) (сильное) и Н(11УНЭКВ(Ю) (слабое) - доказательство цис-расположения циклов D и Е; Н(22)/Н(13) и Н(26)/Н(13) (только для 1-R-изомера) - доказательство цис-ориентации цикла Е и арильного заместителя. На основании этих данных сделан вывод о том, что присоединение цикпопенгадиена к иминам (1, 2, 4, 10) протекает регио- и стереоселективно с расположением циклопенгенового фрагмента в продукте за плоскостью ароматического ядра молекулы. Сигналы протонов у С(11) и С(12) (15)-изомера соединения (13) смещены в слабое поле (5 5,37 м.д. и 5,73 м.д. соответственно) относительно сигналов протонов (1Д)-изомера (8 5,09 м.д. и 5,62м.д.).

При проведении данной реакции в трифторэтаноле при комнатной температуре выходы продуктов достигают 80%, при этом содержание Цензом ера превышает содержание 15-изомера в два и более раза при различных Ат. При понижении температуры реакции до 0°С наблюдаются лишь следы S-изомера.

Имины, содержащие элекгронодонорный заместитель в ароматическом ядре, в реакцию Поварова ни в ацетонитриле, ни в трифторэтаноле не вступают. Вероятно, это связано с тем, что элекгронодонорный заместитель уменьшает частичный положительный заряд на атоме углерода в переходном состоянии и делает невозможной нуклеофильную атаку его активированным олефином.

В качестве растворителей были испытаны также этилацетат и дихлорметан. Данные по конверсии имина (2) в различных растворителях приведены в таблице 1. Таблица 1

Завис™ость конверсии от растворителя (реакция имина 2 с циклопенгадие1юм)в

присутствии 15 мольных УоВРз'ОРЛг

Номер опыта Растворитель Конверсия имина, % Соотношение диастереомеров (К) / (5)

1 трифторэтанол 80 2:1

2 ацетонитрил 33 1:1

3 этилацетат ~ 10 1:1

4 дихлорметан ~ 5 не определено

Далее нами изучена реакция Поварова иминов (1-11) с этилвиниловым эфиром в ацетонитриле в присутстствии эфирата трёхфтористого бора. В реакцию вступают только имины (1, 2, 4, 10), содержащие электроноакцеигорный заместитель у атома углерода двойной связи С=Ь1.

1,2, 4,10 Аг =(16) 4-М0&№ (20%); (17) 3-Ы02С6Н5 (35%);

(18) 4-СРзС6Нз (30%); (19) 2-фурнл (31%).

Схема 4

В отличие от циклопенгадиена, в данном случае образуются ароматические продукты (16-19), о чём свидетельствуют данные спектров ЯМР ' Н (схема 3). Промежуточный этоксизамещённый тетрагидрохинолин выделить и охарактеризовать не удалось. По-видимому, первоначально происходит элиминирование этанола от промежуточного

8

тетрагидрохинолина при содействии эфирата трёхфтористого бора, а дальнейшее окисление кислородом воздуха приводит к ароматическому хинолину. При проведении данной реакции в 2,2,2-трифторэтаноле увеличения выходов не наблюдается.

2.3. Исследование реакционной способности имина га этил глио кс плата

Исходя ш того, что в реакцию Поварова вступают основания Шиффа, содержащие электроноакцепгорный заместитель у атома углерода связи С=>}, на следующем этапе работы в качестве альдегида был взят этил глиоксилат, из которого получен имин (20)с выходом 85% (схема 5).

Схема 5

Так как наилучшим образом реакция иминов с циклопенгадиеном протекает в 2,2,2-трифторэтаноле в присутствии эфирата трёхфтористого бора (15 мольных %), имин (20) введён в реакцию Поварова именно в этих условиях (схема 6).

Схема 6

Установлено, что реакция при комнатной температуре проходит в течение нескольких минут. Выход продукта (21), представляющего собой смесь диастереомеров в соотношении 1:1, составляет 90%, при этом аннелирование циклопенгенового цикла происходит регио- и стереоселективно. Понижение температуры реакции с 25°С до О^С приводит

9

к увеличению содержания S-изомера, в отличие от иминов из ароматических альдегидов, когда образуется преимущественно Ä-изомер. По-видимому, это обусловлено различным строением переходных состояний, с возможным включением в них молекул растворителя. Очевидно, в трифторэтаноле одно из переходных состояний, ведущих к Л-диастереомеру, образуется со значительно меньшей энергией активации. Сигналы протонов у С(11) и С(12) (_15)-изомера соединения (21) смещены в слабое поле (5 5,33 м.д. и 5,77 м.д. соответственно) относительно сигналов протонов (1 Я)-томера (5 4,99 м.д. и 5,63 м.д.).

Перекристаллизацией из гексана удалось разделить смесь диастереомеров, при этом содержание каждого из шомеров в образцах, по данным ЯМР 'Н, достигало 95%. Структура одного го шомеров соединения (21) подтверждена данными ренггеноструктурного анализа (рис. 2). Рисунок 2

Общий видмолекулы соединения (21) (R-изомер) по данным РСА

В соединении (21) циклогексановый фрагмент (А) имеет конформацию кресла, фенильный цикл (С) плоский, а циклогексен (В) характеризуется конформацией полукресла. Строение этих трех циклов аналогично строению этих фрагментов в основании Шиффа (2). Цикл Б в молекуле соединения (21) имеет конформацию, промежуточную между твист-формой и ванной, циклопенген (Е) практически плоский и ориентирован в противоположную сторону (транс-) относительно метильного заместителя С(30). Цис-ориенгация циклопе!ггена приведет к сильному стерическому отталкиванию. Кратчайшее расстояние между атомом водорода при С(15) (Н(15)а) и метильным атомом водорода Н(30)С составляет 2.12А, т.е. несколько меньше

суммы их невалентных радиусов (2.2 А). Кроме того в соединении (21) реализуется очень короткий контакт между Н(15)а и одним из атомов водорода при С(1) (Н(1)Ь), равный 1.85А. Эти Н...Н контакты, по-видимому, оказывают влияние и на конформацию цикла Б.

На примере взаимодействия имина (20) с циклопенгадиеном проведено исследование влияния на реакцию растворителя и катализатора. Кроме эфирата трёхфтористого бора, использовались также хлорид индия (Ш), метансульфокислота, трифлат иттербия (Ш), трифлат диспрозия (1П). Реакционные смеси анализировались с помощью метода хроматомасс-спекгрометрии (ХМС). Полученные результаты приведены в таблице 3. Таблица 3

Влияние катализаторов на реакцию шина (20)с циклопенгадиеном в ацетонигриле

№ опыта катализатор Конверсия имина (20), % Выходы аддуктов (21), %

(15) (1R) общий

1 bf3 оа2 90 54 30 84

2 InCb 100 53 43 96

3 Yb(CF3SO,№0 99 50 44 94

4 Dy(CF, SO,), 61 26 21 47

5 CF,SQ,H 9 9 0 9

Из таблицы 3 видно, что наилучшие результаты достигаются с хлоридом индия (III) и с трифлатом иттербия (Ш), однако, учитывая весьма ограниченную растворимость этих солей во фторированных спиртах, мы остановили свой выбор на эфирате трёхфтористого бора.

В качестве растворителя помимо ацетонигрила испгывали 2,2,2-трифторэтанол (ТФЭ), 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (ГФП), дихлорметан. Таблица 4

Влияние растворителей на конверсию им ина (20) и образование аддуктов (21 (1S, 1R)) при

каталшс ВРз'Ойг (15 мольных %)

Номер опыта Растворитель Конверсия имина (20), % Выходы изомеров (21), %

(15) (1R) общий

1 Ацетон ит рил 93 46 30 76

2 Дихлорметан 89 32 23 55

3 ТФЭ 90 46 36 82

4 ГФП 100 40 39 79

Из таблицы 4 видно, что наилучшие выходы (79-82%) для исследуемой реакции Поварова получены во фторированных спиртах, а в ацетонигриле выход целевого продукта несколько ниже.

На основе результатов исследований по влиянию растворителя и катализатора на протекание реакции Поварова мы в дальнейшем использовали в качестве растворителя 2,2,2-трифторэтанол, а в качестве катализатора — эфират трёхфтористого бора в количестве 15 мольных %. Снижение количества катализатора уменьшает конверсию, а увеличение до 20 мольных % и более - вызывает гидролиз имина.

При взаимодействии имина (20) с этшшиниловым эфиром образуется этоксизамещённый тетрагвдрохинолин, который, как и в случае с ароматическим заместителем у атома С(3), в условиях реакции превращается

Схема 7

Структура соединения (22подтверждена методом РСА (рис. 3). Рисунок 3

В соединении (22) строение циклов А, В и С практически такое же, как и у рассмотренного выше соединения (2), цикл О, очевидно, плоский.

Реакция имина (20) с инденом в 2,2,2-трифторэтаноле в присутствии эфирата трёхфтористого бора приводит к образованию соединения (23) в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1 с общим выходом 85% (схема 8). Данные спектра ЯМР' Н соответствуют структуре соединения (23), о чём свидетельствует группа сигналов в области 5 6,60-7,15 м. д.,

(20) (23)

Схема 8

Как и в случае с циклопенгадиеном, аннелирование индена протекает регио- и стереоселективно за плоскость ароматического кольца.

2.4. Реакция Поварова с иминами ш арилглиоксалей

Результаты, полученные в экспериментах с имином из этилглиоксилата, показали, что реакция Поварова с участием иминов га 2-оксоальдегидов и метил 12-аминодегидроабиетата протекает с хорошим выходом. В связи с этим в дальнейшем для получения иминов использовались арилглиоксали, взаимодействием которых с метил 12-аминодегидроабиетатом в толуоле в присутствии молекулярных сит 4А были получены соответствующие основания Шиффа (24-27) (схема 9).

Схема 9

Далее имины (24-27) были введены в реакцию Поварова с участием циклопенгадиена в 2,2,2-трифторэтаноле в присутствии 15 мольных %

13

эфирата трёхфтористого бора. Образовавшиеся продукты (28-31) представляют собой смеси диастереомеров по атому С(1 ) в соотношении 1:1,

Схема 10

Об образовании продуктов (28-31) свидетельствует группа го трёх пар сигналов в виде мультиплетов в области 5 4,80-6,00 м.д. в спектре ЯМР 1Н, соответствующих протонам у атомов C(10d), С(11) и С(12) двух изомеров. Как и в случае карбоэтоксипроизводного, сигналы протонов у С(11) и С(12) (15)-изомеров соединения (28-31) смещены в слабое поле (5 5,3-5,6 м.д. и 5,75,9 м.д. соответственно) относительно сигналов протонов (1Д)-изомера (5 5,0-5,3 м.д. и 5,3-5,6 м.д. соответственно).

Также имины (24-27) были введены в реакцию с этилвиниловым эфиром. Получившиеся продукты (32-35), как и в предыдущих случаях, представляют собой ароматические соединения, образовавшиеся в результате отщепления этокси-группы и последующей ароматизации. Об этом свидетельствуют данные спектров ЯМР1H соединений (32-35): два дублета с константой спин-спинового взаимодействия J=9 Гц в области 6 -8,1 м.д. и ~8,80 м.д., соответствующие протонам у атомов углерода С(2) и С(1 ).

Взаимодействие иминов из арилглиоксалей (24-27) с инденом протекает аналогично взаимодействию имина га этилглиоксилата (20).

2 1!-(:ИН-Н (88%);

(37) 4-С1 (86%);

(38)4-Ме(67%);

(39) 4-ОМс (86%).

£ Н соосн.

Схема 12

В результате образуются продукты (36-39) в виде смеси диастереомеров по атому С(6) в соотношении 1:1 (схема 12). При этом присоединение индена происходит регио- и стереоселективно с ориентацией инденового фрагмента за плоскость ароматического кольца молекулы.

Установлено, что имины из метил 12-аминодегвдроабиетата и алифатических альдегидов нестабильны, а проведение реакции Поварова в трёхкомпоненгном варианте (метил 12-аминодегидроабиетат, альдегид, активированный олефин) также не привело к желаемому результату. Однако получение 2-алкилхинолинов из таких оснований Шиффа представляет определённый интерес.

Использование в качестве реакционной среды 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (ГФП) позволяет получить 2-алкилхинолины путём взаимодействия анилинов с алкилвиниловыми эфирами в отсутствие катализатора. Высокая кислотность гидроксильного протона (рКа=9,3) способствует образованию иминов из алкилвиниловых эфиров. Это превращение, вероятно, протекает через стадию образования оксониевой соли (схема 13). Дальнейшее присоединение этилвинилового эфира по реакции Поварова приводит к образованию тетрагидрохинолина.

2,5. Реакции Поварова иминов из алифатических альдегидов

►л

Нами исследована возможность распространения данного метода на метил 12-аминодегидроабиетат, взаимодействие которого с двумя эквивалентами этилвинилового эфира в ГФП привело к образованию продукта (41) с выходом 60% (схема 14). Катализатором в данной реакции выступает сам ГФП. Выделенное нами соединение, как и в предыдущих случаях, представляет собой ароматический продукт.

Промежуточным имином в данном случае выступает образующийся in situ метин 12-(Ы-этилиден)дегидроабиетат (40), который взаимодействует с одной молекулой этилвинилового эфира с образованием тетрагидрохинолина. В дальнейшем протекает элиминирование этанола и ароматизация с образованием продукта (41).

Схема 14

О наличии ароматической структуры свидетельствуют сигналы в виде двух дублетов в спектре ЯМР1H соединения (41) (8,49 д, J=9 Гц; 7,12 д, J=9 Гц), относящиеся к протонам у атомов С(1) и С(2) соответственно, а также сигнал протонов метильнойгруппы у атомаС(3)в виде синглета 5 2,67 м.д.

С целью дальнейшего изучения влияния природы заместителя у атома углерода двойной связи C=N имина на протекание реакции Поварова в ряду трициклических дитерпеноидов был получен имин (42) из трифторацетальдегида, взятого в виде гидрата.

Образование имина (42) подтверждено методом хроматомасс-спектрометрии: в масс-спектре наблюдается пик с массой т=409,2,

Однако, не удалось получить имин (42) в индивидуальном виде в связи с его разложением в процессе выделения до исходного метил 12-аминодегидроабиетата. По этой причине данный имин без выделения вводился в реакцию с циклопенгадиеном в присутствии 15 мольных % эфирататрёхфтористого бора.

1« (43) is

Схема 16

В результате получен продукт (43) с выходом 17%, представляющий собой смесь двух диастереомеров в соотношении 1:1, о чём свидетельствуют данные спектра ЯМР 'Н. Аналогичная реакция с участием трихлорзамещённого имина (44) проводилась в 2,2,2-трифторэтаноле в трёхкомпоненгном варианте, поскольку он нестабилен при выделении (схема 17).

Схема 17

К сожалению, выход продукта (45), представляющего собой смесь диастереомеров в соотношении 1:1, оказался на уровне 2% По-видимому, столь низкий выход обусловлен высокой скоростью гидролиза образующегося имина (44).

Своеобразно протекает реакция имина (42) с этилвиниловым эфиром (схема 18). При анализе реакционной смеси методом ХМС оказалось, что масс-спектр основного продукта соответствует масс-спектру

метилзамещсиного хинолина (41), о чём свидетельствует пик молекулярного

(«> (41)

Схема 18

По-видимому, происходит распад имина (42), присоединение ароматического амина к этилвиншювому эфиру, катализируемое эфиратом трёхфтористого бора, и элиминирование этанола через оксониевую соль с образованием имина (40), который взаимодействует с этилвиниловым эфиром с образованием З-метилхинолина (41) с выходом 53%

Схема 19

Соединения (4), (13), (14), (21) проверены на наличие биологической активности. Все соединения являются малотоксичными, только соединение (4) проявило небольшое анальгетическое действие и цитотоксичность по отношению к мышиным тимоцигам.

В итоге нами разработаны препаративные методы синтеза ряда полициклических гетероциклов да основе дитерпе нового скелета, содержащих хинолиновый фрагмент. Подобраны оптимальные условия протекания реакции иминов - производных метил 12-аминодегидроабиетата - с циклопентадиеном, инденом и этилвиниловым эфиром. Проведено разделение диастереоизомерных смесей некоторых продуктов и установлена их абсолютная конфигурация.

Выводы

1. Изучена реакционная способность ряда оснований Шиффа из метил 12-аминодегидроабиетата с активированными олефинами (этилвиниловый эфир, циклопенгадиен, инден, N-вшшлпирролидон) в условиях реакции Поварова.

2. Установлены границы применимости реакции Поварова в данном ряду соединений: реакция Поварова протекает только в случае элекгроноакцепторного заместителя у атома углерода двойной связи C=N основания Шиффа с образованием производиых 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, конденсированных с дигерпеновым остовом; имины из тригалогешамещённого уксусного альдегида дают продукт присоединия циклопентадиена с низкими выходами.

3. Оптимизированы условия реакции Поварова для иминов из метил 12-аминодегидроабиетата. Показано, что наилучшими растворителями являются фторированные спирты; наилучшими катализаторами -BF¡ ОШ2, InCb и Yb(OTfb.

4. Установлено, что присоединение циклопенгадиена и индена протекает регио- и стереоселективно; во фторированных спиртах реакция протекает стереоселективно; присоединение этилвинилового эфира приводит к образованию ароматических продуктов.

5. Разработаны методы синтеза ряда полициклических соединений: 3-замешённых (8а R, 9Ц 12а5)-метил 9,12а-диметил-5-изопропил-7,8,8а,9,10,11,12,12а-окггаг- идронафто[1,2-/|хшюлин-9--карбокскдатов; 1-замещённых (6аR, 7R 1OaS, 10с1Д /За5)-метил 7,10а-диметил-2, 5, 6, 6а, 7, 8, 9, 10, 10а, lOd, 13, 13а-додекагидро-3-изопропил-1Н-циклопенга[с]нафто[1,2-fixинолин-7-карбоксплатов; 6-замещённых (6а5, ИВД 1 leS, 157? 15а/?)-15-метил 11е,15-диметил-2, 5, 6, 6а, 7, lib, lie, 12, 13, 14, 15, 15а-додекагидро-1Н-индено[2,1-с]нафто[1,2^]хинолин-15-карбоксилатов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. A. G. Tolstikov, V. A. Glushkov, А. V. Tarantín, G. F. Kazanbaeva, A. S.

Shashkov, К. Yu.Suponitsky, and V. M. Dembitsky. Hie Povarov reaction with

¡mines from methyl I2-amino-dehydroabietate // Heteroatom Chemistiy. - 2005. -

Vol. 16, No. 7.-P. 605-612.

2. Alexey V. Tarantín, Vladimir A. Glushkov, Olga A. Mayorova, Irina A.

Shcherbinina and Alexander G, Tolstikov. The Povarov reaction of ethyl (1819

carbomethoxyabieta-8,1 l,13-triene-12-imino)glyoxylate with electron-donating dienophiles //MendeleevCommunications. -2008. - Vol. 18, No. 4. - P. 188-190.

3. А. В. Тарангин, В. А. Глушков, А. Г. Толстяков. Реакция Поварова для иминов из метил 12-аминодегидроабиетата // Тезисы VIII молодёжной научной школы-конференции по органической химии (Казань, 22-26 июня 2005). С 76.

4. А. В. Тарангин, В. А. Глушков, А. Г. Толстиков. Исследование влияния различных факторов на реакцию Поварова в ряду оснований Шиффа to метил 12-аминодегвдроабиетата // Тезисы IX научной школы-конференции по органической химии (Москва, 11-15 декабря 2006). С. 352.

5. А. В. Тарангин, А. А. Акулов, А. С. Кузнецов, Е В. Ведерникова,В. А. Глушков. Реакция Поварова для 2-азадиенов из гетероциклических альдегидов и метил 12-аминодегидроабиетата // Материалы Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 5-9 июня 2006). С. 218-220.

6. А. В. Тарангин, В. А. Глушков, А. Г. Толстиков. Взаимодействие иминов из метил 12-аминодегидроабиетата и этил глиоксилата с активированными олефинами // Тезисы X молодёжной конференции по органической химии (Уфа, 26-30 июня 2007). С. 282.

7. А. В. Тарангин, И.А. Щербинина, О.А. Майорова, В. А. Глушков, А.Г Толстиков. Реакция Поварова метилового эфира 12-(этоксикарбонилметилиденамино)-дегидроабиетиновой кислоты // Всероссийская конференция «енамины в органическом синтезе» (Пермь, 2226 октября 2007). С. 280-284.

8. А. В. Тарангин, В. А. Глушков, А. Г. Толстиков, Ю. Б. Вихарев, JI. В. Аникина. Биологическая активность полициклических азотсодержащих соединений на основе дегидроабиетиновой кислоты // Тезисы конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент, 18-19 марта 2009). С. 210.

9. А. В. Тарангин, В. А. Глушков. Реакция Поварова для 2-азадиенов из арилглиоксалей и метил 12-аминодегидроабиетата // Международная конференция «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 8-12 сенября 2008). С. 373-376.

Автор выражает благодарность Майоровой Ольге Александровне за запись спектров ЯМР, Горбунову Алексею Аркадьевичу за проведение хроматшасс<пектрометрических исследований, Аникиной Ладе Владимировне и Вихареву Юрию Борисовичу за исследование биологической активности, а также Рожковой Юлии Сергеевне и Шкляеву Юрию Владимировичу за помощь в подготовке данной работы.

Подписано в печать 12.., О^ -Формат60x84/1 б Усл. печ. л. . Тираж 100 экз. Заказ ^^ V .

Типография Пермского государственного университета 614990. г. Пермь, ул. Букирева, 15

Введение

Глава I. Методы синтеза производных хинолина (литературный обзор)

1.1 Методы Скраупа и Дёбнера-Миллера

1.2 Метод Комба

1.3 Методы Конрада-Лимпаха и Кнорра

1.4 Другие реакции электрофильного замещения в ароматическом кольце

1.5 Радикальные реакции

1.6 Реакции образования хинолинового ядра с участием металлокомплексных катализаторов

1.7 Метод Поварова

Глава II. Синтез иминов на основе метил 12-аминодегидроабиетата и их взаимодействие с активированными олефинами

2.1. Введение

2.2. Имины из метил 12-аминодегидроабиетата и ароматических альдегидов в реакции Поварова

2.3. Исследование реакционной способности имина из этил глиоксилата в условиях реакции Поварова

2.4. Реакция Поварова с иминами из арилглиоксалей

2.5. Реакция Поварова иминов из алифатических альдегидов

2.6. Имин из метил 12-формилдегидроабиетата

2.7. Исследование биологической активности некоторых синтезированных соединений

Глава III. Экспериментальная часть 66 Выводы 110 Список литературы 111 Благодарности

Список сокращений

AIBN - азобис(изобутиронитрил) МеОН — метанол

Alk - алкил MS 4Ä - молекулярные сита

Аг - арил MsOH — метансульфокислота

Вп — бензил РРА - полифосфорная кислота

Bu — бутил Рг - пропил

Cbz - карбобензилокси (Вп0С=0) PTS - иора-толуолсульфокислота

CSA - камфорсульфоновая кислота Ру - пиридин

DBU (ДБУ)— 1,8- TEMPO - 2,2,6,6диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен тетраметилпиперидин-1Ч-оксид

DMF - диметилформамид Tf- трифлат (CF3S02)

DMSO (ДМСО) - THF (ТГФ) - тетрагидрофуран диметилсульфоксид TMSC1 - триметилсилилхлорид dppf- Ts - тозил бис(дифенилфосфино)ферроцен TsOH — яара-толуолсульфокислота

Et - этил TTMS — трис(триметилсилил)силан

На1 - галоген ГФП - 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан

HSTTMS - 2-ол трис(триметилсилил)силил ТФЭ - 2,2,2-трифторэтанол гидросульфид ЦПД — циклопентадиен i-Pr - изопропил ЭВЭ - этилвиниловый эфир

LDA - диизопропиламид лития

Me - метил

Одним из направлений органической химии является изучение природных соединений и синтез на их основе новых материалов с полезными свойствами, в том числе обладающих биологической активностью. Несомненный интерес с этой точки зрения представляет дегидроабиетиновая кислота, относящаяся к широко распространённму в природе классу трициклических дитерпенов. Она привлекает внимание химиков и фармакологов возможностью её функционализации по ароматическому ядру, карбоксильной группе, а так же по атомам С(1) С(6) и С(7) с выходом на биологически активные соединения. Среди производных дегидроабиетиновой кислоты найдены антагонисты тестотерона, регуляторы роста, соединения, обладающие гипотензивным, гормональным, бактерицидным, анксиолитическим, противоопухолевым и жаропонижающим действием. Таким образом, проведение направленных трансформаций дегидроабиетиновой кислоты с целью получения новых полезных веществ является актуальным.

Одним из перспективных направлений модификации дегидроабиетиновой кислоты является аннелирование разнообразных гетероциклических систем. Существуют работы по введению в молекулу дегидроабиетиновой кислоты различных гетероциклических фрагментов: пиррола, тиазола, индола и др., однако исследования, посвященные синтезу производных содержащих тетрагидрохинолиновый фрагмент, отсутствуют. В связи с этим исследование в области целенаправленного регио- и стереоспецифичного синтеза производных дегидроабиетиновой кислоты, содержащих тетрагидрохинолиновый фрагмент, является актуальной задачей.

Цель работы

Разработка эффективных методов синтеза производных хинолина на основе дегидроабиетиновой кислоты в условиях реакции Поварова. Изучение влияния на ход реакции характера заместителей у атомов С и N двойной связи С=Ы основания Шиффа, природы катализатора и растворителя. Установление синтетических возможностей и границ применимости реакции Поварова в данном ряду соединений. Исследование биологической активности продуктов.

Научная новизна

Изучена реакционная способность иминов из метил 12-аминодегидроабиетата с активированными олефинами в условиях реакции Поварова. Исследованы различные растворители и катализаторы реакции Поварова для данных субстратов. Подобраны оптимальные условия протекания реакции иминов из метил 12-аминодегидроабиетата с циклопентадиеном, инденом и этилвиниловым эфиром. Показано, что присоединение активированных олефинов происходит региоселективно; в случае использования в качестве растворителя 2,2,2-трифторэтанола реакция протекает стереоселективно.

Практическая значимость работы

Разработаны препаративные методы синтеза ряда полициклических гетероциклов на основе дитерпенового скелета, содержащих хинолиновый фрагмент. Подобраны оптимальные условия протекания реакции с циклопентадиеном, инденом и этилвиниловым эфиром. Проведено разделение диастереоизомерных смесей некоторых продуктов и установлена их абсолютная конфигурация. Исследована биологическая активность некоторых из полученных соединений.

Данная глава диссертации посвящена синтезу структур, имеющих в основе хинолиновое ядро. Существует много методов построения хинолинового цикла.

Так, реакция Фридлендера представляет собой конденсацию орто-ацилариламинов (I) с альдегидами или кетонами (II), обязательно содержащими а-метиленовую группу. Ключевой стадией формирования хинолинового ядра является образование связи 1М(1)-С(2). он ii nh2 I

ОН

Похожим образом хинолин образуется по реакции Байера-Древсена, циклизация метил-орто-нитростирилкетонов при восстановлении их оловом в соляной кислоте). При этом сначала нитрогруппа восстанавливается до аминогруппы, и только затем протекает циклизация.

Метод синтеза хинолинового ядра по Пфитцингеру заключается в конденсации кетонов (III) с орто-аминоарилглиоксилат-анионами (IV), 6

7 R,"

1П n ri

В реакциях Скраупа, Дёбнера-Миллера, Комба, Конрада-Лимпаха, Кнорра и Поварова образуется связь С(4)-С(4а). Разнообразие методов в данном случае обусловлено различным строением интермедиатов, непосредственно предшествующих образованию хинолина.

В обзоре будут рассмотрены реакции, ключевой стадией которых является образование связи С(4)-С(4а) хинолинового ядра. Особое внимание уделено модификациям классических методов и новым реакциям, появившимся в литературе за последние 10 лет. Эти методы удобны тем, что исходным соединением является замещённый анилин, а остальные заместители содержатся в молекулах вводимых в реакцию карбонильных соединений. Это особенно актуально при работе с природными соединениями, в которые не могут быть введены дополнительные функциональные группы, либо их введение затруднено.

Выводы

1. Изучена реакционная способность ряда оснований Шиффа из метил 12- аминодегидроабиетата с активированными олефинами (этилвиниловый эфир, циклопентадиен, инден, Ы-винилпирролидон) в условиях реакции

Поварова.

2. Установлены границы применимости реакции Поварова в данном ряду соединений: реакция Поварова протекает только в случае электроноакцепторного заместителя у атома углерода двойной связи С=И основания Шиффа с образованием производных 1,2,3,4тетрагидрохинолина, конденсированных с дитерпеновым остовом; имины из тригалогензамещённого уксусного альдегида дают продукт присоединил циклопентадиена с низкими выходами.

3. Оптимизированы условия реакции Поварова для иминов из метил 12аминодегидроабиетата. Показано, что наилучшими растворителями являются фторированные спирты; наилучшими катализаторами

ВР3-ОЕ12, 1пС13 и УЪ(ОТ1)з.

4. Установлено, что присоединение циклопентадиена и индена протекает регио- и стереоселективно; во фторированных спиртах реакция протекает стереоселективно; присоединение этилвинилового эфира приводит к образованию ароматических продуктов.

5. Разработаны методы синтеза ряда полициклических соединений: 3замещённых (8а/?, 9/?, 12а5)-метил 9,12а-диметил-5-изопропил

7,8,8а,9,10,11,12,12а-октагидронафто[ 1,2-/]хинолин-9-карбоксилатов; 1 замещённых (6а/?, 7/?, ЮаЗ, 10с1/?, 13а5>)-метил 7,10а-диметил-2, 5, 6, 6а, 7,

8, 9, 10, 10а, 10с1, 13, 1 За- додекагидро-3-изопропил-1 Нциклопента[с]нафто[1,2:/]хинолин-7-карбоксилатов; 6-замещённых (6а5,

11Ь5, 11е5, 15/?, 15а/?)-15-метил 11е,15-диметил-2, 5, 6, 6а, 7, 11Ь, Не, 12,

13, 14, 15, 15а-додекагидро-1Н-индено[2,1-с]нафто[1,2-/]хинолин-15карбоксилатов.

110

1. John J. Eisch, Mechanism of the Skraup and Doebner-von Miller Quinoline

2. Syntheses: Cyclization of a,|3-Unsaturated N-Aryliminium Salts via 1,3

3. Diazetidinium Ion Intermediates / John J. Eisch and Tomasz Dluzniewski

4. J. Org. Chem. 1989. - Vol. 54. - P. 1269-1274.

5. Shinobu Itoh, Synthesis and Characterization of Dimethyl 9,10-Dihydro9,10-dioxobenzof.quinoline-2,4-dicarboxylate. Effect of the Pyrrole

6. Nucleus on the Reactivity of Coenzyme PQQ / Shinobu Itoh, Yoshifumi

7. Fukui, Shigenobu Haranou, Masaki Ogino, Mitsuo Komatsu, Yoshiki

8. Ohshiro // J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57. - P. 4452-4457.

9. H. Г. Козлов, Взаимодействие метилциклогексанонов с замещённымибензальдегидами и 2-нафтиламином / Н. Г. Козлов, JI. И. Басалаева, С.

10. И. Фирганг и А. С. Шашков // Журнал Органической Химии 2004.1. Т. 40, № 4. С. 549-554.

11. Н. Г. Козлов, Конденсация фторзамещённых бензальдегидов с аминамии циклическими кетонами / Н. Г. Козлов и К. Н. Гусак // Журнал

12. Органической Химии 2008. - Т. 44, № 6. - С. 842-847.

13. Н. Г. Козлов, Тетрагидропиран-2,4-дионы в синтезе конденсированныхгетероциклов с двумя различными гетероатомами N и О в молекуле /

14. Н. Г. Козлов, Ф. С. Пашковский, А. Б. Терешко, И. П. Локоть, К. Н.

15. Гусак и Ф. А. Лахвич // Журнал Органической Химии 2003. - Т. 39,1.-С. 125-129.

16. К. Н. Гусак синтез аннелированных производных 4,7-фенантролинаконденсацией 6-хинолиламина с ароматическими альдегидами и111димедоном / К. H. Гусак, А. Б. Терешко и Н. Г. Козлов // Журнал

17. Органической Химии 2001. - Т. 37, № 10. - С. 1564-1571.

18. Shin-ya Tanaka, Practical and Simple Synthesis of Substituted Quinolinesby an HC1-DMSO System on a LargeScale: Remarkable Effect of the

19. Chloride Ion / Shin-ya Tanaka, Makoto Yasuda, and Akio Baba // J. Org.

20. Chem. 2006. — Vol. 71. - P. 800-803.

21. Xu-Feng Lin, Molecular iodine-catalyzed one-pot synthesis of substitutedquinolines from imines and aldehydes / Xu-Feng Lin, Sun-Liang Cui and

22. Yan-Guang Wang // Tetrahedron Letters. 2006. - Vol. 47. - P. 31273130.

23. Ulrich Westerwelle, Novel Iminium Compounds from N-Alkylanilinium

24. Perchlorates and Aldehydes and Their Unexpected (Domino Type)

25. Reactions / Ulrich Westerwelle, Ralf Keuper, and Nikolaus Risch // J. Org.

26. Chem. 1996. - Vol. 60. - P. 2263-2266.

27. Maria-Elena Theoclitou, Novel facile of 2,2,4 substituted 1,2dihydroquinolines via a modified Skraup reaction / Maria-Elena

28. Theoclitou, Leslie A. Robinson // Tetrahedron Letters 2002.- Vol. 43, P.3907-3910.

29. Yan-Chao Wu, Skraup-Doebner-Von Miller Quinoline Synthesis

30. Revisited: Reversal of the Regiochemistry for y-Aryl-(3,y-unsaturated r

31. Ketoesters / Yan-Chao Wu, Li Liu, Hui-Jing Li, Dong Wang, and Yong

32. Jun Chen // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - P. 6592-6595.

33. Scott E. Denmark, On the Mechanism of the Skraup-Doebner-Von Miller

34. Quinoline Synthesis / Scott E. Denmark and Srikanth Venkatraman // J.

35. Org. Chem.-2006.-Vol. 71. P. 1668-1676.

36. Jerry L. Born, The Mechanism of Formation of Benzog.quinolones viathe Combes Reaction / Jerry L. Born // J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37. 1. P. 3952-3953.

37. Anthony P. West, Attempted Synthesis of a 1,2,3,4

38. Tetraphenylfluorenol,9-g/z.quinoline / Anthony P. West, Jr., Donna Van112

39. Engen, and Robert A. Pascal, Jr. // J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57. - P. 784-786.

40. Popp, F. D., The Polyphosphoric Acid-catalyzed Reactions. Part II. Synthesis of 3-Nitroquinolines. / Popp, F. D., Schuyler, P. // J. Chem. Soc. 1964. - Vol. 37. - P. 522-523.

41. Joseph C. Sloop, Quinoline formation via a modified Combes reaction: examination of kinetics, substituent effects, and mechanistic pathways / Joseph C. Sloop // J. Phys. Org. Chem. 2009. - Vol. 22. - P. 110-117.

42. Дж. Дж. Ли, Именные Реакции. Механизмы органических реакций / Дж. Дж. Ли // М.: БИНОМ, 2006. С. 173.

43. А. А. Аветисян, Новый Метод синтеза 2,4-диметилфуро3,2с.хинолинов / А. А. Аветисян, И. JI. Алексанян и А. А. Пивазян //

44. Журнал Органической Химии 2004. - Т. 40, № 9. - С. 1397-1398.

45. Qian Zhang, A New Efficient Synthesis of Pyranoquinolines from 1

46. Acetyl N-Aryl Cyclopentanecarboxamides / Qian Zhang, Zhiguo Zhang,

47. Zihong Yan, Qun Liu, and Tunyu Wang // Org. Lett. 2007. - Vol. 9, №18.-P. 3651-3653.

48. Venusia Gasparotto, 3-Substituted 7-Phenyl-Pyrroloquinolinones Show

49. Potent Cytotoxic Activity in Human Cancer Cell Lines / Venusia

50. Gasparotto, Ignazio Castagliuolo, and Maria Grazia Ferlin // J. Med.

51. Chem. 2007. - Vol. 50.-P. 5509-5513.

52. Diane H. Boschelli, Synthesis and Src Kinase Inhibitory Activity of a

53. Series of 4-Phenylamino-3-quinolinecarbonitriles / Diane H. Boschelli,

54. Yanong D. Wang, Fei Ye, Biqi Wu, Nan Zhang, Minu Dutia, Dennis W.

55. Powell, Allan Wissner, Kim Arndt, Jennifer M. Weber, and Frank

56. Boschelli // J. Med. Chem. 2001. - Vol. 44. - P. 822-833.

57. Allan Wissner, Synthesis and Structure-Activity Relationships of 6,7

58. Disubstituted 4-Anilinoquinoline-3-carbonitriles. The Design of an Orally

59. Active, Irreversible Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of the

60. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and the Human Epidermal

61. Growth Factor Receptor-2 (HER-2) / Allan Wissner, Elsebe Overbeek,

62. Marvin F. Reich, M. Brawner Floyd, Bernard D. Johnson, Nellie Mamuya,

63. Edward C. Rosfjord, Carolyn Discafani, Rachel Davis, Xiaoqing Shi,

64. Sridhar K. Rabindran, Brian C. Gruber, Fei Ye, William A. Hallett,

65. Ramaswamy Nilakantan, Ru Shen, Yu-Fen Wang, Lee M. Greenberger,and Hwei-Ru Tsou // J. Med. Chem. 2003. - Vol. 46. - P. 49-63.

66. Alvin K. Willard, Potential Diuretic-p-Adrenergic Blocking Agents:

67. Synthesis of 3-2-[(l, 1 -Dimethylethyl)amino.-1 -hydroxyethyl]-l ,4dioxino2,3-g.quinolines / Alvin K. Willard, Robert L. Smith, and Edward

68. J. Cragoe, Jr. // J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46. - P. 3846-3852.114

69. Daniel Zewge, A Mild and Efficient Synthesis of 4-Quinolones and

70. Quinolone Heterocycles / Daniel Zewge, Cheng-yi Chen, Curtis Deer,

71. Peter G. Dormer, and Dave L. Hughes // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72.1. P. 4276-4279.

72. R. L. Dorow, Development of an Efficient Synthesis of the

73. Pyrrolquinolone PHA-529311 / R. L. Dorow, Paul M. Herrinton, Richard

74. A. Hohler, Mark T. Maloney, Michael A. Mauragis, William E. McGhee,

75. Jeffery A. Moeslein, Joseph W. Strohbach, and Michael F. Veley //

76. Organic Process Research & Development 2006. - Vol. 10, № 3. — P.493.499.

77. Izzat T. Raheem, Catalytic Asymmetric Total Syntheses of Quinine and

78. Quinidine / Izzat T. Raheem, Steven N. Goodman, and Eric N. Jacobsen //

79. J. Am. Chem. Soc. 2004. - Vol. 126. - P. 706-707.

80. Edmont, D., Synthesis and evaluation of quinoline carboxyguanidines asantidiabetic agents Edmont, D. Rocher, R.; Plisson, C.; Chenault // J.

81. Bioorg. Med. Chem. Lett. -2000. Vol. 10. - P. 1831-1834.

82. Belinda E. Fulloon, Imidoylketene-Oxoketenimine Interconversion.

83. Rearrangement of a Carbomethoxyketenimine to a Methoxyimidoylketeneand 2-Methoxy-4-quinolone / Belinda E. Fulloon, and Curt Wentrup // J.

84. Org. Chem. 1996. - Vol. 61, № 4. - P. 1363-1368.

85. Mumtaz A. Quralshi, New and Convenient Synthesis of Indeno 2, I-cquinoline Derivatives / Mumtaz A. Quralshi and Som N. Dhawan // J.

86. Chem. Eng. Data. 1989. - Vol.34, №1. - P. 134-135.

87. Alan R. Katritzky, A Convenient and Highly Regioselective One-Pot

88. Synthesis of Quinolines by Addition of a Vilsmeier-Type Reagent to N

89. Arylimines / Alan R. Katritzky and Michael Arend // J. Org. Chem.1998. Vol. 63. - P. 9989-9991.

90. Jayanta K. Ray, Studies on Polycyclic Azaarenes. 3. Stereoselective

91. Synthesis of trans -10,11 -Dihydroxy-10,11 -dihydrodibenza,h.-acridineand trans-\Q,\ 1-Dihydroxy-10,1 l-dihydroacenaphtho-l,2-6.-quinoline /115

92. Jayanta K. Ray, Gandhi K. Kar, and Arun C. Karmakar // J. Org. Chem. -1991. Vol. 56, № 6. - P. 2268-2270.

93. Wei-Min Dai, Ready Access to Highly Functionalized Quinolines. Useful Intermediates for Synthesis of Enediyne Compounds Related to Dynemicin A//Wei-Min Dai//J. Org. Chem. 1993.-Vol. 58.-P. 7581-7583.

94. Xiaoxia Zhang, Synthesis of Substituted Quinolines by Electrophilic Cyclization of N-(2-Alkynyl)anilines / Xiaoxia Zhang, Marino A. Campo, Tuanli Yao, and Richard C. Larock // Org. Lett. 2005. - Vol. 7, № 5 - P. 763-766.

95. Dennis P. Curran, 4 + 1 Radical Annulations with Isonitriles: A Simple Route to Cyclopenta-Fused Quinolines / Dennis P. Curran and Hui Liu // J. Am. Chem. Soc. 1991.-Vol. 113.-P. 2127-2132.

96. Birgit Janza, Isonitrile Trapping Reactions under Thermolysis of Alkoxyamines for the Synthesis of Quinolines / Birgit Janza and Armido Studer // Org. Lett. 2006 - Vol. 8, № 9. - P. 1875-1878.

97. Wu Du, Synthesis of Carbocyclic and Heterocyclic Fused Quinolines by Cascade Radical Annulations of Unsaturated N-Aryl Thiocarbamates, Thioamides, and Thioureas / Wu Du and Dennis P. Curran // Org. Lett.2003. Vol. 5, № 10. - P. 1765-1768.

98. Takeshi Nakanishi, Synthesis of NK109, an Anticancer Benzoc.phenanthridine Alkaloid / Takeshi Nakanishi, Masanobu Suzuki, Akihiro Mashiba, Keizou Ishikawa, and Takashi Yokotsuka // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 4235-4239.

99. Zhibo Ma, Synthesis of Functionalized Quinolines via Ugi and Pd-Catalyzed Intramolecular Arylation Reactions / Zhibo Ma, Zheng Xiang, Tuoping Luo, Kui Lu, Zhibin Xu, Jiahua Chen, and Zhen Yang // J. Comb. Chem. 2006. - Vol. 8. - P. 696-704.

100. Kevin J. Hodgetts, Synthesis of 2-Aryl-oxazolo4,5-c.quinoline-4(5H)-ones and 2-Aryl-thiazolo[4,5-c]quinoline-4(5H)-ones / Kevin J. Hodgetts and Mark T. Kershaw // Org. Lett. 2003. - Vol. 5, № 16. - P. 2911-2914.

101. Kenichiro Sangu, A Novel Approach to 2-Arylated Quinolines: Electrocyclization of Alkynyl Imines via Vinylidene Complexes / Kenichiro Sangu, Kohei Fuchibe, and Takahiko Akiyama // Org. Lett.2004. Vol. 6, № 3. - P. 353-355.

102. Hideki Amii, Rh(I)-Catalyzed Coupling Cyclization of N-Aryl Trifluoroacetimidoyl Chlorides with Alkynes: One-Pot Synthesis of

103. Fluorinated Quinolines / Hideki Amii, Yosuke Kishikawa, and Kenji

104. Uneyama // Org. Lett. 2001. - Vol. 3, № 8. - P. 1109-1112.

105. Matthias Beller, Amination of Aromatic Olefines with Anilines: A New

106. Domino Synthesis of Quinolines / Matthias Beller, Oliver R. Thiel, Harald

107. Trauthwein, and Christian G. Hartung // Chem. Eur. J. 2000. - Vol. 6, №14.-P. 2513-2522.

108. Yasushi Tsuji, Ruthenium Complex Catalyzed N-Heterocyclization.

109. Syntheses of Quinolines and Indole Derivatives from Aminoarenes and1,3-Propanediol of Glycols Yasushi Tsuji, Keun-Tae Huh, and Yoshihisa

110. Watanabe // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - P. 1673-1680.

111. Xin-Yuan Liu, Synthesis of Substituted 1,2-Dihydroquinolines and

112. Quinolines from Aromatic Amines and Alkynes by Gold(I)-Catalyzed

113. Tandem Hydroamination-Hydroarylation under Microwave-Assisted

114. Conditions / Xin-Yuan Liu, Pan Ding, Jie-Sheng Huang, and Chi-Ming

115. Che // Org. Lett. 2007. - Vol. 9, № 14, - P. 2645-2648.

116. Stephane Anguille, Platinum-Catalyzed Formation of Quinolines from

117. Anilines. Aliphatic a-C-H Activation of Alkylamines and Aromatic ortho

118. C-H Activation of Anilines / Stephane Anguille, Jean-Jacques Brunei,

119. Ngoc Chau Chu, Ousmane Diallo, Carole Pages, and Sandrine Vincendeau

120. Organometallics. 2006. - Vol. 25. - P. 2943-2948. •

121. Falguni Basuli, Fluorobenzene Adduct of Ti(IV), and Catalytic

122. Carboamination to Prepare a,p-Unsaturated Imines and Triaryl-Substituted

123. Quinolines / Falguni Basuli, Halikhedkar Aneetha, John C. Huffman, and

124. Daniel J. Mindiola // J. Am. Soc.-2005.-Vol. 127.-P. 17992-17993.

125. В. А. Глушков, Реакции 2-азадиенов с активированнымидиенофилами: синтез замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов / В.

126. А. Глушков, А. Г. Толстиков // Успехи химии 2008. - Т. 77. - С. 138160.

127. Benoit Crousse, Synthesis of 2-CF3-Tetrahydroquinoline and Quinoline Derivatives from CF3-N-Aryl-aldimine / Benoit Crousse, Jean-Pierre Bégué, and Danièle Bonnet-Delpon // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. -P. 5009-5013.

128. José Barluenga, Synthesis of Spiroquinolines through a One-Pot Multicatalytic and Multicomponent Cascade Reaction / José Barluenga, Abraham Mendoza, Félix Rodriguez, Francisco J. Fananâs // Angew. Chem. Int. Ed. 2008. - Vol. 47. - P. 7044 -7047.

129. Wang-Ge Shou, Cascade Approach to Substituted 6-Aryl-phenanthridines from Aromatic Aldehydes, Anilines, and Benzenediazonium-2-carboxylate / Wang-Ge Shou, Yun-Yun Yang, and Yan-Guang Wang // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - P. 9241-9243.

130. Shuj Kobayashi, A New Methodology for Combinatorial Synthesis.

131. Preparation of Diverse Quinoline Derivatives Using a Novel Polymer119

132. Supported Scandium Catalyst / Shuj Kobayashi and Satoshi Nagayama // J. Am. Chem. Soc. 1996. - Vol. 118. - P. 8977-8978.

133. Thierry Demaude, New Synthetic Pathway To Diverse 2-Substituted Quinolines Based ona Multicomponent Reaction: Solution-Phase and Solid-Phase Applications / Thierry Demaude, Laurent Knerr, and Patrick Pasau // J. Comb. Chem. 2004. - Vol. 6 - P. 768-775.

134. Nabi A. Magomedov, Efficient Construction of Cyclopentab.quinoline Core of Isoschizozygane Alkaloids via Intramolecular Formal Hetero-Diels-Alder Reaction / Nabi A. Magomedov // Org. Lett. 2003. - Vol. 5, № 14.-P. 2509-2512.

135. David A. Powell, Total Synthesis of the Alkaloids Martinelline and Martinellic Acid via a Hetero Diels-Alder Multicomponent Coupling Reaction / David A. Powell and Robert A. Batey // Org. Lett. 2002. -Vol. 4,№ 17.-P. 2913-2916.

136. Nicolas Isambert, Enol Esters: Versatile Substrates for Mannich-Type Multicomponent Reactions / Nicolas Isambert, Montse Cruz, МагГа Jose' Arevalo, Elena Gomez, and Rodolfo Lavilla // Org. Lett. 2007. - Vol. 9, №21.-P. 4199-4202.

137. JI. С. Поваров, а,|3-Ненасыщенные эфиры и их аналоги в реакциях диенового синтеза / JI. С. Поваров // Усп. хим. 1967. - Т. 36. - С. 1533-1562.

138. Fieser L. F., Hydroxyl and Amino Derivatives of Dehydroabietic Acid and Dehydroabietinol / Fieser L. F. and Cambell W. P. // J. Am. Chem. Soc. -1938. Vol. 61. - P. 2525-2534.

139. JI. С. Поваров, Реакции бензилиденаиилина с некоторыми ненасыщенными соединениями / JT. С. Поваров, В. И. Григос, Б. М. Михайлов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1963. - С. 2039-2041.

140. Y. Makioka, Ytterbium(III) Triflate catalyzed synthesis of quinoline derivatives from N-arylaldimines and vinyl ethers / Y. Makioka, T. Shindo, Y. Taniguchi, K. Takaki, Y. Fujiwara // Synthesis 1995. - P. 801-804.

141. S. Kobayashi, Rare-earth metal triflates in organic synthesis / S. Kobayashi, M. Sugiura, H. Kitagawa, W. W. L. Lam // Chem. Rev. -2002. Vol. 102. - P. 2227-2298.

142. Robert A Batey, Dysprosium(III) catalyzed formation ofhexahydrofuro3,2-c.quinolines via 2:1 coupling of dihydrofuran withsubstituted anilines / Robert A Batey, David A Powell, Austin Acton and

143. Alan J // Tetrahedron Letters 2001. - Vol. 42. - P. 7935-7939.

144. E. Borrione, Diastereofacial Selectivity in the Cycloaddition of Chiral

145. Glyoxylate Imines to Cyclopentadieene and Indene: Synthesis of Optically

146. Active Tetrahydroguinolines / E. Borrione, M. Prato, G. Scorrano, M.

147. Stivanello, V. Luccini, G. Valle // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989.1. P. 2245-2250.

148. S. Hermitage, Mechanistic studies on the formal aza-Diels-Alder reactionsof N-aryl imines: evidence for the non-concertedness under Lewis-acidcatalysed conditions / S. Hermitage, J.A.K. Howard, D. Jay, R.G.

149. Pritchard, M.R. Probert, A. Whiting // Org. Biomol. Chem. 2004. - Vol.2.-P. 2451-2460.

150. Y. Makioka, Ytterbium(III) Triflate catalyzed synthesis of quinolinederivatives from N-arylaldimines and vinyl ethers / Y. Makioka, T.

151. Shindo, Y. Taniguchi, K. Takaki, Y. Fujiwara // Synthesis 1995. - P.801.804.

152. K. V. N. S. Srinivas, An Efficient One-Pot Synthesis of Pyrano- and

153. Furoquinolines Employing Two Reusable Solid Acids as Heterogeneous

154. Catalysts / K.V.N.S. Srinivas, B. Das // Synlett 2004. - P. 1715-1718.

155. A. Kamal, FeCl3-NaI mediated reactions of aryl azides with 3,4-dihydro2H-pyran: a convenient synthesis of pyranoquinolines / A. Kamal, B. R.

156. Prasad, A.V. Ramana, A. H. Baby, K. S. Reddy // Tetrahedron Lett.2004. Vol. 45. - P. 3507-3509.

157. Y. Ma, Lantanide Chloride Catalyzed Imino Diels-Alder Reaction. One

158. Pot Synthesis of Pyrano3,2-c.- and Furo[3,2-c]quinolines / Y. Ma, C.

159. Qian, M. Xie, J. Sun // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. - P. 6462-6467.

160. X. Xing, Acid-Mediated Three-Component Aza-Diels-Alder Reactions of

161. Aminophenols under Controlled Microwave Heating for Synthesis of122

162. Highly Functionalized Tetrahydroquinolines / X. Xing, J. Wu, and W.-M.

163. Dai // Tetrahedron 2006. - Vol. 62. - P. 11200-11206.

164. M. Xia, Molecular Iodine-Catalyzed Imino-Diels-Alder Reactions:

165. Efficient One-Pot Synthesis of Pyrano3,2-c.quinolines / M. Xia, Y. Lu //

166. Synlett — 2005. — P. 2357-2361.

167. V. Sridharan, CAN-Catalyzed Three-Component Reaction Between

168. Anilines and Alkyl Vinyl Ethers: Stereoselective Synthesis of 2-Methyl1,2,3,4-tetrahydroquinolines and Studies on Their Aromatization / V.

169. Sridharan, C. Avendao, J. C. Menendez // Tetrahedron 2007. - Vol. 63.-673-681.

170. B Bortolotti, DDQ-Mediated Formation of Carbon-Carbon Bonds:

171. Oxidation of Imines / B Bortolotti, R. Leardini, D. Nanni, G. Zanardi //

172. Tetrahedron 1993.-Vol. 49.-P. 10157-10174.

173. M.V. Spanedda, Aza-Diels-Alder reaction in fluorinated alcohols. A onepot synthesis of tetrahydroquinolines / M.V. Spanedda, V.D. Hoang, B.

174. Crousse, D. Bonnet-Delpon, J.-P. Begue // Tetrahedron Lett. 2003.1. Vol. 44.-P. 217-219.

175. A. Di Salvo, Uncatalysed Domino Reaction in Hexafluoroisopropanol: A

176. Simple Protocol for the Synthesis of Tetrahydroquinoline Derivatives / A.

177. Di Salvo, M.V. Spanedda, M. Ourevitch, B. Crousse, D. Bonnet-Delpon //

178. Synthesis -2003. 2231-2235.

179. J.-P. Begue, Fluorinated Alcohols: A New Medium for Selective and Clean

180. Reaction / J.-P. Begue, D. Bonnet-Delpon, B. Crousse // Synlett. 2004.1. P. 18-29.

181. T. Kametani, Application of the Lewis acid catalyzed 4+2.cycloadditionreaction to synthesis of natural quinoline alkaloids / T. Kametani, H.

182. Takeda, Y. Suzuki, H. Kasai, T. Honda // Heterocycles. 1986. - Vol. 24.-P. 3385-3395.

183. V. Lucchini, Acid-catalysed Addition of N-Aryl Imines to Dihydrofuran.

184. Postulated Dependence of the Reaction Mechanism on the Relative Face of123

185. Approach of Reactants / V. Lucchini, M. Prato, G. Scorrano, M. Stivanello, G. Valle // J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1992. - Vol. 2. - P. 259-266.

186. R. Annunziata, A New Multicomponent Synthesis of 1,2,3.4-Tetrahydroquinolines / R. Annunziata, M. Cinquini, F. Cozzi, V. Molteni, O. Schupp // Tetrahedron 1997. - Vol. 57. - P. 9715-9726.

187. Yolanda T. Pratt, Dehydroabietic Acid Derivatives / Yolanda T. Pratt // U.S. Pat. № 2472437.

188. Вейганд, Методы эксперимента в органической химии / Вейганд-Хильгетаг // Химия. 1968. - С. 295.

189. Прозоровский В.Б., Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакол. и токсикол. 1978. - № 4. - С.497-502.

190. Eddi N.B., Studies of anastetics / Eddi N.B., Leimbach D. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953. - Vol. 107. - P.385-393.

191. Reddy C.S.S.S., In vitro models of oxidative stress in rat erythrocytes: Effect of antioxidant supplements / Reddy C.S.S.S., Subramanyam M.V.V., Vani R., Devi S.A. // Toxicology in vitro. 2007. - Vol. 21. -P.1355-1364.

192. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. // Фармакологический комитет МЗ РФ. Москва. - 2000.