Синтез и модификация 3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ИНСТИТУТ ТЕХНИЧЕСКОЙ ХИМИИ УрО РАН

На правах рукописи

СИНТЕЗ И МОДИФИКАЦИЯ За,4^,9Ь-ТЕТРАГИДРО-ЗЯ-ЦИБСЛОПЕНТА[с]ХИНОЛИНОВ

Специальность 02.00.03. - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Крайнова Гульназ Фаизовна

1 6 ЛЕН 2010

Пермь - 2010

004617690

Работа выполнена в лаборатории химии биологически активных соединений ИТХ УрО РАН.

Научный руководитель: Глушков Владимир Александрович

доктор химических наук

Официальные оппоненты: Гейн Владимир Леонидович

доктор химических наук, профессор ГОУ ВПО Минздрава РФ «Пермская государственная фармацевтическая академия»

Машевская Ирина Владимировна

доктор химических наук, доцент ФГОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия им. Д.Н.Прянишникова»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Пермский государственный

Университет», г. Пермь

Защита диссертации состоится 24 декабря 2010 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королёва, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королёва, 3, ИТХ УрО РАН. Факс: +7(342) 237-82-62; e-mail: itch-uro-ran@yandex.ru

Автореферат разослан 24 ноября 2010 г.

Автореферат размещен на сайте ИТХ УрО РАН http ://itch .perm.ru/ 23 ноября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета к.х.н.

Горбунов А. А.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Кислотно-катализируемая конденсация элекгронообогащенных олефинов с основаниями Шиффа, открытая ЛС.Поваровым и Б.М.Михайловым в середине двадцатого века, претерпевает в настоящее время второе рождение. Это связано с гибкостью данного метода, позволяющего получать разнообразно замещенные тетрагидрохинолины. Образование в реакции Поварова трех асимметричных центров в одну стадию делает эту реакцию весьма привлекательной для построения гетероциклических асимметрических матриц и «скаффолдов» хинолинового типа.

В последние годы реакция Поварова нашла применение для получения лекарственных препаратов: мартинеллина, селективного агониста эстрогенного рецептора, связанного с G-белком, и ингибитора одной из стадий синтеза холестерина, так называемого, «torcetrapib».

Несмотря на разнообразную биологическую активность производных циклопента[с]хинолина, сравнительно мало работ посвящено функционализации данной гетероциклической системы. Цель и задачи работы.

Цель: синтез и модификация замещенных За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗЯ-циклопента[с]хинолинов.

В соответствии с целью поставлены следующие задачи:

- Разработать удобные методы функционализации гетероциклической системы циклопента[с]хинолина по двойной связи (эпоксидирование, озонолиз), в ароматическом ядре (введение брома и фтора), а также по атомам С(2) и N(1) (ацилирование, получение диалкиламиноацетильных производных);

- Изучить возможность введения бензо[£]фурана и бензо[Ь]тиофена в реакцию Поварова;

- Осуществить последовательную реакцию Поварова;

- Изучить реакцию конденсации оснований Шиффа с енаминами ряда 3,4-дигидроизохинолина и спиро[нафталин-1,3'-пиррол]-4-она;

- Оценить биологическую активность синтезированных соединений. Научная новизна.

Получен ряд новых оснований Шиффа из метилового эфира 12-аминодегидроабиетиновой кислоты и 2-, 3-, 4-пиридилкарбальдегидов.

Изучено окисление За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗН-циклопента[с]хинолинов, получены соответствующие эпоксиды, диолы и продукты озонолиза.

Методом рентгеноструктурного анализа подтверждено пространственное строение эпоксида как г/ис-изомера по атомам С(9Ь), С(3а), С(4) с антирасположением оксиранового цикла.

Аминированием замещенных 5-хлорацетил-За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗЯ-циклопента[с]хинолинов впервые получены 5-диалкиламиноацетил-За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗЯ-циклопента[с]хинолины.

Впервые осуществлена реакция Поварова с бензо[Ь]фураном.

Осуществлена последовательная реакция Поварова с циклопентадиеном и инденом.

Изучена конденсация оснований Шиффа с енаминами ряда 3,4-дигидроизохинолина и 2',5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4//-

спиро[нафталин-1,3'-пиррол]-4-она. В последнем случае показана возможность отрыва остатка ароматического амина от продуктов конденсации с образованием 2'-стирил-5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4#-спиро[нафталин-1,3'-пиррол]-4-она, структура которого подтверждена данными рентгеноструктурного анализа.

Практическая значимость.

Разработаны общие способы функционализации гетероциклической системы За,4,5,9Ь-тетрагидро-3//-циклопента[с]хинолина: реакции эпоксидирования, дигидроксилирования, ацилирования, синтеза КГ-диалкиламинопроизводных.

Синтезированы циклические аналоги известных

местноанестезирующих средств тримекаина и ксикаина.

Разработан препаративный способ синтеза этил (11Ьй,6ай,6*/?5)-2-бром-5,6,6а,11Ь-тетрагидробешофуро[2,3-с]хинолин-6-карбоксилата с выходом 89%.

Разработан препаративный метод получения 2'-стирил-5',5'-

триметил-4',5'-дигидро-4#-спиро[нафталин-1,3'-пиррол]-4-онов.

Показано, что введение атома фтора в эпоксидированные За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗЯ-циклопента[с]хинолины приводит к появлению биологической активности у 8-фтор- и 7,8-дифтор-1,2-эпокси-5-ацетил-4-фенил-За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗЯ-циклопента[с]хинолинов.

Апробация работы.

Полученные результаты диссертационной работы представлялись на российских и международных научных конференциях: Ш Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ» (Саратов, 2004 г.); I и П Международные конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008 г., 2010 г.); X, XI, ХП Молодежные школы-конференции по органической химии (Уфа, 2007 г.;

Екатеринбург, 2008 г.; Суздаль 2009 г.); Всероссийская молодежная конференция-школа «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010 г.).

Публикация.

Результаты диссертационной работы опубликованы в 3 статьях, 8 тезисах и материалах докладов на всероссийских и международных конференциях.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 170 страницах, содержит 101 схему, 13 таблиц, 16 рисунков; список литературы - 288 источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Литературный обзор II. Обсуждение результатов П.1. Синтез замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов

Исходные основания Шиффа 1а-н,2а-з,3,4а-и были получены путем конденсации замещенных анилинов с альдегидами в абсолютном этаноле, в ряде случаев - в присутствии молекулярных сит 4 А (схема 1). Схема 1

1а-н, 2а-з, 3,4а-и

1: (неуказанные Я = Н) а = РЬ (90%); б Ы4 = 4-ВгСбН4 (76%); в 1*4 = 4-С1С6Н4 (97%); г 1*4 = 4-Ш2С6Н4 (70%); д К, = 4-Ме2ЫС6Н4 (82%); е1*4 = 3-Ш2С6Н4 (83%); ж Я3 = Вг, 1*4 = РЬ (64%); з 1*з = Р, Ь*4 = РЬ (95%); и 1*2 =

= Б, 1*4 = Рй (92%); к 1*2 = Ь*3 = Ме, 1*4 = РЬ (94%); лЯ3 = Ш2,1*4=4-Ш2СбН4 (97%); .и = N0* = 4-МеОСбН4 (98%); н = МеС(О), Ь^ = РЬ (65%); 2 (для 2 везде II4 = СООЕ0 а (41%); б = Ме (23%); в ^ = Вг (40%); г 1*3 = Вг (88%); д 1*3 = Ме (41 %); е ^ = Из = Ме (76%); ж I*, = СООЕ1 (95%); з 1*з = Вг (88%); 3 Ь^ = ферроценил; 4: а 1*4 = РЬСО (80%); б 1*3 = Б, 1*4 =4-МеСбН4СО (67%); в Ь*3 = Б, Яд = 4-асдао (90%); г Из = Р, 1*4 = 4-МеОС6Н4СО (86%); д 1*2 = Б*3 1*4=4-С1СбН4СО (98%); г 1*3 = V, И4 = 4-ВгС6Н4СО (92%); ж 1*2 = Ы3 = Б, 1*4 = 4-МеОС6Н4СО (95%); з1*1 = Вг, 1*4= 4-С1СбН4СО (90%); и И, = Ы3 = Ме, 1*4 = РЬСО (83%).

С целью расширения ряда оснований Шиффа с электроноакцепторным заместителем у атома углерода (2а-з) в качестве альдегида использовали этилглиоксилат.

Взаимодействие анилинов с арилглиоксалями приводит к соответствующим основаниям Шиффа 4а-и.

Взаимодействие метилового эфира 12-аминодигидроабиетиновой кислоты с альдегидами протекает с образованием оснований Шиффа 5 а-г (схема 2). Схема 2

в-сно

сн3он

¿ООСНз СООСНз

-ГУ:а(В9%); 6(д2%у, 5 а-г

—«(60%);

г (92%)

Характерным сигналом в ЯМР :Н спектрах соединений 1-5 является синглет протона имино-группы НС=К в области 7.8-8.4 м.д.. Их ИК-спектры содержат полосы группы С=Ы (1583-1615 см"1), полосу сложного эфира 0-С=0 (1728-1754 см"1) у соединений 2а-з и полосу карбонильной группы 1668-1686 см"1 у соединений 4а-и.

Азометины 1а-в,е-и,л,м,н были введены в реакцию с циклопентадиеном в присутствии 15 мол. % эфирата трехфтористого бора в среде абсолютного ацетонитрила (схема 3, табл.1). Схема 3

ВР3ОЕ^ СН3СЫ

Таблица 1. Аддукты Поварова из циклопентадиена (ба-л)

Соединение 1*1 Иг 1*3 И4 Выход, %

6а Н Н Н н 79

66 Н Н Н Вг 56

бе Н Н Н С1 76

6г н Н N02 н 71

6д сос® Н н н 10

бе Вг Н Н н 50

бж Р н н н 30

6з СНзСО н н н 45

6и Б Б н н 50

6к СНзО Н н N02 66

6л N02 н н СНзО 50

Аналогично азометинам 1а-м в реакцию Поварова бьши введены азометины 2в,г,е-з, полученные при взаимодействии анилинов с этилглиоксилатом, а также азометины из арилглиоксалей 4в-ж (схема 4, табл. 2).

ВР3ОЕ12

сн3см

7 а-к

Таблица 2. Аддукты из этилглиоксилата и арилглиоксалей (7а-к)

Соединение Ъ Иг Из Выход,%

7а С00Е1 Н н СООЕ1 55

76 СНз н СН3 СООЕ1 37

7в Н Н Вг СООЕ1 40

7г Р Р Н СООЕ1 53

7д Вг н Н СООЕг 73

7е Р н Н СО-СбШ-Вг-п 55

7ж Р н Н СО-СбН4-С1-л 80

7з И р Н СО-СбШ-О-п 54

7и р р н СО-СеШ-ОСНз-п 68

7к р н н СО-СЛ-ОСНз-л 82

Строение соединений ба-л и 7а-к было подтверждено данными спектров ЯМР 'Н, масс-спектрами и данными элементного анализа. ИК-спектры соединений ба-л и 7а-к имеют характеристические полосы поглощения N15 группы в области 3331-3385 см"1; кроме того, у соединений 7а-д в ИК-спектрах имеются полосы поглощения

сложноэфирных карбонильных групп 0-С=0 при 1710-1750 см"1, а у соединений 7е-к - кетонных групп С=0 1664-1677 см"1.

В ЯМР ]Н спектре аддукта 6а присутствуют характерные мультиплеты (ддд) диастереотопных протонов С(3)Накс. и С(3)НЭКВ. при 8 1.74 и 2.58 м.д. соответственно, мультигшет (ддд) протона С(За)Н 2.97 м.д., сигнал протона С(9Ь)Н в виде дублета 4.05 м.д. (J = 8.1 Гц) и С(4)Н также в виде дублета 4.58 м.д (J = 3.3 Гц); мультиплеты протонов С(1)Н и С(2)Н расположены соответственно при 5 5.58 и 5.78 м.д.. Характер спин-спинового взаимодействия характерен для эндо-цис- формы (экзо-изомеры образуются в минимальном количестве; на схемах показаны преобладающие эндо-диастереомеры). Так, протон С(За)Н расщепляется на протоне С(3)НакС с 73j3a = 9 Гц; на протоне С(4)Н с i3a.4 = 3.3 Гц; а протон С(3)НЭКВ расщепляется на геминальном протоне С(3)НакС с /3a,33 = 16.5 Гц. КССВ 73а>4 = 3.3 Гц указывает на г/ыс-форму, согласно уравнению Карплуса. Вероятно, для транс-формы КССВ У3а4 близка к нулю (диэдралъный угол около 90°), поэтому эта форма не проявляется в ЯМР ]Н спектре, хотя нулевое удельное вращение говорит о том, что образуется смесь диастереомеров по атому С(4).

Из анализа совокупных данных поляриметрии, рентгеноструктурного анализа (с привлечением литературных примеров) и ЯМР *Н спектров можно сделать вывод о том, что в результате реакции Поварова образуется преимущественно смесь эндо-цис- и эндо-транс-изомеров соединений ба-л и 7а-к в равных количествах.

Далее было изучено взаимодействие азометина 2г с дигидрофураном, бензо[Ь]тиофеном, бензо[Ь]фураном и азометина 4а с инденом (схема 5). Реакцию проводили в присутствии 15 мол. % эфирата трехфтористого бора в среде абсолютного ацетонитрила.

Реакция Поварова с бензо[Ь]тиофеном (тионафтеном) в данных условиях не идет. Схема 5

В г

BF3OEt2

N^COOEt + ^—/ CH3CN *

б

2г 8 (52%)

N 4 COOEt H

о

РЬ

+

ВРз'ОЕ^

СН3СЫ

РЬ

4а

9 (49%)

Вг

ВР3ОЕ12

CHзCN

Вг

V 5 N ® СООЕ1 4 Н

10 (89% }

2г

Как и в случае циклопентадиена, взаимодействие оснований Шиффа с 2,3-дигидрофураном протекает с преимущественным образованием эндо-изомера этил (За5,9Ь5)-8-бром-2,3,За,4,5,9Ь-гексагидрофуро[3,2-с]хинолин-4-карбоксилата 8, как показано на схеме 5. ИК-спектр аддукта 8 в вазелиновом масле содержит широкую полосу N11 группы при 3430 см"1 и сложноэфирную карбонильную группу при 1727 см"1. В ЯМР 'Н спектре аддукта 8 присутствуют мультиплет (ддд) протона С(За)Н 8 2.35 м.д., характерные мультиплеты диастереотопных протонов С(3)Накс. и С(3)НЭК8. при 8 2.60 и 2.71 м.д. соответственно, сигнал протона С(4)Н в виде дублета 3.67 м.д. (/ = 11.7 Гц) и С(9Ь)Н также в виде дублета 4.50 м.д (У = 4.5 Гц).

Взаимодействие азометина 4а с инденом (схема 5) протекает с образованием аддукта 9, строение которого доказывается данными ЯМР 'Н спектров. Региоселективность присоединения индена обусловлена первоначальной атакой на С(2) атом, поскольку при этом образуется более стабильный бензильный карбкатион.

Бензо[Ь]фуран вступает в реакции электрофильного присоедашения по положе!шю С(2) и этим отличается от 2,3-дигидрофурана, который вступает в реакцию Поварова с первоначальной электрофильной атакой по С(3). В ИК-спектре соединения 10 имеются полосы Ш (3375 см"1) и СОСЖ группы (1715 см"1). В ЯМР ;Н спектре аддукта 10 присутствуют дублет дублетов протона С(6а)Н д 5.62 (/ = 9.6 Гц ] = 2.4 Гц), дублет протона С(6)НакС. 3.98 м.д. (7 = 2.4 Гц) и дублет

протона НС(12Ь). при б 4.65 м.д. (7 = 9.6 Гц), что соответствует предполагаемой структуре.

Аддукт реакции Поварова с циклопентадиеном из ферроценсодержащего основания Шиффа 3 оказался неустойчивым; аддукты из пиридилзамещенных анилов 5а-в в данных условиях не образуются.

П.2. Реакционная способность За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗЯ-

цпклопснта[с]хинолннов П.2.1. Окисление гладильных производных 4-К-За,4,5,9Ь-тетрагидро-3//-циклопента[с]хииолинов

В последние годы возрос интерес к химии и фармакологии эпоксидов, получаемых синтетическим путем. Так, например, был запатентован 4-фенил-8-трифторметил-4-Я-За,4,5,9Ь-тетрагидро-1,2-эпокси-ЗН-циклопента[с]хинолин, применяемый в терапии ангиогенеза, атеросклероза, артрита, воспалительных заболеваний, а также для лечения и профилактики онкологических заболеваний. Представляло интерес выяснить, как влияет на биологическую активность эпоксидов введение в молекулу атомов фтора.

Для проведения окислительных превращений защищали атом азота ацилированием исходных аддуктов ба,ж,и действием ацетаягидрида или трифторацетангидрида в толуоле при катализе 4-диметиламинопиридином (схема 6). Ацильные производные Л а-г представлены в табл. 3. Схема 6

(ТС0)20

толуол

б а,ж,и 11 а'г

Таблица 3. Ацильные производные 11а-г

Соединение_И]_1^2_^_Выход, %

11а Н Н СН3 82 116 Н Н СРз 82 Ив Р Н СРз 85 Иг И Р СР3 78 Ид_Вг_Н_СНз_60

Последующие превращения образующихся ацилированных аддуктов 11а-г приводят к образованию эпоксидов 12 и диолов 13 ацетильных производных 4-К-За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗН-

циклопента[с]хинолинов (схема 7, табл. 4). Схема 7

о

11 а-г

нсо2н

12 а-г

13а-г

Таблица 4. Эпоксиды 12 и диолы 13

Соединение_Rj_R2_R3_Выход, %

12 13

a H H СН3 80 10 б H H CF3 76 11 в F H CF3 78 20 г_F_F_Çg_50_22

Эпоксиды 12а-г получены взаимодейстсием соответствующих ацетильных производных с ж-хлорнадбензойной кислотой. Перекристаллизацией из смеси гексан-этилацетат был выращен кристалл

Рисунок 1. Молекулярная структура эпоксида 12а в кристалле. Показаны тепловые эллипсоиды 50%-ной вероятности.

соединения 12а, рентгенострукгурное исследование которого позволило установить абсолютную конфигурацию эпоксида (рис.1). Как видно из

рисунка, тетрагидрохинолиновый цикл имеет форму искаженной ванны, наблюдается z/ис-ориентация циклопентанового цикла и фенильной группы, а сам эпоксидный цикл ориентирован в противоположную сторону.

Диолы 13а-г получены эпоксидированием соответствующих ацетильных производных пероксидом водорода в муравьиной кислоте и раскрытием оксиранового кольца путем нуклеофильного замещения с последующим гидролизом частично образовавшегося эфира муравьиной кислоты. Структура полученных диолов подтверждена наличием в ИК-спектрах широкой полосы поглощения в области 3200-3500 см'1.

П.2.1.1. Озонолиз

В литературе встречается много данных о повышенном интересе к химии и фармакологии синтетических пероксидов. С целью синтеза озонидов азотсодержащих гетероциклических соединений исследован озонолиз ацетильных производных 4-11-За,4,5,9Ь-тетрагидро-3#-циклопента[с]хинолинов 11а,б.1

Озонолизом соединения 11а в дихлорметане при -10 °С получен озонид 15 (схема 8). О трансформации двойной связи алкена 11а в 1,2,4-триоксолановый цикл свидетельствует появление в спектре ЯМР С13 соединения 14 сигналов в характерной для озонидов области ô 99.37 (С(1)) и 99.45 (С(4)) м.д. вместо сигналов олефиновых протонов при 5 131.29 (С(1)) и 132.00 (С(2)) м.д. в спектре исходного соединения. Схема 8

Я = СН3 {11а, 14)\ СР3 {116, 15а)

Структура соединения 14 была установлена благодаря результатам рентгеноструктурного исследования кристаллов озонида (рис. 2). Из данных РСА следует, что фенильная группа при атоме С(6) занимает

1 Работы по озонолизу соединений 11а, б проводили сотрудники Института нефтехимии и катализа УрО РАН (г. Уфа) под руководством профессора В.Н. Одинокова, за что автор выражает им глубокую благодарность.

псевдоаксиальное положение в тетрагидропиридиновом цикле, тогда как N-ацетильная группа является экваториальной, а эпоксидный атом О озонидного цикла экзо-ориентирован относительно остова молекулы. Значение КССВ вицинальных протонов при атомах С(5а) и С(11Ь) (•/н(11Ь),н(5а) = 10 Гц) свидетельствует о взаимном г/нс-расположении указанных атомов и г/мс-сочленении тетрагидрохинолинового и диоксепанового циклов.

Рисунок 2. Молекулярная структура озонида 14 в кристалле. Показаны тепловые эллипсоиды 50%-ной вероятности.

Озониды 15а,б были получены при аналогичных условиях из трифторацетильного производного 116 согласно схеме 8. В спектрах ЯМР и С13 продукта озонирования 1Ч-трифторацетилпроизводного 116 наблюдается двойной набор сигналов. Это свидетельствует об образовании в данном случае смеси двух конформационных изомеров (озонидов 15а и 156) в соотношении 70:30.

П.2.2. Синтез замещенных 5-д иал килами ноацетил-За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗДг-циклопента[с]хинолинов

В целях подхода к получению потенциально физиологически активных соединений произведено ацилирование хинолинов 6а и 7а,б хлорацетилхлоридом в толуоле при комнатной температуре в присутствии 15 мол. % 4-диметиламинопиридина в качестве катализатора (схема 9, табл. 5). Схема 9

+ С1СН2С0С1

ТО!

С

С—о

I

СН2С1

6 а; 7а,б

16а-в

Таблица 5. Хлорацетильные производные 16а-в

Соединение

Выход, %

16а 166 16в

Н

СШ& СНз

Н Н

СНз

РЬ

сосж

СОСЖ

81 80 40

Хлорацетильные производные 16а-в ввели в реакцию с аминами (схема 10, табл. 6). Показано, что аминирование идет как с первичными, так и со вторичными алифатическими аминами при нагревании в толуоле либо без растворителя. Получен ряд 1Ч-диалкиламинопроизводных За,4,5,9б-тетрагидро-3//-циклопента[с]хинолина 17а-у. Данные вещества формально можно рассматривать как циклические аналоги известных местноанестезирующих средств тримекаина и кеикаина. Схема 10

Интересно отметить, что в случае соединений 20е-у сложноэфирные группы остаются инертными в условиях реакции (образования соответствующих амидов не наблюдается).

В ряде случаев замещенные тетрагидрохинолины претерпевают ретро-диеновый распад с образованием продукта 18 (схема 11). Следует отметить, что подобное поведение аддуктов реакции Поварова наблюдается впервые.

НЫРЦНб

У [ рз

пг С-0

СНгЫЯ^

17а-у

В2 С-0

I

СН2С1

16а-в

Таблица 6. Диалкиламиноацетильные произволные 17а-у

Соединение Я] 1*2 1*3 1*41*5 Выход, %

17а Н н РИ М*41*5=морфолил 74

176 Н н РЬ КК41?5=К-метилпиперазшю 40

17в Н н РЬ >П*41*5=пирролидил 10

17г Н н РЬ 1*4=Н, Яз^-Ви 20

17д Н н РЬ 1*4=Н, 115=2,4-КСИЛИДИЛ 10

17е СООЕ1 н сос® N1*41*5= морфолил 50

17ж сскда н сскда N1*41*5= Х-метилгшлеразино 58

17з ссхда н сосга N1^1*5= К-фенилпиперазино 70

17и ссхж н СОС® КК4К5=пиперидил 63

17к СОС® н СООЕг ЭДЦ^ пирролидил 50

17л СОС® н ССХЖ К4=Н, Г^-Ви 47

17м СООЕ1 н СООЕС ^Н, К5=1-Рг 45

17н СН3 СНз СОС® N1*4^5= морфолил 10

17о СН3 СНз СООЕ1 N1*4115= М-метилпиперазино 5

17п СНз СНз СОСЖ КЯ4К5= пиперидил 15

17р СНз СНз СОСЮ КК.4К5= пирролидил 5

17с СНз СНз СОС® Ш=Н, 1*5=1-Ви 2

17т СНз СНз СООЕс 1*4=Н, К;=ЬрГ 6

17у СНз СНз СОСЖ И4=Н, К,=Су 2

Схема 11

и РИ

N4

* \ // * ^снз

18

11.2.2.1. Гидрохлориды замещенных 5-диалкиламиноацетил-За,4, 5,9Ь-тетрагидро-ЗЯ-циклоиента[с]хинолинов

Пропусканием сухого хлороводорода в толуольный раствор диалкиламинопроизводных 17а,ж-и,л,п были получены соответствующие гидрохлориды (схема 12, табл. 7). Схема 12

1

I

я с=о

СНгМЯз^ 17 а,ж-и,л,п

НС1

толуол

N

I

с=о

I

СН2Г\!П3Я4 НС1

19а-е

Таблица 7. Гидрохлориды 19а-д диалкиламинопроизводных

Соединение Я 1*1 Иг ИзКд Выход, %

19а Н Н Р11 морфолил 60

196 Н ССХЖ СОС® К-фенилпиперазино 94

19в Н СООЕг соот К-метилпнперазино 76

19г Н СООЕг СООЕ1 пиперидил 65

19д Н СОСЖ СООЕ1 К3=Н; К4=трет-Ви 82

19е СНз СНз СООЕ1 пиперидил 79

11.2.3. Повторная реакция Поварова

Недавно В.В. Кузнецов опубликовал работу, посвященную так называемой двойной реакции Поварова. Независимо от него мы предложили синтетический путь, приводящий к наращиванию цепи гетероциклов, путем повторной реакции Поварова (схема 13). Схема 13

206

BF3'OEt2 CH3CN

24 (6%)

23 (40%)

Анилины 23, необходимые для «воспроизводства» оснований Шиффа, были получены восстановлением нитропроизводных гидразин-гидратом в присутствии активного никеля Ренея (схема 14). Схема 14

20а R1 = R3 = Н, R2 = N02 (69%); 206 R1 = ОМе, R2 = Н, R3 = N02 (15%).

II.2.4. Взаимодействие оснований Шиффа с енаминами ряда 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина

Особый интерес представляют реакции оснований Шиффа с енаминами, поскольку приводят к физиологически активным алкалоидам ряда мартинеллина. Поведение енаминов ряда 3,4-дигидроизохинолина 25 ранее в реакции Поварова не изучалось; хотя можно было предположить образование в этой реакции спиросоединений 26 (схема 15). Наши исследования показали, что реакция останавливается на стадии присоединения оснований Шиффа к енамину с образованием соединений 27 (схема 15).

Схема 15

1 а-г +

СНзСООН

27 ^

Таблица 8. Продукты взаимодействия оснований Шиффа с енаминами ряда 3,3-Диметил-3,4-дигидроизохинолина (27а-ё)

Соединение

И

Выход,

27а 276 27« 27г 27д 27е

2Я=0(СН2)20

2К=0(СН2)20

ОСНз

ОСН3

ОСНз

ОСНз

-СбН5

-ади-ИОг-п -СбНз -СбН4-Вг-л -СУН4-С1 -п

Г\ ё

45 12 20 12 14 22

Реакцию проводили в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 12 часов. Роль уксусной кислоты заключается в протонировании атома азота с образованием положительно заряженного иона иммония, который атакуется енамином по атому углерода.

ИК спектры соединений 27а-е содержат полосы колебаний груш КН 3320-3370, С-0-Са8 1270 и С-0-С8 1050-1070 см1. В спектрах ЯМР ЗД имеются характеристические дублеты дублетов диастереотопных протонов а СН2 группы в области 8 2.7 и 3.2 м.д. Группы СШЧ проявляются как мультиплет в области 5 4.4 - 4.5 м.д.; группа Ы-Н - в области 5.2-5.4 м.д. в виде уширенного синглета.

П.2.5. Взаимодействие оснований Шиффа с енамином ряда 2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-опа

Изучение реакции оснований Шиффа с енамином ряда 2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-она (схема 16) показало, что происходит присоединение енамина по электрофильному атому углерода без замыкания цикла. Следует отметить, что в этой реакции наряду с продуктами присоединения 28 с выходом от 60 до 90% образуется продукт отщепления анилинового фрагмента с образованием соединения 29.

Схема 16

Я = Н: а (10%); Вг: б (15%); Я : в (40%)

В ИК спектрах соединений 28а-в наблюдается широкая полоса группы N11 около 3400 см"1, имеются также полосы валентных колебаний групп С=0 1710-1720 см"1 и С=С 1597-1601 см"1. В спектрах ЯМР 'Н у них имеются характеристические дублеты дублетов диастереотопных протонов СН2-С=М в области 2.6-2.8 м.д.; сигнал группы Аг>ШСН

Рисунок 3. Молекулярная структура соединения 29 в кристалле. Показаны тепловые эллипсоиды 50%-ной вероятности.

проявляется в виде мультиплета при 4.08-4.14 м.д.; диастереотопные метильные группы дают два синглета в области ~1.5 м.д., а геминальные протоны группы СН2 пиррольного кольца проявляются в виде двух дублетов с КССВ 14.1-14.5 Гц.

Структура соединения 29 была подтверждена благодаря результатам рентгеноструктурного исследования (рис. 3). Из данных РСА следует, что пиррольный цикл находится в плоскости нафталинового кольца, а стирольный фрагмент находится в трансконфигурации.

II.2.6. Исследование биологической активности новых соединений

Изучена биологическая активность эпоксидов 12б-г. Все соединения относятся к группе малотоксичных веществ, так как имеют (ЛД50 > 500 мг/кг). Соединения не обладают центральной анальгетической активностью и не влияют на исследовательское поведение мышей. Для всех соединений примерно в одинаковой степени характерно угнетающее влияние на двигательную активность мышей. Соединения 12в и 12г оказывают выраженный анксиолитический эффект в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт», увеличивая время нахождения в открытых рукавах лабиринта в 3 и 2 раза соответственно по сравнению с данными контрольной группы, причем введение второго атома фтора (22г) увеличивает эффект.

Была изучена также биологическая активность аминов 17а,ж,з,и,л. Эти соединения относятся к группе малотоксичных веществ (ЛД50 > 500 мг/кг). Соединение 17з проявляет центральные анальгетические свойства в тесте «горячей пластинки», развивая максимальное действие через 2 часа после введения. Эффект является дозозависимым, в дозе 50 мг/кг время наступления оборонительного рефлекса увеличивается на 39%, в дозе 100 мг/кг - на 51% и в дозе 200 мг/кг - на 53%. Соединения 17л и 17ж оказывают некоторое угнетающее действие на центральную нервную систему, что проявляется снижением исследовательской активности мышей в тесте «открытое поле».

В Ш главе приводится экспериментальная часть выполненной работы.

Выводы

1. В результате реакции Поварова получен широкий спектр За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗЯ-циклопента[с]хинолинов.

2. Показано, что использование различных окислительных систем приводит к соответствующим эпоксидам, диолам и озонидам За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗЯ-циклопента[с]хинолинов. Методом рентгеноструктурного анализа подтверждено пространственное строение эпоксида как цис-изомера по атомам С(9Ь),С(За),С(4) с aw/ян-расположением оксиранового цикла.

3. Предложен перспективный путь синтеза циклических аналогов тримекаина и ксикаина - биологически активных 5-диа(1киламиноацетил-За,4,5,9Ь-тетрагидро-3//"-циклопента[с]хинолинов.

4. Впервые в процессе циклоконденсации по Поварову исследована реакционная способность бензо[Ь]фурана.

5. Установлено, что последовательная конденсация анилов с циклопентадиеном и инденом приводит к образованию бихинолиновых структур.

6. Изучена конденсация оснований Шиффа с енаминами ряда 3,4-дигидроизохинолина. Установлено, что аналогичная реакция 2',5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4Я-спиро[нафталин-1,3'-пиррол]-4-она сопровождается отщеплением фрагмента анилина с образованием 2'-стирил-5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4Я-спиро[нафталин-1,3'-пиррол]-4-она.

Основное содержание работы отображено в следующих публикациях:

1. Tolstikov A.G., Glushkov V.A., Tarantín A.V., Kazanbaeva (Kraynova) G.F., Shashkov A.S., Suponitsky K.Yu., Dembitsky V.M. The Povarov Reaction of Cyclopentadiene with Imines from Methyl 12-Amino-Dehydroabietate // Heteroatom Chemistry. - 2005. - Vol. 16. - No 7. - p. 605612.

2. Толстиков А.Г., Халилов JI.M., Савченко Р.Г, Недопекин Д.В., Глушков В.А., Крайнова Г.Ф., Одиноков В.Н. Озониды N-ацилпроизводных 4-фенил-За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗЯ-циклопента[с]хинолина // Известия Академии наук. Сер. хим. -2009. - № 9. - С. 1929-1933.

3. Крайнова Г.Ф., Вихарев Ю.Б., Аникина JI.B., Сивцева Е.В., Глушков В.А. Синтез и нейротропная активность замещенных 5-

диалкиламиноацетш1-4-К-За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗН-циклопента[С]хинолинов // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. -Т. 43.-№11.-С. 16-19.

4. Толстиков А.Г., Глушков В.А., Казанбаева (Крайнова) Г.Ф. Дегидроабиетиновая кислота как объект целенаправленных химических трансформаций // Ш Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». Тезисы докладов. Саратов. - 2004. - С. 52-54.

5. Казанбаева (Крайнова) Г.Ф., Глушков В.А. Синтез оснований Шиффа на основе метил-12-амино-дегидроабиетата И Ш Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». Тезисы докладов. Саратов. - 2004. - С. 82.

6. Казанбаева (Крайнова) Г.Ф., Глушков В.А., Толстиков А.Г. Синтез функционально замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов реакцией Поварова // X Молодежная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. Уфа. - 2007. - С. 172.

7. Крайнова Г.Ф., Сивцева Е.В., Майорова O.A., Глушков В.А. Синтез 2,6-дизамещенных 1-диалкиламиноацетил-4,3-(1-пропенилен)-

I,2,3,4-тетрагидрохинолинов // I Международная конференция «Техническая химия. От теории к практике». Материалы докладов. Пермь. - 2008. - Т. 1. - С. 249-252.

8. Крайнова Г.Ф., Глушков В.А., Майорова O.A., Аникина J1.B., Вихарев Ю.Б. Синтез и биологическая активность 5-диалкиламиноацетил-4-К-За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗН-циклопента[С]хинолинов // XI Молодежная школа-конференция по органической химии. Материалы докладов. Екатеринбург. - 2008. - С. 393-395.

9. Крайнова Г.Ф., Глушков В.А., Аникина JI.B., Вихарев Ю.Б. Окислительные превращения 4-11-За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗН-циклопента[с]хинолинов // ХП Молодежная школа-конференция по органической химии. Материалы докладов. Суздаль. - 2009. - С. 283-286.

10. Крайнова Г.Ф., Каракулова В.Л., Глушков В.А. Взаимодействие оснований Шиффа с енаминами ряда 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина // Всероссийская молодежная конференция-школа «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века». Тезисы докладов. Санкт-Петербург. - 2010. - С. 77.

II. Крайнова Г.Ф., Глушков В.А. Взаимодействие оснований Шиффа с енаминами ряда 2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-она // П Международная конференция «Техническая химия. От теории к практике». Материалы докладов. Пермь. - 2010. - Т.1. - С. 279-281.

Для заметок

Подписано в печать 19.11.2010. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1,25. Тираж 100 экз. Заказ № 2651. Отпечатано в ООО «Алекс-Пресс» Адрес: г. Пермь, ул. Дружбы, 34 Тел. 22-00-184.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов с использованием реакции Поварова.

1.1. История открытия реакции Поварова. Взаимодействие оснований Шиффа с ациклическими и циклическими винилалкиловыми эфирами.

1.2. Реакции с винилсульфидами.

1.3. Реакции с производными ацетилена.

1.4. Реакции с циклопентадиеном и инденом.

1.5. Реакции с енаминами и енамидами.

1.6. Расширение методологических подходов к реакции Поварова.

1.6.1. Реакции с «неактивированными» олефинами.

1.6.2. Синтез тетрагидрохинолинов из солей иминия.

1.6.3. Генерация оснований Шиффа in situ из алкилвиниловых эфиров в присутствии кислот Льюиса или фторированных спиртов.

1.6.4. Двойная реакция Поварова.

1.6.5. Реакции с производными углеводов.

1.7. Механизм реакции.

1.8. Катализаторы и растворители.

1.9. Стереохимия. Хиральные катализаторы.

1.10. Поликомпонентный вариант реакции.

1.11. Особые случаи: полимерсвязанные реагенты, комбинаторный синтез, внутримолекулярный синтез.

1.12. Применение реакции Поварова к синтезу алкалоидов и алкалоидоподобных соединений.

И. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

II.1. Синтез замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов.

II.2. Реакционная способность За,4,5,9Ь-тетрагидро-3//- циклопента[<?]-хинолинов.

11.2.1. Окисление ацетильных производных 4-R-3a,4, 5,9Ь-тетрагидро-ЗЛ-циклопента[с]хинолинов.

11.2.1.1. Озонолиз.

11.2.1.2. Эпоксидирование аддуктов полученных из метилового эфира 12- аминодигидроабиетиновой кислоты.

11.2.2. Синтез замещенных 5-диалкиламиноацетил-За,4, 5,9Ь-тетрагидро

ЗЯ-циклопента[с]хинолинов.

II.2.2.1. Гидрохлориды замещенных 5-диалкиламиноацетил-За,4, 5,9Ь-тетрагидро-3//-циклопента[с]хинолинов.

11.2.3. Последовательная реакция Поварова.

11.2.4. Взаимодействие оснований Шиффа с енаминами ряда 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина.

11.2.5. Взаимодействие оснований Шиффа с енамином ряда 2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-она.

11.2.6. Применение реакции кросс-сочетания для синтеза юлолидинов.86 И.З. Исследование биологической активности.

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

IV. ВЫВОДЫ.

Актуальность работы

Кислотно-катализируемая конденсация электронообогащенных олефинов с основаниями Шиффа, открытая Поваровым и Михайловым еще в середине двадцатого века [1], претерпевает в настоящее время второе рождение [2,3]. Это связано с гибкостью данного метода, позволяющего получать в одну стадию разнообразно замещенные тетрагидрохинолины. Образовавние в реакции Поварова трех асимметричных центров в одну стадию делает эту реакцию весьма привлекательной для построения гетероциклических асимметрических матриц и «скаффолдов» хинолинового типа.

Благодаря пионерской работе Грико [4] получаемые по реакции Поварова замещенные частично гидрированные циклопента[с]хинолины в последние годы стали легко доступными [5-7] и сразу обратили на себя внимание фармакологов. Карбокси-замещенные производные циклопента[с]хинолина [8] проявляют свойства ингибиторов бактериальной ДНК аденин метилтрансферазы [9], тирозин-фосфатазы [10,11] и фосфатаз с двойной специфичностью [12], являются антагонистами рецептора формилпептида, сопряженного с G-протеином [13], ингибиторами фактора миграции макрофагов [14] и фактора отёка, вырабатываемого бактериями сибирской язвы {Bacillus anthracis) [15], агонистами [16] или антагонистами [17] эстрогенов. Биологическая активность некоторых производных циклопента[с]хинолина рассмотрена в обзорной работе [18]. В одном из патентов был предложен 4-фенил-8-трифторметил-1,2-эпокси-2,3,За,4,5,9Ь-гексагидро-1Л"-циклопента[с]хинолин как средство для терапии ангиогенеза, атеросклероза, артрита, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантантов, а также для лечения и профилактики онкологических заболеваний [19].

Следует отметить, что в последние годы реакция Поварова нашла применение для получения конкретных лекарственных препаратов: селективного агониста эстрогенного рецептора, связанного с G-белком (препарат G-1) [20], и ингибитора одной из стадий синтеза холестерина (так называемый «1огсе1хар1Ь») [21] (рис. 1). о епс1о-С-\ 1огсеСгар|Ь

Рисунок 1. Лекарственные препараты, синтезированные реакцией Поварова. Несмотря на разнообразную биологическую активность производных циклопента[с]хинолина, сравнительно мало работ посвящено функционализации данной гетероциклической системы, что может быть связано со сравнительной неустойчивостью аддуктов реакции Поварова к окислению, о чем есть упоминания в текущей химической литературе [22].

Целью нашей работы был синтез и модификация замещенных За,4,5,9Ь-тетрагидро-3//-циклопента[с]хинолинов. В соответствии с целью поставлены следующие задачи:

- Разработать удобные методы функционализации гетероциклической системы циклопента[с]хинолина по двойной связи (эпоксидирование, озонолиз), в ароматическом ядре (введение брома и фтора), а также по атомам С(2) и N(1) (ацилирование, получение диалкиламиноацетильных производных);

- Изучить возможность введения бензо[6]фурана и бензо[Ь]тиофена в реакцию Поварова;

- Осуществить последовательную реакцию Поварова;

- Изучить реакцию конденсации оснований Шиффа с енаминами ряда 3,4-дигидроизохинолина и спиро[нафталин-1,3'-пиррол]-4-она;

- Оценить биологическую активность синтезированных соединений.

Основные направления функционализации системы циклопента[с]хинолина представлены на рисунке 2. окисление (эпоксидирование, озонолиз) реакция Судзуки

I гл вг > наращивание цепи гетероциклов у* || повторной реакцией Поварова биологическая N11 активность \ / I А фторпроизводных V- ацетилирование,

4 трифторметилацетилирование, реакция Хека хлорацетилирование, диалкиламиноацильные производные

Рисунок 2. Направления функционализации За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗЯ-циклопента[с]хииолипов

Научная новизна

Получен ряд новых оснований Шиффа из метилового эфира 12-аминодегидроабиетиновой кислоты и 2-, 3-, 4-пиридилкарбальдегидов.

Изучено окисление За,4,5,9Ь-тетрагидро-3//-циклопента[с]хинолинов, получены соответствующие эпоксиды, диолы и продукты озонолиза. Методом рентгеноструктурного анализа подтверждено пространственное строение эпоксида как г/мс-изомера по атомам С(9Ь), С(3а), С(4) с ¿шгаи-расположением оксиранового цикла.

Аминированием замещенных 5-хлорацетил-За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗЯ-циклопента[с]хинолинов впервые получены 5-диалкиламиноацетил-За,4,5,9Ь-тстрагидро-3//-циклопента[с]хинолины.

Впервые осуществлена реакция Поварова с бензо[£]фураном.

Осуществлена последовательная реакция Поварова с циклопентадиеном и инденом.

Изучена конденсация оснований Шиффа с енаминами ряда 3,4-дигидроизохинолина и 2',5,,5'-триметил-4,,5'-дигидро-4Я-спиро[нафталин-1,3'-пиррол]-4-она. В последнем случае показана возможность отрыва остатка ароматического амина от продуктов конденсации с образованием 2'-стирил-5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4Л-спиро[нафталин-1,3'-пиррол]-4-она, структура которого подтверждена данными рентгеноструктурного анализа.

Практическая значимость. Разработаны общие способы функционализации гетероциклической системы За,4,5,9Ь-тетрагидро-ЗЯ-циклопента[с]хинолина: реакции эпоксидйрования, дигидроксилирования, ацилирования, синтеза № диалкиламинопроизводных.

Синтезированы циклические аналоги известных местноанестезирующих средств тримекаина и ксикаина. "

Разработан препаративный способ синтеза этил (16а/?,6*/?5)-2-бром-5;6,6а^11Ь-те1рагидробензофуро[2,3-с]хинолин-6-карб6ксилата с выходом 89%.

Разработан препаративный метод получения ^'-стирил-З^З'-триметил^',5'-дигидро-4#-спиро[нафталин-1,3'-пиррол]-4-онов.

Показано, что введение атома фтора- в эпоксидированные За,4,5,9Ь-тетрагидро-3//-циклопента[с]хинолины приводит к появлению биологической« активности у 8-фтор- и 7,8-дифтор-1,2-эпокси-5-ацетил-4-фенил-За,4,5,9Ь-тетрагидро-3//-циклопента[с]хинолинов:

Работа осуществлялась при финансовой поддержке Российского Фонда-,. Фундаментальных Исследований (гранты 09-03^00642, № 09-03-00841-а) и комплексной: программы Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе». ' ■

Апробация работы

Полученные результаты диссертационной работы • представлялись на Всероссийских, и Международных научных конференциях: III Всероссийская; конференция «Химия й технология растительных веществ» (Саратов, 2004 г.); I и II Международные конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008 г., 2010 г.); X, XI, XII Молодежные- школы-конференции по органической химии (Уфа, 2007 г.; Екатеринбург, 2008 г.; Суздаль 2009 г.); Всероссийская' молодежная; конференция-школа «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической, и металлоорганической химии. XXI века» (Санкт-Петербург, 2010 г.).'

Публикации

Результаты диссертационной работы - опубликованы в' 3 статьях, 8 тезисах и материалах докладов на Всероссийских и Международных конференциях.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 170 страницах, содержит 101 схему, 13 таблиц, 16 рисунков; список литературы - 288 источников:

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Синтез замещенных 1,2,3,4-тетрагндрохинолинов с использованием реакции Поварова

Интерес к направленному синтезу производных тетрагидрохинолина с каждым годом растет. Это связано с широким спектром полезных свойств тетрагидрохинолинов. Некоторые из этих соединений являются ключевыми структурами многих важных фармацевтических препаратов [23]. Они обладают широким спектром биологического действия, проявляя психотропную [24], противовоспалительную [25], антиаритмическую [26], эстрогенную [27], иммуносупрессорную [28], противомалярийную [29], антиоксидантную [30], антибактериальную [31], противоопухолевую [32] активности. К этому классу соединений относятся известные противораковые алкалоиды ряда стрептонигрина [33-35], антагонисты ]Ч-метил-Б-аспартата [36], антагонисты активности рецептора фолликулостимулирующего гормона [37,38], ингибиторы у-секректазы для лечения болезни Альцгеймера [39], ингибиторы агрегации тромбоцитов [40], противоастматические препараты - ингибиторы липоксигеназы [41], фторхиноловые антибиотики [42], соединения с анти-ВИЧ активностью [43,44].

Последние достижения в химии хинолина рассмотрены в монографии [45]. Ранее общие подходы к синтезу тетрагидрохинолинов были подробно рассмотрены в обзорах Катрицкого (1996 г.) [32], Варламова и Кузнецова (1998 г.) [46], Кузнецова (2005 г.) [47]. В 1960-х гг. Поваров описал принципиально новый подход к синтезу замещенных хинолинов, основывающийся на методологии аза-Дильса-Альдера и заключающийся в формальном [4+2] циклоприсоединении 1Ч-арилиминов (оснований Шиффа) к нуклеофильным олефинам (простым виниловым эфирам, алкилвинилсульфидам и др.) [1,48-54]. Предложенный им метод получил название «реакция Поварова».

Обзоры Глушкова и Толстикова (2008 г.) [2] и Кузнецова (2009 г.) [3] посвящены реакции Поварова как таковой. В 2010 году в печати появляются все новые и новые работы на эту тему [55,56], что говорит о неиссякаемом интересе химиков к данному превращению. В настоящем обзоре рассмотрена литература по июнь 2010 года включительно.

IV. выводы

В результате реакции Поварова получен широкий спектр За,4,5,9Ь-тетрагидро-3#-циклопента[с]хинолинов.

Показано, что использование различных окислительных систем приводит к соответствующим эпоксидам, диолам и озонидам За,4,5,9Ь-тетрагидро-3#-циклопента[с]хинолинов. Методом рентгеноструктурного анализа подтверждено пространственное строение эпоксида как г/мс-изомера по атомам С(9Ь),С(За),С(4) с сшяш-расположением оксиранового цикла. Предложен перспективный путь синтеза циклических аналогов тримекаина и ксикаина - биологически активных 5-диалкиламиноацетил-За,4,5,9Ь-тетрагидро-3//-циклопента[с]хинолинов.

Впервые в процессе циклоконденсации по Поварову исследована реакционная способность бензо[&]фурана.

Установлено, что последовательная конденсация анилов с циклопентадиеном и инденом приводит к образованию бихинолиновых структур.

Изучена конденсация оснований Шиффа с енаминами ряда 3,4-дигидроизохинолина. Установлено, что аналогичная реакция 2',5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4Л-спиро[нафталин-1,3'-пиррол]-4-она сопровождается отщеплением фрагмента анилина с образованием 2'-стирил-5',5,-триметил-4',5,-дигидро-4Я-спиро[нафталин-1,3 -пиррол]-4-она.

1. JI.C. Поваров, а,р-Ненасыщенные эфиры и их аналоги в реакциях диенового синтеза / JI. С. Поваров // Успехи химии — 1967. — Т. 36. — С. 1533-1562.

2. В.А. Глушков, Реакции 2-азадиенов с активированными диенофилами: синтез замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов / В.А. Глушков, А.Г. Толстиков // Успехи химии — 2008. Т. 77. —№ 2. - С. 138-160.

3. Д.М. Мусатов, Д.В. Курилов, М.Г. Виноградов, X Молодежная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. Уфа, 26-30 ноября 2007 г. С. 223.

4. N. Mashhoon, Selective Inhibitors of Bacterial DNA Adenine Methyltransferases / N. Mashhoon, C. Pruss, M. Carroll, P.H. Johnson, N.O. Reich // J. Biomol. Screening. 2006. - Vol. 11. - No. 5. - P. 497-510.

5. D. Vidal, Structure-based discovery of new small molecule inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase / D. Vidal, J. Blobel, I. Perez, M. Thormann, M. Pons // Eur. J. Med. Chem. 2007. - Vol. 42. - No. 8. - P. 11021108.

6. Y. Fukunishi, Classification of Chemical Compounds by Protein-Compound Docking for Use in Designing a Focused Library / Y. Fukunishi, Y. Mikami, K. Takedomi, K. Yamanouchi, H. Shima, H. Nakamura // J. Med. Chem. 2006. -Vol. 49. - No. 2. - P. 523-533.

7. D. Chen, Novel inhibitors of antrax edema factor / D. Chen, M. Misra, L. Sower, J. W. Peterson, G. E. Kellogg, C. H. Schein. // Bioorg. & Med. Chem. 2008. -Vol. 16.-No. 15.-P. 7225-7233.

8. R. Burai, Highly efficient synthesis and characterization of the GPR30-selective agonist G-l and related tetrahydroquinoline analogs / R. Burai, C. Ramesh, M.

9. Shorty, R. Cupran, C. Bologa, L. A. Sklar, T. Oprea, E. R. Prossnitz, J. B. Alterburn, // Org. & Biomol. Chem. 2010. - Vol. 8 - No. 9. - P. 2252-2259.

10. J. B. Baell, New Substructure Filters for Removal of Pan Assay Interference Compounds (PAINS) from Screening Libraries and for Their Exclusion in Bioassays / J. B. Baell, G. A. Holloway // J. Med. Chem. 2010. - Vol. 53. - No. 7.-P. 2719-2740.

11. Patent WO 2006/133805, Tetrahyrdoquinoline derivatines. / Staehle W., Bruge

12. D., Schiemann K., Finsinger D., Buchstaller H.-P., Zenke F., Amendt C., -MERCK, Germany, Publ. 21.12.2006.

13. E.A. Mohamed, Some new quinolones of expected pharmaceutical importance derived from l,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxoquinoline-3-carbaldehyde /

14. E.A. Mohamed // Chem. Pap. 1994. - Vol. 48. - P. 261-267.134

15. И.Н. Нестерова, Синтез и изучение фармакологической активности производных 5-диметиламинопиран3,2-с.хинолин-2-онов / И.Н. Нестерова, JI.M. Алексеев, Н.И. Андреева, С.М. Головина, В.Г. Граник // Хим.-фарм. э/сурн. 1995. - Т. 29. - № 2. - С. 31-34.

16. K.S.A. Khodzhaeva, / K.S.A. Khodzhaeva, I. A. Bessonova 11 Dokl. Akad. Nauk Uzh, SSR 1982. - Vol. 9. - P. 34-36. - Chem. Abstr. - 1983. - Vol. 98. -83727g.

17. Y. Kono, E. Kojima, K. Saito, S. Kudo, Y. Sekoe // Kokai Tokkayo Koho JP 0656. - 788. - Chem. Abstr. - 1994. - Vol. 121. - 157536u.

18. G. Dorey, New quinolinic derivatives as centrally active antioxidants / G. Dorey, B. Lockhart, P. Lestage, P. Casara // Bioorg. Med. Chem. 2000. - Vol. 10. -No. 5. - P. 935-939.

19. A.R. Katritzky, Recent progress in the synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinolines / A.R. Katritzky, S. Rachwal, B. Rachwal // Tetrahedron. 1996. - Vol. 52. - No. 48.-P. 15031-15070.

20. G. Bringmann, The total synthesis of streptonigrin and related antitumor antibiotic natural products / G. Bringmann, Y. Reichert, V.V Kane // Tetrahedron, 2004. -Vol. 60. - No. 16. -.P. 3539-3574.

21. A.R. Ronald, Flouroquinolone Antibiotics / A.R. Ronald, D. Low // Birkhauser Verlag AG. 2003. - P. 261.

22. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, Хинолины: химия и биологическая активность (серия монографий Interbioscreen под общей редакцией В. Г. Карцева, Т. 6.), Москва, изд-во ICSPF press: 2007. 744 С.

23. V. Kouznetsov, Some Aspects of Reduced Quinoline Chemistry / V. Kouznetsov,

24. A. Palma, C. Ewert, A. Varlamov // J. Heterocycl. Chem. 1998. - Vol. 35. - No. 4.-P. 761-785.

25. V. Kouznetsov, Recent progress in the synthesis of quinolines / V.V. Kouznetsov, L.Y.V. Mendez, C.M.M. Gomez // Curr. Org Chem. 2005. - Vol. 9. - No. 2. -P. 141-161.

26. JI.C. Поваров, Реакции галоидсодержащих Шиффовых оснований с ненасыщенными эфирами / JI.C. Поваров, В.И. Григос, Р.А. Караханов, Б.М. Михайлов II Изв. АН СССР. Сер. хим. 1965. -№ 2. - С. 365-367.

27. JI.C. Поваров, Синтез хинолинкарбоновых кислот / JI.C. Поваров, В.И. Григос, Б.М. Михайлов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1966. -№ 1. - С. 144145.

28. Л.С.Поваров, Реакции анилов с винилбутилсульфидом / Л.С.Поваров,

29. B.И.Григос, С.М.Шостаковский, Б.М.Михайлов II Изв. АН. Сер. хим. 1965. - № 6. - С. 1891-1893.

30. Л.С. Поваров, Реакции дигидропирана и 2-метилдигидрофурана с некоторыми Шиффовыми основаниями / Л.С. Поваров, В.И. Григос, Р.А. Караханов, Б.М. Михайлов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1964. - № 1. - С. 179-181.

31. Л.С. Поваров, Синтез производных фенантридина / Л.С. Поваров // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1966. -№ 2. - С. 337-339.

32. Л.С. Поваров, Реакции бензилиденанилина с некоторыми ненасыщенными соединениями / Л.С. Поваров, В.И. Григос, Б.М. Михайлов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1963. 11. - С. 2039-2041.

33. Б.М. Михайлов, Реакции дигидросильвана с Шиффовыми основаниями / Б.М. Михайлов, Л.С. Поваров, В.И. Григос, Р.А. Караханов. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1964. -№ 9. - С. 1693.

34. J. Wang, Molecular Iodine Catalyzed Diastereoselective Synthesis of cw-Fused Pyranobenzopyrans and Furanobenzopyrans / J. Wang, F.-X. Xu, X.-F. Lin, Y.-G. Wang // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. -No. 35. - P. 5208-5210.

35. M. Rueping, Catalytic Asymmetric Mannich-Ketalization Reaction: Highly Enantioselective Synthesis of Aminobenzopyrans / M. Rueping, M.-Y. Lin // Chem. Eur. J. -2010. -Vol. 16.-No. 14. P. 4169-4172.

36. T. Hosokawa, One-Pot Synthesis of 3-Fluoro-4-(trifluoromethyl)quinolines from Pentafluoropropen-2-ol and Their Molecular Modification / T. Hosokawa, A. Matsumura, T. Katagiri, K. Uneyama // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. - No. 4. -P. 1468-1474.

37. T. Akiyama, Synthesis of Aryl-Substituted Quinoline Derivatives via Broensted Acid-Catalyzed 4+2. Aza Diels-Alder Reaction / T. Akiyama, S. Nakashima, K. Yokota, K. Fuchibe // Chem. Lett. 2004. - Vol. 33. - No. 7. - P. 922-923.

38. X.-F. Lin, Molecular iodine-catalyzed one-pot synthesis of substituted quinolines from imines and aldehydes / X.-F. Lin, S.-L. Cui, Y.-G. Wang // Tetrahedron Lett. -2006. Vol. 47. - No. 18. - P. 3127-3130.

39. X.-S. Wang, An Efficient and Highly Selective Method for the Synthesis of 3-Arylbenzoquinoline Derivatives Catalyzed by Iodine via Three-Component

40. Reactions / X.-S. Wang, Q. Li, J.-R. Wu, Y.-L. Li, C.-S. Yao, S.-J. Tu II Synthesis -2008.-No. 12. -P. 1902-1910.

41. T. Nakajima, Facile Three-Component Synthesis of Substituted Quinolines Catalyzed by Iridium(III) Complex / T. Nakajima, T. Inada, T. Igarashi, T. Sekioka, I. Shimizu // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2006. - Vol. 79. - No. 12. - P. 1941-1949.

42. N. Isambert, Enol Esters: Versatile Substrates for Mannich-Type Multicomponent Reactions / N. Isambert, M. Cruz, M.J. Arevalo, E. Gomez, R. Lavilla // Org. Lett. 2007. - Vol. 9. - No. 21. - P. 4199-4202.

43. J. Barluenga, Synthesis of Spiroquinolines through a One-Pot Multicatalytic and Multicomponent Cascade Reaction / J. Barluenga, A. Mendoza, F. Podriguez, F. Fananas // Angew. Chem. Int. Ed. -2008. Vol. 47. - No. 37.- P. 7044-7047.

44. T. Kametani, In: Studies in Natural Products Chemistry / T. Kametani, H. Kasai // Atta-ur-Rahman, Ed, Elsevier, New York. 1989. - Vol. 3. - P. 385-389.

45. K. Narasaka, BF3 OEt2 catalyzed 4+2. cycloaddition reactions of N-aryl Schiffs bases with 1-alkenyl, 1,2-propadienyl and 1-alkynyl sulfides / K. Narasaka, T. Shibata IIHeterocycles 1993. - Vol. 35. -No. 2. - P. 1039-1053.

46. T. Demaude, New synthetic pathway to diverse 2-substituted quinolines based on a multicomponent reaction: solution-phase and solid-phase applications / T. Demaude, L. Knerr, P. Pasau // J. Comb. Chem. 2004. - Vol. 6. - No. 5. -P. 768-775.

47. B. Bortolotti, DDQ-mediated formation of carbon-carbon bonds: Oxidation of imines / B. Bortolotti, R. Leardini, D. Nanni, G. Zanardi // Tetrahedron 1993. -Vol. 49.-No. 47.-P. 10157-10174.1.f

48. H.Z.S. Huma, Cu(I) catalyzed three component coupling protocol for the synthesis of guinoline derivatives / H.Z.S. Huma, R. Haider, S.S. Kalra, J. Das, J.1.bal // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - No. 36. - P. 6485-6488.

49. J.S. Yadav, Microwave-Assisted One-Pot Synthesis of 2,4-Disubstituted Quinolines under Solvent Free Conditions /J.S. Yadav, B.V.S. Reddy, R.S. Rao, V. Naveenkumar, K. Nagaiah // Synthesis - 2003. -No. 10. - P. 1610-1614.

50. S. Kikuchi, A Novel and Facile Method for the Synthesis of 2,3-Disubstituted Quinolines by a Three-Component Coupling Reaction / S. Kikuchi, M. Iwai, S. Fukuzawa // Synlett 2007. - No. 17. - P. 2639-2642.

51. S. Majumder, A Multicomponent Coupling Sequence for Direct Access to Substituted Quinolines / S. Majumder, K. R. Gipson, A.L. Odom // Org. Lett. -2009. Vol. 11. - No. 20. - P. 4720-4723.

52. Y. Zhou, Gold-Catalyzed One-Pot Cascade Construction of Highly Functionalized Pyrrolol,2-a.quinolin-l(2ii/)-ones // Y. Zhou, E. Feng, G. Liu, D. Ye, J. Li, H. Jiang, H. Liu // J. Org. Chem. 2009. - Vol. 74. - No. 19. - P. 7344-7348.

53. W.-G. Shou, Cascade Approach to Substituted 6-Aryl-phenanthridines from Aromatic Aldehydes, Anilines, and Benzenediazonium-2-carboxylate / W.-G. Shou, Y.-Y. Yang, Y.-G. Wang II J. Org. Chem.-2006. Vol. 71.-No. 24.-P. 9241-9243.

54. A.S. Kiselyov, Solid Support Synthesis of Tetrahydroguinolines via the Grieco Three Component Condensation /A.S. Kiselyov, R.W. Armsrtong // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - No. 35. - P. 6163-6166.

55. G. Babu, Convenient Synthesis of Pyrano3,2-c.guinolines and Indeno[2,l-c]guinolines by Imino Diels-Alder Reactions / G. Babu, P.T. Perumal // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - No. 20. - P. 3225-3228.

56. S. Kobayashi, A New Methodology for Combinatorial Synthesis. Preparation of Diverse Quinoline Derivatives Using a Novel Polymer-Supported Scandium Catalyst / S. Kobayashi, S. Nagayama // J. Am. Chem. Soc. 1996. - Vol. 118. -No. 37.- P. 8977-8978.

57. V. Lucchini, Cycloaddition Reactions of a-Keto Imines. Regio- and Stereoselectivities in the Dienic and Dienophilic Additions to Conjugated Dienes / V. Lucchini, M. Prato, G. Scorrano, P. Tecilla II J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53. -No. 10.-P. 2251-2258.

58. J. Kluza, Apoptotic Response of HL-60 Human Leukemia Cells to the Antitumor Drug TAS-103 / J. Kluza, A. Lansiaux, N. Wattez, C. Mahieu, N. Osheroff, C. Bailly // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - No. 15. - P. 4077-4084.

59. A. Rampa, Acetylcholinesterase inhibitors for potential use in Alzheimer's disease: molecular modeling, synthesis and kinetic evaluation of llH-indenol,2-b.quinolin-10-ylamine derivatives // Bioorg. Med. Chem. 2000. - Vol. 8. - No. 3.-P. 497-506.

60. K. Ishida, Self-association and unique DNA binding properties of the anti-cancer agent TAS-103, a dual inhibitor of topoisomerases I and II / K. Ishida, T. Asao // Biochim. Biophys. Acta 2002. - Vol. 1587. - P. 155-163.

61. G. Babu, A novel synthesis of indolyl and benzo6.thienyl imines and Diels-Alder reactions reactions promoted by indium trichloride / G. Babu, P.T. Perumal // Tetrahedron- 1999.- Vol. 55.-No. 15. P. 4793-4802.

62. E. Ramesh, Yb(OTf)3-Catalyzed Intermolecular Imino Diels-Alder reaction of 2-Azetidinone-Tethered Aryl Imines as Azadienes / E. Ramesh, E. Elampararuthi, R. Raghunathan // Synth. Commun. 2006. - Vol. 36. - No. 10-12. - P. 14311436.

63. S. Tomoda, The Reaction of Enamines with Schiff bases and its stereochemistry / S. Tomoda, Y. Takeuchi, Y. Nomura // Tetrahedron Lett. 1969. - Vol. 40. - No. 40. - P. 3549-3552.

64. Y. Nomura, Acid-catalyzed 4+2.cycloaddition between enamines and benzylideneanilines. Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroguinoline derivatives / Y. Nomura, M. Kimura, Y. Takeuchi, S. Tomoda // Chem. Lett. 1978. - No. 3. - P. 267-270.

65. F. Palacios, Regioselective cycloaddition of 3-azatrienes with enamines. Synthesis of pyridines derived from p-aminoacids / F. Palacios, E. Herran, C. Alonso, G. Rubiales // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62. - No. 33. - P. 7661-7666.

66. Y. Zhou, Nitrosonium (NO+) Initiated and Cation Radical-Mediated Imino Diels—Alder Reaction / Y. Zhou, X. Jia, R. Liu, L. Wu // Tetrahedron Lett. -2005. Vol. 46.-No. 51. -P. 8937-8939.

67. P.J. Stevenson, Unprecedented region and stereocontrol in Povarov reaction of benzylidene-(3-nitrophenyl)amine / P.J. Stevenson, I. Graham // ARKIVOC -2003.-No. vii.-P. 139-144.

68. R.A. Batey, A Three-component Coupling Protocol for the Synthesis of Substituted Hexahydropyrrolo3,2-c.quinolines / R.A. Batey, P. Simoncic, D. Lin, R.P. Smyj, A.J. Lough // Chem. Commun. 1999. - No. 7. - P. 651-652.

69. R.A. Batey, Multi-component coupling reactions: synthesis of guanidine containing analog of the hexahydropyrrolo3,2-c.guinoline alkaloid martinelline / R.A. Batey, D.A. Powell // Chem. Commun. 2001. - No. 22. - P. 2362-2363.

70. M. Hadden, Regioselective Synthesis of Pyrrologuinolines — Approaches to Martinelline / M. Hadden, P.J. Stevenson // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. -No. 6.-P. 1215-1218.

71. M. Hadden, Synthesis and reactivity of hexahydropyrroloquinolines / M. Hadden, M. Nieuwenhuyzen, D. Potts, P.J. Stevenson , N. Thompson II Tetrahedron -2001. Vol. 57. - No. 26. - P. 5615-5624.

72. C. Xia, Total synthesis of (+/-)-martinelline / C. Xia, L. Heng, D. Ma // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - No. 46. - P. 9405-9409.

73. D.A. Powell, Total Synthesis of the Alkaloids Martinelline and Martinellic Acid via a Hetero Diels-Alder Multicomponent Coupling Reaction / D.A. Powell, R.A. Batey // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. -No. 17. - P. 2913-2916.

74. J.S. Yadav, Montmorillonite KSF-catalyzed one-pot synthesis of hexahydro-lH-pyrrolo3,2-c.guinoline derivatives / J.S. Yadav, B.V.S. Reddy, V. Sunitha, K.S. Reddy, K.V.S. Ramakrishna // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - No. 42. '- P. 7947-7950.

75. M. Hadden, Synthesis of the heterocyclic core of martinelline and martinellic acid / M. Hadden, M. Nieuwenhuyzen, D. Osborne, P.J. Stevenson, N. Thompson, A.D. Walker // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62. - No. 17. - P. 3977-3984.

76. S. Ikeda, Asymmetric total synthesis of martinelline and martinellic acid / S. Ikeda, M. Shibuya, Y. Iwabuchi // Chem. Commun. 2007. - No. 5. - P. 504-506.

77. E. Vicente-Garcia, Unsaturated Lactams: New Inputs for Povarov Multicomponent Reactions / E. Vicente-Garcia, F. Catti, R. Ramón, R. Lavilla // Org. Lett. 2010. - Vol. 12. - No. 4. - P. 860-863.

78. B. Das, A facile Synthesis of 3-(A^-Alkylanilino)(aryl)methyl.indoles Using TCT / B. Das, J.N. Kumar, A.S. Kumar, K. Damodar // Synthesis 2010. - No. 6. - P. 914-916.

79. T. Akiyama, Lewis Acid Promoted 4+2. Annulation of Allylsilane and Allylgermane with Aldimine; Preparation of Tetrahydroquinolines / T. Akiyama, M. Suzuki, H. Kagoshima // Heterocycles 2000. - Vol. 52. - No. 2.- P. 529-532.

80. Т. Hirashita, GaCb-catalyzed 4+2. annulations of allyltrimethylsilane and trimethyl(propargyl)silane with aldimines / T. Hirashita, D. Kawai, S. Araki // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - No. 31. - P. 5421-5424.

81. M.B. Мельник, Циклизация вторичных ароматических аминов с формальдегидом и циклопентаноном / М.В. Мельник, А.В. Туров, 3.JI. Новицкий, А.О. Стецков, О.В. Бондарчук, Н.И Ганущак // Журн. Орг. Химии 2006. - Т. 76. - № 4. - С. 668-671.

82. V.V. Kouznetsov, PEG-400 as green reaction medium for Lewis acid-promoted cycloaddition reactions with isoeugenol and anethole / V.V. Kouznetsov, D.R.M. Arenas, A.R.R. Bohorquez II Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. - No. 19. - P. 3097-3100.

83. L.-X. Shao, Montmorillonite KSF-Catalyzed One-Pot, Three-Component Aza-Diels-Alder Reactions of Methylenecyclopropanes with Arenecarbaldehydes and Arylamines / L.-X. Shao, M. Shi II Adv. Synth. Catal. 2003. - Vol. 345. - No. 8. -P. 963-966.

84. Z.-B. Zhu, Bransted Acid or Solid Acid Catalyzed Aza-Diels-Alder Reactions of Methylelecyclopropanes with Ethyl (Arylimino)acetates / Z.-B. Zhu, L.-X. Shao, M. Shi IIEur. J. Org. Chem.- 2009. No. 15. - P. 2576-2580.

85. K. Gao, FeCb-Catalyzed Aza-Diels-Alder Reactions of Methylenecyclopropanes with Imines / K. Gao, Y. Li, H. Sun, R. Fan, J. Wu // Synth. Commun. 2007. -Vol. 37. - No. 24. - P. 4425-4437.

86. G.A. Swan, The Mechanism of Formation of Quinoline Derivatives from N,N-Dialkylanilines and 7V-Phenylmaleimide in the Presense of Benzoyl Peroxide G.A. Swan II J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969. - No. 1. - P. 20.

87. L. Huang, CuBr-Catalyzed Reaction of A^iV-Dimethylanilines and Silyl Enol Ethers: An Alternative Route to /?-Arylamino Ketones / L. Huang, X. Zhang, Y. Zhang // Org. Lett. 2009. - Vol. 11. - No. 16. - P. 3730-3733.

88. H.-J. Ha, Synthetic applications of Lewis acid-induced iV-methyleneamine equivalents / H.-J. Ha, W.K. Lee // Heterocycles 2002. - Vol. 57. - No. 8. - P. 1525-1538.

89. A. Katritzky, Additions of l-(Aminomethyl)benzotriazoles to Enamines, Enamides, and Vinyl Ethers: Novel Routes to 1,3-Diamines and Tetrahydroquinolines / A. Katritzky, B. Rachwal, S. Rachwal // J. Org. Chem. -1993. Vol. 58. -No. 4. - P. 812-813.

90. A. Katritzky, A Versatile Method for the Preparation of Substituted 1,2,3,4-Tetrahydroquinolines / A. Katritzky, B. Rachwal, S. Rachwal // J. Org. Chem. -1995. Vol. 60. - No. 23. - P. 7631-7640.

91. В.А. Глушков, Синтез новых гетероциклических производных абиетана /

92. B.А. Глушков, А.В. Тарантин, В.И. Карманов, А.Г. Толстиков // Журн. прикладной химии 2010. - Т. 83. - № 8. - С. 1388-1395.

93. JI.C. Поваров, Реакция ароматических аминов с винилалкиловыми эфирами // JI.C. Поваров, Б.М. Михайлов // Известия АН, сер. хим.- 1964. № 12. - С. 2221-2222.

94. P.H. Dobbelaar, Facile one-pot method for the synthesis of novel glycosylidene-based quinolines / P.H. Dobbelaar, С. H. Marzabadi // Tetrahedron Lett. 2010. — Vol. 51.-No. l.-P. 201-204.

95. P. Buonora, Recent developments in imino Diels-Alder reactions / P. Buonora, J.

96. C. Olsen, T. Oh // Tetrahedron. 2001. - Vol. 57. -No. 29. - P. 6099-6138.

97. R.V.A. Orru, Recent Advances in Solution-Phase Multicomponent Methodology for the Synthesis of Heterocyclic Compounds / R.V.A. Orru, M. de Greef // Synthesis — 2003. — No. 10.-P. 1471-1499.

98. S. Kobayashi, Lanthanide Triflate Catalyzed Imino Diels-Alder Reactions; Convenient Syntheses of Pyridine and Quinoline Derivatives / S. Kobayashi, H. Ishitani, S. Nagayama // Synthesis 1995. - No. 9. - P. 1195-1202.

99. T. Kametani, Application of the Lewis acid catalyzed 4+2.cycloaddition reaction to synthesis of natural quinoline alkaloids / T. Kametani, H. Takeda, Y. Suzuki, H. Kasai, T. Honda // Heterocycles 1986. - Vol. 24. - No. 12. - P. 3385-3395.

100. Y. Makioka, Ytterbium(III) Triflate catalyzed synthesis of quinoline derivatives from N-arylaldimines and vinyl ethers / Y. Makioka, T. Shindo, Y. Taniguchi, K. Takaki, Y. Fujiwara // Synthesis 1995. - p. 801-804.

101. S. Kobayashi, Rare-earth metal triflates in organic synthesis / S. Kobayashi, M. Sugiura, H. Kitagawa, W.W.L. Lam // Chern. Rev. 2002. - Vol. 102. - No. 6.- P. 2227-2298.

102. M. Ueno, Air-Stable, Storable, and Highly Selective Chiral Lewis Acid Catalyst / M. Ueno, H. Ishitani, S. Kobayashi // Org. Lett. 2002. -Vol. 4. - No.20. - P. 3395-3397.

103. T. Kametani, Synthesis of quinoline derivatives by 4+2. cycloaddition reaction / T. Kametani, H. Takeda, Y. Suzuki, T. Honda H Synth. Commun. 1985. - Vol. 15.-No. 6.-P. 499-505.

104. G. Sundararajan, First asymmetric synthesis of quinoline derivatives by inverse electron demand (IED) Diels-Alder reaction using chiral Ti(IV) complex / G. Sundararajan, N. Prabagaran, B. Varghese // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. - No. 13. -P. 1973-1976.

105. B. Das, Novel Synthetic Methodologies. Part 45. Novel and Efficient Lewis Acids as Catalysts for Single-Step Synthesis of Pyrano- and Furoquinolines / B. Das, M.R. Reddy, Ramu R. // Chem. Lett. 2004. - Vol. 33. - No. 11. - P. 1526-1527.

106. M. Mahesh, Imino Diels-Alder Reactions: Efficient Synthesis of Pyrano and Furoquinolines Catalyzed by ZrCl4 / M. Mahesh, Ch.V. Reddy, K.S. Reddy,

107. P.V.K. Raju, V.V.N. Reddy // Synth Commun. 2004. - Vol. 34. - No. 22. - P. 4089-4104.

108. B.V. Subba Reddy, Bismuth(III) chloride catalyzed aza-Diels-Alder reaction / B.V. Subba Reddy, R. Srinivas, J.S. Yadav, T. Ramalingam // Synth. Commun. — 2001. Vol. 31. - No. 7. - P. 1075-1080.

109. G. Sabitha, Bismuth(III) chloride: An efficient catalyst for the one-pot stereoselective synthesis of octahydroacridines / G. Sabitha, E.V. Reddy, J.S. Yadav // Synthesis 2002. - No. 3. - P. 409-412.

110. A. Semval, Copper(II) Bromide-Catalyzed Imino-Diels-Alder Reaction: Synthesis of Pyrano3,2-c.- and Furo[3,2-c]tetrahydroquinolines / A. Semval, S.K. Nayak // Synth. Commun. 2006. - Vol. 36. - No. 1-3. - P. 227-236.

111. Z. Zhou, Stereoselective Synthesis of Pyrano3,2-c.- and Furano[3,2-c]quinolines: Samarium Diiodide-Catalyzed One-Pot Aza-Diels-Alder Reactions / Z. Zhou, F. Xu, X. Han, J. Zhou. Q. Shen // Eur. J. Org. Chem. 2007. - No. 31. - P. 52655269.

112. G. Maiti, Imino-Diels-Alder reactions: an efficient one-pot synthesis of pyranoquinoline derivatives catalyzed by SbCl3 . G. Maiti, P. Kundu // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - No. 32. - P. 5733-5736.

113. D. Mahajan, Antimony chloride doped on hydroxyapetite catalyzed stereoselective one-pot synthesis of pyrano3,2-c.quinolines / D. Mahajan, B.A. Ganai, R.L. Sharma, K.K. Kapoor // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - No. 45.-P. 7919-7921.

114. J.S. Yadav, LiBF4-Catalyzed Imino-Diels-Alder Reaction: A Faciloe Synthesis of Pyrano- and Furoquinolines / J.S. Yadav, B.V.S. Reddy, C.R. Madhuri, G.Sabitha II Synthesis -2001. No. 7. - P. 1065-1068.

115. J.S. Yadav, Novel Use of Selectfluor™ for the Synthesis of cis-Fused Pyrano- and Furanotetrahydroquinolines / J.S. Yadav, B.V.S. Reddy, V. Sunitha, K.S. Reddy // Adv.Synth. Catal. 2003. - Vol. 345.-No. 11.-P. 1203-1206.

116. K.V.N.S. Srinivas, An Efficient One-Pot Synthesis of Pyrano- and Furoquinolines Employing Two Reusable Solid Acids as Heterogeneous Catalysts / K.V.N.S. Srinivas, B. Das // Synlett 2004. - No. 10.-P. 1715-1718.

117. A. Kamal, FeCl3-NaI mediated reactions of aryl azides with 3,4-dihydro-2H-pyran: a convenient synthesis of pyranoquinolines / A. Kamal, B.R. Prasad, A.V. Ramana, A.H. Baby, K.S. Reddy // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - No. 17. -P. 3507-3509.

118. Y. Ma, Lantanide Chloride Catalyzed Imino Diels-Alder Reaction. One-Pot Synthesis of Pyrano3,2-c.- and Furo[3,2-c]quinolines / Y. Ma, C. Qian, M. Xie, J. Sun // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. - No. 17. - P. 6462-6467.

119. M. Xia, Molecular Iodine-Catalyzed Imino-Diels-Alder Reactions: Efficient One-Pot Synthesis of Pyrano3,2-c.quinolines / M. Xia, Y. Lu // Synlett 2005. - No. 15.-P. 2357-2361.

120. B Bortolotti, DDQ-Mediated Formation of Carbon-Carbon Bonds: Oxidation of Imines / B Bortolotti, R. Leardini, D. Nanni, G. Zanardi // Tetrahedron 1993. -Vol. 49.-No. 44.-P. 10157-10174.

121. R. Annunziata, A New Multicomponent Synthesis of 1,2,3.4-Tetrahydroquinolines / R. Annunziata, M. Cinquini, F. Cozzi, V. Molteni, O. Schupp // Tetrahedron 1997. - Vol. 53. -No. 28. - P. 9715-9726.

122. T. Akiyama, Chiral Br0nsted Acid-Catalyzed Inverse Electron-Demand Aza Diels-Alder Reaction / T. Akiyama, H. Morita, K. Fuchibe // J. Am. Chem. Soc. -2006.-Vol. 128.-No. 40.-P. 13070-13071.

123. M.V. Spanedda, Aza-Diels-Alder reaction in fluorinated alcohols. A one-pot synthesis of tetrahydroquinolines / M.V. Spanedda, V.D. Hoang, B. Crousse, D.

124. Bonnet-Delpon, J.-P. Begue // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - No. 2. - P. 217-219.

125. G. Jin, Iodine-promoted imino-Diels-Alder reaction of fluorinated imine with enol ether: synthesis of 2-perfluorophenyl tetrahydroquinoline derivatives / G. Jin, J. Zhao, J. Han, S. Zhu, J. Zhang // Tetrahedron 2010. - Vol. 66. - No. 4. - P. 913917.

126. M. Prato, Evidence of a two-step ionic mechanism in the addition of aromatic Scfiff bases to enol ethers / M. Prato, G. Scorrano, M. Stivanello, V. Luccini // Gazz. Chim. Ital 1988. - Vol. 118. - No. 11. - P. 797-798. - P>KX. - 1989. -123K57.

127. L. Chen, Domino reaction of anilines with 3,4-dihydro-2H-pyran catalyzed by cation-exchange resin in water: an efficient synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives / . L.Chen, C.-J. Li // Green Chem. 2003. - Vol. 5. - No. 5. - P. 627-629.

128. S. Kobayashi, Water-stable rare-earth Lewis-acid catalysis in aqueous and organic solvents / S. Kobayashi // In: Organic Synthesis in Water. Chapter 8. Blacky Academic and Professional, London. — 1998. — P. 262-305.

129. J.S. Yadav, Scandium Triflate Immobilized in Ionic Liquids: A Novel and Recyclable Catalytic System for Hetero-Diels-Alder Reactions / J.S. Yadav,

130. B.V.S. Reddy, K.U. Gayathri, A.R. Prasad // Synthesis 2002. - No. -17. P. 25372541.

131. J.S. Yadav, Aza-Diels-Alder reactions in ionic liquids: a facile synthesis of pyrano- and furanoquinolines / J.S. Yadav, B.V.S. Reddy, J.S.S. Reddy, S. Srinivasa Rao // Tetrahedron 2003. - Vol. 59. - No. 9. - P. 1599-1604.

132. M. Zhang, One-Pot Synthesis of Quinoline Derivatives Directly from Terminal Alkynes via Sequential Ruthenium(II) and Acid Catalysis / M. Zhang, T. Roisnel, P.H. Dixneuf // Adv. Synth. Catal. 2010. - Vol. 352. - No. 11-12. - P. 18961903.

133. Y. Masaki, Recyclable Polymeric Tt-Acid Catalyst Effective in Aqueous and Solvent-Free Inverse-Electron-Demand Aza-Diels-Alder Reactions / Y. Masaki, T. Yamada, h. Kawai, A. Itoh, Y. Arai, H. Furukawa // Synlett 2006. - No. 2. -P. 288-290.

134. K.H. Park, One step synthesis of 4-ethoxy-l,2,3,4-tetrahydroquinoline from nitroarene and ethanol: A Ti02 mediated photocatalytic reaction / K.H. Park, H.S. Joo, K.I. Ahn and K. Jun // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - No. 33. - P. 5943.

135. H. Liu, Chiral Bmnsted Acid-Catalyzed Enantioselective Three-Component Povarov Reaction / H. Liu, G. Dagousset, G. Masson, P. Retailleau, J. Zhu // J. Am. Chem. Soc. 2009. - Vol. 131.-No. 13.-P. 4598-4599.

136. M. Xie, Asymmetric Three-Component Inverse Electron-Demand Aza-Diels-Alder Reaction: Efficient Synthesis of Ring-Fused Tetrahydroquinolines / M. Xie, X. Chen, B. Gao, L. Lin, X. Feng I/ Angew. Chem. Int. Ed. 2010. - Vol. 49. -No. 22.- P. 3799-3802.

137. Q. Zhang, Highly Efficient Asymmetric Three-Component Vinilogous Mannich Reaction Catalyzed by a Chiral Scandium(III)-A^iV-Dioxide Complex / Q. Zhang, Y. Hui, X. Zhou, L. Lin, X. Liu, X. Feng // Adv. Synth. Cat. 2010. - Vol. 352. -No. 6. - P. 972-980.

138. V.T. Kamble, Magnesium Perchlorate: An Efficient Catalyst for One-Pot Synthesis of Pyrano- and Furanoquinolines / V.T. Kamble, V.R. Ekhe, N.S. Joshi, A.V. Biradar // Synlett — 2007. No. 9. - P. 1379-1382.

139. J. Collin, Imino-Diels-Alder and imino-aldol reactions catalyzed by samarium diiodide / J. Collin, N. Jaber, M.I. Lannou // Tetrahedron Lett. 2001. -Vol. 42. -No. 42. - P. 7405-7407.

140. L.C. da Silva-Filho, Fast and Efficient Synthesis of Pyrano3,2-c. Catalyzed by Niobium(V) / L.C. Da Silva-Filho, V.L. Júnior, M.G. Constantino, G.V.J, da Silva // Synthesis 2008.- No. 16. - P. 2527-2536.

141. J. Cabral, Schzoid reactivity of N-benzylidene aniline toward clay-catalyzed cycloadditions / J. Cabral, P. Laszlo, M.T. Montaufier // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. - No. 5. - P. 547-550.

142. S. V. More, TMSCl-Catalyzed Aza-Diels-Alder Reaction: A Simple and Efficient Synthesis of Pyrano- and Furanoquinolines / S. V. More, M. N. V. Sastry, C.-F. Yao HSynlett- 2006. No. 9. - P. 1399-1403.

143. B. Crousse, Synthesis of 2-CF3-Tetrahydroquinoline and Quinoline Derivatives from CF3-iV-Aryl-aldimine / B. Crousse, J.-P. Bégué, D. Bonnet-Delpon // J. Org. Chem.- 2000. Vol. 65. - No. 16. - P. 5009-5013.

144. J. Legros, Facile Synthesis of Tetrahydroquinolines and Julolidines through Multicomponent Reaction / J. Legros, B. Crousse, M. Ourévitch, D. Bonnet-Delpon // Synlett 2006. - No. 12. - P. 1899-1902.

145. B. Crousse, Synthesis of Tetrahydroquinoline Derivatives from 01-CF3-N-Arylaldimine and Vinyl Ethers / B. Crousse, J.-P. Bégué, D. Bonnet-Delpon // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - No. 32. - P. 5765-5768.

146. D.J. Ramón, Asymmetric Multicomponent Reactions (AMCRs): The New Frontier / D.J. Ramón, M. Yus // Angew. Chem., Int. Ed. 2005. - Vol. 44. - No. 11.-P. 1602-1634.

147. A. Ulaczyk-Lesanko, Wanted: new multicomponent reactions for generating libraries of polycyclic natural products / A. Ulaczyk-Lesanko, D.G Hall // Curr. Opin. Chem. Biol. 2005. - Vol. 9. - No. 3. - P. 266-276.

148. D.A. Powell, Lanthanide(III)-Catalyzed Multi-Component Aza-Diels-Alder Reaction of Aliphatic N-Arylaldimines with Cyclopentadiene / D.A. Powell, R.A. Batey// Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. -No. 41. - P. 7569-7573.

149. N.P. Rai, Iodine-Catalyzed Aza-Diels-Alder Reactions of Aliphatic N-Arylaldimines / N.P. Rai, S. Shashikanth, P.N. Arunachalam // Synth. Commun. -2009. Vol. 39. - No. 12.- P. 2125-2136.

150. N. Isambert, Enol Esters: Versatile Substrates for Mannich-Type Multicomponent Reactions / N. Isambert, M. Cruz, M. Jose' Are'valo, E. Go'mez, R. Lavilla // Org. Lett. 2007. - Vol. 9. - № 21. - P. 4199-4202.

151. X.-S. Wang, Efficient and Highly Selective Method for the Synthesis of Benzo(naphtha)quinoline Derivatives Catalyzed by Iodine / X.-S. Wang, J. Zhou, M.-Y. Yin, K. Yang, S.-J. Tu // J. Comb. Chem. 2010. - Vol. 12. - No. 2. - P. 266-269.

152. A.S. Kiselyov, Immobilized aldehydes and olefins in the solid support synthesis of tetrahydroquinolines via a three component condensation / A.S. Kiselyov, L. Smith, A. Virgilio, R.W. Armstrong // Tetrahedron 1998. - Vol. 54. - No. 28. -P. 7987-7996.

153. Y.-G. Wang, An Efficient Protocol for the Liquid-Phase Synthesis of Furanoquinolines and Pyranoquinolines / Y.-G. Wang, X.-F. Lin, S. Cui // Synlett- 2004. No. 7. - P. 1175-1178.

154. A.S. Kiselyov, Solid Support Synthesis of Polysubstituted Tetrahydroquinolines via Three-component condensation Catalyzed by Yb(OTF)3 / A.S. Kiselyov, L. Smith, R.W. Armsrtong // Tetrahedron 1998. - Vol. 54. - No. 20. - P. 50895096.

155. R.G. Jacob, Clean and atom-economic synthesis of octahydroacridines: application to essential oil of citronella / R.G. Jacob, G. Perin, G.V. Botteselle, E.J. Lenardäo // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - No. 36. - P. 6809-6812.

156. W. Jones, Intramolecular cyclization of aromatic imines: an approach to tetrahydrochromano4,3-Z).quinolines / W. Jones, A.S. Kiselyov // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - No. 14. - P. 2309-2312.

157. D. Zhang, A Solid-Phase Approach to Tetrahydrochromano4,3-¿jquinolines / D. Zhang, A.S. Kiselyov // Synlett 2001. - No. 7. - P. 1173-1175.

158. E. Elamparuthi, InCl3 as an efficient catalyst for intramolecular imino Diels-Alder reactions: synthesis of tetrahydrochromanoquinolines / E. Elamparuthi, M. Anniyappan, D. Muralidharan, P. T. Perumal // ARKIVOC 2005. - (xi). - No. 1. -P. 6-16.

159. B.V.S. Reddy, Novel intramolecular aza-Diels-Alder reaction: a facile synthesis of fused 5//-chromeno2,3-c.acridine derivatives / B.V.S. Reddy, A. Antony, J.S. Yadav // Tetrahedron Lett. 2010. - Vol. 51. - No. 23. - P. 3071-3074.

160. A.S. Kiselyov, A Domino Cyclization Reaction of Iminium Salts: A Convenient Route to Hexahydrobenzo6.phenanthrolines / A.S. Kiselyov // Synlett 2006. — No. 3.-P. 391-394.

161. V. Gaddam, Highly diastereoselective synthesis of new indolopyrroloquinolines through intramolecular imino Diels-Alder reactions / V. Gaddam, R. Nagarajan // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. -No. 41. - P. 7335-7338.

162. V. Gaddam, An Efficient, One-Pot Synthesis of Isomeric Ellipticine Derivatives through Intramolecular Imino-Diels-Alder Reaction // Org. Lett. 2008. - Vol. 10.-No. 10.-P. 1975-1978.

163. L.Z. Lin, Quinoline alkaloids from Camptotheca acuminate / L.Z. Lin, G.A. Cordell // Phytochemistry 1989. - Vol. 28. - No. 4. - P. 1295-1297.

164. X. Xiao, Total synthesis and biological evaluation of 22-hydroxyacuminatine / X. Xiao, S. Antony, Y. Pommier, M. Cushman // J. Med. Chem. 2006. -Vol. 49. -No. 4.-P. 1408-1412.

165. Z.-Z. Ma, Two new pyrroloquinazolinoquinoline alkaloids from Peganum nigellastrum / Z.-Z. Ma, Y. Hano, T. Nomura, Y.-J. Chen // Heterocycles 1997. -Vol. 46.-No. 1.-P. 541-546.

166. D. Osborne, A concise formal synthesis of luotonin A / D. Osborne, P.J. Stevenson // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - No. 31. -P. 5469-5470.

167. H. Wang, Total synthesis of the cytotoxic alkaloid luotonin A / H. Wang, A. Ganesan // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - No. 49. - P. 9097-9098.

168. N. Magomedov, Efficient Construction of Cyclopentab.quinoline Core of Isoschizozygane Alkaloids via Intramolecular Formal Hetero-Diels-Alder Reaction / N. Magomedov // Org. Lett. 2003. - Vol. 5. - No. 14. - P. 2509-2512.

169. J. Zhou, Explorations on the Asymmetric Total Synthesis of Isoschizogamine / J. Zhou, N. Magomedov // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72. - No. 10.- P. 38083815.

170. Benzalaniline // Organic Syntheses Coll. Vol. 1. -1941. - P. 80; Vol. 8. - 1928. - P. 22.

171. M. Zora, Sunthesis of ferrocenyl quinolines / M. Zora, O. Velioglu // J. Organomet. Chem. 2008. - Vol. 693. - P. 2159-2162.

172. Вейганд-Хильгетаг. Me тоды эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968.-С. 295.

173. Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер. Определение строения органических соединений М.: Мир, БИНОМ. Лаборатория знаний. 2006. - С. 173

174. A.B. Тарантин, Изучение реакции Поварова в ряду абиетана. / Диссертация на соискание ученой степени кандидата наук, Институт технической химии УрО РАН, Пермь, 2009. 125 С.

175. Химический энциклопедический словарь (ред. Л.И. Кнунянц). М.: Советская энциклопедия, 1989. — С. 73.

176. Химическая энциклопедия (гл. ред. Л.И. Кнунянц). М.: Советская энциклопедия, 1988. Т. I. - С. 276.

177. A. Suzuki. Carbon-carbon bonding made easy. Chem. Commun., 2005, 47594763.

178. S. Broch, First Synthesis of 3,6'- and 3,7'-Biquinoline Derivatives / S. Broch, F. Anizon, P. Moreau // Synthesis. 2008. - No. 13. -P. 2039-2044.

179. Y.D. Wang, Synthesis of 7-(£)-alkenyl-4-amino-3-quinolinecarbonitriles via Pd-mediated Heck, Stille and Suzuki reactions // Y.D. Wang, M. Dutia, M.B. Floyd, A.S. Prashad, D. Berger, M. Lin // Tetrahedron. 2009. - Vol. 65. - No. 1. - P. 57-61.

180. E.A.B. Kantchev, Palladium Complexes of N-Heterocyclic Carbenes as Catalysts for Cross-Copling Reactions A synthetic chemist's Perspective / E.A.B. Kantchev, C.J.O'Brien, M.G. Organ // Angew. Chem. Int. Ed. - 2007. - Vol. 46. -No. 16.-P. 2768-2813.

181. В.Г. Дрюк, В.Г. Карцев, M.A. Войцеховская. Оксираны синтез и биологическая активность. - М., изд-во Богородский печатник, 1999. - 527 С.

182. Г.А. Толстиков, Природные пероксиды. Химия и биологическая активность. / Г.А. Толстиков, А.Г. Толстиков, О.В. Толстикова // Успехи химии 1996. — Т. 65. - № 9. - С. 836-852.

183. P.M. О'Neil, A Medicinal Chemistry Perspective on Artemisinin and Related Endoperoxides / P.M. О'Neil, G.H. Posner // J. Med. Chem. 2004. - Vol. 47. -No. 12.-P. 2945-2964.

184. V.K. Kapour, K. Kumar, Prog. Med. Chem. Eds. F.D. King, G. Lauton. Elsevier, Amsterdam, 2001. - Vol. 43. - P. 190.

185. P. M. O'Neil, The therapeutic potential of semi-synthetic artemisinin and synthetic endoperoxide antimalarial agents / Expert Opin. Investig. Drugs. — 2005. -Vol. 14.-No. 9. P. 1117-1128.

186. В.А. Глушков, Синтез и биологическая активность гомологов гидроксифенциклидина / В.А. Глушков, Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев, О.Г. Стряпунина, Ю.В. Шкляев, В.Э. Колла, А.Г. Толстиков // Хим.-фарм. журн. -2005.-Т. 39.-№.3.-С. 18-20.

187. V.A. Glushkov, Oxiranes in the Ritter reaction: synthesis of 6,7-(or 5,8-)dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolines by a tandem alkylation-cyclization procedure / V.A. Glushkov, Yu.V. Shklyaev // Mendeleev Commun. 1998. -No. 1. - P. 17-19.

188. В.А. Глушков, Синтез 1^-3,3-диалкил-3,4-дигидро-6,7-этилендиоксиизохинолинов / В.А. Глушков, Ю.С. Рожкова, М.И. Вахрин, Ю.В. Шкляев // Химия гетероцикл. соединений — 2005. №. 8. - С. 11981203.

189. Ю.В. Нифонтов, Спироциклогексадиеноны. Сообщение 7. Трехкомпонентная конденсация 1- или 2-метоксинафталина с изомасляным альдегидом и нитрилами. / Ю.В. Нифонтов, В.А. Глушков, Ю.В. Шкляев // Известия Академии наук. Сер. хим. 2003. - № 2. — С. 418-421.

190. A.R. Katritzky, Synthesis of Substituted Piperidines from jV,JV-Bis(benzotriazol-l-yl)methyl.amines // A.R. Katritzky, Z. Luo, X.-L. Cui // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. - No. 9. - P. 3328-3331.

191. C. Wang, Highly Enantioselective Relay Catalysis in the Three-Component Reaction for Direct Construction of Structurally Complex Heterocycles / C. Wang, Z.-Y. Han, H.-W. Luo, L.-Z. Gong // Org. Lett. 2010. - Vol. 12. - No. 10.-P. 2266-2269.

192. C.B. Ziegler, Palladium-Catalyzed Vinylic Substitution with Highly Activated Aryl Halides // C.B. Ziegler, R.F. Heck // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. - No. 15.-P. 2941-2946.

193. S. Noel, Direct synthesis of tricyclic 5#-pyrido3,2,l-ij.quinoline-3-one by domino palladium catalyzed reaction / S. Noel, C. Pinel, L. Djakovitch // Org. Biomol. Chem. 2006. - Vol. 4. - No. - P. 3760-3762.

194. В.Б. Прозоровский, Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакол. токсикол.- 1978. Т. 41. - № 4. - С. 497-502.

195. И.П. Лапин, Модели тревоги на мышах: Оценка в эксперименте и критика методики // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2000. № 3. -С. 58-62.

196. M.JI. Беленький // Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. - Л.: Медицинская литература, 1963. - С. 149.

197. L.A. Bigelow, Benzalaniline / L.A. Bigelow, H. Eatough II Organic Syntheses — 1941. Coll. Vol. 1. - P. 80; -1928. - Vol. 8. - P. 22.

198. Словарь органических соединений / Ред. И. Хейльброн, Г.М. Бэнбери М.: изд-во Иностранной литературы, 1949. - Т. 3. С. 108.

199. A. Roe, Kinetics of the Catalytic Hydrogénation of Certain Shiff Bases / A. Roe, J.A. Montgomery II J. Am. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75. - No. 4. - P. 910-912.1. Pulse Sequence: S2pul

200. Solvent: CDC13 Temp. 45.0 C / 318.1 K Mercury-300BB "perm300"

201. Relax, delay 1.000 sec Pulse 54.0 degrees Acq. time 1.9B9 sec Width S006.o Hz 24 repetitions OBSERVE HI, 300.0510878 MHz DATA PROCESSING FT Size 32768 .Total time 1 m1n, 15 sec1. Соединение 6u