Синтез, строение и химические превращения замещенных 1,2,3,4-тетрагидро-4-метилспиро(хинолин-2-циклогексанов) тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ордена друхбы народов

россюкзаш унйвкрситет дртхбы народов

на правах рукописи

\

Алиряо Палым Родрягео

Скатез, строение X хишгсескяе превращения

эакммнних 1 ,г,3,4-^готрзгэдро--4-штясш!р<> I нгаоднн-е-тяялогаксгшов 1

(02.00.СО - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой ст«п»Е2 -------- кандидата хюстсках наук

Цосква - 1992 г.

Работа выполнена на кафедре органической химии Ордена Дружбы народов Российского университета s дружбы народов

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор A.B. Варламов

Научный консультант:

доктор химических каук, профессор Н.С. Простаков

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор В.Ф. Травень

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Е.А. Фокин

Вздувая организация:

Институт нефтехимического синтеза им. A.B. Топчиева РАН

Защита состоится 29 декабря 1992 года в 15 час. 30 мия. на. заседании специализированного совета K0S3.22.04 в Российском Университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Орджоникидзе, 3.

С диссертацией можно ознакомиться б научной библиотеке Российского Университета дружбы народов по адресу: 117193, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6..

Автореферат разослан О 1992 Г.

Ученый секретарь специализированного

совета, кандидат тлмическуа над;, _

доцент Л.А. Гайворонская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблем. Синтез биологически актпьнкх соедлл*;-ний для нужд медицини и сельского хозяйства является одной из важнейших соьремдннчх задач. О 1 ;•.>

изучение прохгьоиых хпнодппа и и;.: г.- О.

•{¡р-ш^к? иьхсздтсд ь молекулах ря;л приромшх я.'!:"!т,л!,"лг,.

'"Г." ХИН- ¡1 -»;-о : ;:м>г>-.;Ь'..'.;:-.г;:■Л!1'-;.-. - ; .':: . ;

< ^-г • ,"">-'•■' '•"■ '■'>. '■.■'■.■■''' Оа1мгг^ицидн1;м,

уунгицидным. аиадч^та"0?!?"' г пртг/.«' : к

•иы\чт.:и, когири» позволим клгп« ' .

-;.'.1-:-:;; • ¡. ,•■:-'>-;;• о ллучснг/л и

свойствах спиросое динешй, содержащих фрагменты гидрирокянилгм п->

гетеплпм^«шил»«» » ^¡аут.»■■<

пи. -1'ГО ^т-тлл.«-- и,п«.яЧИ0В01'С КОЛЬЦЕ! и Гч-1»?рч\»ИКЛ1Ч<зСКИМ

приводит к появлении специфической Сислогической акт/ннос^и. В связи с этим, разработка методов синтеза и изучение еггиросоелине-нкй, содержащих фрагменты тетрагидрохинолжа и цм-слогексана. является актуальной как с теоретической, так и с практической точки зрения. Это позволит впервые получить сведения о химии и стереохимии таких сииросоединекий, а также привести к созданию новых эффективных лекарственных пр^п^рптог.

Ci ■<i7bf"!V. ЬЙИ С (лл'рллншионнам НЛЧПоМ АН СССР ПО НЫ!риЫа»ШШ "Синтетическая органическая химия" (ТОО); номер государственной регистрации темы: 01.86.0008289.

гаШс/хч. С ц<ш »< разработки моа-ол-в ецптвзд замеднших по ^кил? новому Фрагменту crwpoÎ тст])>..-идрохш^зин-2-циклогексанов],

* - В руководстве работой принимал участие к. х. к., ст. првп. Кузнецов B.D.

■ш

з танк получения ".ш^ормацкк о химических свойствах к стереохимии этой гетероциклической системы, имеющей важное теоретическое и прикладное значение, б работе решались следующие задачи:

1. 'Изучение закономерностей внутримолекулярной циклизации .за->ч>;-;и{:;л .^¡п1льному кольцу 1-арил-, а также 1-нафтиламино-1-а^шцаизсогоксок '-Б .

2. ::ч;»ч.>(Г.:* :-лектро-*пльного замещения 1,2,3,4-татрэгидро-Д-^ти;;~гг,:гоГлпнолин-2-циклсгбксэна1 и его б- и 8-метилзамеаенннх г^-дакчзих. на примерах та нитрования и брс-.'-ырозания.

2. Синтез !.'-а.'кш- и ГС-ацплзамеаенных сгнроГтетрзгидрохинолин--2-шкл:>гексакзв! и изучена* ре циклизации к внутримолекулярной •-^•.кллза:ацильнкх производных.

/•■:;.■'■ чс^чд и'хгсгр! Ггазрг.'отац метод синтеза спироСтетра-гидрсхчгнслш-2-ц;:к^огексанов 1, п"-луч->на информация о их химических еь-Ягть&х, стереохимия и СаояогачеекоЯ активности, а также о механизме внутр^одс-худярной циклизации 1 -асклам:шо-1-аллилцикдо-кот1?чй пгстек;.'"г стересспец.'фггчно с образованием спи-р;:т^тг:ьчирохпн:>дпнцп;слег.::-;санов] с экваториальной ориентацией метк-Гг-лой групп» в полдхетз: Сд.

Установлено су^стЕоь.Уа.1с кон^спк-ров 5тих сс-здш-зниЛ, содер-заместитель в положена Сч.

На основании изучения циклизации '-о-бре^^гнида^шо-'-адлил-жклогс-ксанч, ь результате которой образуется с.ксь Сроизаждан-:-п;х ь ч-ли^гноьом цикле.спкросоединоиия,ьысказапэ црвлпюкжшю о лтотеканпи этой реакции через стадию образования "ипсо"-комплекса и его перегруппировки.

Епервпе синтезирован;; соедгненил этого р."да, бекзаннелироБан-кк* по ф;нкл<*ноьг.му циклу, а также схиросоедкнения с. фрагментом Флуор«ка.

Установлено направление вступления атомов брог/а и нитрогрупп в {енпденовпй цикл сгг^[тетрап:дгк)л-'4ол;г'{:цгклогексанов-.

Обнаружена перегруппировка ^ахдилзамеаенннх спироГтетрагилро-хино;гнц~2-цикдогексйновЗ под действием Н2504,Бгэ,А1С13 ъ 8 аллил-производное и превращение (рециклизапня ^ к-ацилза;.ми;-5нннх производных в ¿-ацилаг.пио I а.мино}-З-кэтилсггир^ккдан-1 -циклогексанк].

Осуществлен синтез «к-тетрэгидроспиро [пирроло(3,2,1-1,./)хино-лш-4-щклогэксана] (циклизация !,'-а-ладогензцидсв) - адфсаналога лилолпдиновкх алкалоидов. 2 ' ' . ' ■ ' ••

Практическая значимость работа. Разработаны преттзраглвнке метоки синтеза и получен ряд замещенных по. феккленсвому колгцу с1шроГтетрагидрохинолин-2-циклогексанов], которые служат основой для р?саир91птя оттвтичосккх и теоретических яссяе£сч*ш& этих, практически неизученных гетероциклических старосс-эдн-нений. '/сучена биологическая активность 25-ти сгнтвзпровяяянх г роТот«' нений. Срддн них сС^гу:»:-?!".." росгр-гуллтг"к, антисгол."'!«';»;, ч-сть которых гр?:;-;;,".!'! - ломотного ашноксиданта-

ионола,.° ?стс::;~ г-'-тег?:-',, пн; /''.гру г тр'.;ю;:орт Са'* и гилресиз А?-Т- (вс. д.-йстг,«» грегграту - ьарапя«к.-Л.

Агфобацим рлвопы. Результата ряялтк

■с.--цуг .ч.ук гг.; По ;.',з^рпалам диееор' щш опуб-

ликовано 6 печатных работа.

С'^л О. ¿тичттпк Л^^сор-^^^, о^оом^М

«о »ь«дения, обзора литературы, обсуждения резщьтатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы из /э/наименований, содержит /УЦ таблиц.

0СН0ЕН0Е СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Стгсгтез занесенных в фениленовоц цикле 1,2,3,4-Т0трап[дро-4-иеталспиро [ хинолин-2-циклог9ксгнов 1

Среда многих соединений, содержащих тетрагидрохиноликовый Фоагмент сттерлГ! — "кт:-:но

■-'■■и".'" ' ,;"-..■ •. .. п;:сл:.П чред*. метод Сил

пепел:,~ог.чк н.-луч:::::: ч-т с чох-, Орем- ¿¿¿рьйим&и-

кз;:; по .у-тшк-нои ■•:у £рч::/..--к?у епкро Г твтрагядрсдок^зд-С -1доль>г«ж-сяноз) • Прем- и ьигрс-закввдиидо гпкро Стотрйгидрохтэлш-г-шклс-гексаяи] сади получены из 1,2,3,4-тетрагидро-4-метил-, 4,6- и 4,З-диме тлл-сшфо £ х}Щолйн-2-циклогексанов 1.

1.1. Внуггфилолещ4лярная Ц1щцрсщт -ьилшцикло-

гекс.анов. К-Цлклогексилпденариламияы (1-10) - исходные соединения в синтезах 1-ал.тил-1-|5еш1л£о-ашз:ш-,.1-экизил-,о-толил-,п-толил-, п-толил-, о-бромфенил-, п-бромфенил-, о-хлорфенил-, п,п-дихлорфе-нил]циклогексанов (11-20) по;учены конденсацией циклогексанона с соответствующими эриламинами в присутствии уксусной кислого.

3

1,3,5.5,8,10,11,13,15.16,18,20,21,23,25,26,27,29,31,32 2,12,22 Й-0СК-; 4,14,24 Б=СН3; 7,17,28 Е=Вг; 9,19,30 И=С1: 1 -5,7-9,11-15И7-19,21-26,28-31,34 Н1=Н;6,15,27 Н1=СН3;10,20, 32 И1 —С1; 33 И^Вг: 1,2,4,6,7,9,11,12,14,16,17,19,21,22,24, 26-28,30,33,34 Н2=Н; 3,13,23 Нг=0СН.,; 5,15.25 йг=СН,; 8,18,29 Иг=5г; Ю.20,31 ,32 Р2=С1; 26 Я3=СН3; 31 КЭ=С1; 34 н'=вг.

Лзсжпзш 1-10 по.:учени в бшь маслообразных веществ желтого цвета о выходом 30-845.-При действии на ззометины 1-10 трехкратного избытка бромистого аллилмагния с выходом 61 - 86% образуются 1-йл.тлл-1-йр;:ладащоиПклогексага; 11-20, г.редставлящие собой бесцветные масла.

Вну.'рпмолекуллрнув циклизацию соединений 11 - 20 в спироСтет-раг;1лроммолщ-2-шклогвксаны] осусествляли з серной кислоте при температур« 70-85°С. Этим методом получены ' 1,2,3,4-тетрагилро-4-метилсп:гео[хтаолин-2-цжлогексан] (21) и его метскси(22,23)-. метал (24-27)-, бром(28,29)-, хлор (30)- и дилер (30,32) заме ценные по фзниленовому кольцу производные с выходом 22-853. (Соединения 1, 11,21 быта получены ранее).Невысокий выход (35-23.3%)метоксизаме-кеккых спиросоадииенкЯ 22 и 23, по-видимому, обусловлен тем, что из-за сильного (+)-И-эф£йкта меток' -группы происходит сульфирование как йнизашиилаллилшклогексанов' 12, 13, так и продуктов циклизации. В случае соединений '6 и 20 циклизация протекает по обоим свободным с-положениям фенильного кольца. В результате образуется смесь 4,5- и 4,7-диметилзамекенных спиросоединений 26 и 27, а такке 5,6- и 6,7-дихлорзэмещенных спиросоединений 31 и 32. Циклизация соединений 11-15,18,19 протекав? однозначно. При цик- , лизации о-брок^ениламинозамещенного соединения 17, кроме ожидав,- ■

4 .. . • •;' ,-/•• :'О V.-'...

мого 8-бромзамещенного спяроСтвтрапцгоохшолшщнклогаксана1 28 (выход 27«),получены 6-бромзамещенное соединение 29(выход 22.5%), а также 5- и 7-бромзамещонные 34 и 33 (суммарный выход 2%). Образование СООДИКеТШЙ 29,33 К 34, ПО-ВИДИМОМУ, связано С ВОЗНИКгГОБО-нием катионного с-кокплэкса в результате "ипсо'-атакп карбкатг.о-на, образоваьиегося при протояированки ялляльпого Фрагмент-.', аа атом углерода, связанный с атомом брома.

Этот первичный а-комплекс (А) в результате внутримолекулярных 1,2-сдвигов брома перегруппировывается в о-комплексы Б-Л, соответствующие соединениям 34,29,33,28. о-Комплекс (Л) образуется также и непосредственно в результате атаки карЗкатиона на свободное орто-полотанпА р8«й«яз. ковааоксов а - Д

•ГбИбо.':'-": СТЛГ.ЧЛЬК':-':.'.!; ЛЭЛГПш' бЫТЬ Е 2, ПОГЛВОТ^ХЬУлЩ'.О ОрИеНТИ-

г т-^ят у г..-.ци:сгруплы,что и сйуелагжвает относительно ви-ш^огг'Л тя.тог со?;:кионгя ?.9. Вйутр:«и>л:ку.-;яршй1 еддег Срама в о-л Д пгг?г>.$ргу1«! экепоришнглпько. С всмсзьв хромато-масс- сгк::трг.(л»тр«и установлено, что пра цкклязяика. смеси соединения с 1-оллил-'-фзнила?«шщи£лопентенон образуется только 5-, 6-,7- и 8-Сромзакещешшо спиросоедщюнил 34,29,33,28 и 1,2,3,4--тетрагадро-4-мэтилспиро[х1пюл!ш-2-шнслопента11]. Брсмзамещешмх производных последнего в продуктах реакции обнаружено не было. Образование одного 8-замещенного сшфоГтотрапщрохшюлшщиклогек-сапа] при циклизации о-мэтокси(метил-,хлор)-фзш1ламиноаллилщ1кло-гексанов 12,14,19 обусловлено тем, что в этом случае, согласно литературным данным, перегруппировка о-комплекса, образовавшегося в результате "ипсо"- атаки, должна сопровождаться расцеплением тетрагадропиридинового цикла. Сдвига по стераческим причиым не-

5

возмогли.

Строение спиросоединений 21 - 34 подтверждено спектральными данными. В га: масс-спектрах наблюдаются пики молекулярных ионов, соответствующие брутто-формулам. Основное направление распада их ионов М4" связано с элиминированием метальной группы и образованием высокоинтенсивных ионов (1«'-СН31+. Спектры ПМР соединений 213-1 характеризуются наличием сигналов протонов 4-СН.)-грушга «7 Гц/ в области 1.25-1.39 л.0. сигналов протонов За-Н и Зе-Н в области 1.25-1.92 л.О. и протона 4-Н в области 2.78-3.23 л.д.

Мультиплатность и химические сдвиги ароматических протонов определяются положением и электронными эффектами заместителей. Величины КССВ 4 в спектрах № соединений 21-25,27-30,32-33 показывают, что их тетрагидропиридиновкй фрагмент существует в кскфорлацщ "полукресло" с экваториальном расположением 4-СН3-группы. Согласно величинам КССВ 4 соединения 26,31,34,имеющие заместитель в положении С^ из-за стерических взаимодействий с 4-С^-группой существуют в сида равновесной смеси кокформеров с аксиальной и экваториальной мотильной группой при С^.

У соединения 26, согласно расчетам, содержание конформера с аксиальной 4-СН^-группой е равновесной смеси составляет.-60?.

1.2. Бролированиа и ниагювзньр 1.2,3,А-тегмУлгидРО-4-лети1~, 4,6- и л,8-31ии}кх*стро[змнолш-2-цшиогексаядв1. Наличие в спи-роСтетрагидрохлнолинциклогексанах] вторичной аминогруппы должно активизировать ароматическое кольцо в реакциях электрофильного замещения. Нами изучено электрофильное бронирование и нитрование 4-метилзамеценного спиросоединения 21, а также нитрование 4,6- и .

' 4,8-диметил замещенных соединений 25 л 24. '

В качестве бронирующего агента был выбран Н-бромсукцинимид 6 -:■• • ■ V ■ : • /

(КБС). При бромировании соединения 21 в системе уксусная кислота-хлористый метилен с виходом 40% получен 1,2,3,4-тетрзгидро-б,В-дабром-4-метилспиро[хинолин- 2-шшлогексан1 (35).б- и 8-МоноСром-замещенные соединения 29 и 28 образуются при этсм с сСети выходом около А%.

Бромировзние' соединения 21 КБС в смеси: 80%-ная серная кислота - хлористый метилен приводит к образованию смеси дибромзаме-шбиного соединения 35 (выход 40й) и б-Сромзамещькного спиросоеда-нения 29 (выход 21%). По-видаому, в этих условиях происходит бромирование свободного основания, аналогично тому, как это имеет место при диазотировашш первичных ароматических аминов. . При взаимодействии соединения 21 с КБС в присутствии азо-бис-изобути-ронитрила Оромирования бензильного (0^) положения н> происходит, а образуется смесь равных количеств б- и 8-бромзамещеышх еоа.гииен!^ 2° я 25. Счовадао, £ процессе реакции происходит М--^ршлторар;.^ ссоджэнпя 21, а образующееся К-Оромзамеионноо затем, в результате перегруппировки, аналогичной перегруппировке Ортона, превращается в соединение 29 и 28.

Бромирование соединения 21 в четкре.ххлористом углероде той УФ облучении дает соединение 35 с выходом 175.

Для нитрования спиросоединешЛ 21,24,25,36 при 0 - 50°С использовали нитрующую смесь. Ео всех случаях реакция нитрования сопровождалась значительным осмоленном. Из соединения 21 б этих условиях получена смесь продуктов "нормальной" и "анормальной" ориентации: 1,2,3,4-тетрагидро-7-нитро(37)~ и 6-1штро(38)-4-метл-спиро-[хинолин-2-циклогексаны] с выходом 32% и 7% соответственно.

Нитрование К-ацилзамещенного спиросоедшения 36 приводит к образованию смеси б-нитрозамошенного соединения 38 (выход 10%), 6,8--динитро- и 5,7-динитро-1,2,3,4-тетрагидро-4-метилспиро(хинолин-2-циклогексанов] 39 и 40;(вых.Д 17% и 4% соответственно). Преобладание в смеси соединений 38 и 39-продуктов "нормальной" ориента-

7

ции ацетиллминной группы, показывает, что снятие ацетильной защиты происходит уже в процессе обработки продуктов нитрования.

снз сн3 сн3 ~

О^ОДЙЪ

21 38 37

При нитровании 4,6-диметилзамещенного соединения 25 были выделены 7-нитро-4,6-диметил- и 1,2,3,4-тетрагидро-5,8-данитро-4,6-,ц;1мотилспиро[хшюлин-2-циклогексаны] (41 и 42) с выходом 3.5% и 2.0" соответственно.

24,43 R=CH3; 25.41 R-H; 24,25,43,42 R1=H; 41 R1=N02; 24 R2=H;

25,41,42 R-=CH3; 43 R2=?.'C2; 24.25,41,43 R3=H 42 R3=N02.,

При нитровании 4,8-дкметилзамег-знного сготросоединения 24 при. 50е С были получены 1,2,3,4-тетраг;!Дро-6-нитро-4,8-ди!иетилспиро-[хинолин-2-цкклогексан] (43, выход С*) и ди(1,2,3,4-тетрагидро-4, 8-диметллспиргЛхинолин-2-циклогексан]-б-ил) (44, выход 11%), ко-торьгй является, по-видимому, продуктом окислительной ' димеризащш исходного соединения'24.

Строение соединения 44 установлено на основании спектральных данных. Е его масс-спектре имеется пик молекулярного иона" с m/s: 8 .;-... ■:.

456, а также фрагментный ион с т/г 228, обусловленный разрывом .иона М+ по связи С^В КК спектре соединения 44 отсутствуют полосы колебаний К0г-группы. В спектре ШР в силькопольной области имеются сигналы протонов 4-СН-,- и 8-СН-,-группы при 1.4 и 2.19 л.О. соответственно; протонов За-Н. Зе-Н и 4-Н при 1.63,1.91 и 3.01 д.б. соответственно. Ароматическая часть спектра характеризуется тшшач двух увиррнннх синглвттах сигналов от протонов 5-Н И 7-Н с 6 7.22 И 7.С9 л.д.

Таким образом, реакция бромированкя мокет бпть использована как првпаратаытаЯ метод для получения б.З-^бромзамецекного соединения 35, з тякда б- и S-¡лоноерсазашатоаьх соединений 23 и 29, а реакция нитрования - для получения 7-нитрозвмеа;>ннсго 37.

2. Синтез 1,2,3,4-тетрагидро-4-иетилспиро[бензо(h) и бензо (f )«mn пттн-? J .

ризрьбогйьняя ляг голучгпп.т сллооСг*?рзгидрохино~ лин-2-цгалогексанов], была применена для получения бензаннелпро-ванных старо[тетрагадрохинолин-2-цнклогексакоь]. 1 -Аллил-1 -a-HaJv тил- и 1 -р-нафтиламиноциклогекечны (45 и 46) получены реакцией аллилмагнийбромида, соответственно, с а- и р-циклогексилидоннаф-тиламияами. Их циклизацию проводили при 70 - 90° С в концентрированной серной кислоте. Установлено, что внутримолекулярная циклизация соединений 45 и 46 протекает регио- и стереосп^ци^'Г-о. соответственно по б- я я-положению нафталинового КОЛЬПа.

Из соединения 45 получен i ,г,3,4-т«тоягилро-4-«:етялспйроГ^!»-'О';'Ь)хл::ол;'.н-2-ииклогеклан) (4™, выход 75К), а из соединения 46 -- 1,2,3,4-тьтрагидро-4-метилс;шро Сбензо(t;хйно.«шн-2-П!КЛО! »кл^П (43, выход 785).

А&тернзгявннв продукты ' циклк.-^цик, в случае соединения 45 по пери-положении, а в случае соединения ¿6 - р'-положению в jipo-дуктах реакции обнаружена не были. Строение соединений 47 к -'.3 подтверждено спектральнымим данный!. В их мзсс спектрах имеется пики молекулярных ионов с т/т 265, соответствующие брутто-форму-лам. .В ИК спектрах наблюдаются интеясиг-pse полосч валентных колебаний связи Н-Н. Сильнопольная часть спектров ПУ? ос^ш^иий 47 43 по мудътиплегаости и положению сигналов аналогична спектрам спиро1тетрагидрохинол!'нциклогексаноз1. По величинам КССЗ ''J-, 4 можно" сделать вывод, -»го соединение 47 существует в . виде очнао

ЫЗ!

конфоркера с конформацией "полукресло" тетрагидропиридинового фрагмента и экваториальной 4-СН3-группой. Соединение же 48 представляет собой смесь конформеров с аксиальной и экваториальной 4-СН3-грушой, что связано со стерическими взаимодействиями этой группы с протоном 5-Н (пери-протон нафталинового кольца).

3. Синтез 1' ,2' ,3' ,4'-тетрагидро-4-ыетилсшфо - [флуорвн-9,2' -хинолина)

9-Аллйл-9-фениламинофлуорен (49), " исходное соединение для синтеза спиро Г тетрагидрохинолинфлуорена] (50), получен с выходом 64% из 9-фенилиминофлуорена и избытка аллилмагнийбромида.

При внутримолекулярной циклизации соединения 49 в серной кислоте или в присутствии эфирата трехфтористого бора с выходом до 65% образуется спиросоединение 50. Действием уксусного ангидрида соединение, 50 превращено в его N-ацетилпроизводное 51. Структура соединений 50 и 51 хорошо коррелируется с их спектральными данными. В ма^. j-спектр'х наблюдаются пики молекулярных ионов с n/r. 297 и т/% 339, соответствующие их брутто - формулам. В ИК спектре соединение 50 при 3400 ел-1 имеется полоса валентных колебаний ЯН, в спектре соединения 51 вместо этой полосы при 1700 сд-1 появляется Еысокоинтенсивная полоса валентных колебаний С-0. В спектрах ПМР соединений 50 и 51 в области 0.90 - 3.50 л.О. 10

наблюдаются широкие сигналы СН, СН, и СН^-групп тетрагидрохиноли-. нового фрагмента. Уширэние сигналов, по-видимому, связано с медленными конформационными превращениями тетрагидрохинолинового фрагмента, имеющего конформацию "полукресло".

4. Синтез и превращения Н-алкил-и№ацилзаиещенных

СПИЬО i Та ТОЯ(Ч» flno iWnm'TFT^'KT'OT"" i I

»e и Н-аиильные производные спироСтетрагидрохпнолин-циклогексанов1, представляют интерес как потенциально биологиче'сют активные соединения,а также как исходные соединения для получения более сложных структур, близких по строению к алкалоидам.

При ацетилировании уксусным ангидридом спиросоединений 21,24, 25 с высоким выходом - получены N-ацетшМ ,2,3,4-тетрагидро-4-ме-тилспироГхинолин-2-циклогексаны] (36, 52, 53) - спироаналоги. ин-секторепеллента "Кюзола".

Из спиросоединения 21 и бромистого или хлористого а-лромпро-пионила, а также хлорацетилхлорида в присутствии триэтиламина получены N-a-бромпропионильное и N-хлирацетильное производные 54 и 55. Алкилирование соединения 21 йодистым Mi тилем, бромистым irpo-паргилом и бромистым аллилом в ацетоне, в присутствии потека, приводит соответственно к ' 1-мет;;.--, 1-пропаргил- и 1-аллил--1,2,3,4-тетрагидро-4-метилспироГхинолин-2-циклогексанам] (56-58) с выходом 70-80*. При алкилирозании соединений 21,25 и 29 бромистым аллилом в ДОФА в присутствии поташа наряду .' Н-аллилзамещен-ными спиросоединениями 58-60 с выходом 9.0-29.0% получены 8-ал-лилзамещенные спиросоединения 61-63.

Соедашения 61-63, по-видимому,образуются в результате электро-фильного замещения, т.к.на примере N-аллилзамещс-нного соединения 60 было показано,что.N-аллилзамещенные в условиях р-ции устойчи-

вы.

11

21,54-58 И=Н1=Н; 24,53 Л=Н; 25,59,62 Й=СН3

• 29,60,63 й=Вг; 25,29,53,59,60 Н1=Ц; 52,53 И2=СНэС0;

54 К2=СН3СН(Вг)СО; 55 Е2=СН2С1С0 56 Н2=СН3;

57 й^СН^СН; 58-61 Й2=-СН2-СН-СН2.

Однако, при действии хлорида алюминия,эфирата трехфтористого Оора, 2К ■ серной кислоты М-аллилзамещенное соединение 58 перегруппировывается в 8-аллилзамещенное соединение 61 ( выход 62-75% ). Спиросоединение 58 было получено с выходом 85% при аллилировашш соединения 21 бромистым аллилом в присутствии гидрида натрия.

4.1. Тецшлиэацш У-пцшзсцещеккыг 1,2,3,4-тетрагидуо-4-лепщ-стпро Гхпчолин-2-циллогексанов ] в 4-ацшамно-3-летилспиро[11><дан-1-циклогексаны]. Известно,что Н-ацетилтетрагидрохиколинц при действии фосфорной или серной кислот превращаются в аминошаданы. В этих условиях рециклизация И-ацилзамещенных спироСтетрагидрохино-линциклогексанов] 36, 5*2-54 приводит к образованию спироСиндан-циклогексанов}. Из соединений 36,52 и 53 получены соответственно 4-ацетиламино-3-метил-,3,5-диметил- и 3,7-диметилспиро[индан-1-циклогексаны! (64-66) с'виходом 43-75%, а из соединения 54- 4-(а-бромпропиониламино) -З-м'етилспиро [индан-1 -циклогексан 3 (67).

Кроме соединений 64 - 67, во всех случаях выделены соответствующие сп..ро[хинолинциклогексаны] 21,24,25 и 4-амино-3-метш1-3,5-диметил- и 3,7-диметилспироСиндан-1 -циклогексаны]- (68-70), которые образуются, по-видимому, в результате гидролиза ацилзаме-¡ценных сшро[гетра:.¿¡рохино-шциклогексанов] 36,52-54 и продуктов рециклизации 64-67. Соединение 67 получено также встречным синтезом из амина 68 и а-бромпропионилбромида. К-Метилзамещенный спи-ро[тетрагидрохинолинциклогексан] 56 при действии полифосфорной кислоты не рецяклизуется. Это позволяет предполагать, что реакция рециклизации начинается с протонирования карбонильного кислорода. 12

36,34,64,07,08 й=К*=Н; 52,66,70 Л=Н, К1=СН^;

53,65,69 1*=СН3> Н1=Н; 35,52,53,64-66 Нг=СН3;

54,67 Кг-СК(Вг)СН3

Затем следует разрыв .связи И-С2 и образование третичного катиона, после чего происходит замыкание пятичленного кольца. Строение соединений 64-70 подтверждено комплексом спектральных данных. В их масс-спектрах имеются пики :.:слз::уллр;тХ конов,- •-•оо1'кгтст2,.-:;-:;нс

брутто-формулам. В Ш сзокграх летлам^ьс-эз.'йа&к-и;:; сссд;::!.*;:;й 64-67 в области 1670-1680 сл~1 наб. .а-зтся интеыоиьн^л полоса ьгл-лектшх колебаний С-О.а в области 3270-3300 с.«"1-полоса колебанпЛ: кн. СоотЕвтсгошшо со*д»пзкия 63-70 характеризуйте* не-лпчием в Ж спектрах двух полос в области валентных колебаний И при 3370-3475 сл . В ароматической части спектров П?,!Р соединений 64,67 и 68 имеется три характерных сигнала от взаимздейстьукчих протонов 5-К, б-Н, 7-Н. В этой области спектров № соединений 65 и 69, 66,и 70 наблюдается по два дублета от взаимодействующих протонов соответственно 7-Н и 8-Н или б-Н и 7-Н.

4.2. Сишеэ сп-ароапалогов лилоли&ъноЪчх а.-.ьхи^Юов. ?1-(а-Брсм-пропионил)спироСтетрагидрохинолин-2-циклогексан] 54 Сл л использован для синтеза спироаналогов трициклических лилолидиновых алкалоидов со структурой "ирроло[3,2,1-и)хинолина.Спиросоединение 54 .-.V • 13

при действии хлорида алюминия в результате внутримолекулярной циклизации превращается в 4Н-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидро-1 ,б-ди ме-тшюпиро[пирроло(3,2<1-У)-хинолин-4-циклогексан] (71) .выход 20%.

■ 71 R=CH3; 72 R=H.

Аналогично циклизация соединения 55 сопровождается ре циклизацией и приводит к образованию смеси спиросоединений 72 и 4-хлора-цетиламино-3-метилспиро(индан-1 -циклогексана ].

Строение соединений 71 и 72 доказано спектральными данными. Полоса поглощения при 1700 ел-1 (С—0) в их ИК спектрах подтверждает образование пирролинонового кольца. В их масс - спектрах имеются пики молекулярных ионов с т/% 269 и т/% 255 соответственно. Срагментные ионы Ш-15]+, Ш-291+ и Ш-431+ обусловлены распадом циклогексанового кольца. Характерной особенностью диссоциированной ионизации соединений 71 и 72 является образование в результате расщепления тетрагидропиридинового кольца фрагмвнтных ионов с m/z I74 и т/т 160, дальнейший распад которых связан с выбросом СО и, соответственно, метилкетена и кетена. В слабопольной части спектра ШР соединений 71 и 72 имеются характерные сигналы трех взаимодействующие арсмг~ических протонов 7-Н, 8-Н и 9-Н (триплет и два дублета), что подтверждает протекание внутримолекулярной циклизации по С^ тетрагидрохинолинового фрагмента. Наличие в спектре ШР соединения 71 двух сигналов от матильной группы и протона при С^ у указывает на образование этого соединения в виде двух геометрических изомеров. U

5.Изучение биоактивности спироЕтатраглдрохинолик-г-циклогексановЗ

В НИИ технологии и безопасности новых лекарств 'Купавна) изучена биологическая активность 25 синтезировании* в работе стга-ро(тетрагидрохинолин-2-циклогексэнов]. Изучались антивирусная,

б "" * ^ ^ ~ ^ Г

оомальному захвату ГАЖ и норадреналина.

ь-'пНси в концентрациях Ю ''и К ингибирует транспорт Са^ (на

•16 И 12« СООТР.етОТКйРП-ТП Ч ЪТ -аямогтпалт ги тг*го АФ/^ ^

Пестицидные свойства рядя спироСтетрагидрохшолишмклогекса-нов] изучены во ВНИИХСЗР. Найдены Еещества,обладающие ростртули-рующей активностью.

Проведенные исследования является развитием работ кафедры органической хикии РУДН б области химии спиро[тетрагидрохинолинцик-лоалканов(гетероцккланов)3. Результаты работы свидетельствует о необходимости дэльнейиего изучения этих перспективных во многих

о л ь:

2. Устйнс.ьле-ь.чтс ипклийацпн ' --.рила^и-га-* -^лл.лидклогек-1-

в спит:о:тетрэгидрс:а!нч^:;ш-2-икКлоге:\С'1:&,1 в сред;- нгог-ко■

от по свободному о-положению ймеиг-нногп фнил'-чого ■*р'.и>»'.--н?::. образование смеси 5-, 6-, 7- и З-брсмззуещ^ннкх сг С те гр^гидрохунс.-лин-2-циклогексановЗ при циклизации 1-о-Сром5^нил-1-аллилщгкло--ксана обусловлено торегрупидроБка? а-комшчса, обр ^зуу-дегося г результате "шео"-атаки хярбкягиена нз углерод,связанны,": с я?<ж,у брома. ........

3.Показано,что внутримолекулярная цккла?иия 1-*х-н&ргкл и -ф-нафтил)-1-аллилциклог-кс'1Ноз в кислой среде протекает р?пл'>гп^

фично. Впервые получены спироСбензо(Ш))хинолин-2-циклогексаш].

4. Впервые синтезирован спиро[флуорен-9,2'-тетрагидрохинолкн].

5. Установлены закономерности протекания бромирования и нитрования 1,2,3,4-тетрагидро-4-метшь, 4,6- и 4,8-диметилспиро[хиыо-лин-2-цкклогексанов1 и впервые получен ди(1,2,3,4-тетрагидро~4,8--диме тилспиро С хинолин-2-циклогексан ] -ил-6), ко торый, видимо, являе т-ся продуктом окислительной димеризации исходного 4,8-диметилспи-роГтетрагддрохинолин-2-циклогексанаЗ в условиях нитрования.

6.Синтезированы 1-метил(аллил.пропаргил,ацетил, а-бромпропионил^ хлорацетил)спироГтетрагидрохинолин-2-циклогексаныЗ. Показано, что N-аллилзамещенный спиро[тетрагидрохинолин-2-циклогексан] при действии Н^ЗОдИ к-т Льюиса перегруппировывается в 8-аллилпроизводное.

7. Рециклизацией N-ацилпроизводных слиро[тетрагидрохинолин-2-циклогексана] в кислой среде получены неизвестные ранее 4-ацил-амино- и 4-а;лино-3-метилспиро[;шдан-1-щжлогексаныЗ и их 5- и 7-метилзамещенные аналоги.

8. Получена новая гетероциклическая система - 4Н - 2-оксо-1,2,5,6 -тетрагидро-t ,б-даетилспиро[пирроло(3,2,1-^)-хинолин-4-циклогексанЗ - спироаналог лилолидиновых алкалоидов.

9. Изучена биоактивность 25 синтезированных соединений.Найдеш вещества,обладание рострегулирующей, антиоксидантной активностью и вещества,ингибирующие транспорт Са2+, замедляющие гидролиз ATO.

Основные результата-диссертации изложена в следующих работах:

1. ' Кузнецов В.В., Алиев А.Э., Пальма А.Р., Варламов A.B., Простаков Н.С. Синтез, химические превращения и строение 1,2,3,4-тетрагидросгшро[хинолин-2-циклоалкановj //ХГС-1991 г .-JÍ7.7C .947-952.

2. Кузнецов В.В., Алиев А.Э., Пальма А.Р., Варламов A.B., Простаков Н.С. Региоселектйвная циклизация 1-аллил-1-а(р)-нафтил-аминоциклогексанов в 4-метил-1,2,3,4-тетрагидроспиро[циклогексан-' -1,2-бенго (h (Г)) хино лины 1 //ЖОрХ-1991 г г т.27,Вып. 7..-с. 1579-1581.

3. Кузнецов В.В.,Пальма А.Р..Фернандес М.,Алиев А.Э., Шевцов В.К.,Варлаг~в A.B..Простаков Н.С.Бромзамещеиные 1,2,3,4-тетрагид-ро-4-метилоииро t хинолин-2-циклогексаны]//ХГС-1991 "А10"с.1350-1353

4. Пальма А.Р., Фернандес М., Кузнецов В.В. Бромпроизводкые 4-метил~1,2,3,4-тетрагидроспих)о[циклогексан-1',2-хинолинаЗ.// XVI Научная конференция факультета физико-математических и естественных наук Университ ;а дружб" народов: Тез. докл.-М.,1990г.~с. 126.

5. Пальма А.Р., Кузнецов В.В., Алиев А.Э., Простаков Н.С., Варламов A.B. Получение 4-аминозамешенных епиро1индан-1-циклогек-санов] и 2а-азогпиро[тетрагидроацетонафтен-3-цикланов3 рециклиза-зациеЯ N-ацил- и N-аллилзамвщенных тетрагидроспиро[хинолин-2-цик-циклогексаков3 //XVIII Научная конференция факультета физико математических и естеств.наук УДН:Тез. докл.-М. ,1992гЛс.ЗЗ.

6. Фернандес М., Пальма А.Р., Кузнецов В.В., Агеев Е.А. Синтез и нитрование 4,6- и 4,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидроспиро-[хинолин-2-циклогексанов] // XVIII Научная конференция факультета

-математических и естеств.наук УДН: Тез.докл.-М.,1992;с.34.