Синтез и свойства замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот

Журавлева, Юлия Анатольевна

Синтез и свойства замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Журавлева, Юлия Анатольевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Самара МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот"

На правах рукописи Л /„■ /

Журавлева Юлия Анатольевна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИН-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 А ИЮН 2010

Самара-2010

004606306

Работа выполнена на кафедре органической химии

ГОУ ВПО "Самарский государственный технический университет"

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Климочкин Юрий Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Зык Николай Васильевич

доктор химических наук, профессор Бутов Геннадий Михайлович

Ведущая организация:

Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского

Защита состоится 29 июня 2010 г. в 16 часов на заседании диссертационного Совета Д 212.217.05 при ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» по адресу г. Самара, ул. Молодогвардейская 244, ауд. 200.

Отзывы и замечания по данной работе в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять по адресу: Россия, 443100, Самара, ул. Молодогвардейская, 244, СамГТУ, Главный корпус на имя ученого секретаря диссертационного совета Д 212.217.05; тел./факс: (846) 3335255, e-mail: kinterm@samgtu.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет»

Автореферат разослан 28 мая 2010.

Учёный секретарь

диссертационного совета Д 212.217.05,

к.х.н., доцент

СаркисоваВ.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В настоящее время большой интерес представляют соединения, в которых ароматическое кольцо конденсировано с насыщенными гетероциклами. В подобных системах возникают структурные деформации, приводящие к искажениям геометрии молекулы, вследствие чего изменяются спектральные характеристики и появляются особенности химического поведения данных веществ, что определяет необходимость детального изучения подобных соединений.

Тетрагидрохинолины занимают заметное место в синтетической органической химии. Эти соединения являются ценными объектами для испытаний на разнообразные виды биологической активности. Среди тетрагидрохинолинов есть вещества, уже зарекомендовавшие себя в качестве лекарственных препаратов, в том числе стимулирующих центральную нервную систему, антибиотиков, противоаритмических средств. Кроме того, высокая реакционная способностью и разнообразие химических превращений делает тетрагидрохинолины удобными конструкционными блоками в синтезе структур с высокой биологической активностью, что создают дополнительную базу для направленного поиска новых эффективных лекарственных средств.

Производные тетрагидрохинолинов занимают одно из ведущих мест в современном органическом синтезе. Разработка новых методов, на основе которых возможен и целесообразен синтез разнообразных функционально замещенных тетрагидрохинолинов, является перспективным направлением развития органической химии.

Цель и задачи исследования. Разработка методов получения тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот, синтез их функционально замещенных производных и конденсированных трициклических систем на их основе.

В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:

- изучение особенностей восстановления замещенных хинолин-4-карбоновых кислот;

- установление пространственной конфигурации замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот;

изучение химических свойств синтезированных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот;

- синтез конденсированных трициклических систем на основе полученных производных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот.

Научная новизна:

Обнаружено, что метод восстановления сплавом Ренея дает высокие результаты только в случае метального заместителя во втором положении хинолинового кольца; данный метод позволяет получить индивидуальные цис-изомеры с псевдодиэкваториальной ориентацией заместителей.

Получены производные трициклических систем: 1,2,5,6-тетрагидро-4Н-

пирроло[3,2,1 -;/]хинолина и 2,3,6,7-тетрагидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-у]хинолина.

Обнаружено, что при бромировании метилового эфира 8-аллил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты идет замещение по ароматическому кольцу, а не электрофильное присоединение по кратной связи аллильного фрагмента;

Найдено, что бромирование метиловых эфиров 2-метил-6-11-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот протекает с образованием замещенных 2-дибромметилхииолиновых структур;

На основе рентгеноструктурного анализа установлена геометрия пиперидинового кольца тетрагидрохинолина, показано, что отсутствие искажений диэдральных углов позволяет использовать значения констант спин-спинового взаимодействия для идентификации конфигурации заместителей в тетрагидрохинолинах.

Практическая значимость:

Отработаны методы синтеза 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот, которые возможно осуществить при использовании доступных реагентов и в простых в экспериментальном отношении условиях.

Изучение противовирусной активности полученных соединений выявило ряд веществ, обладающих умеренной активностью в отношении вируса оспавакцины. 2-2-Метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновая кислота обладает выраженной активностью в отношении вируса гриппа птиц А (Н7Ш).

На защиту выносятся следующие положения:

- методы восстановления хинолин-4-карбоновых кислот;

- особенности химических свойств и строения замещенных 1,2,3,4-тетрагвдрохинолин-4-карбоновых кислот;

- синтез трициклических конденсированных систем на основе производных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот;

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на конференциях: XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006 г.), XVII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007 г.), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г.), XVIII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008 г.), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения эпициклических соединений» (Волгоград, 2008 г.), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009 г.), Международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкг - Петербург, 2009 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 3 статьях и 8 тезисах докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 3-х

глав, выводов и списка цитированной литературы. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, включает 11 таблиц, 8 рисунков. Список литературы содержит ссылки на 227 литературных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе представлен обзор литературы, посвященный методам синтеза тетрагидрохинолинов, их химическим свойствам, а также рассмотрены особенности строения и биологическая активность тетрагидрохинолинов.

1. Восстановление замещенных хинолин-4-карбоновых кислот

Для синтеза тетрагидрохинолинов прямое восстановление гетероциклического кольца хинолинов является довольно распространенным и наиболее удобным методом.

С целью поиска удобных препаративных методов синтеза 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоиовых кислот нами проведено исследование восстановления ряда замещенных хинолин-4-карбоновых кислот.

Я - метил, щшюпропия, гидроксил, фенил, бифенил-4-ил, 1-адамантил Л, = Н,мстил; Я2 = Н, метил; 1М-Я,-(СН2)4

Интерес к выбранным соединениям связан с различной природой заместителей, их стерическими особенностями и различным положением в хинолиновом кольце.

В случае 2-метил- и 2,6-диметилхинолин-4-карбоновых кислот, нами были исследованы два метода восстановления: натрием в бутаноле и сплавом Ре-нея в щелочном растворе.

В первом случае по данным ГЖХ образуется смесь Ъ- и Е-изомеров в соотношении 1:1, выход смеси составил 37%.

При восстановлении сплавом Ренея получены 2-2-метил- и 2,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты (I, II) с выходами 84 и 85% соответственно.

Ы=Н(1);СН3(П)

По данным хромато-масс-спектрометрии и ЯМР 'Н полученные соединения являются индивидуальными г-изомерами. Отправной точкой при установлении строения соединений I, II являлись значения КССВ псевдоаксиального протона Н3. Наличие больших величин КССВ у протона Н3а (11.0 и 12.2 Гц) указывает на псевдоэкваториальное положение как заместителя при атоме С4,

так и заместителя при атоме С , что свидетельствует о г/ис-расположении карбоксильной и метальной групп. Преимущественное образование продукта гидрирования Z-кoнфигypaции может свидетельствать о том, что восстановление 2-метил-6-11-хинолин-4-карбоновых кислот сплавом Ренея в щелочном растворе подчиняется кинетическому контролю.

Метод восстановления сплавом Ренея в щелочном растворе стал приоритетным при восстановлении всего ряда хинолин-4-карбоновых кислот.

При восстановлении 2-циклопропилхинолин-4-карбоновой кислоты по данным хромато-масс-спектрометрии и ЯМР 'Н образуется смесь продуктов: 2-пропил- и 2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты в соотношении 1.7:1 соответственно.

III IV

Увеличение количества сплава Ренея и времени проведения реакции не влияет на соотношение продуктов восстановления. Из этого следует, что восстановление циклопропильного фрагмента возможно только при условии сопряжения его с тс-электронной системой хинолина, а после образования 2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты гидрирование циклопропанового кольца в данных условиях не протекает. Таким образом, наблюдается конкуренция двух независимых процессов: восстановления ароматического кольца и восстановления циклопропильной группы.

Введение в положение 2 хинолин-4-карбоновой кислоты объемных заместителей, таких как фенил, бифенил-4-ил и 1-адамантил препятствует восстановлению пиридинового кольца хинолина. По всей видимости, решающую роль играет стерический фактор, поскольку 2-фенил-, 2-(бифенил-4-ил)- и 2-(1-адамантил)-4-хинолинкарбоновые кислоты не восстанавливаются ни сплавом Ренея в щелочном растворе, ни цинком в уксусной кислоте, ни железом в соляной кислоте.

Восстановить 2-гидрокси- и 2-гидрокси-6-метилхинолин-4-карбоновые кислоты сплавом Ренея нам не удалось. Наиболее удачным для получения 2-оксо- и 2-оксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот (V, VI) является метод восстановления цинком в уксусной кислоте. Выходы составляют 80% и 73% соответственно.

а=н(У),Ме(\а>

В то же время получить 3-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновую кислоту восстановлением 2-гидрокси-3-метилхинолин-4-карбоновой кислоты (VII) нам не удалось ни в уксусной кислоте, ни при использовании сплава Ренея в водно-щелочном растворе. Последнее указывает на явную зависимость процесса восстановления хинолин-4-карбоновых кислот от степени замещения хинолинового кольца.

СООН СООН

ох ** осе

VII

В то же время при восстановлении 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-карбоновой кислоты (VIII) сплавом Ренея в щелочной среде по данным ГЖХ образуется смесь 4-х изомеров: цис- и траисА, 2,3,4,4а,9,9а,10-октагидроакридин-9-карбоновых кислот с 9а- и 9е- положением заместителя в соотношении 4.6:3.5:1.7:1 (IX а-г). Провести точную идентификацию образующихся изомеров не представляется возможным. Образование изомеров связано, по-видимому, с низким энергетическим барьером изомеризации.

СООН СООН

^cóo ♦ оЗо

н к н

Способность 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-карбоновой кислоты (VIII) более легко подвергаться гидрированию по сравнению с кислотой (VII) возможно, связано с конформационной жесткостью системы. У соединения (VIII) в циклогексановом фрагменте кольцевые атомы углерода зафиксированы и при гидрировании не возникает препятствий, которые возникают в кислоте (VII).

Таким образом, в ходе эксперимента впервые детально изучено восстановление замещенных хинолин-4-карбоновых кислот. Найдено, что условия восстановления зависят от наличия и природы заместителя в положении 2 хинолинового кольца, а также от степени его замещения.

Химические свойства тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот в литературе практически не рассматриваются. В качестве основного объекта для детального изучения этого вопроса нами были выбраны Z-2-метил- и 2,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их метиловые эфиры.

2. Алкилирование метиловых эфиров 2-метил-6-К-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот

Изучение алкилирования 2-метил-6-К-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот рассматривалось на примере реакции их метиловых эфиров, с метилиодидом и аллилбромидом. Метиловые эфиры тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот получены в результате стандартной реакции этерификации

VIII

при кипячении в растворе метилового спирта в присутствии концентрированной серной кислоты.

:ООСН3 соосн3

VSa^r

-Hal -■ I II 1 + HHal

N-^СНз

R = Н (X), СН3 (XI) R, = Me, R = Н (XII), СН3 (XIII);

R, = Allyl, R = H (XIV), СЩ (XV) Hal = Br, I

Тетрагидрохинолины менее активные нуклеофилы, чем алифатические амины, это связано с делокализацией неподеленной пары электронов азота с л-электронной системой бензольного кольца. По своим основным свойствам тетрагидрохинолины близки к анилину.

Алкилирование метиловых зфиров 2-метил-6-Я-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот (X, XI) мы проводили путем нагревания соответствующего эфира в среде алкилирующего агента в течение 10 часов.

Поскольку тетрагидрохинолин менее нуклеофилен, чем вторичные алифатические амины, алкилирование соединений (X, XI) протекает избирательно без образования продуктов переалкилирования.

R R

СООСН3 соосн, 900СЕ

HX-I

'3V

н СИ, J СН3

N"CH3 ^ У . До - СН3

*з

3. Ацилирование метиловых зфиров 2-метил-6-Я-1,2,3,4-тетрагидрохннолии-4-карбоновых кислот

Метиловые эфиры тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот легко подвергаются ЗЧ-ацилированию галогенангидридами кислот.

СООСН, 0 СООСН,

К^^чА, Д I Rv

СН2СГ С1

'з

N СН3 ^Н^СНз

О СН2С1 XVI, XVII

Ацилирование соединений (X, XI) хлорацетилхлоридом мы проводили при нагревании в среде ацшшрующего агента. Реакция протекает в течение часа с количественным выходом.

Проведено также ацилирование метиловых эфиров 2-метил-6-П-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот оксалилхлоридом и Р-хлорпропионилхлоридом, реакции проводились в среде тетрагидрофурана и бензола соответственно. Однако далные продукты ацилирования не выделились и вводились в последующие реакции без очистки.

4. Синтез трициклических систем на основе тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот С целью получения веществ, близких по строению и свойствам к природным алкалоидам, нами проведены реакции циклизации на основе полученных ранее метиловых эфиров 2-метил-6-К-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот.

9°°снз СООСН,

А1С1, К-

И.

о-ди хлорбензол Цч^Д^-Л.^

'з

XVIII, XIX

СН2С1

сн3

В основе получения метил 4-метил-8-11-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-6-карбоксилатов (XVIII, XIX) лежит реакция внутримолекулярного алкилирования по Фриделю-Крафтсу соединений XVI, XVII. Реакция проводилась в среде о-дихлорбензола при 115-120°С в течение пяти часов.

В спектрах ЯМР !Н соединения (XVIII) сигналы метиленовой группы пи-перидинового кольца проявляются при 2.11 м.д. (д.т., 3 6.0,14.0 Гц) - псевдоаксиальный атом водорода и 2.35 м.д. (д.т., /3.5,14.0 Гц) - псевдоэкваториальный атом водорода; сигналы протонов метиленовой группы пирролидинового кольца присутствуют при 3.49 м.д. и 3.53 м.д. Протон пиперидинового кольца при метоксикарбонильном заместителе проявляется при 3.98 м.д. (д.д., 3 3.5, 6.0 Гц), отсутствие КССВ больших величин у этого протона может указывать на псевдоаксиальное положение заместителя, у протона же при метальном заместителе, который проявляется в области 4.18 - 4.26 м.д. КССВ сильно искажены и не поддаются соотнесению, таким образом, конфигурация заместителей в пи-перидиновом кольце при помощи ЯМР 'Н определяется неоднозначно, в связи с чем был проведен РСА соединения (XVIII).

Рентгеноструктурное исследование монокристалла соединения (XVIII) показало, что вещество является индивидуальным г-изомером. В кристалле присутствуют взаимодействия С-Н""я, которые связывают молекулы в центро-симметричные димеры. Слабые межмолекулярные водородные связи С-Н""0 связывают эти димеры в стопки. Шестичленный гетероцикл находится в кон-формации конверта, угол отклонения от плоскости ароматического кольца составляет 49°.

<я

- -о

\ р»°\>

о 012

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения (XVIII).

Если построить проекции Ньюмена соединения (XVIII) относительно связей С2-С3 и С3-С4 видно, что отклонения диэдральных углов от нормальных значений составляют 9-17°С, такое искажение диэдральных углов не позволяет использовать значения КССВ для определения конфигурации заместителей при С2 и С4.

СН. 48.57°

45.59°

44.0СН

"44.5ЕЧ 77П<Й

н,соос 77 081

относительно свяи С2-С3

относительно сваи С3-С4

Рис. 2. Проекции Ньюмена соединения (XVIII)

Циклизация продуктов ацилирования соединений (X, XI) р-хлорпропио-нилхлоридом приводит к образованию функциональных производных систем из трех конденсированных шестичленных циклов: метил 3-метил-9-11-5-оксо-2,3,б,7-тетрагидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-ху]хинолин-1-карбоксилатов (XX, XXI).

соосн, соосн.

сн,

я.

С1 бензол и

*з

сн3 сн^а

XX, XXI

Метил 2-4-метил-8-Я-1,2-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2,1 -у]хинолин-6-карбоксилаты (XXII, XXIII) были получены в результате взаимодействия соединений (X, XI) с оксалилхлоридом с последующей циклизацией под действием безводного хлорида алюминия.

XXII, ХХШ

По данным ГЖХ при получении соединений (ХХП, ХХШ) образуется смесь Е- и 2-изомеров в соотношении 1 : 4. С помощью перекристаллизации из этанола удалось выделить в чистом виде только 2-изомер.

Очевидно сходство спектров ЯМР 'Н соединения (XXII) и соединения (XVIII), которое является г-изомером, где заместители при С4 и С6 находятся в псевдоаксиальном положении, что однозначно установлено при помощи РСА. Сигналы псевдоаксиальных водородов метиленовой группы пиперидинового кольца соединений (ХХП) и (XVIII) проявляются при 2.23 м.д. (д.т., J 5.1, 14.7 Гц) и при 2.11 м.д. (д.т., 76.0, 14.0 Гц), а псевдоэкваториальные водороды при 2.54 м.д. (д.т., 7 4.4, 14.7 Гц) и 2.35 м.д. (д.т., 7 3.5, 14.0 Гц) соотвтетственно. Протоны Н6 соединений (ХХП) и (XVIII) проявляются при 3.83 м.д. (т. У 5.1 Гц) и 3.98 м.д. (д.д, У 3.5, 6.0 Гц), отсутствие КССВ больших величин свидетельствует о псевдоаксиальном положение заместителя. Протоны Н4 соединений (ХХП) и (XVIII) проявляются при 4.30 - 4.42 м.д. (74.4, 6.6, 7.34 Гц) и при 4.18 - 4.26 м.д. (74.5, 5.0, 5.5, 6.5, 7.0 Гц), в обоих случаях КССВ сильно искажены, и как доказано на примере соединения (XVIII), это вызвано изменением диэд-ральных углов. Таким образом, сходство спектров ЯМР 'Н соединения (ХХП) и соединения (XVШ) позволяет утверждать, что соединение (ХХП) является индивидуальным 2-изомером с псевдоаксиальным положением заместителей в шестичленном гетероцикле.

Кроме синтеза описанных выше трициклических систем была поставлена задача получения соединений, содержащих индольный фрагмент. На первом этапе была проведена перегруппировка Кляйзена метиловых эфиров 1\г-аллил-2-метил-6-11-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот (XIV, XV).

СООСН,

1ХХ1

Ч/Чг-^

N СП,

ВР3-ОЕ^ о-ксилол

ООСН,

XXIV, XXV

Данную реакцию нам удалось провести только в присутствии катализатора - эфирата трехфтористого бора в среде о-ксилола при 130 °С в течении 30 мин.

На втором этапе проведена попытка бромциклизации метилового эфира 8-аллил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты (XXIV).

При бромировании о-аллиланилинов образуются тетрагидрохинолиновые и индолиновые структуры. В случае метилового эфира 8-аллил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты также очевидным направлением протекания реакции представляется электрофильное присоединение брома к кратной связи аллильного фрагмента с последующей стабилизацией бромоние-вого иона за счет участия неподеленной пары электронов атома азота с образованием трициклических продуктов, содержащих пирролидиновый или пипери-диновын фрагменты. Однако вместо ожидаемой соответствующей трицикили-ческой системы получен только 6-бромзамещенный продукт (XXVI).

СООСН

'ООСН.

N СН,

Для однозначного определения структуры полученного соединения был проведен РСА, по данным которого в результате реакции соединения (XXIV) с

бромом в среде ацетонитрила при комнатной температуре образуется метиловый эфир 7-8-аллил-6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты (XXVI).

Неожиданное направление бромирования можно объяснить образованием стабильного «мостикового» бромониевого иона, который далее выступает в качестве бромирующего агента при элекгрофильном замещении.

Реитгеноструктурное исследование монокристалла соединения (XXVI) показало, что вещество является индивидуальным г-изомером. Конформацион-ные различия насыщенного гетероциклического фрагмента молекулы приводят к возникновению в кристалле второй, кристаллографически независимой молекулы.

Анализ геометрии молекул показывает, что межатомные расстояния и валентные углы в обеих молекулах (XXVI) одинаковы (в пределах стандартных отклонений). Следует также отметить, что плоскости ненасыщенных шести-членных циклов молекул а и Ь практически параллельны - двугранный угол составляет 0.73(15)°, а расстояние между ними равно 3.781(5)А, что может свидетельствовать о существовании тГ'тс взаимодействия между этими парами молекул.

Рис. 3. Общий вид молекулы соединения (XXVI)

Пиперидиновое кольцо в молекуле (XXVI) находится в конформации полукресла, если расположить молекулу относительно плоскости ароматического

кольца, то углы отклонения в пиперидиновом кольце от этой плоскости составят 15° и 32° (рис. 4).

Рис. 4. Конформация пиперидинового кольца в структуре (XXVI).

Если построить проекции Ньюмена соединения (XXVI) относительно связей С2-С3 и С3-С4 согласно значениям диэдральных углов видно, что хотя и существуют отклонения углов от 60°, в пиперидиновом цикле тетрагидрохино-линовой структуры реализуется конформация, максимально приближенная к заторможенной.

относительно сваи С2-С' относительно свяи С3-С4

Рис. 5. Проекции Ньюмена соединения (XXVI)

Тот факт, что диэдральные углы практически не искажены, позволяет использовать КССВ для определения положения заместителей в пиперидиновом кольце соединения (XXVI). Согласно данным спектра ЯМР 'Н заместители при С2 и С4 в соединении (XXVI) находятся в г/ис-ориентации. Наличие больших величин вицинальных КССВ между протонами Н3а - Н2* (11.8 Гц) и Н3а - Н4а (11.8 Гц) указывает на псевдоэкваториальное положение как заместителей при С4 и С2.

5. Реакции тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот по ароматическому

кольцу

Реакции замещения по бензольному фрагменту тетрагидрохинолиновой структуры с последующим окислением замещенных тетрагидрохинолинов до хинолиновой структуры открывают путь к таким полизамещенным хинолинам, которые практически невозможно получить другими методами.

При бромировании соединения (X) при -20 °С двух кратным избытком брома замещение идет по шестому и восьмому положению с образованием диб-ромпроизводного (XXVII).

соосн3 соосн,

СНС13,-20° Ц1 1 39% СН3 Т^ СНз

Н Вг н

XXVII

В то же время при комнатной температуре бромирование сопровождается окислением до хинолина и замещением водородов метальной группы, в результате чего образуется метиловый эфир 6,8-дибром-2-(дибромметил)-хинолин-4-карбоновой кислоты (XXVIII).

СООСН3 СООСН3

19%

СНС1,, 25°

N СН, Т N Т

н 3 Вг Вг

XXVIII

При бромировании соединения (XI) как при комнатной температуре, так и при -20 °С образуется смесь метилового эфира 8-бром-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты (XXIX) и метилового эфира 8-бром-2-(дибромметил)-6-метилхинолин-4-карбоновой кислоты (XXX) в соотношении по данным ГЖХ 7:1.

СООСН3 СООСН,

2Вг, Н3С.

СНСЦ 111

N СН3 ' УЧАСН,

Вг н 40% XXIX

Образование полибромидов хинолиновой природы, по-видимому, связано с последовательными актами бромирования и дегидробромирования гетероциклического кольца тетрагидрохинолина. Данный процесс носит цепной характер, в котором нельзя исключать роль Ы-бром тетрагидрохинолиновой структуры в качестве бромирующего агента. Можно предположить следующий вероятный маршрут протекания полибромирования.

соосн

соосн,

Окисление соединения (ХХУП) проводили действием л-хлоранила в среде о-ксилола. Необходимо отметить, что процесс протекает медленно, получить конечный продукт удалось только после кипячения реакционной массы в течение 30 часов.

34%

хлоранил

XXXI

Таким образом, показанная возможность окисления тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот дает дополнительный метод получения труднодоступных, содержащих различные заместители хинолиновых структур.

6. Синтез функциональных производных замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот

Наличие различных функциональных групп в боковых фрагментах тетра-гидрохинолинов дает широкие возможности для получения больших групп неизвестных ранее соединений, представляющих интерес для исследования самых разных видов биологической активности, как фармакологической, так и химиотерапевтической.

В результате реакции этерификации мы получили метиловые эфиры тет-рагидрохинолин-4-карбоновых кислот.

СООН

МеОН в Н2304,65°С

Н Х,Х1

ШСН,

СН,

ООН

МеОН

H3S04,65°С

R = Н, СН,

ШСН,

хххп,хххш

Эфиры тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот легко вступают во взаимодействие с гидразин гидратом с образованием гидразидов (XXXIV-XXXVII).

JÜk.

ЕЮН

:OONHNH2

OOCH,

N СН, II 3

XXXIV, XXXV

:oonhnh,

EtOH

R«.

XXXVI, XXXVII

я=н, сн3

Для расширения арсенала веществ с потенциальной биологической активностью нами была проведена конденсация полученных гидразидов с метил-(1-адамантил)-кетоном или адамантаноном. Реакция протекает в среде изопро-пилового спирта в присутствии уксусной кислоты с высокими выходами (8090%).

с-сн,

CONHNHj

XXX.

N ОТ, Н 3

Ad= 1-адамантил

ONHN=C-Ad I

СН3

N' ~СН, Н 3 XXXVJII, XXXIX

н 3

XL.XLI

В результате взаимодействия соответствующих метиловых эфиров 6-R-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот (ХХХП, ХХХШ) с реагентом Лоуссона получены метиловые эфиры 6-R-2-THO-1,2,3,4-тетрагидрохвдолин-4-карбоновых кислот (ХЬП, XLIII).

СООСНз к_?оосн3

VVS реагент Лоуссона liifl

Н н

ХЩХШ

R = Н, СН3

7. Биологическая активность синтезированных соединений

С целью изучения антивирусных свойств ряда синтезированных нами соединений проводились испытания in vitro их фармакологического действия в отношении вируса оспавакцины, штамм ЛИВП и гриппа A (H7N1) - птичий грипп.

Испытания на активность в отношении вируса оспавакцины проводились в ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора (г. Кольцове, Новосибирская обл.).

Испытания на активность в отношении вируса гриппа A/FPV/Rostock (H7N1) проводились в Государственном учреждении "Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии" (г. Минск).

Изучение биологической активности полученных замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их производных показало, что Z-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновая кислота обладает выраженной активностью в отношении вируса гриппа птиц A (H7N1).

Метил 4-метил-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2,1-г)']хинолин-6-карбоксилат обладает умеренной активностью в отношении вируса осповакци-ны в сочетании с низкой токсичностью. Метил 4,8-диметил-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2,1 -у]хинолин-6-карбоксилат и метиловый эфир 8-бром-2-(дибромметил)-6-метилхинолин-4-карбоновой кислоты также обладают умеренной активностью в отношении вируса осповакцины.

ВЫВОДЫ

1. Изучено восстановление замещенных хинолин-4-карбоновых кислот сплавом Ренея, определены границы применимости метода. Установлено, что в

результате образуются индивидуальные i/ыоизомеры с псевдодиэкваториальной ориентацией заместителей.

2. На основе тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот синтезированы производные трициклических систем 1,2,5,6-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолина и 2,3,6,7-тетрагидро-1 Н,5Н-пиридо[3,2,1 -ij] хинолина Z-конфигурации. Установлены особенности геометрического строения этих структур.

3. Обнаружено неожиданное направление бромирования метилового эфира 8-аллил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты в ароматическое кольцо. Доказано, что пиперидиновое кольцо продукта бромирования находится в конформации полукресла, значения диэдральных углов позволяют использовать величины КССВ для определения ориентации заместителей в тетрагидрохинолинах.

4. Показано, что бромирование метиловых эфиров 2-метил-6-11-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с последующим окислением является удобным синтетическим подходом для получения полизамещенных хинолинов, при повышении температуры бромирование сопровождается образованием производных 2-дибромметилхинолиновой структуры.

5. Изучение биологической активности синтезированных соединений выявило соединения, обладающие умеренной активностью в отношении вируса осповакцины и средней в отношении вируса гриппа A (H7N1).

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Ю.А. Журавлева, A.B. Зимичев, М.Н. Земцова, Ю.Н. Климочкин. Синтез Z-2-MeT!ui-6-R-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот. // Журнал органической химии. - 2008. - Т. 44. - С. 781 - 782.

2. Ю.А. Журавлева, A.B. Зимичев, М.Н. Земцова, Ю.Н. Климочкин. Синтез замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот. // Журнал органической химии. - 2009. - Т. - 45. - С. 622 - 625.

3. Y.A. Zhuravleva, A.V. Zimichev, M.N. Zemtsova, V.B. Rybakov, Y.N. Klimochkin. Methyl 4-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-4//-pyrrolo[3,2,1 -i/]quinoIine-6-carboxylate. // Acta Cryst. - 2009. - E65. - P 2059.

4. A.B. Зимичев, Ю.А. Журавлева, М.Н. Земцова, A.C. Глазкова, Ю.Н. Климочкин. Синтез 2-замещенных 1,2,3,4-тетрагидро-4-хинолинкарбоновых кислот. // Материалы XIX Межд. научно-технической конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". Тезисы доклада. Уфа. -2006.-С. 42.

5. Ю.А. Журавлева, Е.А. Шалбаева, О.С. Шушакова. Синтез и восстановление замещенных 2-гидрокси-4-хинолинкарбоновых кислот. // Материалы XVII Российской молодежной научной конф. "Проблемы теоретической и экспериментальной химии". Тезисы доклада. Екатеринбург. - 2007. - С. 274.

6. Ю.А. Журавлева, A.C. Глазкова, A.B. Зимичев, М.Н. Земцова, Ю.Н. Климочкин. Синтез 2-моно- и 2,6-дизамещенных 1,2,3,4-тетрагидро-4-хинолинкарбоновых кислот и их производных. // Материалы Всероссийской

[О

научной конф. "Современные проблемы органической химии". Тезисы доклада. Новосибирск. - 2007. - С. 205.

7. Ю.А. Журавлева, A.B. Зимичев, М.Н. Земцова, Ю.Н. Климочкин. Синтез 1,2,3,4-тетрагидро-4-хинолинкарбоновых кислот с потенциальной биологической активностью. // Материалы XVIIÍ Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Тезисы доклада. Москва. - 2007. - С. 221.

8. A.B. Павельева, Ю.А. Журавлева, М.Н. Земцова. Синтез адамантилсо-держащих производных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинкарбоновых кислот. // Материалы XVIII Российской молодежной научной конф. "Проблемы теоретической и экспериментальной химии". Тезисы доклада. Екатеринбург. - 2008. - С. 309.

9. Ю.А. Журавлева, В.А. Шадрикова, М.Н. Земцова, A.B. Зимичев, Ю.Н. Климочкин. Восстановление некоторых хинолинкарбоновых кислот, содержащих алициклический фрагмент. // Материалы XI Международной научно-технической конф. "Перспективы развития химии и практического применения аличиклических соединений". Тезисы доклада. Волгоград. - 2008. - С. 144.

10. Ю.А. Журавлева, М.Н. Земцова, Ю.Н. Климочкин. Бромирование метил 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоксилатов. // Материалы Всероссийской конф. по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского. Тезисы доклада. Москва. - 2009. -С. 182.

11. Ю.А. Журавлева, A.B. Зимичев, М.Н. Земцова, Ю.Н. Климочкин. Синтез трициклических систем на основе 1,2,3,4-тетрагидро-4-хинолинкарбоновых кислот. // Материалы Международной конф. по химии "Основные тенденции развития химии в начале XXI века". Тезисы доклада. Санкт-Петербург. - 2009. - С. 359.

Отпечатано с разрешения диссертационного Совета Д 212.217.05 ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» Протокол № 5 от 25 мая 2010 г. Заказ №543 Объем п.л. Тираж 108 экз. Формат 60x84/16. Отпечатано на ризографе.

ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» Отдел типографии и оперативной полиграфии 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Журавлева, Юлия Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

L ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологическая активность тетрагидрохинолинов

1.2. Получение тетрагидрохинолинов

1.2.1. Восстановление гетероциклического кольца хинолина

1.2.2. Получение тетрагидрохинолиновых структур реакциями циклизации

1.2.2.1. Образование связи С4-С9.

1.2.2.2. Образование N-C2 связи

1.2.2.3. Образование связи СЗ-С

1.2.2.4. Образование связи C10-N

1.2.2.5. Образование связи С2-СЗ

1.2.2.6. Методы синтеза тетрагидрохинолинов с использованием ^ реакции аза-Дильса-Альдера

1.3. Особенности строения тетрагидрохинолина

1.4. Химические свойства тетрагидрохинолинов 49 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Восстановление замещенных хинолин-4-карбоновых кислот

2.2. Алкилирование метиловых эфиров 2-метил-6-К-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот

2.3. Адилирование метиловых эфиров 2-метил-6-К-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот

2.4. Синтез трициклических систем на основе тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот

2.5. Реакции тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот по ароматическому кольцу

2.6. Синтез функциональных производных замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот

2.7. Биологическая активность синтезированных соединений ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и свойства замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот"

Одним из наиболее перспективных направлений развития органической химии является разработка новых подходов к синтезу разнообразных функционально замещенных гетероциклических соединений.

В настоящее время большой интерес представляют соединения, в которых ароматическое кольцо конденсировано с насыщенными гетероциклами. В подобных системах возникают структурные деформации, приводящие к искажениям геометрии молекулы, вследствие чего изменяются спектральные характеристики и появляются особенности химического поведения данных веществ, что определяет необходимость детального изучения подобных соединений.

Кроме того, эти гетероциклические системы способны иметь разнообразные структурные фрагменты, определяющие химические и физиологические свойства данных веществ. Такие соединения являются ценными объектами для испытаний на разнообразные виды биологической активности, а также являются удобными конструкционными блоками в комбинаторном- синтезе структур с высокой биологической активностью и создают дополнительную базу для направленного поиска новых эффективных лекарственных средств.

Тетрагидрохинолины занимают заметное место в синтетической органической химии. Эти соединения отличаются высокой реакционной способностью, разнообразием химических превращений, а также широкими возможностями их практического использования.

Повышенный интерес к производным тетрагидрохинолинов вызван, прежде всего, их биологической активностью. Тетрагидрохинолины являются основой многих алкалоидов, обладающих противоаллергическим, психотропным, противовоспалительным и эстрогенным действием, а также противоопухолевой и анти-ВИЧ активностью. Среди тетрагидрохинолинов есть вещества, уже зарекомендовавшие себя в качестве лекарственных препаратов, в том числе стимулирующих центральную нервную систему, антибиотиков, противоаритмических средств. В настоящее время тетрагидрохинолины являются одними из центральных объектов в направленном синтезе веществ с биологической активностью. Многие из полученных производных тетрагидрохинолина обладают выраженным действием на центральную нервную систему, являются ингибиторами у-секретазы для лечения болезни Альцгеймера, ингибиторами плазменного гликопротеина СЕТР (cholesterol ester transfer protein) для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, агонистами PPARs (Peroxisome proliferator-activated receptors) для лечения ожирения и сахарного диабета.

Кроме того, производные тетрагидрохинолинов используются ' как пестициды, антиоксиданты, ингибиторы коррозии, а так же как активные компоненты в различных типах красок для волос.

В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:

- изучение особенностей восстановления замещенных хинолин-4-карбоновых кислот;

- установление пространственной конфигурации замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот; изучение химических свойств синтезированных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот; синтез конденсированных трициклических систем на основе полученных производных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот.

Научная новизна:

Получены производные трициклических систем: 1,2,5,б-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2Д-/у]хинолинаи 2,3,6,7-тетрагидро-1Н,5Н-пиридо[3,2Д-/7]хинолина.

Найдено, что бромирование метиловых эфиров 2-метил-6-11-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот протекает с образованием замещенных 2-дибромметилхинолиновых структур.

На основе РСА установлена геометрия пиперидинового кольца тетрагидрохинолина, показано, что отсутствие искажений диэдральных углов позволяет использовать КССВ для идентификации конфигурации заместителей в тетрагидрохинолинах.

Практическая значимость:

Отработаны методы синтеза 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот, которые возможно осуществить при использовании доступных реагентов и простых в экспериментальном отношении условиях.

Изучение противовирусной активности полученных соединений выявило ряд веществ, обладающих умеренной активностью в отношении вируса осповакцины. Z-2-Meтил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-4-кapбoнoвaя кислота обладает выраженной активностью в отношении вируса гриппа птиц A (H7N1).

На защиту выносятся следующие положения:

- методы восстановления хинолин-4-карбоновых кислот;

- особенности химических свойств и строения замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот; синтез трициклических конденсированных систем на основе производных 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот;

2006 г.), XVII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007 г.), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей, и прикладной химии (Москва, 2007 г.), XVIII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008 г.), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008 г.), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009 г.), Международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкт - Петербург, 2009 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 3'статьях и 8 тезисах докладов.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В данном обзоре мы рассмотрим и классифицируем применяемые методы синтеза тетрагидрохинолиновых структур с 1996 г. В ранее опубликованной обзорной статье [1] приведена достаточно полная информация по получению тетрагидрохинолинов по 1995 г.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Изучено. восстановление замещенных хинолин-4-карбоновых кислот сплавом Ренея, определены границы применимости метода. Установлено, что в результате образуются индивидуальные г/г/с-изомеры с псевдодиэкваториальной ориентацией заместителей.

2. На основе тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот синтезированы производные трициклических систем 1,2,5,6-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2,1-//]хинолина и 2,3,6,7-тетрагидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-гу]хинолина Z-конфигурации. Установлены особенности геометрического строения этих структур.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Журавлева, Юлия Анатольевна, Самара

1. A.R. Katritzky, S. Rachwal, В. Rachwal. Recent progress in the synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinolines. // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - P. 1503115070.2. http://www.phannacy.wsu.edu/history/history24.html

2. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. 14-й вып. // Гл. ред Г.Л. Вышковский. М.: РЛС-2006, 2005. 1392 с.

3. М. Ueda, S. Kawai, М. Hayashi, Т. Naito, О. Miyata. Efficient entry into 2-substituted tetrahydroquinoline systems through alkylative ring expansion: Stereoselective formal synthesis of (±)-Martinellic acid. // J. Org. Chem. 2010. - V. 75.-P. 914-921.

4. N. Ahmed, K.G. Brahmbhatt, S. Sabde, D. Mitra, LP. Singh, K.K. Bhutani. Synthesis and anty-HIV activity of alkylated quinoline 2,4-diols. // Bioorganic & Medicinal Chem. 2010. - V. 18. - P. 2872-2879.

5. A. Kumar, S. Srivastava, G. Gupta. Supramolecular carbohydrate scaffold-catalyzed synthesis of tetrahydroquinolines. // Tetrahedron Letters. 2010. -V. 51.-P. 517-520.

6. R.J. Lewis, C.A. Francis, R.E. Lehr, C.L. Blank. Synthesis and neurotoxic potential of racemic and chiral dihydroxytetrahydroquinoline derivatives. // Tetrahedron. 2000. - V. 56. - P. 5345-5352.

7. P.J. Barter, M. Caulfield, M. Eriksson, S.M. Grundy, J.J. Kastelein, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. // N. Eng. J. Med. -2007.-V. 357.-P. 2109-2122.

8. C.M. Seong, W.K. Park, C.M. Park, J.Y. Kong, N.S. Park. Discovery of 3-aryl-3-methyl-l#-quinoline-2,4-diones as a new class of selective 5-HT6 receptor antagonists. //Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2008. - V. 18. - P. 738-743.

9. H. Hayashi, Y. Miwa, I. Miki, S. Ichikawa, N. Yoda, et al. 5-HT3 Receptor antagonists. 1. New quinoline derivatives. // J. Med. Chem. 1992. - V. 35. - P. 4893-4902.

10. J. Liu, Y. Wang, Y. Sun, D. Marshall, S. Miao, et al. Tetrahydroquinoline derivatives as CRTH2 antagonists. // Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2009. - V. 19. - P. 6840-6844.

11. M.H. Norman, F. Navas, J.B. Thompson, G. Rigdon. Synthesis and evaluation of heterocyclic carboxamides as potential antipsychotic agents. // J. Med. Chem. 1996. - V. 39. - P. 4692-4703.

12. C.D. Jesudason, L.S. Beavers, J.W. Cramer, J.Dill, D.R. Finley, C.W. Lindsley, F.C. Stevens, R. A. Gadski, S.W. Oldham et al. Synthesis and SAR of novel histamine H3 receptor antagonists. // Bioorganic & Medicinal Chem. 2006. -V. 16.-P 3415-3418.

13. S.M. Westaway, Y-K. Chung, J.B. Davis, V. Holland, J.C. Jerman, et al. N-Tetrahydroquinolinyl, N-quinolinyl and N-isoquinolinyl biaryl carboxamides as antagonists of TRPV1. // Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2006. - V. 16. - P 4533-4536.

14. T.L. Gilchrist, A. Rahman. Benzocarbacephems from quinolines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. -V. 7.-P. 1203-1207.

15. A. Solladie-Cavallo, M. Roje, A. Baram, V. Sunjic. Partial hydrogenation of substituted pyridines and quinolines: a crucial role of the reaction conditions. // Tetrahedron Letters. 2003. - V. 44. - P. 8501-8503.

16. Y.-B. Zhou, F.-Y. Tang, H.-D. Xu, X.-Y. Wu, J.-A. Ma, Q.-L. Zhou. Chiral 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl-oxazoline ligands for Ru-catalyzed asymmetric transfer hydrogenation of ketones. // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - V. 13. - P. 469-473.

17. O.B. Wallace, K.S. Lauwers, S.A. Jones, J.A. Dodge. Tetrahydroquinoline-based selective estrogen receptor modulators (SERMs). // Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2003. - V. 13. - P 1907-1910.

18. M. Ankersen, B. Hansen, B. Sehested. Novel simple thioureas with growth hormone releasing properties. // European J. Med. Chem. 1997. - V. 32. - P. 631-636.

19. D. Passarella, F. Belinghieri, M. Scarpellini, G. Pratesi, F. Zunino. Synthesis and biological evaluation of pyrroloiminoquinone derivatives. // Bioorganic & Medicinal Chem. 2008. - V. 16. - P 2431-2438.

20. V. Beneteau, A. Pierre, B. Pfeiffer, P. Renard, T. Besson. Synthesis and antiproliferative evaluation of 7-aminosubstituted pyrroloiminoquinone Derivatives. //Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2000. - V. 10. - P 2231-2234.

21. M. Couturier, В.М. Andresen, J.L. Tucker, P. Dube, S.J. Brenek, J.T. Negri. // The use of borane-amine adducts as versatile palladium-catalyzed hydrogen-transfer reagents in methanol. // Tetrahedron Letters. 2001. - V. 42. - P. 2763-2766.

22. B.C. Ranu, U. Jana, A. Sarkar. Regioselective reduction of quinolines and related systems to 1,2,3,4-tetrahydro derivatives with zinc borohydride. // Synthetic Communications. 1998. - V. 28. - P. 485-492.

23. K. Ding, J. Chen, M. Ji, X. Wu, J. Varady, et al. Enantiomerically pure hexahydropyrazinoquinolines as potent and selective dopamine 3 subtype receptor ligands. //J. Med. Chem. 2005. - V. 48. - P. 3171-31810.

24. J.-M. Altenburger, G.Y. Lassalle, M. Matrougui, D. Galtier, J.-C. Jetha. SSR182289A, a selective and potent orally active thrombin inhibitor. // Bioorganic & Medicinal Chem. 2004. - V. 12. - P 1713-1730.

25. M.R. Pitts, J.R. Harrison, C.J. Moody. Indium metal as a reducing agent in organic synthesis. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2001. - V. 1. - P. 955-977.

26. L.J. Lombardo, A. Camuso, J. Clare, K. Fager, J. Gullo-Brown. Design, synthesis, structure-activity relationships of tetrahydroquinoline-based farnesyltransferase inhibitors. // Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2005. - V. 15.-P. 1895-1899.

27. F. Guo, B.H. Chang, C.J. Rizzo. An N1-hydrogen bonding model for flavin coenzyme. // Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2002. - V. 12. - P. 151154.

28. S.-M. Lu, X.-W. Han, Y.-G. Zhou. An efficient catalytic system for the hydrogenation of quinolines. // J. Organometallic. Chem. 2007. - V. 692. - P. 30653069.

29. A. Zakrzewslca, E. Kolehmainen, B. Osmialowski. R. Gawinecki. 4-Fluoroanilines: synthesis and decomposition. // J. of Fluorine Chemistry. 2001. - V. 111.-P. 1-10.

30. Т.Н. Babu, G.Shanthi, P.T. Perumal. A facile one-pot synthesis of N-substituted tetrahydroquinolines. // Tetrahedron Letters. 2009. - V. 50. - P. 28812884.

31. G. Radivoy, F. Alonso, M. Yus. Reduction of sulfonates and aromatic compounds with the NiCl2-2H20—Li-arene (cat.) combination. // Tetrahedron. -1999.-V. 55.-P. 14479-14490.

32. W.-B. Wang, S.-M. Lu, P.-Y. Yang, X.-W. Han, Y.-G. Zhou. Highly enantioselective iridium-catalyzed hydrogenation of heteroaromatic compounds, quinolines. // J. Am. Chem. Soc. 2003. - V. 125. - 10536-10537.

33. K. Fujita, C. Kitatsuji, S. Furukawa, R. Yamaguchi. Regio- and chemoselective transfer hydrogenation of quinolines catalyzed by Cp*Ir complex. // Tetrahedron Letters. 2004. - V. 45. - P. 3215-3217.

34. M.T. Reetz, X. Li, Asymmetric hydrogenation of quinolines catalyzed by iridium complexes of BINOL-derived diphosphonites. // Chem. Commun. 2006. -№20.-P. 2159-2160

35. Z.-J. Wang, G.-J. Deng, Y. Li, Y.-M. He, W.-J. Tang, Q.-H. Fan. Enantioselective hydrogenation of quinolines catalyzed by Ir(BINAP)-cored dendrimers: dramatic enhancement of catalytic activity. // Organic Letters. 2007. -V. 9.-P. 1243-1246.

36. S.H. Chan, K.H. Lam, Y.-M. Li, L. Xu, W. Tang. Asymmetric hydrogenation of quinolines with recyclable and air-stable iridium catalyst systems. // Tetrahedron: Asymmetry. 2007. - V. 18. - P. 2625-2631.

37. W.-J. Tang, S.-F. Zhu, L.-J. Xu, Q.-L. Zhou, Q.-H. Fan. Asymmetric hydrogenation of quinolines with high substrate/catalyst ratio. // Chem. Commun. -2007. -№ 6. -P. 613-615

38. D.-W. Wang, W. Zeng, Y.-G. Zhou. Iridium-catalyzed asymmetric transfer hydrogenation of quinolines with Hantzsch esters. // Tetrahedron: Asymmetry. 2007. V. 18. - P. 1103-1107.

39. X.-B. Wang, Y.-G. Zhou. Synthesis tunable bisphosphine ligands and their application in asymmetric hydrogenation of quinolines. // J. Org. Chem. 2008. -V. 73.-P. 5640-5642.

40. Z.-W. Li, T.-L. Wang, Y.-M. He, Z.-J. Wang, Q.-H. Fan, J. Pan, L.-J. Xu. Air-stable and phosphine-free iridium catalysts for highly enantioselective hydrogenation of quinoline derivatives. // Organic Letters. 2008. - V. 10. - P. 52655268.

41. D.-W. Wang, X.-B. Wang, D.-S. Wang, S.-M. Lu, Y.-G. Zhou, Y.-X. Li. Highly enantioselective iridium-catalyzed hydrogenation of 2-benzylquinolines and 2-functionalized and 2,3-disubstituted quinolines. // J. Org. Chem. 2009. - V. 74. -P. 2780-2787.

42. D.M. Benbrook, M.M. Madler, L.W. Spruce, P.J. Birckbichler, E.C. Nelson, et al. Biologically active heteroarotinoids exhibiting anticancer activity and decreased toxicity. // J. Med. Chem. 1997. - V. 40. - P. 3567-3583.

43. A. Dhar, S. Liu, J. Klucik, K.D. Berlin, M.M. Madler, et al. Synthesis, structure-activity relationships, and RARy-ligand interactions of nitrogen heteroarotinoids. // J. Med. Chem. 1999. - V. 42. - P. 3602-3614.

44. Y.-S. Yao, Q.-X. Zhou, X.-S. Wang, Y. Wang, B.-W. Zhang. Fine tuning of the photophysical and electroluminescent properties of DCM-type dyes by changing the structure of the electron-donating group. // J. Mater. Chem. 2006. - V. 16. - P. 3512-3520.

45. B.S. Moon, B.S. Lee, D.Y. Chi. Syntheses and binding affinities of 6-nitroquipazine analogues for serotonin transporter. Part 4: 3-alkyl-4-halo-6-nitroquipazines. //Bioorganic & Medicinal Chem. 2005. - V. 13. - P. 4952-4959.

46. Y. Gong, K. Kato. New synthesis of 2-trifluoromethyl-2,3-dihydro-l//-quinolin-4-ones. //J. of Fluorine Chemistry. 2004. - V. 125. - P. 767-773.

47. S. Chackal, R. Houssin, J.-P. Henichart. An efficient synthesis of the new benzoc.pyrido[2,3,4-it/]acridine skeleton. // J. Org. Chem. 2002. - V. 67. - P. 3502-3505.

48. M. Sugimori, A. Ejima, S. Ohsuki, K. Uoto, I. Mitsui, et al. Synthesis and antitumor activity of ring A- and F-modified hexacyclic camptothecin analogues. //J. Med. Chem. 1998. - V. 41. - P. 2308-2318.

49. D. Brundish, A. Bull, V. Donovan, J.D. Fullerton, S.M. Garman, et al. Design and synthesis of thrombin inhibitors: analogues of MD-805 with reduced stereogenicity and improved potency. // J. Med. Chem. 1999. - V. 42. - P. 45844603.

50. K.H. Kim, H.S. Lee, J.N. Kim. Synthesis of 3,4-disubstituted 2(1//)-quinolinones via intramolecular Friedel-Crafts reaction of N-arylamides of Baylis-Hillman adducts. // Tetrahedron Letters. 2009. - V. 50. - P. 1249-1251.

51. B.C. Ranu, A. Hajra, S.S. Dey, U. Jana. Efficient microwave-assisted synthesis and dihydroquinolines under solvent-free conditions. // Tetrahedron. 2003. -V. 59.-P. 813-819.

52. J. Toda, M. Sakagami, T. Sano. A novel synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinolines via Pummerer-Type reaction of N-aryl-N-(phenylsulfmyl)propyl.formamide. // Chem. Pharm. Bull. 1999. - V. 47. - P. 12691275.

53. X. Yang, C. Xi, Y. Jiang. CuCl2-catalyzed one-pot formation of tetrahydroquinolines from N-methyl-N-alkylanilines and vinyl ethers in the presence of ^-Butylhydroperoxide. //Molecules. 2006. - V. 11. - P. 978-987.

54. J. Jia, M. Sarker, M.G. Steinmetz, R. Shukla, R. Rathore. Photochemical elimination of leaving groups from zwitterionic intermediates generated via electrocyclic ring closure of a,P-unsaturated anilides. // J. Org. Chem. 2008. - V. 73. - P. 8867-8879.

55. D. Binot, S.Z. Zard. Access to 4-substituted 3,4-dihydroquinolin-2(lZ0-ones by an unusual radical cyclisation of a secondary amide. // Tetrahedron Letters. -2005.-V. 46.-P. 7503-7506.

56. T. Tsubusalci, H. Nishino. Manganese (Ill)-mediated facile synthesis of 3,4-dihydro-2(l//)-quinolinones: selectivity of the 6-endo and 5-exo cyclization. // Tetrahedron. 2009. - V. 65. - P. 9448-9459.

57. M. Lautens, E. Tayama, C. Herse. Palladium-catalyzed intramolecular coupling between aryl iodides and allyl moieties via thermal and microwave-assisted conditions. // J. Am. Chem. Soc. 2005. - V. 127. P. 72-73.

58. D. Sole, O. Serrano. Intramolecular Pd (0)- catalyzed reaction of (3-(2-iodoanilino) carboxamides: enolate arylation and nucleophilic substitution at the carboxamide group. // J. Org. Chem. 2008. - V. 73. - P. 9372-9378.

59. A. Banks, G.F. Breen, D. Caine, J.S. Carey, C. Drake, et al. Process development and scale up of a glycine antagonist. // Organic Process & Development. 2009. - V. 13.-P. 1130-1140.

60. D. Kumar, G. Patel, B.G. Mishra, R.S. Varma. Eco-friendly polyethylene glycol promoted Michael addition reactions of a,P-unsaturated carbonyl compounds. // Tetrahedron Letters. 2008. - V. 49. - P. 6974-6976.

61. J. Mizdrac, P.G. Hains, D. Kalinowski, R.J. Truscott, M.J. Davies, J.F. Jamie. Novel human lens metabolites from normal and cataractous human lenses. // Tetrahedron. 2007. - V. 63. - P. 4990-4999.

62. A. Guarna, F. Machetti, E.G. Occhiato, D. Scarpi. Benzoc.quinolizin-3-ones: a novel class of potent and selective nonsteroidal inhibitors of human steroid 5a-reductase 1. //J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - P. 3718-3735.

63. W. Chen, B. Lui, C. Yang, Y. Xie. Convenient synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinolines via direct intramolecular reductive ring closure. // Tetrahedron Letters. 2006. - V. 47. - P. 7191-7193.

64. A.R. Jagdale, R.S. Reddy, A. Sudalai. Asymmetric synthesis of tetrahydroquinolin-3-ols via CoCl2-catalyzed reductive cyclization of nitro cyclic sulfites with NaBHL,. // Organic Letters. 2009. - V. 11. - P. 803-806.

65. A.R. Jagdale, R.S. Reddy, A. Sudalai. A concise enantioselective synthesis of l-(S)-3-(dimethylamino)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyquinolin-l(2//)-yl.propan-l-one, (S)-903. // Tetrahedron: Asymmetry. 2009. - V. 20. - P. 335-339.

66. K. Fujita, K. Yamamoto, R. Yamaguchi. Oxidative cyclization of amino alcohols catalyzed by a Cp*Ir complex. Synthesis of indoles, 1,2,3,4-tetrahydroquinolines, and 2,3,4,5- tetrahydro-l-benzazepine. // Organic Letters. -2002. V. 4. - P. 2691-2694.

67. N.T. Patil, H. Wu, Y, Yamamoto. A route to 2-substituted tetrahydroquinolines via palladium-catalyzed intramolecular hydroamination of aniline-alkynes. //J. Org. Chem. 2007. - V. 72. - P. 6577-6579.

68. О. Нага, К. Sugimoto, Y. Hamada. Synthetic studies on bradykinin antagonist martinellines: construction of a pyrrolo3,2-c.quinoline skeleton using silicon-tether RCM reaction and allylic animation. // Tetrahedron. 2004. - V. 60. - P. 9381-9390.

69. A.I. Siriwardana, M. Kamada, I. Nakamura, Y. Yamamoto. Palladium-catalyzed addition of nitrogen pronucleophiles to alkylidenecyclopropanes. // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - P. 5932-5937.

70. A.L. Zografos, C.A. Mitsos, O. Igglessi-Markopoulou. One-step synthesis for the preparation of quinoline alkaloid analogues. // Organic Letters. -1999.-V. l.-P. 1953-1955.

71. W. Zhou, L. Zhang, N. Jiao. The tandem reaction combining radical and ionic processes: an efficient approach to substituted 3,4-dihydroquinolin-2-ones. // Tetrahedron. 2009. - V. 65. - P. 1982-1987.

72. E.A. Leo, R. Tormos, S. Monti, L.R. Domingo, M.A. Miranda. Intramolecular NH/tc complexes of 2-allylaniline derivatives in the ground and excited states. // J. Phys. Chem. A. 2005. - V. 109. - P. 1758-1763.

73. C.-Y. Ho. Cyanative alkene-aldehyde coupling: Ni (0)-NHC-Et2AlCN mediated chromanol synthesis with high c/s-selectivity at room temperature. // Chem. Commun. 2010. - V. 46. - P. 466-468.

74. H. Ueki, Т.К. Ellis, M.A. Khan, V.A. Soloshonok. Highly diastereoselective synthesis of new, carbostyril-based type of conformationally-constrained p-phenylserines. // Tetrahedron. 2003. - V. 59. - P. 7301-7306.

75. F. Paul, J. Patt, J.F. Hartwig. Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds. Reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides. // J. Am. Chem. Soc. 1994. V. 116. -P. 5969-5970.

76. A.S. Guram, S.L. Buchwald. Palladium-Catalyzed Aromatic Animations with in situ Generated Aminostannanes. // J. Am. Chem. Soc. 1994. - V. 116. - P. 7901-7902.

77. G.T. Notte, J.L. Leighton. A new silicon Lewis acid for highly enantioselective Mannich reactions of aliphatic ketone-derived hydrazones. // J. Am. Chem. Soc. 2008. - V. 130. - P. 6676-6677.

78. B.-L. Chen, B. Wang, G.-Q. Lin. Highly diastereoselective addition of alkynylmagnesium chlorides to 7V-/er/l-butanesuHinyl aldimines: A practical and general access to chiral a-branched amines. // J. Org. Chem. 2010. - V. 75. - P. 941944.

79. T. Kubo, C. Katoh, K. Yamada, К. Okano, H. Tokuyama, T. Fukuyama. A mild inder- and intramolecular animation of aryl halides with a combination of Cul and CsOAc. // Tetrahedron. 2008. - V. 64. - P. 11230-11236.

80. F.Y. Kwong, S.L. Buchwald. Mild and efficient copper-catalyzed amination of aryl bromides with primary alkylamines. // Organic Letters. 2003. - V. 5. - P. 793-796.

81. A. Klapars, S. Parris, K.W. Anderson, S.L. Buchwald. Synthesis of medium ring nitrogen heterocycles via a tandem copper-catalyzed C-N bond formation ring-expansion process. // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - V. 126. - P. 352935330.

82. R. Omar-Amrani, A. Thomas, E. Brenner, R. Schneider, Y. Fort. Efficient nickel-mediated intramolecular amination of aryl chlorides. // Organic Letters. -2003. -V. 5. P. 2311-2314.

83. A. Minatti, S.L. Buchwald. Synthesis of indolines via a domino Cu-catalyzed amidation/cyclization reaction. // Organic Letters. 2008. - V. 10. - P. 2721-2724.

84. L. Porosa, R.D. Viirre. Desymmetrization of malonamides via an enantioselective intramolecular Buchwald-Hartwig reaction. // Tetrahedron Letters. -2009.-V. 50.-P. 4170-4173.

85. M. Wasa, J.-Q. Yu. Synthesis of p-, y-, and 5-lactams via Pd(II)-catalyzed C-H activation reactions. // J. Am. Chem. Soc. 2008. - V. 130. - P. 1405814059.

86. P. Thansandote, M. Raemy, A. Rudolph, M. Lautens. Synthesis of benzannulated N-heterocycles by a palladium-catalyzed C-C/C-N coupling of bromoalkylamines. // Organic Letters. 2003. - V. 5. - P. 2311-2314.

87. S. Chandrasekhar, K. Vijeender, C. Sridhar. L-Proline-catalyzed one-pot synthesis of 2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(lii/)-ones. // Tetrahedron Letters. 2007. -V. 48. - P. 4935-4937.

88. S. Murarka, C. Zhang, M.D. Konieczynska, D. Seidel. Lewis acid catalyzed formation of tetrahydroquinolines via an intramolecular redox process. // Organic Letters. 2009. - V. 11. - P. 129-132.

89. JI.C. Поваров. а,Р-Ненасыщенные эфиры и их аналоги в реакциях диенового синтеза. // Успехи химии. 1967. - Т.36. - № 9. - С. 1533-1562.

90. В.А. Глушков, А.Г. Толстиков. Синтез замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов с использованием реакции Поварова. Новые возможности классической реакции. // Успехи химии. 2008. - Т.77. - № 2 - С. 138-160.

91. В. Han, X.-D. Jia, X.-L. Jin, Y.-L. Zhou, L. Yang, Z.-L. Liu, W. Yu. A CAN-initiated aza-Diels-Alder reaction for a facile synthesis of 4-amido-N-yl tetrahydroquinolines. // Tetrahedron Letters. 2006. - V. 47. - P. 3545-3547.

92. C.M. Dehnhardt, Y. Espinal, A.M. Venkatesan. Practical one-pot procedure for the synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinolines by the imino-Diels-Alder reaction. // Synthetic Commun. 2008. - V * 38. - P. 796-802.

93. V.V. Kouznetsov, D.R. Merchan Arenas, A.R. Romero Bohorquez. PEG-400 as green reaction medium for Lewis acid-promoted cycloaddition reaction with isoeugenol and anethole. // Tetrahedron Letters. 2008. - V. 49. - P. 3097-3100.

94. H. Liu, G. Dagousset, G. Masson, P. Retailleau, J. Zhu. Chiral Bronsted acid-catalyzed enantioselective three-component Povarov reaction. // J. Am. Chem. Soc. 2009. - V. 131. - P. 4598-4599.

95. V. Sridharan, C. Avendano, J.C. Menendez. Convenient, two-step synthesis of 2-styrylquinolines: an application of the CAN-catalyzed vinylogous type-II Povarov reaction. // Tetrahedron. 2009. - V. 65. - P. 2087-2096.

96. S. Talukdar, C.-T. Chen, J.-M. Fang. A stereoselective route to polysubstituted tetrahydroquinolines by benzotriazole-promoted condensation of aliphatic aldehydes and aromatic amines. // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 31483153.

97. A.I. Morales-Ramos, J.S. Mecom, T.J. Kiesow, T.L. Graybill. G.D. Brown, et al. Tetrahydro-4-quinolinamines identified as novel P2Yi receptor antagonists. // Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2008. - V. 18. - P. 62226226.

98. N. Shindoh, H. Tokuyama, Y. Takemoto, K. Takasu. Auto-tandem catalysis in the synthesis of substituted quinolines from aldimines and electron-rich olefins: cascade Povarov-hydrogen-transfer reaction. // J. Org. Chem. 2008. - V. 73. -P. 7451-7456.

99. F. Piri, H.A. Zalfard, A. Gahramani, I. Yavari. Synthesis of N-(4-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2 quinolinyl)-N-aryl amines. // Synthetic Commun. 2005. - V. 35. -P. 1109-1113.

100. A.S. Caille, L. Trimble, C. Berthelette, C.K. Lau. ort/zo-Quinone methide imine: generation and Diels-Alder reaction at room temperature. // Synlett. -1996.-P. 669-671.

101. В.И. Минкин, М.И. Горелов. Строение и реакционная способность продуктов конденсации ароматических аминов с алифатическими альдегидами. // ЖОХ. 1963. - V. 33. - № 2 - С. 647-652.

102. Э. Илиел, С. Вайлен, М. Дойл. Основы органической стереохимии. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2007. - 703 с.

103. Н. Ahlbrecht, Е.О. Duber. Delocalisation, conformation and basicity of anilines. // Tetrahedron. 1984. - V. 40. - P. 1157-1166.

104. Я.Н. Малкин, H.O. Пирогов, M.B. Копытина, В.И. Носова. Кислотно-основные свойства гидрированных хинолинов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1984. - № 8. - С. 1866-1868.

105. О.А. Реутов, A.JI. Курц, К.П. Бутин. Органическая химия. М.: БИНОМ. - 2004. - Т.З. - 544 с.

106. Spectral Database for Organic Compounds: http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/directframetop.cgi.

107. JI. Беллами. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Издательство иностранной литературы. - 1963. - 591 с.

108. Г. Леви, Г. Нельсон. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода 13. - М. Мир. - 1975. - 296 с.

109. J.R. Rodriguez, A. Navarro. Opening of epoxides with aromatic amines promoted by indium tribromide: a mild and efficient method for the synthesis of amino alcohols. // Tetrahedron Letters. 2004. - V. 45. - P. 7495-7498.

110. J. Regan, T.W. Lee, R.M. Zindell, Y. Bekkali, J. Bentzien. Quinol-4-ones as steroid A-ring mimetics in nonsteroidal dissociated glucocorticoid agonists. // J. Med. Chem. 2006. - V. 49. - P. 7887-7896.

111. F.C. Whitmore, H.S. Mosher, R.R. Adams, R.B. Taylor, E.C. Chapin. Basically substituted aliphatic nitriles and their catalytic reduction tu amines. // J. Am. Chem. Soc. 1944. - V. 66. - P. 725-731.

112. K. Fujita, Y. Enoki, R. Yamaguchi. Cp*Ir-catalyzed N-alkylation of amines with alcohols. A versatile and atom economical method for the synthesis of amines. // Tetrahedron. 2008. - V. 64. - P. 1943-1954.

113. J. Meneyrol, P. Helissey, C. Tratrat, S. Giorgi-Renault, H.-P. Husson. A facile route for the preparation of N-phenyl tetrahydroquinolines and tetrahydroisoquinolines. // Synthetic Commun. 2001. - V. 31. - P. 987-992.

114. B.-J. Jung, J.-I. Lee, H.Y. Chu, L.-M. Do, J. Lee, H.-K. Shim. A new family of bis-DCM based dopants for red OLEDs. // J. Mater. Chem. 2005. - V. 25. -P. 2470-2475.

115. G. Manolikakes, A. Gavryushin, P. Knochel. An efficient silane-promoted nickel-catalyzed amination of aryl and heteroaryl chlorides. // J. Org. Chem. 2008. - V. 73. - P. 1429-1434.

116. W. Chen, Z. Lin, M. Ning, C. Yang, X. Yan, et al. Aza analogues of equol: novel ligands for estrogen receptor (3. // Bioorganic & Medicinal Chem. -2007.-V. 15.-P. 5828-5836.

117. L. Nallan, K.D. Bauer, P. Bendale, K. Rivas, K. Yokoyama, et al. Protein farnesyltransferase inhibitors exhibit potent antimalarial activity. // J. Med. Chem. 2005. - V. 48. - P. 3704-3713.

118. P. Bendale, S. Olepu, P.K. Suryadevara, V. Bulbule, K. Rivas. Second generation tetrahydroquinoline-based protein farnesyltransferase inhibitors as antimalarials. // J. Med. Chem. 2007. - V. 50. - P. 4585-4605.

119. S.P. Webster, P. Ward, M. Binnie, E. Craigie, K.M. McConnell, et al. Discovery and biological evaluation of adamantyl amide llp-HSDl inhibitors. // Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2007. - V. 17. - P. 2838-2843.

120. S. Tabuchi, H. Itani, Y. Sakata, H. Oohashi, Y. Satoh. Novel potent antagonists of human neuropeptide Y Y5 receptor. Part 1: 2-Oxobenzothiazolin-3-acetic acid derivatives. // Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2002. - V. 12. - P. 1171-1175.

121. Z. Szakonyl, F. Ftilop, D. Tourwe, N. de Kimpe. l,2,7,7a-Tetrahydro-laff-cyclopropaZ>.quinoline-la-carboxylic acid remarkable cyclopropanation process. // J. Org. Chem. 2002. - V. 67. - P. 2192-2196.

122. J.-P. Liou, Z.-Y. Wu, C.-C. Kuo, C.-Y. Chang, P.-Y. Lu, et al. Discovery of 4-amino and 4-hydroxy-l-aroylindoles as potent tubulin polymerization. // J. Med. Chem. 2008. - V. 51. - P. 4351-4355.

123. S. Hu, D. Tat, C.A. Martinez, D.R. Yazbeck, J. Tao. An efficient and practical chemoenzymatic preparation of optically active secondary amines. // Organic Letters. 2005. - V. 7. - P. 4329-4331.

124. P. Angibaud, X. Bourdrez, A. Devine, D.W. End, E. Freyne, et al. 5-Imidazolyl-quinolinones, -quinazolinones and -benzo-azepinones as farnesyltransferase inhibitors. // Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2003. - V. 13.-P. 1543-1547.

125. J. Balint, G. Egri, G. Vass, J. Schindler, A. Gajary, et al. Resolution of the flumequine intermediate 6-fluoro-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroquinoline. // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. - V. 11. - P. 809-813.

126. A. Stadler, S. Pichler, G. Horeis, C.O. Kappe. Microwave-enhanced reactions under open and closed vessel conditions. A case study. // Tetrahedron. -2002.-V. 58.-P. 3177-3183.

127. R.E. Saxon, H. Leisch, Т. Hudlicky. Preliminary investigation of the yeast-mediated reduction of P-keto amides derived from cyclic amines as potential resolution methodology. // Tetrahedron: Asymmetry. 2008. - V. 19. - P. 672-681.

128. J. Bermudes, S. Dabbs, K.A. Joiner, F.D. King. 5-Hydroxytryptamine (5-HT3) receptor antagonists. 2. 1-Indolinecarboxamides. // J. Med. Chem. 1996. - V. 39. - P. 304-313.

129. R.A. Batey, D.A. Powell. A general synthetic method for the formation of substituted 5-aminotetrazoles from thioureas: a strategy for diversity amplification. // Organic Letters. 2000. - V. 2. - P. 3237-3240.

130. M.G. Ponzo, G. Evindar, R.A. Batey. An efficient protocol for the formation of aminothiatriazoles from thiocarbamoylimidazolium salts. // Tetrahedron Letters. 2002. - V. 43. - P. 7601-7604.

131. R.N. Salvatore,S. Cahab, K.W. Jung. Mild and efficient synthesis of thiocarbonates and thiocarbamates via a three-component coupling utilizing CS2CO3 and TBAI. // Tetrahedron Letters. 2001. - V. 42. - P. 2055-2058.

132. A.S. Hernandez, P.W. Cheng, C.M. Musial, S.G. Swartz, R.J. George, et al. Discovery, synthesis, and structure-activity studies of tetrazole based growth hormone secretagogues. // Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2007. - V. 17. -P. 5928-5933.

133. P. Sun, S.M. Weinred. fert-Butylsulfonyl (Bus), a new protecting group for amines. // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P. 8604-8608.

134. G.R. Martinez, K.M. Walker, D.R. Hirschfeld, J.J. Bruno,D.S. Yang, P.J. Maloney. 3,4-Dihydroquinolin-2(l#)-ones as combined inhibitors of thromboxane

135. A2 synthase and cAMP phosphodiesterase. // J. Med. Chem. 1992. - V. 35. - P. 620628.

136. З.А. Охрименко, В.Г. Чехута, О.И. Качурин. Состав продуктов и кинетика изопропилирования 1,2,3,4-тетрагидрохинолина в серной кислоте. // ХГС. 1984. - Т. 20. - № 4. - С. 506-509.

137. A. Walser, T. Flynn, C. Mason, H. Crowley, C. Maresca, B. Yaremko, M. O'Donnell. Triazolobenzo- and triazolothienodiazepines as potent antagonists of platelet activating factor. // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - P. 1209-1221.

138. B.S. Lee, S. Chu, B.C. Lee, D.Y. Chi, Y.S. Choe, K.J. Jeong, C. Jin. Syntheses and binding affinities of 6-nitroquipazine analogues for serotonin transporter. Part 1. // Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2000. - V. 10. - P. 1559-1562.

139. S.M. Westaway, Y.-K. Chung, J.B. Davis, V. Holland, J.C. Jerman, et al. N- Tetrahydroquinolinyl, N-quinolinyl and N-isoquinolinyl biaryl carboxamides as antagonists of TRPV1. // Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2006. - V. - 16. -P. 4533-4536.

140. S.B. Herzon, J.F. Hartwig. Direct, catalytic hydroaminoalkylation of unactivated olefins with N-alkyl arylamines. // J. Am. Chem. Soc. 2007. - V. 129. -P. 6690-6691.

141. A.J. Catino, J.M. Nichols, H. Choi, S. Gottipamula, M.P. Doyle. Benzylic oxidation catalyzed by dirhodium (II, III) caprolactamate. // Organic Letters. 2005. - V. 7. - P. 5167-5170.

142. Z.-F. Xie, K.-Y. Chai, H.-R. Piao, K.-C. Kwak, Z.-S. Quan. Synthesis and anticonvulsant activity of 7-alkoxyl-4,5-dihydro-l,2,4.triazolo[4,3-a]quinolines. //Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 2005. - V. 15. - P. 4803-4805.

143. R.K. Webber, S. Metz, W.M. Moore, J.R. Connor, M.G. Currie. Substituted 2-iminopiperidines as inhibitors of human nitric oxide synthase isoforms. //J. Med. Chem. 1998. - V. 41. - P. 96-101.

144. И.Н. Грачева, А.И. Точилкин. Восстановление хинолинкарбоновых кислот сплавом Ренея. // ХГС. 1988. - № 1. - С. 77-79.

145. R.W. Carling, P.D. Leeson, A.M. Moseley, R. Baker, A.C. Foster, et al. 2-Carboxytetrahydroquinolines. Conformational and stereochemical requirements for antagonism of the glycine site on the NMDA receptor. // J. Med. Chem. 1992. - V. 35.-P. 1942-1953.

146. G.A. Kraus, N. Selvakumar. Synthetic routes to pyrroloiminoquinone alkaloids. A direct, synthesis of makaluvamine C. // J. Org. Chem. 1998. - V. 63. - P. 9846-9849.

147. T. Fuchigami, S. Ichikawa. Electrolytic reactions of fluoroorganic compounds. 14. Regioselective anodic methoxylation of N-(fluoroethyl)amines. Preparation of highly useful fluoroallcylated building blocks. // J. Org. Chem. 1994. -V. 59.-P. 607 -615.

148. А. Жунке. Ядерный магнитный резонанс в органической химии. -М.: Мир.- 1974.- 176 с.

149. F.E. King, T.G. King, G.B. Thompson. The condensation of isatin and of 1-methylisatin with barbituric acid. // J. Chem. Soc. 1948. - P. 552-556.

150. Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфильда. -М.:ИИЛ.- 1955.-Т. 4.-539 с.

151. J. Braun, W. Gmelin, A. Petzold. Ueber 5z-Tetrahydro-chinoline und ihre Derivate (IV). // Chem. Ber. 1924. - B. 57. - S. 382.

152. Enraf-Nonius (1994). CAD4 EXPRESS. Version 5.0. Enraf-Nonius, Delft, The Netherlands.

153. L.J. Farrugia. WinGX suite for small-molecule single-crystal crystallography. //J. Appl. Crystallogr. 1999. - V. 32. - P. 837-838.

154. A.C.T. North, D.C. Phillips, F.S. Mathews. A semi-empirical method of absorption correction. // Acta Crystallogr. 1968. - V.24. - P. 351 - 359.

155. G.M. Sheldrick. A short history of SHELX. // Acta Crystallogr. -2008. -V.A64. P. 112-122.

156. A.B. Bothner-By. Advan. Mag. Reson. 1965. - V. 1. - P. 195.

157. P.P. Гатауллин, H.A. Лихачева, К.Ю. Супоницкий, И.Б. Абдрахманов. Реакции N- и С-алкениланилинов. VIII. Синтез функционализированных цикпоалка6.индолов из о-(2-циклоалкен-1-ил)анилинов. // ЖОрХ. 2007. - Т. 43. - С. 1316 - 1326.

158. L.J. Farrugia. ORTEP-3 for Windows a version of ORTEP-III with a Graphical User Interface (GUI). // J. Appl. Crystallogr. - 1997. - V. 30. - P. 565.

159. A.B. Матвеев, E.B. Головин, Ю.Н. Климочкин и др. RU Пат. 2376283; wwwl. fips.ru.

160. В.И. Вотяков, Е.И. Бореко, Г.В. Владыко и др. Первичное изучение антивирусных свойств синтетических и природных соединений. Методич. рекомендации. Утв. УМС МЗ СССР 28.05.86 г.—Минск. 1986. - 26 с.

161. Органикум. Практикум по органической химии. Перевод В.М. Потапова, С.В. Пономарева М.: Мир. - 1979. - 492 с.

162. Препаративная органическая химия, под ред. Н.С. Вульфсона, Н.Ф. Цветкова М.: Государственное научно-техническое издательство химической литературы. - 1959. - 888 с.

163. JI. Титце, Т. Айхер. Препаративная органическая химия. М.: Мир. - 1999. - 704 с.

164. М.Н. Земцова, П.Л. Трахтенберг, А.В. Зимичев, Р.С. Беленька. 2-Замещенные хинолины и их винилоги. Самара, СамГТУ. - 2005. - 177 с.

165. М.Н. Земцова, П.Л. Трахтенберг, М.В. Галкина. Способ получения 2-метил-4-хинолинкарбоновых кислот. // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - С. 1874.

166. М.В. Рубцов, А.Г Байчиков. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина. -1971.-219 с.

167. И.К. Моисеев, М.Н. Земцова, П.Л. Трахтенберг, Д.А. Куликова, И.П. Скобкина, Г.Н. Нещадим, Н.В. Остапчук Синтез и противомикробная активность 4-замещенных 2- циклоалкилхинолинов. // Хим.-фарм.ж. 1988. - Т. 22.-№12.-С. 1448- 1451.

168. W. Borsche. Ueber tricyclische Chinoline. // Liebi. Ann. 1910. - B. 377. - S. 70-123.

169. R.E. Lyle, D.E. Portlock, M.J. Kane, J.A. Bristol. Benzylic halogenation of methylquinones. // J. Org. Chem. 1972. - V. 24. - P. 3967-3968.