Синтез и свойства 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров

Руденко, Дарья Андреевна

Синтез и свойства 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Руденко, Дарья Андреевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Пермь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров"

На правах рукописи

Руденко Дарья Андреевна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-ЗАМЕЩЁННЫХ 7,7-ДИМЕТИЛ-5-ОКСО-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИН-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ЭФИРОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

2 5 ДПР 2013

Новосибирск 2013

005057750

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермский государственный национальный исследовательский университет».

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, Шуров Сергей Николаевич

доктор химических наук, Глушков Владимир Александрович ФГБУН Институт технической химии УрО РАН (г. Пермь), с.н.с.

кандидат химических наук, Савельев Виктор Александрович ФГБУН Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН, с.н.с.

Ведущая организация:

ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина» (г. Екатеринбург)

Защита состоится «5» апреля 2013 г. в Р^ часов на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при ФГБУН Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН по адресу 630090, г. Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан «5» марта 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук У С ---Р _ Петрова Тамара Давыдовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Химия гетероциклических соединений является одним из наиболее динамично развивающихся направлений органической химии. Гетероциклы играют важную роль в процессах жизнедеятельности растений и живых организмов. Они обеспечивают механизмы дыхания, действия центральной нервной системы и ряда других ферментативных процессов, а также играют фундаментальную роль в передаче наследственных признаков. Многие высокоэффективные лекарственные препараты представляют собой соединения гетероциклического ряда. Гетероциклические фрагменты входят в состав пестицидов, красителей, термостойких полимеров, аналитических реагентов и многих других практически важных материалов. По этим причинам разработка способов синтеза новых гетероциклических соединений продолжает оставаться актуальной задачей.

Одним из основных и достаточно удобных способов построения гетероциклических систем является взаимодействие бинуклеофильных реагентов с биэлектрофильными. В качестве бинуклеофилов широко используются енамины, взаимодействие которых с биэлектрофилами - эффективный способ построения многих гетероциклических систем. В качестве биэлектрофилов в синтезе гетероциклов широко применяются ди- и поликарбонильные соединения. Если енаминный фрагмент является частью циклической системы, то в результате взаимодействия с биэлектрофилами могут быть синтезированы конденсированные карбонилсодержащие гетероциклические соединения. Полученные гетероциклы могут представлять интерес в качестве исходных реагентов для дальнейших исследований.

Среди гетероциклических соединений особое место занимают производные хинолина. Известно, что многие хинолины обладают широким спектром биологического действия. Активность некоторых производных настолько высока, что их используют в качестве лекарственных препаратов. Достаточно упомянуть энтеросептол, плазмохин, 5-НОК. Хинолиновый фрагмент содержится в некоторых антималярийных препаратах, например, хлорохине и хингамине. Ципрофлоксацин -один из широко используемых антибиотиков, содержащих 4-хинолиновый фрагмент. Некоторые производные тетрагидрохинолина обладают противовоспалительным действием.

Цель работы. Разработка способов получения 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот, их эфиров и исследование их взаимодействия с злекгрофильными, моно- и бинуклеофильными реагентами.

Задачи исследования:

1) Изучение взаимодействия ацил(ароил)пировиноградных кислот и их эфиров с 3-амино-5,5-диметилциклогексен-2-оном.

2) Исследование механизма образования 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тстрагидрохинолин-4-карбоновых кислот методами квантовой химии.

3) Исследование взаимодействия 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с злекгрофильными, моно- и бинуклеофильными реагентами:

а) соляной кислотой,

б) бензилхлоридом,

в) аминами,

г) гидразином и N-замещёнными гидразинами,

д) шдразидами карболовых кислот,

е) семикарбазидом и тиосемикарбазидом,

ж) щцроксиламином,

з) о-фенилендиамином,

и) этанол амином.

Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие ацил(ароил)пировиноград-

ных кислот и их эфиров с 3-амино-5,5-диметилциклогексен-2-оном. Установлено, что

в результате реакции образуются 2-замещённые 7,7-диметил-5-оксо-5,б,7,8-тетра-

пздрохинолин-4-карбоновые кислоты и их эфиры. На основании неэмпирических в

квантово-химических расчетов предложен механизм образования 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тепрагидрохинолин-4-карбоновых кислот.

Показано, что 2-замещённые 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты при взаимодействии с соляной кислотой образуют моногидраты гидрохлоридов 2-замещённого 7,7-диметил-4-карбокси-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хиполиния.

Установлено, что в результате реакции 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с аминами (бензиламином, пипери-

дином, морфолином, о-фенилендиамином, этаноламином) образуются соответствующие 2-алкил(арил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоксилаты замещённого аммония.

Взаимодействием 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с гидразином впервые синтезированы 5-замещён-ные 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагадро-2Я-пиридо[4,3,2-с?е]циннолин-3-оны. Показано, что в случае N-этил-, N-фенил-, N-пентафторфенил- и N-тозилгидразинов также образуются соответствующие 2-замещённые 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2#-пиридо[4,3,2-<^с]ци1шолш1-3-оны. На основании неэмпирических квантово-химических расчётов предложен механизм образования 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пиридо[4,3,2-й'е]цшшолин-3-онов.

Установлено, что в результате реакции 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидррхинолин-4-карбоновых кислот с 2,4-диннтрофенилгидразином образуются 2-замещённые 7,7-диметил-5-(2,4-динитрофенилгидразоно)-5,6,7,8-тетра-гидрохинолин-4-карбоновые кислоты.

Показано, что при взаимодействии 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с гидразидами бензойной и изоникотиновой кислот образуются 5-замещённые 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пиридо[4,3,2-£/е]цшшолин-3-оны.

Установлено, что в результате взаимодействия 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с семикарбазидом (тиосемикарбазидом) в зависимости от условий проведения реакции могут быть получены либо 2-замещённые 7,7-диметил-5-семикарбазоно(тиосемикарбазоно)-

5.6.7.8-те1рагидрохинолин-4-карбоновые кислоты, либо 5-замещённые 8,8-диметил-

3.7.8.9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-(/е]циннолин-3-оны.

Впервые «штезированы 5-замещённые 8,8-диметил-3,7,8,9-техрагидро[1,2]окса-зино[5,4,3-</е]хинолин-3-оны в результате реакции 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с гидроксиламином, генерированным in situ. На основании неэмпирических квантово-химических расчётов предложен механизм образования оксазинохинолинонов.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и

их эфиров, 5-замещённых 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагадро-2//-пиридо[4,3,2-^е]цинно-лин-3-онов, 5-замещённых 8,8-диметил-2-этил-3,7Д9-тетрагадро-2//-пиридо[4,3,2-^е] циннолин-3-онов, 5-замещённых 8,8-диметил-2-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2#-пиридо [4,3,2-г/е]циннолин-3-онов, 5-замещённых 8,8-диметил-2-пентафторфенил-3,7,8,9-тетрагидро-2Д-пиридо[4,3,2-£/е]циннолин-3-онов, 5-замещённых 8,8-диметил-2-тозил-3,7,8,9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-а'в]циннолин-3-онов, 5-замещённых 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро[1,2]оксазнно[5,4,3-<^е]хинолин-3-онов, 2-замещённых 7,7-диметал-5-(2,4-дишпрофенилгадразоно)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот, 2-замещённых 7,7-диметил-5-тиосемикарбазоно-5,6,7,8-тетрагадрохинолин-4-карбо-новых кислот.

Установлено, что 2-замещённые 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты проявляют умеренную противомикробную активность в отношении S. Aureus и В. Coli.

На основании компьютерного прогнозирования биологической активности синтезированных соединений показано, что 2-замещённые 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты, их эфиры и аммонийные соли, а также 2Н- и 2-замещённые пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-оны, 5-замещённые 8,8-ди-метил-3,7,8,9-тетрагидро[1,2]оксазино[5,4,3-г^]хинолин-3-оны, 2-замещённые 7,7-ди-метил-5-тиосемикарбазоно-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты заслуживают проведения реальных фармакологических исследований в отношении наличия ноотропной активности, использования при лечении опиоидной зависимости, болезни Альцгеймера и острого нефритического синдрома.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на Международной конференции «Инновационный потенциал естественных наук» (Пермь, 2006), Ш Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», □освящённой 95-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста (Москва, 2010), Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной Международному году химии (Москва, 2011), Всероссийской школе-конференции «Химия биологически активных веществ» молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАкгав-2012» (Саратов, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей в трёх журналах, рекомендованных ВАК, 2 статьи в сборниках научных трудов и тезисы 3 докладов на международных и всероссийских научных конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов собственных исследований (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов и списка литературы. Библиография насчитывает 114 наименований работ отечественных и зарубежных авторов. Работа изложена на 224 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 50 рисунков.

Благодарность. Автор признателен заведующему лабораторией спектральных методов исследований ИОС УрО РАН (г. Екатеринбург), к.х.н. Кодессу М.И., научному сотруднику этой лаборатории Ежиковой М.А. и доценту ПГФА, к.ф.-м.н. Вахрину М.И. за регистрацию 'Н, 13С и "Б спектров; с.н.с. ИТХ УрО РАН (г. Пермь), к.ф.-м.н. Карманову В.И. и ведущему инженеру ПГНИУ Шавриной Т.В. за запись ИК спектров, н.с. ИТХ УрО РАН, к.х.н. Байгачёвой Е.В. и руководителю группы элементного анализа ИОС УрО РАН (г. Екатеринбург), к.х.н. Баженовой Л.Н. за проведение элементного анализа синтезированных соединений, руководителю группы рентгеноструктурного анализа ИОС УрО РАН (г. Екатеринбург), к.х.н. Слепухину П.А. за проведение рентгеноструктурных исследований, доценту ПГФА к.х.н. Винокуровой О.В. за исследование противомикробной активности, доценту ПГНИУ Щурову Ю.А. за проведение хроматографических исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1.3-Амипо-5,5-диметилциклогенсен-2-он в синтезе гетероциклических соединений (Литературный обзор)

Приведены литературные данные по использованию 3-амино-5,5-диметшщикло-гексен-2-она в синтезе гетероциклических соединений в качестве С.М-бинуклео-фильной компоненты.

Глава 2. Синтез и свойства 2-замещённых 7,7-днметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров (Обсуждение результатов)

Взаимодействие ацил(ароил)пировиноградных кислот с З-амиио-5,5-диметилциклогексен-2-ном

Установлено, в результате реакции 3-амино-5,5-диметилциклогексен-2-она (1) с ацил(ароил)пировшоградными кислотами 2a-i (ацетонитрил, кипячение в течение 1 ч) образуются 2-замещённые 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты За-i.

q СООН

н ХТГ MeCN'lh. Me

н -2Н20 Me" ^ "N' "R

1 2a-i 2 За-i (52-91%)

a R = Ph, b R = p-MeC6H4, с R = p-MeOC6H4, d R = ;>EtOC6H4, e R =p-BrC6H4, f R=/?-С1С6Н4, g R = 2,4,5-Me3C6H2, h R = NPhth, i R = i-Bu

Строение полученных соединений За-i подтверждено данными ИК, ЯМР 'Н и С спектроскопии с привлечением 2D экспериментов

'Н-13С HSQC и НМВС. Индивидуальность соединений подтверждена данными ВЭЖХ.

Квантово-химическое моделирование взаимодействия бензоилоировиноградной кислоты с 3-амино-5,5-димметилциклогексен-2-оном

Схема образования хинолинкарбоновых кислот За-i может включать первоначальное образование С-С связи за счёт взаимодействия атомов С2 кислоты 2a-i и атома С2 енаминона 1, что приводит к интермедиату Intl. Ингермедиат Intl стабилизируется за счёт миграции протона от атома азота к атому С3 остатка кислоты (ингермедиат Int2). Интермедиат Int2 далее дегидратируется, давая ингермедиат Int3, который затем енолизуется (интермедиат Int4). Атака атома азота на винильный атом углерода приводит к гексагидрохинолину (интермедиат Int5), дегидратация которого приводит к продуктам За-i.

С целью выяснения принципиальной возможности реализации предложенной

схемы были проведены неэмпирические квантово-химические расчёты в базисе

6-31G(d) полных энергий (Etot.), длин связей, валентных и двухгранных углов, зарядов

атомов и порядков связей возможных интермедаатов 1пИ-1п15 и активированных комплексов АС1-АСЗ на примере образования кислоты За. Также было осуществлено моделирование превращений (2а + 1) 1Ш1 и 1Ш4 -> 1Ш5 методом координаты реакции, в качестве которой были взяты межатомные расстояния /[С2(2а)...С2(1)] и /[М(1)...С3(2а)] соответственно.

При сканировании межатомного расстояния /[С2(2а)...С2(1)] на кривой в координатных осях полная энергия - межатомное расстояние были обнаружены максимум Et0t. при 1.864 А, соответствующий активированному комплексу АС1, и минимум E,ot. при 1.620 А, соответствующий интермедиату Intl. Моделирование

процесса стабилизации интермедиата 1п(1 показало, что стабилизация осуществляется за счёт миграции протона от атома азота (а не от атома С2 енаминового фрагмента) к атому С3 остатка кислоты, что приводит к образованию интермедиата 1п42 (через активированный комплекс АС 2). В активированном комплексе АС2 длина связи N-11 равна 1.116 А, а межатомное расстояние /[N11...С3] составляет 1.664 А. Далее ингермедиат 1п12 подвергается дегидратации с образованием интермедиата Образования №-С связи в интермедиате 1пО не происходит, принудительное уменьшение расстояния /[¡М(1)...С3(2а)] не позволило обнаружить стабильную частицу. Поэтому было сделано предположение, что ингермедиат 1пО превращается в интермедиат ЬМ за счёт переноса протона от атома углерода к атому кислорода. Интермедиат 1п14 стабилизирован внутримолекулярной водородной связью С=0-Н—О, о чём свидетельствует рассчитанное межатомное расстояние, равное 1.872 А. Расстояние между реакционными центрами - атомами азота и углерода составляет 4.039 А. Сближение реакционных центров приводит к образованию активированного комплекса АСЗ, в котором расстояние /[N...0] сокращается до 2.212 А. Расстоянию /[N...0] = 1.453 А отвечает стабильный интермедиат Шб, дегидратация которого даёт продукт реакции За.

Как показали расчёты, лимитирующей стадией всего процесса является стадия образования активированного комплекса АС1.

Корректность расчётов активированных комплексов АС1-АСЗ, соответствующих переходным состояниям реакций, подтверждается наличием одного отрицательного собственного значения матрицы Гессе. Гессианы интермедиатов 1пИ-1п15 отрицательных собственных значений не имеют.

По-видимому, образование кислот ЗЬч протекает по аналогичной схеме.

Взаимодействие эфиров ацил(ароил)пировияоградных кислот сЗ-амино-5,5-диметилциклогексен-2-оном

Установлено, что в результате реакции енаминона 1 и метиловых эфиров ацил(ароил)пировиноградных кислот 4а-{ (этиловый спирт, кипячение в течение 5 ч) образуются метиловые эфиры 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-4-карболовых кислот 5а-Г

Ме Ме

о он

.СООМе

ЕЮН, 5Ь -- Ме

-2Н20 Ме

О СООМе

4а-1

5а-( (17-64 %)

а Я = РИ, Ь Я = р-МеС6Н4, с К= ¿>-МеОС6Н4, а Я = /?-ВгС6Н4, е Я = /)-Ы02С6Н4, Г Я = /-Ви

спектроскопии, а также результатами рентгеноструктурных исследований монокристалла эфира 5а (рис. 1).

Рисунок 1 - Общий вид молекулы соединения 5а в тепловых эллипсоидах 50%

вероятности

Исследование взаимодействия 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с электрофильными реагентами

Показано, что 2-замещённые 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их эфиры, имея в своём составе атом азота пиридинового типа, при взаимодействии с концентрированной соляной кислотой образуют моногидраты гидрохлоридов 2-замещённого 7,7-диметил-4-карбокси(метоксикарбонил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолиния 6а-Т и 7а,Ь.

Строение полученных эфиров 5а-Т подтверждено данными ИК и ЯМР *Н

о соох

Ме Ме

НС1

о соох

Ме Ме

N Я Н

С1

За-Г, 5(1,Г 6а-Г (88-99 %); 7а,Ь (99, 55 %)

6а-Г, X = Н, а Я = РЬ, Ь Я = р-МеС6Н4, с Я =р-МеОС6Н4, (1 Я =^-ЕЮС6Н4, е Я = р-ВгС6Н4,1Я = ИРЬЛ 7а,Ь, X = Ме, а Я = р-ВгС6Н4, Ь Я = <-Ви

Строение моногидратов солей 6а-Г и 7а,Ь подтверждено данными ИК и ЯМР 'Н спектроскопии, а также результатами рентгеноструктурных исследований моногидрата гидрохлорида бс (рис. 2).

Рисунок 2 - Общий вид молекулы соединения 6с (без учёта сольватационпой воды) в тепловых эллипсоидах 50% вероятности

Согласно данным РСА, исследованный гидрохлорид производного пиридина кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе в виде сольвата состава В*НС1*Н20. Молекула воды разупорядочена в 2 близкорасположенные позиции с коэффициентами заселённости 0.65/0.35 и участвует в образовании водородных связей с атомами хлора и СООН-группой катиона производного пиридиния.

Исследование взаимодействия 2-замещёиных 7,7-днметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохииолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с мононуклеофильными

реагентами

2-Замещённые 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагадрохинолин-4-карбоновые

кислоты, имеющие в своём составе как минимум два электрофильных центра (атом углерода СООН-группы и С-5), были введены в реакцию с аминами (бензиламином,

пиперидином, морфолином).

Установлено, что в результате взаимодействия образуются соответствующие

аммонийные соли 8-10.

Ме-Ме

ООН

МеСЫ, 1.5Ь + 2 --

14' К

н2к

За-£,1

8а,Ь (65,42 %); 9а,Ь (78, 50 %); 10а,Ь (92,44 %) 11а^ (1 \ё, 93 %); 12а-с (17-60 %)

8 Я1 = Н, Я2 = Вп; 9 Я1 + Я2 = -(СН^-; 10 Я1 + Я2 = -(СН2)20(СН2)г; 11 Я> = Н, Я2 = 2-Ш2С6Н4; 12 Я1 = Н, Я2 = -(СН2)2ОН 8-10, а Я = РЬ, Ь Я = />-ВгС6Н4

11,12, а Я = РЬ, Ь Я = р-МеС6Н4, с Я=р-МеОС6Н4, а Я=р-ЕЮС6Н4, е Я = р-ВгС6Н4, Г Я = р-С 1С6Н4, 8 Я = г-Ви

Солеобразование имеет место даже в случае о-фенилендиамина и этаноламина. Строение аммонийных солей 8-12 подтверждено данными ИК и ЯМР 3Н спектроскопии.

Исследование взаимодействия 2-замегаснных 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с бинуклеофильными

реагентами

Взаимодействие с гидразином

Установлено, что при кипячении эквимолярных количеств 2-замещённых

7.7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот За-1 или их

эфиров 5а-£ с гидразином в этиловом спирте в течение 2 ч образуются 5-алкил(арил)-

8.8-диметал-3,7,8,9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-оны 13а^.

Ме Ме

О СООХ

+ H2N-NH;

EtOH, 2h

-2H20

Ме Ме

'N R

3a-i 5a-f

13a-j(44-99 %)

X = H, Me

a R = Ph, b R = p-MeC6H4, с R = p-MeOC6H4, d R = />-ЕЮС6Н4, e R = p-BrC6H4, f R = ^-C1C6H4J g R = 2,4,5-Me3C6H2, h R = NPhth, i R = /-Bu, j R = p-N02C6H4

Строение 2Я-пиридо[4,3,2-а,е]циннолин-3-онов 13a-j подтверждено данными ИК, ЯМР !Н и 13С спектроскопии с привлечением 2D экспериментов gHMBC и gHSQC, а их индивидуальность подтверждена данными ВЭЖХ.

КвантовотХимнческое моделирование взаимодействия 7,7-диметил-5-оксо--2-фепил-5,6,7,8-тетрагидрохиполии-4-карбоновой кислоты с гидразином

Возможная схема образования циннолина 13а предполагает атаку кетонной карбонильной группы кислоты За атомом азота гидразина и циклизацию образующегося интермедиата Int6 за счёт взаимодействия первичной аминогруппы и атома углерода карбоксила (Int8). Последовательная дегидратация интермедиата Int7 приводит к продукту реакции 13а.

С целью выявления тонких особенностей взаимодействия кислот За-i с гидразином были проведены неэмпирические квантово-химические расчёты полных энергий (Etot), длин связей, зарядов атомов и порядков связей в возможных интермедиатах Int6-Int9 и активированном комплексе АС4 неэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в базисе 6-31 G(d).

В интермедиате Int6 расстояние между реакционными центрами - атомом азота группы NH2 и атомом углерода карбоксильной группы - составляет 2.711 А, а расстояние между атомом водорода аминогруппы и карбонильным атомом кислорода карбоксила - 2.779 А. Уменьшение межатомного расстояния /[N...C] сопровождается увеличением длины связи N-H и уменьшением соответствующего межатомного расстояния /[Н...О]. В активированном комплексе АС4 расстояние /[N...C] сокращается до 1.538 А, а длина связи N-H увеличивается до 1.231 А. Межатомное расстояние /iN-H...O=Cl составляет 1.311 А. Дальнейшее сближение атомов азота и

углерода приводит к разрыву связи N-H, т.е. к переносу протона от атома азота к атому кислорода с образованием стабильного интермедиата Int7.

О СООН

. ¿д —

-NH,

Ме^

.Me^^^N' "Ph За

NH2 HN. он СООН

13а

N-N ОН

Ii Гон

Ме Ме

ОХ

Int9

Int7

1п18

Последующее превращение интермедиата 1п17 в продукт реакции 13а может протекать двумя путями: через интермедиат Ш8 или 1п19. Согласно расчётам интермедиат Ыв имеет меньшую полную энергию (на 26.3 кДж/моль), по сравнению с интермедиатом 1п19, поэтому образование интермедиата 1Ш8 представляется более вероятным. Предложенная схема реакции постулируется не только для взаимодействия кислот ЗЫ с гидразином, но и для аналогичных реакций с этил-, фенил-, пентафторфенил- и тозил гидразином.

Взаимодействие с монозамещёнными гидразинами

Установлено, что в результате взаимодействия 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот Зач с этил-, фенил-, пентафторфенил- и тозилгидразином образуются 2-замещённые 5-алкил(арил)-8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Л-пиридо[4,3,2-й?е]циннолин-3-оны 14-17.

16ам (41-85 %), 11 аЛ (36-85 %) Ш-1 Я1 = Е^15а-1 Я1 = РЬ, 16а-1 Я1 = Те, \la-i Я1 = Р3С6 а Я = Р11, Ь Я = р-МеС6Н4, с Я = р-МеОС6Н4, с1 Я = р-ЕЮС6Н4, е Я = р-ВгС6Н4, IЯ=р-С1С6Н4, g Я = 2,4,5-Ме3С6Н2, Ь Я = П1 = /-Ви

Строение 2-замещённых пиридо[4,3,2-£/е]циннолин-3-онов 14-17 подтверждено данными ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

Взаимодействие 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот За4 с 2,4-динитрофенилгидразином приводит к образованию 2-замещённых 7,7-диметил-5-(2,4-динитрофенилгидразоно)-5,6,7,8-тетрагидрохино-

а Я = РЬ, Ь Я = ¿>-МеС<Д,, с Я = р-МеОС6Н4, а Я = р-ЕЮС6Н4, е Я = р-ВгС6Н4, Г Я = р-С1С6Н4, g Я = г-Ви

Строение гидразонов подтверждено данными ИК и ЯМР *Н

спектроскопии.

Результат взаимодействия оксохинолин-4-карбоновых кислот За-1 с семикарбазидом зависит от условий эксперимента. При проведении реакции в мягких условиях образуется смесь семикарбазонов 19а-1 и циннолинов 13а-^1. При проведении реакции в более жёстких условиях в качестве единственного продукта реакции образуются циннолины 13а-1.

С тиосемикарбазидом реакция в мягких условиях протекает более селективно и приводит к образованию 2-замещённых 7,7-диметил-5-тиосемикарбазоно-5,6,7,8-теграгидрохинолин-4-карбоновых кислот 20а-Ъ которые при нагревании превращаются в соответствующие циннолины 13а-Г При проведении реакции кислот Зач с тиосемикарбазидом в жёстких условиях образуются циннолины 13а-ь

о СООН

Ме-Ме

N Я

За-1

ХуКН;

ЛМН

Х = 0, 5

-[ИОСХЫН2]

тч

13ач

а Я = РЬ, Ь Я = р-МеС6Н4, с Я = /;-МеОСбН4, Л Я =.р-ЕЮС6Н4, е Я =.р-ВгС6Н4, IЯ = Р-С1С6Н4< г я = 2,4,5-МС3С6Н2,Ъ Я = NPhth, I Я = /-Ви

Идентификация семикарбазонов Х9лЛ в реакционной массе осуществлялась по данным ЯМР 'Н спектроскопии. Строение тиосемикарбазонов 20а-Г подтверждено данными ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

Установлено, что в результате реакции оксохинолин-4-карбоновых кислот За-1 и их эфиров 5а-е с гидразидами бензойной и изоникотиновой кислот (этиловый спирт, кипячение в течение 2 ч) образуются 2Я-пиридо [4,3,2-<Л?] циннолин-3 - они 13а-1.

О СООХ

Ме Ме

N Я

За-1 5а-е

X = Н, Ме

суя

,-МН

Я1 = РЬ, ру

ЕЮН, 2Ь

-Я'СООН -н2о, НОХ

13, а Я = РЬ, Ь Я = />-МеС6Н4, с Я =/>-МеОС6Н4, й Я = р-ЕЮС6Н4, е Я =р-ВгС6Н4 Г Я = я-С1С6Н4, «Я-2,4,5-Ме3С6Н2, Ь Я = КРЫЬ, I Я = /-Ви

Взаимодействие с гидроксиламином

В результате взаимодействия оксохинолин-4-карбоновых кислот 3a-f,i с гидроксиламином, генерированным in situ из гидрохлорида, образуются 5-замещённые 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро[1,2]оксазино[5,4,3-^е]хинолин-3-оны 21a-g.

3a-f,i 21a-g (51-99%)

a R = Ph, b R = p-MeC6H4, с R = p-MeOC6H4, d R = />-EtOC6H4, e R = p-BrC6H4, f R = jt-C1C6H4, g R = i-Bu

Строение оксазинов 21a-g установлено на основании данных ИК, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии с привлечением 2D экспериментов gHMBC и gHSQC, а также подтверждено рентгенострукгурными исследованиями монокристалла соединения 21а (рис. 3). Индивидуальность соединений подтверждена данными ВЭЖХ.

Рисунок 3 — Молекула соединения 21а в тепловых эллипсоидах 50% вероятности

Кваитово-химинеское моделирование взаимодействия 7,7-диметил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолии-4-карбоновой кислоты с гидроксиламипом

Образование продуктов реакции 21a-g можно объяснить, допустив атаку кетонного карбонила кислоты За атомом азота реагента (интермедиат IntlO). Далее интермедиат IntlO через переходное состояние АС5 превращается в интермедиат

1пШ, который последовательно отщепляет две молекулы воды, давая интермедиат 1пИ2, и продукт реакции 21а.

С целью выяснения возможности реализации предложенной схемы были проведены расчёты полных энергий, электронных и геометрических характеристик возможных интермедиатов 1пИ0-1пП2, а также интермедиатов 1пШ-1п£15 неэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в базисе 6-ЗЮ(<1).

Согласно расчётам в интермедиате IntlO расстояние между реакционными центрами /[О...С] составляет 3.319 А. Данный интермедиат, возможно, стабилизируется внутримолекулярной водородной связью C(5)-Q-H- • Q-CO-C(4). о чём свидетельствует рассчитанное межатомное расстояние /[Н...О] равное 2.094 А. Моделирование нуклеофильной атаки атома углерода карбоксильной группы позволило обнаружить активированный комплекс АС5, соответствующий переходному состоянию данной реакции. Точке максимума на потенциальной кривой

соответствует межатомное расстояние /[О...С] равное 1.708 А, при этом связь С=0 удлиняется до 1.289 А. Рассчитанная длина связи О-Н оказалась равной 1.004 А, а межатомное расстояние /[Н-ОС1 сократилось до 1.241 А. Наиболее вероятное направление дегидратации интермедиата Intll - образование интермедиата Intl2, который, как показывают расчёты, оказывается стабильнее альтернативного интермедиата Intl5 на 13.9 кДж/моль.

Оксимы Intl3 и Intl4, образование которых могло бы быть следствием дегидратации ключевого интермедиата IntlO, в реакционной массе обнаружены не были.

Компьютерное прогнозирование биологической активности синтезированных соединений

С целью выявления потенциально биологически активных веществ среди продуктов синтеза было проведено компьютерное прогнозирование возможной биологической активности с помощью программы PASS. Согласно расчётам оксохинолин-4-карбоновые кислоты За-i, их эфиры 5a-f и аммонийные соли 8, 9 с высокой долей вероятности (от 70 до 98 %) способны проявлять ноотропную активность, а также могут быть эффективны при лечении опиодиной зависимости и болезни Альцгеймера. Высокую ноотропную активность способны проявлять (вероятность от 76 до 84 %) 5-замещённые 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро[1,2]окса-зино[5,4,3-с/е]хинолин-3-оны 21a-g. 2-Замещённые 7,7-диметил-5-тиосемикарбазоно-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты 20a-f с вероятностью от 65 до 84 % могут обладать противовирусной (инфлюэнца) активностью.

Глава 3. Экспериментальная часть

В данной главе приведены методики синтеза полученных соединений.

Выводы

1. Установлено, что в результате реакции ацил(ароил)пировиноградных кислот и их эфиров с 3-амино-5,5-диметилциклогексен-2-оном образуются 2-замещённые

~ 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их эфиры. На основании неэмпирических квантово-химических расчетов предложен возможный механизм реакции. ■

2. Обнаружено, что при действии соляной кислоты на 2-замещённые 7,7-диметил-5-охсо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их эфиры образуются моногидраты гидрохлоридов 2-замещённого 7,7-диметил-4-карбокси(метокси-карбонил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолиния.

3. Показано, что 2-замещённые 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты реагируют с аминами, давая соответствующие соли замещённого' аммония.

4. Установлено, что при взаимодействии 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с гидразином, этил-, фенил-, тозил- и пентафторфенилгидразинами, образуются соответствующие 2Н- и 2-замещённые 5-алкш1(арил)-8,8-диметал-3,7,8,9-тетрагщфо-2Я-пиридо[4,3,2-£/е] циннолин-3-оны. На основании неэмпирических квантово-химических расчётов предложен возможный механизм реакции.

5. Обнаружено, что в результате реакции 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с 2,4-динигрофенилгидразином образуются 2-замещённые 7,7-диметил-5-(2,4-динитрофенилгидразоно)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты.

6. Установлено, что результат взаимодействия 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с семикарбазидом и тиосемикарбазидом зависит от условий проведения реакций. В мягких условиях в качестве основного продукта образуются 2-замещённые 7,7-диметил-5-семикар-базоно(тиосемикарбазоно)-5,б,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбояовые кислоты. При проведении реакций в жёстких условиях в качестве единственного продукта образуются 2-замещённые 5-алкил(арил)-8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-оны.

7. Установлено, что при взаимодействии 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетращдрохинолин-4-карбоновых кислот с гидроксиламином, генерированным in situ из гидрохлорида, образуются 5-замещённые 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро[1,2] оксазино[5,4,3-</е]хинолин-3-оны. На основании неэмпирических квантово-химических расчётов предложен возможный механизм реакции.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Рудеико Д. А., Шуров С. Н., Степанян Ю. Г. 3-Амино-5,5-диметилциклогекс-2-енон в синтезе гетероциклических соединений (Обзор) // Химия гетероциклических соединений. 2011. № 6. С. 803-828. [Chemistry of Heterocyclic Compounds.

2011. Vol. 47. N 6. P. 661-683].

2. Рудеико Д. А., Шуров С. H., Кодесс М. И., Ежикова М. А., Васянин А. Н. Синтез 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот //Журнал органической химии. 2012. Т. 48. Вып. 6. С. 803-807. [Russian Journal of Organic Chemistry. 2012. Vol. 48. N 6. P. 799-803].

3. Руденко Д. А., Карманов В. И, Павлов П. Т., Вахрин М. И., Шуров С. Н., Баженова JI. Н. Взаимодействие 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-те1ра-гидрохинолин-4-карбоновых кислот с пентафторфенилгидразином. Синтез 5-заме-щённых 8,8-диметил-2-пентафторфенил-3,-7,8,9-тетрагидро-2//-пиридо[4,3 Д-t/e] циннолин-3-онов // Fluorine notes: сетевой журн. 2012. № 2(81). URL: http://notes. fluorinel.ru/public/2012/2 2012/letters/rusindex.html (дата обращения 25.01.2013).

4. Руденко Д. А., Артёмова М. В., Слепухин П. А., Карманов В. И., Шуров С. Н. Синтез, молекулярная и кристаллическая структуры метиловых эфиров 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот // Химия гетероциклических соединений. 2012. № 9. С. 1418-1421. [Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2012. Vol. 48. N 9. P. 1321-1324].

5. Руденко Д. А., Шуров С. H., Вахрин М. И., Карманов В. И., Щуров Ю. А. Взаимодействие 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетращдрохинолин-4-карбоновых кислот с гидразином. Синтез 5-замещённых 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрашдро-2Я-пиридо[4,3,2ч/е]цитюлин-3-онов // Химия гетероциклических соединений. 2012. № 10. С. 1634-1639. [Chemistry of Heterocyclic Compounds.

2012. Vol. 48. N 10. P. 1522-1526].

6. Руденко Д. А., Слепухин П. А., Карманов В. И., Шуров С. Н., Вахрин М. И.,

Щуров Ю. А. Синтез 5-замещённых 8,8-диметил-8,9-дигидро-3#,7#-[1,2]оксазино [5,4,3-^е]хинолин-3-онов // Химия гетероциюхических соединений. 2012. № 10. С. 1652-1656. [Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2012. Vol. 48. N 10. P. 15391544].

7. Руденко Д. А., Шуров С. H., Карманов В. И., Павлов П. Т. Синтез и свойства 7,7-диметил-5-оксо-2-(2,4,5-триметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбо-новой кислоты. Вестник Пермского университета. Серия «Химия». Перм. гос. нац. иссл. ун-т. Пермь, 2011. Вып. 4. С. 25.

Результаты диссертации доложены на Всероссийских и Международных

конференциях:

1. Шуров С. Н., Руденко Д. А., Шуров А. С., Щуров Ю. А., Винокурова О. В., Колобова М. П., Шурова Л. А. Синтез и противомикробная активность 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот, в кн. Инновационный потенциал естественных наук. Труды междунар. науч. конф., Перм. гос. ун-т. Пермь, 2006. Т. 1. С. 236-240.

2. Шуров С. Н., Руденко Д. А., Карманов В. И., Наймушина Я. А. Взаимодействие 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с гидразинами. Синтез 5-арил-8,8-диметил-8,9-дигидро-2Я-пиридо[4,3,2-£/е]циннолин-3(7//)-онов, в сб. тез. докл. III Междунар. конф. «Химия гетероциклических соединений», посвящённой 95-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста. Москва, 2010. С. 175.

3. Руденко Д. А., Слепухин П. А., Карманов В. И., Шуров С. Н. Взаимодействие 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,б,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с гид-роксиламином. Синтез и строение 5-арил-8,8-диметил-8,9-дигидро[1,2]оксазино [5,4,3-г/е]хинолин-3(7Я)-онов, в сб. тез. докл. Всеросс. науч. конф. с междунар. участием «Успехи синтеза и комплексообразования», посвященной Международному году химии. М.: РУДН, 2011. С. 123

4. Руденко Д. А., Шуров С. Н. Прогнозирование биологической активности соединений, полученных на основе 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот, в Межвуз. сб. науч. тр. Всеросс. школы-конференции с междунар. участием «Химия биологически активных веществ «ХимБиоАктив-2012». Саратов: Изд-во «КУБиК», 2012. С. 121.

Подписано в печать J8.02.2013 г. Формат 60*84/16 Усл. печ. л. 1,39. Тираж 100 экз. Заказ А7

Типография Пермского государственного национального исследовательского университета. 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Руденко, Дарья Андреевна, Пермь

ФГБОУ ВПО «ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

На^дравах рукописи

Руденко Дарья Андреевна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-ЗАМЕЩЁННЫХ 7,7-ДИМЕТИЛ-5-ОКСО-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИН-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ЭФИРОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание учёной степени ¿р кандидата химических наук

ю „

со 8

О °

^ (£5 Научный руководитель:

доктор химических наук

Шуров С. Н.

Пермь 2012

Список обозначений и сокращений

Ас - ацил

Аг - арил

Bu - бутил

/-Bu — mpem-бутил

DMF (ДМФА) - диметилформамид

dba - дибензилиденацетон

Et - этил

Me - метил

NPhth - 1-нафтил

Ph - фенил

z'-Pr - изопропил

ру - пиридил

Ts - тозил

Toi - толил

THF - тетрагидрофуран

DMSO (ДМСО) - диметилсульфоксид

ГМДС - гексаметилдисилоксан

ТМС - тетраметилсилан

Etot. - полная энергия

mw - микроволновое облучение

r.t. - комнатная температура

а.е. - атомная единица энергии (хартри),

1 а.е. = 627.51 ккал/моль = 2625.5 кДж/моль = 27.212 эВ

Содержание

Введение................................................................................. 5

Глава 1. 3-Амино-5,5-диметилциклогексен-2-он в синтезе ^ ^

гетероциклических соединений (Литературный обзор)

1.1 Синтез замещённых пирролов..............................................................................................12

1.2 Синтез замещённых индолов................................................................................................13

1.3 Синтез карбазолов..........................................................................................................................16

1.4 Синтез хинолинов............................................................................................................................18

1.5 Синтез акридинов..............................................................................................................................31

1.6 Синтез фенантридинов................................................................................................................36

1.7 Синтез прочих гетероциклических систем................................................................38

Глава 2. Синтез и свойства 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-

тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров 43

(Обсуждение результатов)

2.1 Исследование взаимодействия ацил(ароил)пировиноградных ^ кислот и их эфиров с 3-амино-5,5-диметилциклогексен-2-оном.....

2.1.1 Взаимодействие ацил(ароил)пировиноградных кислот с ^ З-амино-5,5-диметилциклогексен-2-ном..............................

2.1.2 Квантово-химическое моделирование взаимодействия бензоилпировиноградной кислоты с З-амино-5,5-диметил- 53 циклогексен-2-ом...........................................................

2.1.3 Взаимодействие эфиров ацил(ароил)пировиноградных кислот ^ с 3 -амино-5,5-диметилциклогексен-2-оном.........................

2.2 Исследование взаимодействия 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их 64 эфиров с электрофильными реагентами...................................

2.2.1 Взаимодействие с соляной кислотой................................... 64

2.2.2 Взаимодействие с бензилхлоридом.................................... 74

2.3 Исследование взаимодействия 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с 75 мононуклеофильными реагентами...........................................

2.3.1 Взаимодействие с аминами.............................................. 75

2.4 Исследование взаимодействия 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с 92 бинуклеофильными реагентами.............................................

2.4.1 Взаимодействие с гидразином......................................................................................92

2.4.1.1 Квантово-химическое моделирование взаимодействия 7,7-

диметил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4- 102

карбоновой кислоты с гидразином.................................

2.4.2 Взаимодействие с монозамещёнными гидразинами................................105

2.4.2.1 Реакции с этилгидразином......................................................................................105

2.4.2.2 Реакции с фенилгидразином..................................................................................111

2.4.2.3 Реакции с 2,4-динитрофенилгидразином..................................................116

2.4.2.4 Реакции с пентафторфенилгидразином......................................................126

2.4.2.5 Реакции с бензоилгидразином и изоникотиноилгидразином 133

2.4.2.6 Реакции с семикарбазидом......................................................................................134

2.4.2.7 Реакции с тиосемикарбазидом..............................................................................140

2.4.2.8 Реакции с тозилгидразином....................................................................................147

2.4.3 Взаимодействие с гидроксиламином......................................................................153

2.4.3.1 Квантово-химическое моделирование взаимодействия

7,7-диметил-5-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4- 165

карбоновой кислоты с гидроксиламином........................

2.5 Компьютерное прогнозирование биологической активности ^^

синтезированных соединений................................................

Глава 3. Экспериментальная часть..................................................................................................182

Выводы....................................................................................................................................................................212

Список литературы........................................................................................................................................214

Благодарность....................................................................................................................................................224

Введение

Одним из основных и достаточно удобных способов построения гетероциклических систем является взаимодействие бинуклеофильных реагентов с биэлектрофильными. В качестве бинуклеофилов широко используются енамины, взаимодействие которых с биэлектрофилами -эффективный способ построения многих гетероциклических систем. В качестве биэлектрофилов в синтезе гетероциклов широко применяются ди- и поликарбонильные соединения. Если енаминный фрагмент является частью циклической системы, то в результате взаимодействия с биэлектрофилами могут быть синтезированы конденсированные карбонилсодержащие гетероциклические соединения. Полученные гетероциклы могут представлять интерес в качестве исходных реагентов для дальнейших исследований.

Достаточно упомянуть энтеросептол, плазмохин, 5-НОК. Хинолиновый фрагмент содержится в некоторых антималярийных препаратах, например, хлорохине и хингамине. Ципрофлоксацин - один из широко используемых антибиотиков, содержащих 4-хинолиновый фрагмент. Некоторые производные тетрагидрохинолина обладают противовоспалительным действием.

Цель работы. Разработка способов получения 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот, их эфиров и исследование их взаимодействия с электрофильными, моно- и бинуклеофильными реагентами.

Задачи исследования:

2) Исследование механизма образования 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот методами квантовой химии.

3) Исследование взаимодействия 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с электрофильными, моно- и бинуклеофильными реагентами:

а) соляной кислотой,

б) бензилхлоридом,

в) аминами,

г) гидразином и N-замещёнными гидразинами,

д) гидразидами карбоновых кислот,

е) семикарбазидом и тиосемикарбазидом,

ж) гидроксиламином,

з) о-фенилендиамином,

и) этаноламином.

Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие ацил(ароил)пиро-виноградных кислот и их эфиров с 3-амино-5,5-диметилциклогексен-2-оном. Установлено, что в результате реакции образуются 2-замещённые 7,7-диметил-

5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их эфиры. На основании неэмпирических квантово-химических расчётов предложен механизм образования 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-4-карбоновых кислот.

Показано, что 2-замещённые 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-4-карбоновые кислоты образуют моногидраты гидрохлоридов 2-замещённого 7,7-диметил-4-карбокси-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолиния при взаимодействии с соляной кислотой.

Установлено, что в результате реакции 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с аминами (бензиламином, пиперидином, морфолином, о-фенилендиамином, этаноламином) образуются соответствующие 2-алкил(арил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоксилаты замещённого аммония.

Взаимодействием 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с гидразином впервые синтезированы 5-замещённые 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пиридо[4,3,2-й?е]циннолин-3-оны. Показано, что в случае Ы-этил-, Ы-фенил-, К-пентафторфенил- и Ы-тозилгидразинов также образуются соответствующие 2-замещённые 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2і/-пиридо[4,3,2-<іе]циннолин-3-оны. На основании неэмпирических квантово-химических расчётов предложен механизм образования 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-с/е]цин-нолин-3-онов.

Установлено, что в результате реакции 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с 2,4-динитрофенилгид-разином образуются 2-замещённые 7,7-диметил-5-(2,4-динитрофенилгидра-зоно)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты.

Показано, что при взаимодействии 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-

5.6.7.8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с гидразидами бензойной и изоникотиновой кислот образуются 5-замещённые 8,8-диметил-

3.7.8.9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-й?е]циннолин-3-оны.

Установлено, что в результате взаимодействия 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров с семикарбазидом(тиосемикарбазидом) в зависимости от условий проведения реакции могут быть получены либо 2-замещённые 7,7-диметил-5-семикарбазоно(тиосемикарбазоно)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты, либо 5-замещённые 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пиридо[4,3,2-de\ циннолин-3 -оны.

Впервые синтезированы 5-замещённые 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро [1,2]оксазино[5,4,3-с/е]хинолин-3-оны в результате реакции 2-замещённых

7.7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с гидроксиламином, генерированым in situ. На основании неэмпирических квантово-химических расчётов предложен механизм образования оксазинохино л инонов.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров, 5-замещённых 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пиридо[4,3,2-de] циннолин-3 -онов, 5 -замещённых 8,8-диметил-2-этил-3,7,8,9-тетрагидро-2#-пиридо[4,3,2-с/е]циннолин-3-онов, 5-замещённых 8,8-диметил-2-фенил-3,7,8,9-тетрагидро-2#-пиридо[4,3,2-с/е]циннолин-3-онов, 5-замещённых

8.8-диметил-2-пентафторфенил-3,7,8,9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-£/е]цинно-лин-3-онов, 5-замещённых 8,8-диметил-2-тозил-3,7,8,9-тетрагидро-2//-пиридо [4,3,2-б/е]циннолин-3-онов, 5-замещённых 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро[1,2] оксазино[5,4,3-<іе]хинолин-3-онов, 2-замещённых 7,7-диметил-5-(2,4-динитро-фенилгидразоно)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот, 2-замещённых 7,7-диметил-5-тиосемикарбазоно-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот.

Установлено, что 2-замещённые 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-4-карбоновые кислоты проявляют умеренную противомикробную активность в отношении S. Aureus и В. Coli.

На основании компьютерного прогнозирования биологической активности синтезированных соединений показано, что 2-замещённые 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты, их эфиры и аммонийные соли, а также 2Н- и 2-замещённые пиридо[4,3,2-с!е] циннол ин-3 -оны, 5-замещённые 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро[1,2]окса-зино[5,4,3-<^е]хинолин-3-оны, 2-замещённые 7,7-диметил-5-тиосемикарбазоно-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты заслуживают проведения реальных фармакологических исследований в отношении наличия ноотропной активности, использования при лечении опиоидной зависимости, болезни Альцгеймера и острого нефритического синдрома.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на Международной конференции «Инновационный потенциал естественных наук» (Пермь, 2006), ХЬУ1 Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2008), Молодёжной научно-практической школе-конференции «Химия поликарбонильных соединений», посвященной 75-летию со дня рождения Ю. С. Андрейчикова (Пермь, 2009), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвящённой 95-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста (Москва, 2010), Всероссийской научной конференции с международным участием, посвящённой Международному году химии (Москва, 2011), Школе-конференции молодых учёных «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии», посвящённой 80-летию химического факультета ПГНИУ (Пермь, 2011), Всероссийской школе-конференции «Химия биологически активных веществ» молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участем «ХимБиоАктив-2012» (Саратов, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 4 статьи в сборниках научных трудов и тезисы 4 докладов на международных и всероссийских научных конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов собственных

исследований (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов и списка литературы. Библиография насчитывает 114 наименований работ отечественных и зарубежных авторов. Работа изложена на 224 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 50 рисунков.

Глава 1. 3-Амино-5,5-диметилциклогексен-2-он в синтезе гетероциклических соединений (Литературный обзор)

Доступный 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-енон (1), получаемый из димедона и аммиака или ацетата (гидроксида) аммония [1-9], является удобным исходным субстратом для синтеза гетероциклических соединений, различающихся количеством циклов, размером гетерокольца, количеством и взаимным расположением гетероатомов.

Ме Ме

+ КН3 1 Ме

О -н2° Ме

ЖЦ

Нуклеофильными центрами в енаминокетонном фрагменте молекулы

соединения 1 являются атомы азота N и углерода С . Известны реакции, в которых енаминон 1 реагирует с моноэлектрофилами как по атому И, так и по атому С2 [10, 11].

^^СООЕг

1 +

№Н

РШ=С=8

ІчїНРІї

Ш,

Анализ литературных данных свидетельствует о повышенной нуклеофильности атома углерода. В реакциях с бисэлектрофилами первоначальной атаке наиболее электрофильного центра реагента в большинстве случаев подвергается именно атом углерода, хотя продукты первичного взаимодействия, как правило, не выделяются.

Соединение 1 было впервые описано Хаасом ещё в 1906 г. [1]. В дальнейшем сведения об енаминоне 1 появляются только спустя более полувека (1961 г.) в работе Зималковского и Римека [2], с которой начинается

практика использования енаминона 1 в качестве бинуклеофильной компоненты в реакциях синтеза азотсодержащих гетероциклических систем. До настоящего времени свойства 3-амино-5,5-диметилциклогексен-2-она систематизированы не были. В работе [12] химическое поведение енаминона 1 описано недостаточно полно.

Данные о получении трёх- и четырёхчленных гетероциклов на основе соединения 1 в литературе отсутствуют.

1.1 Синтез замещённых пирролов

Взаимодействие енаминона 1 с дифенилциклопропеноном (2), приводящее к образованию циклогексанспиропирролов 4 и 5, является единственным примером построения пиррольного цикла на основе соединения 1 [13]. Авторами постулируется образование цвиттериона 3 в результате реакции кетона 2 с таутомерной формой 1-А соединения 1.

В условиях эксперимента соединение 4, реагируя со вторым эквивалентом кетона 2, дает некоторое количество бис-спирана 5.

1.2 Синтез замещённых индолов

Гидрированные индолы образуются в результате реакции енаминона 1 с 1,2-бисэлектрофилами. В качестве таковых могут быть использованы а-гидроксикетоны, а-дикарбонильные соединения, эфиры некоторых а,(3-непредельных карбоновых кислот.

6,6-Диметил-1,5,6,7-тетрагидро-4//-индол-4-он (6) с незначительным выходом образуется в результате взаимодействия соединения 1 с дикетоном [14].

АсОН, гп, 90 ОС Дп

Ме N

6 (30%)

Индол 10 в качестве минорного продукта реакции был получен в ходе взаимодействия соединения 1 с оксокарбеном 8, генерируемым из 1-диазо-1-фенилпропан-2-она (7) [15].

N.. Ме

- М

РЬ о

1 +

О 8

Ме

СН2С