N-ациламинопроизводные ряда индолина и тетрагидрохинолина и их взаимодействие с хлорокисью фосфора тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. ЛОМОНОСОВА

ШШЕСКИй ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

ШОР Ш Наталия Валентиновна

УДК 547.83V759.3

Я-АЦИЯАШШОПРйШОДНЫЕ РЯДА ЩДОЛИНА К ТЕТРАГИДРОШОИША ' И ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ХЛСРОКИСЬЙ ЗОСФОРЛ'

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1990

Работа выполнена в лаборатории бпояогическд активных органических соединений химического факультета Московского государственного университета имени М.Б. Ломоносова

Научный руководитель - кандидат хилических наук, доцент

Г.А. Г01УЕЕВА ■

Официальные оппоненты - доктор химических наук, старший

научный сотрудник B.C. ВЕДЕШВА

, кандидат химических наук: доцент И.М. ПР2ЕВШШЙ

Ведущее учрездение - ИОХ им. Н.Д. Зелинского АН СССР

Защита состоится ¿¿V^SfuL 1990 г. в

ч "J&/" аудитории на заседании спедиализкроЕашюго Ученого Совета Д G53.C5.5fi по химическим наукам при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119099, ГСП-3, Москва, В-234, Ленинские горц, МГУ, химический факультет

С диссертацией могло ознакомиться в библиотеке химического факультета МГУ им. М,В. Ломоносова.

Автореферат разослан "•/■¿Г" 1990 г.

Учений секретарь специализированного Совета, кандидат химических наук, —с_<

старший научный сотрудник ^ Э.А. Шокова

Актуальность работа обусловлена практической значимостью производных индольного ряда, з том числе, 2-аминоиндолоз, обла-цакктх радиозащитной, противовоспалительной,повхогрошой, седа-тлвной, антидепрессивной активностью. В настоящей работе осуществлен синтез серия трицшсляческих производных ряда 2-аыииоЕН-цола - 2-аминолилолдценов, перспективных в плане фармакологической активности. Взаимодействие Я-ациламинояндолкнов с хлор-окисью фосфора дает выход к ивдолиновнм системам^ содержащим в положении 7 реаквдонноспособную цианалкильнуп группу» что делает их весьма перспективными в органическом синтезе и позволяет получать на их основе труднодоступные индолы с функциональным заместителем в этом положении. Осуществление синтеза орто-амяно-бензилцианлдов помимо практической ценности тлеет и определенное теоретическое значение, являясь экспериментальным псдтверздешгем ранее предложенной схемы перегруппировки р-арилгидразидов кислот в производные г-аминоивдола.

Цель работы: изучить взаимодействие Н-ацвл8Мино-1,2,3,4-тетрагидрохинолянов и н-ацнлашшоиндолянов с хлоркисьи фосфора и разработать препаративные метода синтеза различных функциональных производных индола.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- впервые синтезированы ы-ациламинопроизводные ряда иядолина и 1,2,3,4-тетрагидрохинол1ша и изучено их пространственное строение;

- найдено, что взаимодействие №-ациламино-1,2,3,-4-тетрагидро-хинолинов с хлорокисыо фосфора приводит к неизвестным ранее три-циклическим производным ряда 2-аминоивдола - 2-амино-4,5-дягид-ро(6Н)-пирроло-/1,2,3-13/хииолинам;

- обнаружено, что в отличие от и-ацилашнопроиэводных ряда 1,2,3,4-тетрагддрохиношша, 'взаимодействие л-ациламиноиндолшшв с хлорокисью фосфора не приводит к образованию трициклических систем, содержащих ппррольное ядро, а дает 7-А -пианалкил(арэл-кил)-2,3-дигцдроиндолы, синтез которых другими способами практически неосуществим;

- показано, что модификация шгтральной группы в 7-л -цианял-кил-2,3-дигядроиндолах позволяет осуществить синтез соотзетстну--П!'1пх амино- и карбоксипроизводтк. Дегидрирование 7-А-шташл-

кклгош'олгшоз дает зихотг к гоответст.чугацш икдолзм.

Практическая значимость выполненной работы заключается в разработке препаративных способов получения неизвестных ранее циклических аналогов ф -арилгидразвдов - и-ацшшминопроязвод-ных рада индолина и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 2-амино~4,5-дигвдро(6Н)-пирроло-/1,2,3-1 ¿/хинолинов, 7-¿ч -цианалкил(арад-кил)шщолов и 7-ж -цканалкил(аралкил)-2,3-дигвдроиндслов, среди которых, по данным предварительных испытаний обнаружены зе-щества с противотуберкулезной и фунгицидной активностью, и которые могут быть полезны в качестве промежуточных соединений в органическом синтезе и в синтезе физиологически активных веществ.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на I Всесоюзной конференции."Химия, биохимия и фармакология производных индола" (Тбилиси, 1986), на конференциях молодых ученых химического факультета МГУ (Москва, 1986, 1989). ' .

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи, тезисы 1 доклада на конференция и депонированы в ВИНИТИ 2 рукописи.

Структура и объем работы. Диссертация состоит.из введения, обзора литературы, обсуждения полученных: результатов, экспериментальной части и списка цитированной литературы. Работа пзло-кена на щ страницах машинописного текста, содержит^"''таблиц, рисунков. Список Цитируемой литературы включает ^^наименований. ■ ' ' ■

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ '•'-■■

Перегруппировка А-ацкд-$ -арилгидразинов под действием хлороккси фосфора является удобным препаративным методом синтеза соединений ряда 2-гшноинцола, Распространение реакции на ря; циклических аналогов гядразидов - №-ациламанопроизводнне ряда шдолина и 1,2,3,4-тетрагидрохинсхлина - позволяет не только'осуществить синтез неизвестных ранее трициклическшс производных 2-амяноиндолов, но и дает еыход к "аномальным" продукта!,! перегруппировки - 1-% -цианалшшСаралкнл) -2,З-дигидроиндолам, которые в свою очередь могут использоваться как синтоны для индодьных систем.

Синтез и пространственное отроение м-адлламинопроизводных ряда 1,2,3.4-тетрагидрохишлкна и шдолина .

н-лцилам1шо-1,2,3,4-тетрагидрох1шолтш и н-ациламиноиндо-лнны были получены нами из соответствующих: тетрагидрохинолшов я индолинов. Индолйны я 1,2,3,4-тетрагядрохино.ишы, в свою очередь, были получены восстановлением соответствующих индолов и хинолинов.

На МО д. / Н* -

ко

т о

I а-ц

н

Практически все хинолшга были восстановлены муравьиной кислотой в присутствии формиата натрия с последующим гидролизом н-формильной группы. Восстановление 8-изопропоксихинолина этим методом не удалось. Причиной, по-вцдимощу» послужили пространственные затруднения, создаваемые объемным заместителем в положения 8 хиноляновой системы. В данном случае восстановление проводили сплавом Ренея в спиртовом растворе КОН. Незамещенный ивдолин получали каталитическим гидрированием над никелем Ренея, при температуре 100°С и давлении 100 аил. Остальные ивдолпнн были получены восстановлением соответствующих индолов цинковой пылью в соляной кислоте. Нягрозярованяе индолинов и тетрагидрохинаяинов проводили по общей методике, описанной для вторивших аминов. Из всех возможных методов восстановления нитрозамянов наиболее препаративно удобным оказалось использование алюмогидрида лития. Синтезированные к-смшопроизводние ациллрозали хлорангидрэда!«

кислот в присутствии триотилашпа. Константы.и выходы полученных гидразадов приведены в табл.

Таблица 1

и-Ащьламинопронэводзшо ряда ивдсшша и тетрагидрохинолтш

1

I 3

I I

Соединение I п а1 кг н-' о Т.шт. 9 С Выход,

а 2 н н сн3 79-80 85

б 2 н н С6Н5 133-134 81

Т) 2 н н (СН9)ц 183-190 80

Г 2 СН-э и СНз " 105-103 48

Д 2 И1д н (сн2)5 . 1175-176 53

а 2 н СНо, . сн, . 116-117 62

2 н СЫз с6% 135-133 87

3 2 н ш3 126-137 иО

В 2 н СХ о О 1 и!¿о; к 161-162 л О 1

к 2 н ;о1 146-117 'V?

л ■ 2, н 'ося3 €Нз м 100-101 * ^

м ' 2 - 1 н осн3 °6Н5 134-135 63

г1 2 н н (СИ2)5 173-174 50

о 1 ; н . II сн3 81-82 66

п 1 н н с6% 103-105 62

р 1 н н (СН2)5 154-155 64

с 1 н Зх С6Н5 145-146 57

т 1 сн3 н ■ СН3 98-99 33

У 1 сн3 н С6Н5 105-107 55

ф ■ 1 С6Н5 н сн3 143-144 80

X ' 1 к с6% 153-154 71

ц®5 ■г сн3 н. ' С6Н5 119-121 70

х Мчдослогексакоиламино-в-кзопропокск-!,2,3,4-тетрагвдрохлнол 565 ы-фенацетилашто-2,3-дшлегчшпщолт1

Выбор синтезированных гидразидов обусловлен как доступностью исходных реагентов, так и необходимостью выяснения влияния заместителей на пространственное строение полученных соединений. Затрудненное вращение вокруг связи с-и и гош-эффект, характерный для гидразияной части молекулы синтезированных н-адиламинопроиз-водных ряда индолина и 1,2,3,4-тетрагвдрохинсишна I обусловливают г.Ё-изомершо в этих соединениях. На основании данных спектроскопии ЯМР % и ^С было показано, что гидразяды I существуют предпочтительно в форме г-изомера. Исключение составляет и-цик-логексанолламино-8-изопропокси-1,2,3,4-тетрагадрохинсшт 1н, в котором доля г-изомера оказалась равной лишь 36л. Рассмотрение пространственных моделей Дрейдинга полученных соединений показывает, что именно в г-форме для подавляющего большинства гидразидов и в Е-форме для гядраздда 1н осуществляется наиболее благоприятное взаимное расположение заместителей при атомах С-2,'С-8 и ацильного остатка.

Взаимодействие Н-адиламино-1.2.3.4-тетрагидрохинодинов с хлорокисью фосфора. Синтез 2-ашналилолиденов

Реакция и-ациламкнопроизводашх ряда 1,2,3,4-тетрагидрохино-лина с хлоротшсью фосфора сопровождаете внутримолекулярной перегруппировкой с разрывом связи н-н и приводит к образованию неизвестных ранее 2-амино-4,5-дщглдро(6Н)-ш1рроло/1,2,3-1^/х1ш01ЛИ-нов (2-аминолшголцденов) П, выделенных и вдентифвдированных в виде гвдрохлоридов. Превращение осуществляется по общей схеме взаимодействия -Р-аршггвдразпдов кислот с хлорокисью фосфора (реакция Коста).

V

1нлсе"

5 II

(см. таблицу 2) Синтез гладко протекает при использовании гидразвдов с легко енолизующейся метшгеновой группой ацильного остатка, например гидразвдов феналуксусной кислоты. Наличие заместителя в положении 6 м-ациламйно-1,2,3,4-тетрагидрохлнолинов я его характер (СН3-, С1-, СН^О-группа) не влияют на скорость перегруппировки, что ькжет служить аргументом в пользу механизма 3,3-сиг-матропного сдвига. Реакция проводилась нагреванием реагентов в диоксане в течение 1-1,5 часов. Использование легкокинящях растворителей (хлористый метилен, днзтяловый ефир) значительно замедляет- процесс. ••

' Таблица 2

: Гидрохлоридн 2-амшолилолиденов

Соедине- Р1 ние П __

Г.шг.,<>С(ра2л.) Выход, %

а г д е ж к л

сн3

:СН3

*. н -н

Н

/н

н

н . н

сн3 сн3

С1

ОСНо

сн3 ся3 (сн)5 сн3

щ

(сн2

СНо

236-237 233-234 255-256

237-238 225-226 244-245 229-231

42 40 44 .91

67 53 58

Н

Спектральные данные подтверждают существование полученных соединений в иминоиндолиновой форме. Синтезированные соединения П нестабильны на воздухе в виде оснований и легко окисляются с образованием соответствующих 1-гидроксипроизводных. 'Гак, при подщелачиваняя реакционной смеси продуктов взаимодействия и-фенацетяламинотетрагидрохинолша с росх^ был ввделен 1-гядрок-си-1-фенил-2-имино-1,4,5,6-гетрагвдропирроло/1,2,3-1¿/хинолин 1(5:

Р0&з ,

И"

НМ-С-СНдРЙ

о

16

9»", -$

и

Шб

Выход соединения Шб составил приблизительно 24$. Использование в качестве исходных соединений гидразадов циклогексанкарбоновой кислоты позволило получить гидрохлорида 2-аминояилолиденов спи-ранового строения П д,к, основания которых П' д,к устойчивы к автоокисленюо. .

п'д-к

Гидрохлорвды П б,и,м оказались гигроскопичными, поэтому соответствующие 2-ащщолилсш1де1ш были выделены и идентифицированы в виде, моноацилышх производных И:

17

Таблица 3

ы-Ахщл-2-ашшолилоладеш

Соединение П Е1 н2 к3 Т.пл.,сС Выход,$

б Н н с6% сн2с6н5 213-214 31

е Н сн3 сн3 СН2С6Н5 195-136 30

и н С1 С6Н5 сн3 ■ 148-150 24

м н осн3 с6% СН2С61!5 173-174 32

В отличие от гвдрохлоридов 2-а?ликол1;лолиденов П, шекпзк гадяю-идашшодув структуру., их ацильные производные И существует только в аминоивдолшой форме, Соеданенпе По было получено как в воде гидрохлорида (с выходе;.: 9£$), так и с виде фекацетияьноге производного 17е (с здкодсм 3,0%), Учпгыхая, что I: оксяпрохгзвод-иые Ш образуются с нсвпсокел злксзсд. цаг;сс;хс ирзжраедшс удобным является волучьаяе гщю^зю.опкж соидсзспи! Д '¿Х'^

З'ГО В03М02Ц0, ■ '

Взаго.юдействнг) к-я;я?лпмпноит;дол»;ол .с..УЛорс"пст.;о госДора

Вопрехв оквданшгг прл в&шздсйсгвшг к-азгаадоододовшоЕ с Р0С13 были выделена не уридоошчосЕие структура, аналогичные полученным нз ы-ациламшо-!,2,3,4-тетрагддрогашо.:пшов,. а 7--^-Щ1акашиш{арал<1м)-2(3-Д1ггвдрсЕпда1и 2' (Ж (вг^.г/лсло): 2240 (СиН), 3400 см-1 (кн)). Образование те сосдшеявй говорит о протекании внутримолекулярной реакщш с ргзрпго:.: 1Г-й~свя~ зи и завязш&нием новой С-С-сшзк по орто-наясг.еник ароштичсс-кого ядра. Выход к шиш сксте«ак укладывается з предлогенну»

зхему реакция Косто, ягляется альтернативным путем развития ян-гернедиата А и тем самым экспериментально подтверждает эту схему.

Таблэда 4

^|танзлкм(арал1сва)-2,о-дарздро11П,долк Ш

а2 р/ Т. пл. Выход,#

0 п н СНз масло

л . ' Л . н О-Нг о О масло 56

•р я я (СЯо^г; 83-8-1 ТО

п ■ н Бг С8Г{5~ 123-124 55

•г с;-ц н . сн3... гасло 55

опз -и .= С3Н5 СН-, гасло 50

Ф н масло 57

X н сгй5 23-100 71

Л'" ■ си3*- я п 'гт ирИГ- Ь о 173-174 47

:г ?- -Цпанобензпл-Э,З-даг.тетил-2 ^-дигпдрошщол.

Об отсутствии среда; продуктов реакции трициклической системы 1' свидетельствуют и результаты ацетилирования реакционной смеси - были выделены лишь производные типа Ж:

УХ

Таблица 5

и-Ацетил-?-^-цианашииСаралкил)-2,3-дигидро1шдолы (П)

Соединение У1 й1 н2 Я3 Т. пл. Выход,%

0 н н сн3 85-86 78.

п н н С6Н5 115-116 76

г <ац н сн3 152-153 68

У СНд н С6Н5 152-153 52

У' сн3 н С6Н5 157-159

1 1ч

Данные спектров высокого разрешения Я2.1Р Н л 1°С подтверждают осуществление атаки лишь по -орто-положенют ароматического ядра и исключают возможную атаку в пара-положение (3,5-сигматропный ' сдвиг).

При наличии заместителя во втором положении полученных производных индолина (соединения У т-х) или в положениях 2 и 3 (соединение 2 ц) в молекуле присутствуют соответственно 2 или 3 асимметрических центра, что приводит к существованию смеси диа-стереомеров. В спектрах ПМР высокого разрешения это проявляется в вэде удвоенного набора сигналов некоторых протонов, например протонов групп 2-СНд, 7'-СНз, 7*-СН,' а в некоторых соединениях и протонов 2-Е, 3-Н, 5-Н. В орто-амянобензялцианвдах 1 т-х про тоны 3-На и являются дна стерео? отшыш и существенно отлича ются друг от друга по химическому сдвигу (около 0,5 м.д.). В спектрах Я1.ВР ^С танке наблюдается двойной набор сигналов прак-

ютески для всех атомов углерода. Лцилирование соединения 1 у позволило разделить зту смесь диастереомеров на энантиомерные пары I у и Г у', отличающиеся между собой как Физическими константами, так и спектральными данными. Наибольшее отличие обнаруживается в спектрах Ш.1Р для химических сдвигов протонов заместителя в положении 2, ацильного остатка и протона ароматического ядра в положении 6.

Превращения 7-Л -дианалкил(арал1сил)-2.3-дигндротадолов:

. Полученные 7-<к -цианалкилиндолины перспективны в органичес-ксм синтезе, так как дают возмоаность не только шдифицировать нитрильную группу, но п осуществить выход к индольным системам.

сугствки ТЭЕА. протекает с количественным выходом и заканчивается за 1 час. Полученные амины были выделены з виде гидрохлорвда (соединение Ш о) я триацетатного производного (соединение 2П п). Гидролиз шггрильной группы требует жестких условий и протекает при нагревании соединений I с разбавленной HCl в запаянной ампуле при температуре 150°С. Выходы 7-карбокоиат(ил(аралхил)ивдолп-нов Ш составляют приблизительно" 45$. Наиболее важным представ-

ляется получение 7-<К-цианаякид(арадкил)щцалов XX. Индолы Н о,т,ц были получены из соответствующих индолинов ЗГ при кипячении иг в ксилоле с хлораналом. Выхода в среднем составляют 505?.'

Таблица 6

7-Аминоалкшшндолшш СШ),- 7-карбоксиалкшшндолшы (УТТТ), и 7-А-циакалкш1(аралкш1)шдолы СП)

Соединение

Е* В?

Т.пл.,°С

ВыходД

Ш о Сгидрохлорид)

Ш п (триацети-льное производное)

УТЛ о (гидро-хлорвд)

УПТ п (гпдро-хлорцц)

П о

И т

Л ц*

Н

Н

СН, СНс

Н Н

Н

Н

Н Н Н

СН,

С6%

СН,

с6% сн3

сн3 с6%

187-189 (разл.) 95

140

102-103 масло масло

80

210-212 (разя.1) 42 225-227 (разл.) 48

52 45 43

7-^-Цганобензил-2,3-дигидройндсш.

Изученные превращения представляют собой новый вариант сш теза 7-замещёшшх индолов. Ценность этого подхода заключается в том, что молекула индола содержит цианаякильную группу, способную к дальнейшим превращениям.'

Исследования биологической активности Н-ациламинопроизводяых ряда индолша я тегштадрохинодина

Исследование биологической активности соединений I проведе но во ВКШ химических средств защиты растений. Установлено, чтс наибольшей фунгицидной активностью обладают гидразиды I п {% пс Давления мицелия -Тагтонатсгеяного гриба Venturia inaequalis-

Е

Н

Н

- 72 ) к I. о, аодапдящзй стув росу огурцов на 74$»' Гидра-зад I п обладав? гаете средней горбщндной активностью,' Прэдаа-ритолкше фармакологические гапытаяия Ы-зщшаиггопропзводинх гада пндаиша а тегрзгпдрохпколияа, проведенные во ЕШШШ шл. С.Ордкояшшдзо показалп,- что наибольшей противотуберкулезной активностью обладав? гцдразвд I ц*' Поиск более элективных препаратов з ряду аналогов изученных соединений является персяок-

3 Ы В О Л Н

1« Сиатезировши ае опясаяннв рсаса Н-едплаг^зспраязЕодина ряда нндолпна и Х.З.З^-гетрагндрохянсшша,, езрюно яз: яросгра-пстзенноэ строение,,' Установлено,- что они существую? преимущественно в форме г-изомера.

2. Готероцшслнзацпя К-едилаьшо-1,2,3,4-тстрагццрохЕН01£Л-зов под действием жлорокисн фосфора приводна» к получению тряцик-я-нческой системы 2-аминопндола. - 2-ампиолилолпдона.м. Разработан препаративный Ь'лтод синтеза 2-аюшо-4?5-дях,!!дро(6Н)-яирроло-™/192,3-Хл/^шсдякоа^

3.' При перегруппировку Ж-оцялашшоиндсгашюв под действием глорокпся фосфора с хорошими внходамн подучены ?-<К-цианалкил-{есолк1и)-2,3-дагэд1йиндолн. Образование этих соединений яод-гвептдао? предлоаеянуо ранее схему превращения арялгидразцдов зеиго® под действием элвктрофплыппс агентов«"

4„ Химические превращения 7-<К-цяанаягсял(аралш1я)пндали-яов позволяют выйти к соответствующим индолам,' а также 7-амино-алкил- а 7-карбсксиалшшшдолина!л,

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:,

I. Гояубева Г.А,, Шоршга Н.В., Свиридова Л.А.' Синтез 2-амиколп-лолцдепов п их гомологов // I Всесоэз, конф. "Химия,.биохимия п фармакология производных индола": тез,' дскл.' - Тбилиси, 1805о-с,148.

3„ Шоряна Н.В," Гетероцшипзация Ж-ациламиаояроизводннх ряда зетрагпдрохшюлииа п иадолияа.-Деп. ВШ1ГСИ 25 7575-В ст 6Л1;86.

3. Шорина Н.В.' 3,3-Gегштрошая перегруппировка в ряду Ы-ацил-амыноиндолинов.-Деп.' ВШИТИ № 5358-В8Э от 08.08.'89.

4. Шорина Н.Б.', Голубева Г.Л., Свиридова ЛД.,- Торочешиков В.Н. Ы-АцшгашяопронэБОдные ряде щдслана и теграгадрогинолина.// ХГС.-1990.'-№ З.-с.-332-333.

5. Шорина Н.В., Голубева Г«А., Свиридова ЛД.Торочешиков В.Н. Синтез 2-ашшошщолов на основе Ы-ацпламинопроизводашс тетра-гидрохиноиина. /ДГС.-1990. -й 3. -о. 377-339 ;

6. Шорина Н.В., Голубева Г.А., Свиридова Л.А.,- Торочешников В.Н." Садовой A.B. Синтез и превращения 7-Л -цианашшшдодинав.'// ХГС.<- 1990.-й 9.'-c.II9I-II95.: