Синтез ряда сульфонилзамещённых гетероциклических систем на основе индолина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ШАЛЫГИНА Елена Евгеньевна

СИНТЕЗ РЯДА СУЛЬФОНИЛЗАМЕЩЁННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ ИНДОЛИНА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ярославль - 2005

Работа выполнена на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского

Защита состоится "27" января 2006 года в 14 часов на заседании диссертационного совета К 212.002.01 при Ярославском государственном университете имени П.Г. Демидова по адресу: 150057, г. Ярославль, пр. Матросова, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЯрГУ имени П.Г. Демидова по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Полушкина роща, 1.

Официальные оппоненты:

Научный руководитель -

Ведущая организация -

доктор химических наук, профессор Дорогое Михаил Владимирович доктор химических наук, профессор Атрощенко Юрий Михайлович; кандидат химических наук, доцент Бегунов Роман Сергеевич Российский государственный университет нефти и газа имени И.М. Губкина

Автореферат разослан декабря 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Швыркова Н.С.

зи

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Среди публикаций последнего времени, отражающих основные тенденции развития направленного органического синтеза биологически активных веществ, имеется большое число литературных данных, свидетельствующих о том, что органические соединения, квалифицируемые как азотсодержащие гетероциклические системы, обладают исключительно разнообразной физиологической активностью и, в связи с этим, занимают лидирующее положение среди лекарств и лекарственных кандидатов. В данном ряду соединений найдены многочисленные агонисты, антагонисты, модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитарные агенты и т.д. В настоящее время, подавляющее большинство азотсодержащих гетероциклов относят к так называемым "привилегированным структурам". Этот термин, устоявшийся в литературе за последние 15 лет, означает неизменную структурную часть некоего семейства молекул, определяющую их биологическую активность по отношению к разнообразным биомишеням. Кроме того, в литературе всё более широко используется более точный термин - "привилегированные фрагменты", которым определяют фрагменты молекул типичных циклических или полипиклических гетероциклических систем, способных, за счет трёхмерных характеристик своей стр> ктуры связываться с большим числом биомишеней, тогда как другие части данных молекул способны обеспечивать специфическое взаимодействие с определенной биомишенью.

К числу соединений, которые можно квалифицировать вышеуказанными терминами, безусловно, относятся производные индолина и его био-изостерных аналогов. Следует отметить, что, несмотря на огромное количество публикаций, посвящённых синтезу, строению и свойствам данных соединений, в них не описаны многие сульфонилзамещённые производные. Вместе с тем, сульфонильный фрагмент также принято относить к "привилегированным фрагментам". Введение данного фрагмента в органическую молекулу может приводить к возникновению новой или модификации существующей биологической активности. Очдрит1р, ч-р новые разнообразные

] РОС. национальная /

{ БИБЛИОТЕКА I

сульфонилзамещенные индолина, индола и их биоизостерных аналогов могут найти применение в широком спектре фармакологических исследований.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского в рамках договоров о научно-исследовательской работе с предприятием "Контакт-Сервис", г. Долгопрудный, Московской обл. (2000-2002 гг.), с химической компанией "Chemical Diversity Inc.", Сан-Диего, США (2003-2004 гг.), с ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", г. Долгопрудный, Московской обл. (2005 г) и в соответствии с программами «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных форм и средств защиты растений на базе ООО "Исследовательский институт химического разнообразия"» и «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 гг. и на период до 2005 года», включёнными в Федеральную целевую программу Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (2002-2006 годы) ».

Цель работы. Разработка путей синтеза новых сульфосодержащих гетероциклических соединений исходя из индолина и методов генерирования комбинаторных библиотек потенциально биологически активных сульфамидных и сульфалкановых производных на основе различных сульфохло-ридов, хлорангидридов и кислот индолина и его биоизостерных аналогов.

Научная новизна и практическая значимость работы:

Предложен ряд мультистадийных схем получения новых сульфо-производных индолина и его биоизостерных аналогов, включающих реакции сульфофункционализации гетероциклических систем, превращения исходных гетероциклических систем в другие гетероциклические системы и получения различных производных на основе использования разнообразных реагентов.

Показана возможность синтеза, изомеризации и функционализации трициклической системы 1,2,5,6-тетрагидро-4#-пирроло[3,2,1]хинолин-4-она, являющейся биоизостерным аналогом индолина и полученной на его основе.

Апробирована методология получения 3-сульфонилзамещённых N-алкилированных производных 5-нитроиндола исходя из индолина.

Разработаны эффективные методы жидкофазного синтеза не описанных ранее в литературе комбинаторных библиотек сульфамидных и сульфалкановых производных индолина и его биоизостерных аналогов, обеспечивающих потребности высокопроизводительного скрининга органических соединений.

С использованием методов физико-химического анализа проведено убедительное доказательство строения синтезированных соединений, в частности, установлено точное положение сульфогруппы, вводимой в производные индолина и индола в ходе региоселективного сульфирования хлор-сульфоновой кислотой.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на III Всероссийской конференции молодых ученых по органической химии, Екатеринбург, 22-26 апреля 2002 г., на Международной конференции "Чтения Ушинского", Ярославль, 20 марта 2003 г., на IV Всероссийском симпозиуме по органической химии "Органическая химия - упадок или возрождение?", Москва-Углич, 5-7 июля 2003 г., на V Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии", Саратов, 22-24 июня 2005 г., на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвящённой 90-летию А.Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2005.

Публикации. По теме работы опубликовано 7 статей в российских и зарубежных научных журналах, 5 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях, получен Патент РФ.

Положения, выносимые на защиту:

Региоселективный синтез сульфохлоридов ряда индолина и некоторых его биоизостерных аналогов.

Синтез новой бензаннелированной лактамной трициклической системы - 1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1]-хинолин-4-он.

Закономерности получения разнообразных сульфамидных и сульфал-кановых производных индолина и некоторых его биоизостерных аналогов. Доказательство строения синтезированных соединений. Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 142 страницах, включает 41 схему, 20 рисунков и 12 таблиц. Список литературы включает 119 источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность, научная новизна и практическая значимость работы, а также сформулированы цели работы и положения, выносимые на защиту. Литературный обзор обобщает данные по синтезу и использованию производных индолина и индола в направленном поиске физиологически активных веществ и лекарственных препаратов, в частности, данные по известным сульфопроизводным индолина и индола, а также современные представления о сульфофункционализации ароматических и гетероциклических систем.. Химическая часть содержит обсуждение полученных экспериментальных результатов, которые в сокращении изложены ниже.

1. Разработка методов синтеза и строение ряда новых 5-сульфопроизводных индолина и 2-метилиндолина

В качестве исходных структур нами выбраны индолин и 2-метилиндолин - доступные коммерческие продукты. Разработанные схемы синтеза направлены на получение сульфонилсодержащих соединений, отличающихся структурным разнообразием фрагментов, связанных с азотсодержащим гетероциклом.

1.1. Ы-Ацетилиндолин-5-сульфохлорид и сульфамиды на его основе На схеме 1 представлен разработанный нами метод получения М-ацетил-5-сульфопроизводных индолина 4а-е и 5-сулъфопроизводных индолина 5а-с, заключающийся в последовательном проведении ацилирования индолина 1, суль-фохлорирования его М-ацилированного производного и взаимодействии сульфо-хлорида 2 с разнообразными первичными и вторичными аминами с последующим гидролизом амидной связи. Ацилирование индолина 1 проводили хлористым ацетилом при температуре не выше 15 °С в среде ДМФА, с использованием дву-

кратного (мол) избытка пиридина в качестве агента, связывающего выделяющийся в процессе реакции хлористый водород по отношению к реагентам.

8н (^["-^сн. О^сн, С^"^™

СН,СОС1 \_( ^ 1{50,С1, РС1. \—/ ^ HNR.ll, V—/ СНз НС1

—^/Л —~ О _ О —-

1 2 С,°'8 3 "А™'5 4а.д 5а.д

^ фи Н.С-О-МН, оГЛн (Лн

" * н,с

а б в 3 г д с

Схема 1

Важным вопросом, возникающим при рассмотрении схемы 1, является доказательство местонахождения сульфогруппы в продуктах сульфо-хлорирования 3-5. Гидролитическая нестабильность сульфохлорида 3 сильно затруднила исследование направление протекания сульфохлорирования. Поэтому положение сульфогруппы в сульфохлориде 3 (как и в других суль-фохлоридах, полученных в данной работе) устанавливалось в ходе исследования строения сульфамидов, синтезированных на основе соответствующих сульфохлоридов совокупностью методов ИК, ЯМР 'н и 'Н-'Н >ЮЕ8У спектроскопии.

Первоначально для определения положений, наиболее выгодных для введения сульфогруппы в 2, нами были рассчитаны величины зарядов на атомах углерода ароматической части молекулы и вклады рг-орбиталей атомов углерода в высшую занятую молекулярную орбиталь (ВЗМО). Расчёты показали, что углеродные атомы в положениях 5- и 7- являются наиболее предпочтительными для электрофильной атаки. Вместе с тем, положение 5-имеет наиболее высокий заряд и величину вклада в ВЗМО, что позволяет предположить селективный характер протекания сульфирования именно в это положение.

Анализ полученных экспериментальных данных показал, что проведение прямого сульфохлорирования 2 в 10... 15-кратном избытке хлорсуль-фоновой кислоты при температуре 40-100 °С приводит к образованию смеси

сульфохлоридов - продуктов 5- и 7- замещения. Очевидно, что для селективного введения сульфогруппы необходимы более мягкие условия сульфирования. Дальнейшие исследования показали, что наиболее эффективным способом селективной функционализации 2 является двустадийный способ. Он заключается в первоначальной обработке 2 небольшим (трехкратным) мольным избытком хлорсульфоновой кислоты при температуре 25-30 °С с селективным образованием соответствующей 5-сульфокислоты. Далее, без выделения промежуточной 5-сульфокислоты, действием пятихлористого фосфора при температуре 80 °С проводилось дегидроксохлорирование, которое приводило к получению соответствующего сульфохлорида 3 с выходом 60-65 %.

Подтверждением доказательства селективного сульфирования 2 в вышеприведённых условиях являются ЯМР 'Н и 'Н-'Н Ж)Е8У спектры соединений 4а-д. Так, спектры 4а-д ЯМР 'Н показывают, что в сульфамидах имеет место наличие сигналов системы аЬх. Такая система может наблюдаться только в случае местонахождения сульфогруппы в положениях 5- или 6-. 'Н-'Н МОЕБУ спектр сульфамида 4д (рис.1) позволяет однозначно установить, что сульфохлорирование в этих условиях протекает в положение 5-. В нём наблюдается кросс-пик, характеризующий взаимодействие двух мети-леновых протонов при 3С (триплет) с одним ароматическим протоном (протон при 4С), сигнал которого представляет собой синглет.

Сульфохлорид 3 был использован в качестве исходного соединения для взаимодействия с первичными и вторичными аминами различного строения общей формулы НТСН]!^ с целью получения ряда структурно аналогичных сульфамидных производных 4а-е. Установлено, что наиболее подходящей общей методикой амидного синтеза, обеспечивающей высокую степень чистоты и хороший выход конечных продуктов (62-85 %), является проведение взаимодействия в среде осушенного диоксана с использованием триэтиламина (ТЭА) в качестве агента, связывающего выделяющийся в процессе реакции хлористый водород. Наиболее эффективным является экви-молярное соотношение амина и сульфохлорида, при, как минимум, 1,2-

кратном (мол) избытке ТЭА по отношению к реагентам. Гидролиз амидной связи в 4а-е с образованием соответствующих сульфамидных производных 5а-е проводился в кипящих смесях изопропилового спирта и концентрированной соляной кислоты, после охлаждения и нейтрализации которых выпадали осадки свободных аминов 5а-е с выходами 53-75 %. и и

•СХ/л з о:> « з

7 >~-сн, т н '

о

Рис. 1 Соединение 4д с нумерацией Рис.2 Соединение 5д с нумерацией

атомов, принятой для интерпретации атомов, принятой для интерпретации

спектров спектров

Интересно, что на спектре 4д отсутствует кросс-пик, отражающий взаимодействие ароматических протонов при 6С и 7С и, как следствие, характеризующий их орто-взаимодействие. Данный факт, по-видимому, объясняется, известным эффектом анизотропного дезэкранирования атома 7-Н под влиянием ацетильной группы. Этот эффект возникает вследствие того, что ацетильная группа 4д принимает эндо-конформацию относительно фе-нильного кольца индолиновой системы. Данное предположение подтверждается также, во-первых, наличием интенсивного кросс-пика, отражающего взаимодействие протонов метальной группы ацетила с метиленовыми протонами при 2С и, во-вторых, появлением кросс-пика двух ароматических протонов на

'Н-'Н ШЕБУ спектре соединения 5д (рис.2), свидетельствующего об устранении взаимодействия протона при 7С с кислородом ацетильной группы.

Свободная аминогруппа в амидах 5а-е может считаться потенциальным реакционным центром для синтеза разнообразных производных индо-лина.

1.2 Производные индолина, содержащие свободную карбоксильную группу и сульфамидный фрагмент в положении 5-

Целью данной части работы является получение ряда производных индолина Юа(в-з) и Юб(и-п), содержащих сульфамидный фрагмент в положении 5- (Схема 2). В качестве исходных соединений для введения сульфо-группы нами были выбраны эфиры 7а,б - амидные производные индолина и дикарбоновых кислот, получаемые путем ацилирования индолина 1 с последующей этерификацией. Ацилированис 1 проводили ангидридами янтарной и глутаровой кислоты, используя небольшой мольный недостаток (0,09-кратный) ацилирующих агентов по отношению к субстрату при температуре 80 °С в диоксане. Выход 6а,б составлял 83-94 %. Для исключения возможности протекания побочных процессов при получении сульфохлоридов была осуществлена этерификациия 6а,б. Сульфохлорирование 7а,б проводили в условиях, аналогичных получению сульфохлорида 3: 3-кратный мольный избыток хлорсульфоновой кислоты, 25 °С, 30 мин с последующим дегидрок-сохлорированием действием пятихлористого фосфора при температуре 80 °С в течение 1 ч и выделением на лед. Выход 8а,б составил 57-65 % после перекристаллизации из толуола. Синтез сульфамидов 9а(в-з) и 9б(и-п) на основе сульфохлоридов 8а и 86 проводили в среде осушенного диоксана с использованием ТЭА в качестве агента, связывающего выделяющийся в процессе реакции хлористый водород. Наиболее эффективным соотношением реагентов, подобранным экспериментальным путём, является эквимолярное количество амина НГСШ]!^ и сульфохлоридов 8а и 86 при 1,2-кратном (мольном) избытке ТЭА по отношению к сульфохлориду. Образующиеся сульфамиды 9а(в-з) и 9б(и-п) выделяли при смешении реакционной смеси с водой. Полученные вещества подвергались щелочному гидролизу без дополнительной очистки и специально не идентифицировались. В результате щелочного гидролиза сложноэфирной группы с последующим подкислением реакционной массы, были получены и выделены в виде осадка из водно-органической среды с выходами 59-85 % (после кристаллизации) целевые кислоты Юа(в-з) и 10б(и-п).

| НЭС^С!, РС1,

я " 1(а) или 2(6)

„А". -ХО

3 " г д е Ж

00 О "-О -О-и О».

н 2 н

" • ЛИН 0 II

Схема 2

Свободная карбоксильная группа в кислотах Юа(в-з) и 10б(и-и) может также считаться потенциальным реакционным центром для амидного синтеза, приводящего к получению разнообразных производных индол ина, содержащих сульфофуппу в положении 5-. Подобное сочетание структурных мотивов, с одной стороны, может свидетельствовать о потенциально широком спектре биологического действия этого соединения и его производных. Вместе с тем, очевидно, что границы применимости представленной в данном разделе схемы получения кислот общих формул 10а и 106 и их производных могут быть существенно расширены за счёт варьирования ацилирующих агентов, использования иных индо-линсульфохлоридов и аминов на стадии комбинаторного синтеза

Доказательство строения продуктов, представленных на схеме 2, осуществлялось совокупностью методов ЯМР *Н и ИК- спектроскопии.

1.3 5-Сульфамидные производные 2-метилиндолина, содержащие фрагмент пиперидина или пиперазина

Предлагаемый в данном разделе подход к синтезу производных ин-долин-5-сульфохлорида заключается в последовательном получении суль-фамидокислот общей формулы 14 на основе линейных алифатических аминокислот по реакции Шоттена-Баумана (схема 3) и их амидных производных общей формулы 15, характерной особенностью которых является структура аминного остатка, содержащая фрагмент пиперидина или пиперазина.

Выбор данного направления синтеза был продиктован не случайно. Обращает на себя внимание достаточно высокий процент соединений, представленных в крупных базах данных биологически активных соединений, содержащих аминокислотные остатки, ггиперазиновый и пиперидиновый фрагменты. Введение в молекулу аминокислотного остатка приводит к увеличению ее "пептидоподобности", а наличие фрагментов пиперидина и пиперазина повышает жесткость структуры, и как следствие, повышает селективность по отношению к биологическим мишеням. Очевидно, что сочетание в структуре фрагментов линейной аминокислоты, индолина, пиперидина (или пиперазина), а также наличие сульфогруппы делает данную коллекцию соединений весьма перспективной с точки зрения биологической активности.

Установлено, что хорошие выходы кислот 14а,б достигаются при использовании общей методики, заключающейся во взаимодействии 2-метилиндолинсульфохлорида 13 и аминокислот в водно-щелочной среде, содержащей двукратный (мольный) избыток гидроокиси натрия и 10 %-ный избыток аминокислоты по отношению к 2-метилиндолин-5-сульфохлориду при температуре 60 °С с последующим выделением целевого продукта при создании в реакционной массе уровня рН 2-3. Очевидно, что роль основной среды в процессе реакции состоит в способствовании растворения реагента (аминокислоты) и в нейтрализации выделяющегося в процессе реакции хло-роводорода.

№

он

15я-к 14а,б

п = 1,2; X = Н, СН3

Схема 3

Синтез замещённых амидов общей формулы 15 на остове сульфамидокис-лот осуществлялся через активирование карбоксильной группы взаимодействием с 1,Г-карбонилдаимидазолом (КДИ) (схема 4) с последующим переамин ированием образующегося интермедиата 14вди аминами различного строения (схема 5).

сн, ^ 1.

СН,

ад-КК- ^ ^ ы-К>'V0 ♦ О ♦ сог

и"'6 V1 "мл

Схема 4

Применительно к объектам данного исследования было установлено, что лучшей реакционной средой является осушенный диоксан. Взаимодействие кислот 14а,б с КДИ с образованием соответствующих промежуточных имида-зольных интермедиатов 14кди (схема 4), протекает в течение 1,5 ч при температуре 50-60 °С.

Поскольку кислоты 14а,б проявляли малую активность по отношению к КДИ (что наблюдалось визуально), то из-за опасения возможного взаимодействия не прореагировавшего КДИ с вводимым далее в реакционную смесь амином (с образованием трудноотделяемого карбамида), нами использовался 10 %-ный (мольный) недостаток КДИ по отношению к кислотам.

Таблица 1

Строение и выход амидов 15а-к

№ X У п Яз Выход, %

15а СНз с 1 сснж н н 40

156 СН3 N 1 СбНц н н 56

15в СНз N 1 СН2РЬ н н 80

15г СНз N 1 2-Ру н н 55

15д СН3 N 1 2,5-МегСус1о-С6 н н 60

15е Н С 2 Н н СНз 70

15ж Н С 2 Н СНз СНз 66

15з Н С 2 Н н н 43

15и Н N 2 2,3-Ме2РЬ н н 71

15к Н N 2 РЬ н н 57

Амидный синтез (схема 5) проводится в течение 2 ч при температуре 100°С. Контроль за ходом реакции и чистотой получаемых амидов осуществлялся методом тонкослойной хроматографии. Структурные формулы использованных аминов (Ш^К;, выход и температуры плавления полученных амидов 15а-к приведены в таблице 1.

Схема 5

Доказательство строения соединений, представленных на схеме 3 осуществляли совокупностью методов ЯМР *Н и ИК- спектроскопии.

2. Введение сульфогруппы в 5-бром-1Ч-ацетилиндолины. Синтез индолин-5-бром-б-сульфониламино-4-пиперидинкарбоиовых кислот и их амидных производных

Из литературных данных известно, что бромирование 14-алкилированных производных индолина при эквимолекулярном соотношении реагентов протекает селективно с образованием 5-бром-Ы-ацетилиндолина. Очевидно, что бромпроизводные Ы-ацилированного индолина могут также рассматриваться как перспективные субстраты для введения сульфогруппы и последующего получения широкого круга сульфопро-изводных, отличающихся от представленных в разделе 1 соединений 3-15 местоположением сульфогруппы в ароматическом ядре индолинового фрагмента. Общий подход к получению соединений данного типа представлен на схеме 6. Бромирование ацильных производных индолина 2а,б проводили по известным методикам.

Для определения положений, наиболее выгодных для введения сульфогруппы в молекулы 16а,б были рассчитаны величины зарядов на атомах углерода ароматической части молекулы и вклады р^орбиталсй атомов углерода в высшую занятую молекулярную орбиталь (ВЗМО). Расчётные данные показали, что положение 7- является наиболее активированным для электрофильной атаки, оно имеет наибольшие значения эффективного заряда и величины вклада в ВЗМО по сравнению с другими положениями.

Сульфохлорирование броминдолина 16а осуществлялось действием шестикратного мольного избытка хлорсульфоновой кислоты при температуре 70 °С в течение 2 ч, а броминдолина 166 при температуре 80 °С в течение 3 ч.

Положение сульфогруппы в сульфохлоридах 17а,б устанавливалось в ходе исследования строения сульфамидов, синтезированных на их основе. В частности, контрольный сульфамид А (рис.3), полученный взаимодействием сульфохлорида 17а с эквимолярным количеством бутиламина в среде осушенного диоксана при 1,2-кратном (мол) избытке ТЭА, был исследован с помощью ЯМР 'Н и двумерной корреляционной 'Н-'Н ЫОЕБУ спектроскопии.

21б(хи)

И-СН,(,),СгН5(б).

*ч> «чГ "о 6

) И К д М

Схема 6

Спектр ЯМР 'Н соединения А в своей слабопольной части содержит характерные синглетные сигналы протонов с химсдвигами в области 7,65 м.д. и 8,68 м.д., соответствующие двум изолированным протонам ароматического ядра. Такой характер сигналов может наблюдаться при нахождении сульфофуппы в положении 6- или 7-, На 'Н-'Н ЫОЕБУ спектре А наблюдается слабоинтенсивный кросс-пик, характеризующий взаимодействие синглетного сигнала ароматического протона с метальными протонами остатка ацетила.

со>

■У-СИ, о

Рис. 3 Соединение 4д с нумерацией атомов, принятой для интерпретации спектров

Данное взаимодействие было бы невозможным в случае местонахождения сульфогруппы в положении 7-. Слабое взаимодействие протонов остатка ацетила с ароматическим протоном при 7С можно объяснить особенностью ориентации ацетильной группы в молекуле индолина по отношению к ароматическому ядру. Можно говорить и о существовании эндо-конформации ацетильной группы, что подтверждается наличием интенсивного кросс-пика, характеризующего взаимодействие метильных протонов остатка ацетила с метиленовыми протонами при 2С гетероциклической части индолина. Итак, можно сделать вывод о том, что сульфирование 16а,б протекает в положение 6- (ор/ио-положение к атому брома индолина).

Для объяснения полученных экспериментальных данных, с помощью программы \УтМОРАС V 7.21 методом РМЗ были локализованы переходные состояния для реакции сульфирования 5-бром-]Ч-ацетилиндолина в положения 6- и 7-. Проведенные для 16а расчеты показали, что энергия активации процесса 6-сульфирования составляет 30,0 ккал/мол, а 7- сульфирования -60,6 ккал/мол.

На основании полученных расчетных данных можно сделагь вывод о том, что сульфирование в положение 6- является более выгодным, поскольку энергетический барьер реакции существенно ниже. Это и подтверждается полученными экспериментальными данными. Выход целевых суль-фохлоридов 17а,б составил 43-63 %.

Являясь активной функциональной группой, сульфохлоридная группа в соединениях 17а,б позволяет получать разнообразные сульфонильные производные. Схема 6 иллюстрирует возможность получения структурных аналогов, отличающихся наличием фрагментов индолина и пиперидина, а также трёх центров возможного структурного разнообразия (азот в индолиновом фрагменте, бром в ароматическом ядре и свободная карбоновая кислота).

Получение эфиров 18а,б протекает с выходом 68-72 % (в расчёте на исходные 17а,б) в среде ДМФА при комнатной температуре и 10 %-ном (мол) избытке аминоэфира в течение 12 ч. При исследовании взаимодействия сульфохлоридов со сложными эфирами циклических аминокислот были

использованы различные кислотосвязывающие агенты. Установлено, что проведение реакции в присутствии 10 %-ного (мол) избытка ТЭА приводит к получению целевых продуктов более высокой степени чистоты. В случае применения пиридина эти продукты были окрашены, что отмечалось визуальным сравнением и данными тонкослойной хроматографии. Неоднократная перекристаллизация сложных эфиров из разных растворителей не приводила к получению чистых продуктов. Следует отметить, что повышение температуры и сокращение времени реакции неуклонно приводило к снижению выхода целевых продуктов. Процедура выделения кислот 19а,б предусматривает предварительную обработку реакционной массы 5 %-ным раствором соляной кислоты (для удаления непрореагировавшего ТЭА) с последующим кислотно-щелочным гидролизом эфиров 18а,б.

Синтез амидов 21 осуществлялся через дополнительную стадию получения хлорангидридов этих кислот. В ходе апробирования различных методик нами было установлено, что наиболее надёжным способом получения хлорангидридов кислот 19а,б является обработка кислот пятихлористым фосфором в среде толуола при повышенной температуре. Образование хлорангидридов 20а,б сопровождалось образованием прозрачного раствора, из которого продукт выделяли концентрированием в вакууме. Синтезированный хлорангидрид использовали в качестве исходного вещества для синтеза амидов 21а,б.

3. Синтез 1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1]-хинолин-4-онов, их сульфалкановых кислот и амидных производных

В разделах 1 и 2 были представлены результаты исследований по синтезу сульфопроизводных И-ацетил индол и на и 5-бром-М-ацетилиндолина, в которых структурный мотив индолина оставался неизменным в целевых сульфо-нилзамещённых продуктах. Используя индолин в качестве исходного соединения, мы разработали схему синтеза трициклической системы 1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1]-хинолин-4-онов 23а,б, в которую далее вводили активную сульфогруппу (24, 25) и синтезировали широкий круг разнообразных

сульфалкановых производных 26, 27 (схема 7). Схема 7 может быть рассмотрена как ещё один подход к синтезу бензаннелированных лактамных систем (биоизостерных аналогов индолина) и их сульфопроизводных, биологическая активность которых является предметом активного изучения в последние годы.

Первоначальное ацилирование индолина 3-хлорпропионил- и 4-хлорбутирилхлоридам с образованием амидной связи протекает достаточно легко, а внутримолекулярное алкилирование промежуточных соединений 22а,б протекало в присутствии безводного хлористого алюминия при температуре 155-160 °С в течение 4 ч с выходами 60-67 %. Строение синтезированных соединений 22а,б подтверждено совокупными данными ИК и ЯМР *Н спектров.

На основании анализа спектра ЯМР 1Н соединения 236 установлено, что внутримолекулярное алкилирование 226 сопровождается последующей изомерной перегруппировкой с образованием шестичленного лактама 236 с метальным радикалом в положении 6-, Сульфохлорирование 23а проводилось в условиях, аналогичных получению сульфохлоридов 3 и 8а,б. Выход сульфохлорида 24 составил 56 % (перекристаллизации из толуола). На основе 'Н-'Н NOESY спектра контрольного сульфамидного производного сделан вывод о том, что что сульфохлорирование трициклической системы 23а протекает селективно в положение 8-.

В предыдущих разделах в качестве конечных продуктов были представлены сульфамидные производные индолина. Вместе с тем известно, что для медицинско-химических исследований не меньший интерес представляет синтез гетерилсульфалкановых производных на основе соответствующих сульфохлоридов. Благодаря большей электрофильности, сульфалканы обладают сходством с природными ферментами, ингибирующими активность ферментов про-теазного типа. При этом особенно интересны сульфалканы, содержащие активные функциональные группы, позволяющие осуществлять на их основе оптимизационный комбинаторный синтез структурных аналогов. К числу таких соединений могут быть отнесены кислоты 26в,г и их производные 27в,г синтез которых осуществлен по схеме 7, путём последовательного проведения восстанов-

ления сульфохлорида 24 действием сульфита натрия в щелочной среде, подкис-ления образующегося сульфината 25 до соответствующей сульфиновой кислоты и её взаимодействия с акриловой и кротоновой кислотами по известным методикам.

6: п-2, Н-СН, г: Л,вСНз

Схема 7

Выход кислот 26в и 26г в расчете на исходный сульфохлорид 24 составлял 65 % и 62 % соответственно. Кислоты 26в,г были использованы в качестве исходных соединений для оптимизационного комбинаторного синтеза амидных производных 27в(д-л) и 27г(м-о) с применением КДИ.

Положительный результат синтеза амидов 27в(д-л) и 27г(м-о) на основе 23а говорит о возможности существенного расширения границ применимости

представленной в данном разделе схемы за счёт использования иных индолин-сульфохлоридов, варьирования непредельных алифатических кислот (метакриловая, коричная, и т.п.) и аминов на стадии комбинаторного синтеза

4. Синтез 3-сульфамидных производных 5-нитроиндола и метил-(5-нитро-1 Я-индол-1 -ил)ацетата

В литературе практически отсутствуют данные по синтезу, строению и свойствам амидных производных на основе сульфохлоридов индольного ряда.

В качестве исходного соединения при синтезе сульфохлорида на основе индола нами был выбран 5-нитроиндол, способ получения которого на основе индолина и других недорогих и доступных реактивов хорошо известен. Очевидно, что нитрогруппа в 5-нитроиндоле затрудняет и препятствует элекгро-фильной атаке по ароматическому ядру, что в свою очередь позволяет предположить возможность сульфирования 5-нитроиндола в положение 3- (схема 8).

5-Нитро-З-индолсульфохлорид 31 был получен прибавлением нит-роиндола к смеси свежеперегнанной хлорсульфоновой кислоты и сульфата натрия при комнатной температуре. При этом выход сульфохлорида составил 75%. Подтверждением успешно проведенного сульфирования является наличие в ИК спектре синтезированного далее амида 32з двух характерных полос поглощения, обусловленных валентными колебаниями симметричной (у5_о 1144,08 см"1) и ассиметричной (у5о 1337,89 см"1) связи Б=0 в сульфо-группе. Нами установлено, что условиями синтеза, обеспечивающими наибольший выход и высокую степень чистоты полученного сульфохлорида 31, является использование 5-кратного (мольного) избытка хлорсульфоновой кислоты при эквимолярном соотношении 5-нитроиндола и сульфата натрия. Отсутствие сульфата натрия в кислой среде снижает выход целевого продукта на 30-40 %. Увеличение времени проведения синтеза, а также изменение температуры реакции также приводит к значительному снижению выхода продукта 31.

Сульфохлорид 31 был использован в качестве билдинг-блока для получения библиотеки структурных аналогов - сульфамидов 32а-з.

* э

зь Н°К>™' Он>

* б в Г

н,с

СО р-**

Н Н,с (1/

д с ж ,

Схема 8

Установлено, что наиболее подходящей общей методикой синтеза сульфамидов 32а-з, обеспечивающей максимальный выход и высокую степень чистоты целевых амидов, является проведение аминирования в среде осушенного ацетонитрила с использованием пиридина в качестве агента,

связывающего выделяющийся в процессе реакции хлористый водород. Наиболее эффективным соотношением реагентов, подобранным экспериментальным путём, является эквимолярное количество амина HNRlR2 по отношению к сульфохлориду 31. Кроме того, необходим 1,2-кратный (мол) избыток пиридина по отношению к сульфохлориду.

Важным вопросом, возникающим при рассмотрении схемы 8, является определение места введения сульфогруппы при сульфохлорировании 30. Истинное направление реакции сульфохлорирования было установлено в результате сравнительного анализа ЯМР 'Н спектров 5-нитроиндола, его сульфохлорида 31, а также сульфамидных производных 32а-з.

На ЯМР 'Н спектре сульфохлорида 31 (нумерация атомов, принятая для интерпретации спектров представлена на схеме 8) отсутствует сигнал протона при 3С и наблюдается дуплетный сигнал, соответствующий протону при 2С, с константой 1=3,4 Гц, характеризующей его орто-взаимодействие с еще одним протоном (протон группы ЫН). Кроме того, химический сдвиг протона при 2С регистрируется в области 8,14 м.д., в то время, как триплет-ный сигнал этого же протона его не замещенного по положению 3- нитро-аналога регистрируется в области 7,35 м.д. (табл.Ю). Такое слабопольное смещение сигнала протона свидетельствует о наличии олектроноакцептор-ного заместителя в положении 3-.

Разнообразие 3-сульфопроизводных индола было расширено путем ТЧ-алкилирования 5-нитроиндола 30, сульфохлорирования производного 33 и последующего амидного синтеза на его основе (схема 8). Алкилирование 30 проводили с использованием трехкратного (мольного) избытка гидрида натрия. В качестве алкшшрующего агента применяли метиловый эфир хло-руксусной кислоты. Выход метил (5-нитро-1#-индол-1-ил) ацетата 33 составил 82 %. Получение сульфохлорида 34 на основе 33, а также амидный синтез проводили по методикам, аналогичным получению сульфохлорида 31 и сульфамидов 32а-з.

ВЫВОДЫ

1. На основании проведенных экспериментальных исследований показана возможность проведения селективного сульфохлорирования Ы-ацилирован-ных производных индолина в положение 5- хлорсульфоновой кислотой в присутствии пятихлористого фосфора.

2. Сульфирование 5-бром->1-ацилированных производных индолина хлорсульфоновой кислотой приводит к получению соответствующих 5-бром-6-сульфохлоридов. Установлено, что направление электрофильной атаки определяется существенно более низким энергетическим барьером реакции в положение 6- та положения 7-.

3. Ацилирование индолина хлорангидридами галогеналканов с последующим внутримолекулярным алкилированием приводит к получению соединений, относящихся к новой бензаннелированной лактамной трициклической системе - 1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1]-хинолин-4-он. Сульфирование данных соединений хлорсульфоновой кислотой протекает региоселективно и приводит к получению соответствующих 8-сульфохлоридов. При использовании 4-хлорбутирилхлорида в качестве ацилирующего агента последующее внутримолекулярное алкилирование Ы-ацилированного индолина сопровождается изомерной перегруппировкой с образованием шестичленного лактама с мет ильным радикалом в положении 6-.

4. Сульфирование хлорсульфоновой кислотой 5-нитроиндола и его "М-ал-килированных производных, синтезированных на основе индолина, приводит к получению соответствующих 5-нитро-1Н-индол-3-сульфохлорида и 5-нитро-Ы-алкил-3-сульфохлоридов.

5. На основе комплексного использования широкого круга органических реакций показана возможность получения нового ассортимента комбинаторных библиотек сульфамидных и сульфалкановых производных индолина и его биоизостерных аналогов, пригодных для высокопроизводительного биоскрининга, и имеющих клинические и производственные перспективы.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Шалыгина Е.Е., Кобылинский Д.Б., Дорогое М.В. Производные индоли-на, содержащие сульфофрагмент // Тез. докл. III Всероссийской школы-конференции молодых ученых по органической химии. Екатеринбург, 22-26 апреля 2002,- Т. 1. - С. 180.

2. Шалыгина Е.Е., Ивановский С.А. Введение сульфогруппы в производные индолина с последующим синтезом карбоновых кислот, содержащих сульфамидный фрагмент // Тез. докл. IV-ro Всероссийского симпозиума по органической химии. "Органическая химия - упадок или возрождение ?". Москва-Углич, 5-7 июля 2003.- С.192.

3. Изучение закономерностей и оптимизация оригинальных методов органического синтеза с целью расширения разнообразия актуальных хемотипов и скаффолдов, используемых в фармакологии и агрохимии / М.В. Дорогое, Е.Е. Шалыгина, И.В. Тюнева и др. // Тез. докл. Международ, конф. "Чтения Ушинского". Ярославль, 20-21 марта 2003. - Ярославль, 2003. - С. 100-103.

4. Синтез ряда сульфалкановых и сульфамидокислот на основе N-ацилированных производных индолина / Е.Е. Шалыгина, Д.Б. Кобылинский, М.В. Дорогов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2004,- Т. 47. Вып.1. — С. 61-65.

5. Производные индолина, содержащие свободную карбоксильную группу и сульфамидный фрагмент в положении 5- / Е.Е. Шалыгина, М.Ю. Соловьев, М.В. Дорогов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2004,- Т. 47. Вып. 4.-С. 97-100.

6. Разработка и экспериментальная валидация классификационной вычислительной модели для оценки растворимости органических соединений в диметилсульфоксиде / К.В. Балакин, Е.Е. Шалыгина, М.В. Дорогов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2004,- Т. 47. Вып. 7. - С. 102-109.

7. Синтез и свойства ряда сульфамидных 1-ацилированных производных индолина / Е.Е. Шалыгина, Д.Б. Кобылинский, М.В. Дорогов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2004,- Т. 47. Вып. 8. - С. 91-96.

8. A convenient synthesis of novel 3-(heterocyclylsulfonyl)propanoic acids and their amide derivatives / M.V. Dorogov, D.V. Kravchenko, E.E. Shalygina et al. // Synthesis - 2004. - № 18. - P. 2999-3005.

9. Патент РФ № 2263666. Заявлено 08.04.2004. Опубликовано 10.11.2005 / М.В. Дорогов, Д.В. Кравченко, Е.Е. Шалыгина и др. // Гетероциклилсульфи-новые кислоты и их производные, фокусированная библиотека, фармацевтические композиции и способы их получения.

10. Синтез, строение и свойства ряда сульфамидных производных 2-метилиндолина, содержащих фрагмент пиперидина и пиперазина / Е.Е. Шалыгина, С.А. Ивановский, М.В. Дорогов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2005. - Т. 48. Вып. 1. - С. 66-69.

11. Профилирование мишень-специфичной активности комбинаторных библиотек органических соединений с использованием карт Кохонена / К.В. Балакин, М.В. Дорогов, Е.Е. Шалыгина и др. // Журн. орг. фарм. хим. - 2005. № 1.-С. 6-11.

12. Шалыгина Е.Е., Корсаков М.К., Дорогов М.В. Синтез ряда новых сульфамидных производных 1,2,3,9-тетрагидро-карбазол-4-она // Тез. докл. V Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов, 22-24 июня 2005 - С.47.

13. Шалыгина Е.Е., Ивановский С.А., Дорогов М.В. Синтез сульфалкано-вых кислот 1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1]-хинолин-4-онов и их амидных производных // Тез. докл. Международ, конф. по химии гетероциклич. соед. посвящ. 90-летию А.Н. Коста. Москва, 17-20 октября 2005- С.358.

Формат 60x84 1/16 Заказ №804 Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз.

Ярославский государственный педагогический университет имени К.Д. Ушинского 150000, Ярославль, ул. Республиканская, 108

Типография Ярославского государственного педагогического университета 150000, Ярославль, Которосльная наб., 44

¿006 Ж

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Использование азотсодержащих гетероциклических систем в направленном поиске новых физиологически активных веществ и лекарственных препаратов

1.1.1 Синтез и использование производных индолина

1.1.2 Синтез и использование производных индола

1.1.3 Сульфопроизводные индолина и индола: синтез и р, терапевтическая направленность

1.2 Сульфофункционализация ароматических и гетероциклических систем

1.2.1. Сульфирование ароматических систем. Сульфирующие реагенты и электрофильные частицы. Механизм реакции сульфирования й реакционная способность

1.2.2. Сульфирование гетероциклических систем

1.2.3. Сульфохлорирование ароматических и гетероциклических систем

1.2.4. Другие методы введения сульфохлоридной группы в ароматические или гетероциклические ядра

1.3 Обобщение ^д

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 50 2.1 Разработка методов синтеза и строение ряда новых 5сульфопроизводных индолина и 2-метилиндолина

2.1.1 5-Индолинсульфохлорид и N-замещенные сульфамиды на его основе

2.1.2 Производные индолина, содержащие свободную карбоксильную группу и сульфамидный фрагмент в положении 5

2.1.3 Сульфамидные производные 2-метилиндолина, содержащие фрагмент пиперидина или пиперазина

2.2 Введение сульфогруппы в 5-бром-1М-ацетилиндолины. Синтез индолин-5-бром-6-сульфониламино-4-пиперидинкарбоновых кислот и их амидных производных

2.3 Синтез 1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2Д]-хинолин-4-онов, их сульфалкановых кислот и амидных производных g^

2.4 Синтез 3-сульфамидных производных 5-нитроиндола и метил

5-нитро-1Я-индол-1-ил) ацетата ^

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ *

3.1 Исходные вещества, растворители

3.2 Методики синтеза

3.3 Квантово-химические расчеты

3.4 Методы аналитического контроля

Среди публикаций последнего времени, отражающих основные тенденции развития направленного органического синтеза биологически активных веществ, имеется большое число литературных данных, свидетельствующих о том, что органические соединения, квалифицируемые как азотсодержащие гетероциклические системы, обладают исключительно разнообразной физиологической активностью и, в связи с этим, занимают лидирующее положение среди лекарств и лекарственных кандидатов. В данном ряду соединений найдены многочисленные агонисты, антагонисты, модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитарные агенты и т.д. В настоящее время, подавляющее большинство азотсодержащих гетероциклов относят к так называемым "привилегированным структурам". Этот термин, устоявшийся в литературе за последние 15 лет, означает неизменную структурную часть некоего семейства молекул, определяющую их биологическую активность по отношению к разнообразным биомишеням. Кроме того, в литературе всё более широко используется более точный термин - "привилегированные фрагменты", которым определяют фрагменты молекул типичных циклических или полициклических гетероциклических систем, способных, за счет трёхмерных характеристик своей структуры связываться с большим числом биомишеней, тогда как другие части данных молекул способны обеспечивать специфическое взаимодействие с определенной биомишенью.

К числу соединений, которые можно квалифицировать вышеуказанными терминами, безусловно, относятся производные индолина и его биоизостерных аналогов. Следует отметить, что, несмотря на огромное количество публикаций, посвящённых синтезу, строению и свойствам данных соединений, в них не описаны многие сульфонилзамещённые производные. Вместе с тем, сульфонильный фрагмент также принято относить к "привилегированным фрагментам". Введение данного фрагмента в органическую молекулу может приводить к возникновению новой или модификации существующей биологической активности. Очевидно, что новые разнообразные сульфонилзамещенные индолина, индола и их биоизостерных аналогов могут найти применение в широком спектре фармакологических исследований.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского в рамках договоров о научно-исследовательской работе с предприятием "Контакт-Сервис", г. Долгопрудный, Московской обл. (2000-2002 гг.), с химической компанией "Chemical Diversity Inc.", Сан-Диего, США (2003-2004 гг.), ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", г. Долгопрудный, Московской обл. (2005 г) и в соответствии с программами «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных форм и средств защиты растений на базе ООО "Исследовательский институт химического разнообразия"» и «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 гг. и на период до 2005 года», включёнными в Федеральную целевую программу Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (20022006 годы) ».

Целью работы является разработка путей синтеза новых сульфосодержащих гетероциклических соединений исходя из индолина и методов генерирования комбинаторных библиотек потенциально биологически активных сульфамидных и сульфалкановых производных на основе различных сульфохлоридов, хлорангидридов и кислот индолина и его биоизостерных аналогов.

Научная новизна и практическая значимость работы заключается в следующем:

1. . Предложен ряд мультистадийных схем получения новых сульфопроизводных индолина и его биоизостерных аналогов, включающих реакции сульфофункционализации гетероциклических систем, превращения исходных гетероциклических систем в другие гетероциклические системы и получения различных производных на основе использования разнообразных реагентов.

2. Показана возможность синтеза, изомеризации и функционализации трициклической системы 1,2,5,6-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2,1]хинолин-4-она, являющейся биоизостерным аналогом индолина и полученной на его основе.

3. Апробирована методология получения 3-сульфонилзамещённых N-алкилированных производных 5-нитроиндола исходя из индолина.

4. Разработаны эффективные методы жидкофазного синтеза не описанных ранее в литературе комбинаторных библиотек сульфамидных и сульфалкановых производных индолина и его биоизостерных аналогов, обеспечивающих потребности высокопроизводительного скрининга органических соединений.

5. С использованием методов физико-химического анализа проведено убедительное доказательство строения синтезированных соединений, в частности, установлено точное положение сульфогруппы, вводимой в производные индолина и индола в ходе региоселективного сульфирования хлорсульфоновой кислотой.

Результаты, представленные в данной работе были доложены на III Всероссийской школе-конференции молодых ученых по органической химии, Екатеринбург, 22-26 апреля 2002 г., на Международной конференции "Чтения Ушинского", Ярославль, 20 марта 2003 г., на IV Всероссийском симпозиуме по органической химии "Органическая химия - упадок или возрождение?", Москва-Углич, 5-7 июля 2003 г., на V Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии", Саратов, 22-24 июня 2005 г., на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвящённой 90-летию А.Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2005.

В настоящее время по теме данной работы опубликовано 7 статей в российских и зарубежных научных журналах, 5 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях, получен Патент РФ.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 142 страницах, включает 41 схему, 20 рисунков и 10 таблиц. Список литературы включает 119 источников.

выводы

1. На основании проведенных экспериментальных исследований показана возможность проведения селективного сульфохлорирования N-ацилированных производных индолина в положение 5- хлорсульфоновой кислотой в присутствии пятихлористого фосфора.

2. Сульфирование 5-бром-М-ацилированных производных индолина хлорсульфоновой кислотой приводит к получению соответствующих 5-бром-6-сульфохлоридов. Установлено, что направление электрофильной атаки определяется существенно более низким энергетическим барьером реакции в положение 6- vs положения 7-.

3. Ацилирование индолина хлорангидридами галогеналканов с последующим внутримолекулярным алкилированием приводит к получению соединений, относящихся к новой бензаннелированной лактамной трициклической системе - 1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1]-хинолин-4-он. Сульфирование данных соединений хлорсульфоновой кислотой протекает региоселективно и приводит к получению соответствующих 8-сульфохлоридов. При использовании 4-хлорбутирилхлорида в качестве ацилирующего агента последующее внутримолекулярное алкилирование N-ацилированного индолина сопровождается изомерной перегруппировкой с образованием шестичленного лактама с метальным радикалом в положении 6-. .

4. Сульфирование хлорсульфоновой кислотой 5-нитроиндола и его N-алкилированных производных, синтезированных на основе индолина, приводит к получению соответствующих 5-нитро-1Н-индол-3-сульфохлорида и 5-нитро-М-алкил-3-сульфохлоридов.

5. На основе комплексного использования широкого круга органических реакций показана возможность получения нового ассортимента комбинаторных библиотек сульфамидных и сульфалкановых производных индолина и его биоизостерных аналогов, пригодных для высокопроизводительного биоскрининга и имеющих клинические и производственные перспективы.

1. Serradell M.N., Castaner J. E-0710 // J. Drugs Fut. - 1984. - 9, № 7. - p. 506.

2. Пат. 8315940 JP. Polyprenyl esters of acemethacins and anti-inflammatory method of use thereof / Yamatsu I., Abe S., Suzuki T. et al.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Издание 13-е новое. Т. 1,2. -Харьков: Торогсин, 1997. 543 с. и 592 с.

4. Evans В.Е., Rittle К.Е., Bock M.G. Methods for drug discovery: development of potent, selective, orally effective cholecystokinin antagonists // J. Med. Chem.- 1988.-31, № 12.-p. 2235-46.

5. Horton D.A., Bourne G.T., Smythe M.L. The combinatorial synthesis of bicyclic privileged structures or privileged substructures // Chem. Rev. 2003. № 103.-p. 893-930.

6. Пат. 5834494 США. Indoline derivs. as 5HT2C antagonists / Ham P., Jones G.E., Forbes I.T.

7. Пат. 9804289 WO. Pharmaceutical compsn. containing a 5HT2C antagonist and a D2 antagonist / Blackburn T.P.

8. Пат. 5990133 США. Indole derivs. as 5-HT receptor antagonist / Gaster L.M., Wyman P.A., Mulholland K.R. et al.

9. Пат. 5164510 США. 5'Indolinyl-5p-amidomethyloxazolidin-2-ones / Brickner S.L. 1992 // Chem. Abstr.- 1992. - V. 113, № 19.- p. 172004x.

10. Пат. 1992066568 Япония. Central nerve antioxidizing compounds / Goto Y., Ikumasa H., Miyamoto M. 1992.

11. Patani G.A., LaVoie E.J. Bioisosterism: a rational approach in drug design // J. Chem. Rev. 1996. - № 96. - p. 3147-3176.

12. Пат. 0196305 WO. Serine protease inhibitors / Lively S. E., Waszkowycz В., Harrison M. J. et al. 2001 // Chem. Abstr. - 2001. - V. 135, № 4. - p. 045999e.

13. Lieberman D.R., Reamer R.A., Reider P.J. Synthesis of the 5-HT1D receptor agonist MK-0462 via a Pd-catalyzed coupling reaction // Tetrahedron Lett. -1994. 35, № 38. - p.6981-4.

14. Castaner J., Serradell M.N. ICS-205930 // Drugs Fut. 1986. - 11, №2. - p. 106.

15. Пат. 5527817 США. The sulphate salt of a substd. triazole, pharmaceutical compsns. thereof, and their use in therapy / Baker R., Pitt K.G., Matassa V.G. et al.

16. Anderson N.G. et al. Process development of 5-fluoro-33-[4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-l-piperazinyl.propyl]-lH-indole dihydrochloride // Org. Process Res. Dev. 1997. - 1, № 4. - p. 300.

17. Mahato S.B. et al. Synthesis of indolylquinolines under Friedel-Crafts reaction conditions // Tetrahedron Lett. 1994. - 50, № 36. - p. 10803.

18. Chakrabarti G. et al. Indolylquinoline derivatives are cytotoxic to Leishmania donovani promastigotes and amastigotes in vitro and are effective in treating murine visceral leishmaniasis // J. Antimicrob. Chemother. 1999. - 43, № 3. -p. 359.

19. Пат. 4196209 CILIA. Treating psychic disorders with piperidylindoles / Dumont C. et al.

20. RU-24,969 / Serradell M.N., Castaner J., Blancafort, P.et al. // Drugs Fut. -1981. 6, №3.-p. 157.

21. Sungurbey K., Castaner J. Indoramin // Drugs Fut. 1976. - 1, № 10. - p. 476.

22. Castaner J., Prous J. Fluvastatin Sodium // Drugs Fut. 1991. - 16, № 9. - p. 804.

23. Пат. 0244364 ЕР. Preparation of olefinic cpds / Chen K.-M., Hardtmann G.E., Lee G.T.et al.

24. Пат. 1991047167 Япония. Analogs of mevalolactone and derivs. thereof, processes for their production, pharmaceutical compsns. containing them and their use as pharmaceuticals / Kathawala F. (Novartis AG).

25. Пат. 4571428 США. 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones / Кара P.K. (Novartis AG).

26. Torriani H. Talmetacin // Drugs Fut. 1982. - 7, № 11. - p. 825.

27. Bernstein P.R. Accolate. // Drugs Fut. 1994. - 19, № 3. - p. 217.

28. Evolution of a series of peptidoleukotriene antagonists: Synthesis and structure/activity relationships of 1,3,5-substituted indoles and indazoles / Aharony D., Snyder D.W., Keith R.A. et al. // J. Med. Chem. -1990. 33, № 6. -p. 1781.

29. Пат. 1987093274 Япония. Heterocyclic amide derivs. / Brown F.J., Bernstein P.R., Yee.-Y.K. (AstraZeneca LP) et al.

30. Serradell M.N., Castaner J. E-0710 // Drugs Fut. 1984. - 9, № 7. - p. 506.

31. Пат. 2104513 Великобритания. Polyprenyl esters of acemethacins and antiinflammatory method of use thereof / Yamatsu. I., Abe S., Inai Y. (Eisai Co., Ltd.).

32. Beilstein база данных органических соединений. URL: http://www.beilstein.com/

33. Scozzafava A. et.al. // Curr. Med. Chem. 2003. - 10, № 11. - p. 925-53.

34. Supuran C.T. et.al. // Med. Res. Rev. 2003. - 23, № 5. . p. 535-58.

35. Bouchez L.C. et.al. // J. Org. Chem. 2004. - 69, № 19. - p. 6413-641.

36. Synthesis and antitumor activity of 4-phenyl-l-arylsulfonyl imidazolidinones / Jung S.H. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - 8, № 12. - p. 1547.

37. Пат. 2000505096 Япония. Arylsulfonylimidazolone derivs. as an antitumor agent / Yoon S.J., Chung Y.H., Lee M.S. et al.(Dong-Wha Pharmaceuticals Industry Co. Ltd).

38. Пат. 0409949 ЕР. Arylsulphonyl-nitromethanes, process for their preparation and pharmaceutical compositions / Brittain D.R., Сох. M.T.— 1991 // Chem. Abstr.- 1991.- 114,№9.-p. 081591г.

39. Пат. 5541197 США. Substd. sulfonamides as selective beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity / Fisher M.H., Naylor E.M., Shih. T. (Merck & Co., Inc.) et al.

40. Ngo J., Rabasseda X., Castaner J. Eletriptan // Drugs Fut 1997. - 22, № 3. p. -221.

41. Пат. 1088817 ЕР. Process for the preparation of 3-acyl-indoles / Perkins J.F. (Pfizer Inc.; Pfizer Ltd.).

42. Пат. 5545644 США. Indole derivs./ Macor. J.E., Wythes M.J. (Pfizer Inc.).

43. Mealy N., Castaner J. Naratriptan // Drugs Fut. 1996. - 21, № 5. - p. 476.

44. Пат. 2208646 Великобритания. Indole derivs. / Oxford A.W., Butina, D., Owen M.R. (Glaxo Wellcome pic).

45. Пат. 9509166 WO. Process for the preparation of N-methyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indole-5-ethanesulfonamide / Blatcher P., Carter M., Hornby R. (Glaxo Wellcome plc)et al.

46. Пат. 1994511261 Япония. Indol derivs. for the treatment of migraine / Fernandez Forner D., Puig Duran C., Prieto Soto J. (Almirall Prodesfarma, SA) et al.

47. Пат. 0132660 WO. Cpds. having 5-HT6 receptor antagonist activity / Isaac M., Slassi A., Xin T. (NPS Allelix Corp.).

48. Горелик M.B., Эфрос JI.C. Основы химии и технологии ароматических соединений. М.: Химия, 1992. - 640 с.

49. Сьютер И. Химия органических соединений серы, т.З. М.: Изд. ин. лит., 1951.

50. Джильберт Э.Е. Сульфирование органических соединений: Пер. с англ. под. ред. А.И. Гершеновича. М.: Химия, 1969. - 414 с.

51. Салов Б.В., Гершенович А.И. В сб.: получение и свойства органических соединений серы. М.: Химия, 1998. - с. 261-288. 7. 8.

52. Anderson К.К. Sulphonic Acids and their Derivatives. In: Comprehensive Organic Chemistry / Eds. D.H.R. Barton, W. Ollis. Vol. 3. p. 331-342. Elsevier, Amsterdam. 1982.

53. Cerfontain H. // Rec. Trav. Chim. 1985. - 104, № 6.- p. 153-165.

54. Gilbert E. E. Sulfonation and Related Reaction. New York: Interscience, 1965.

55. Cerfontain H., Lambrechts H.J.A., Schaasberg-Nienhuis Z.R.H. et al. // J. Chem. Soc. Perkin 2. 1985. - №5. - p. 659-667.

56. Качурин О.И., Величко Л.И., Дубовая A.A. Молек. взаимодействия, структура, реакц. способн. орган, соединений. Киев: Наукова думка, -1989. С. 94-120.

57. Джонсон К. Уравнение Гаммета / Пер. с англ. М.: Мир, 1977. - 240 с.

58. Maarsen Р.К., Cerfontain Н. // J. Chem. Soc. Perkin 2. 1977. - № 8. - p. 10031007.

59. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений // Пер. с англ. под ред. В.Г. Яшунского. / М.: Мир, 1975. - с.398.

60. Пакетт J1. Основы современной химии гетероциклических соединений / Пер. с англ. под ред. В.Г. Яшунского. М.: Мир, 1971. - 352 с.

61. Donovan, V., Brundish D., Bull A. // J. Med. Chem. 1999. - 42, №22. - p. 4584-4589.

62. Блюмина M.B. Синтез, строение и свойства ряда соединений, содержащих моно-, би- и трикарбоциклические структуры: дисс. канд. хим. наук. -Ярославль, 2003. 105 с.

63. Тюнева И.В. Синтез, строение и свойства ряда новых производных тиофена: дисс. канд. хим. наук. Ярославль, 2004. - 152 с.

64. Chemistry / Eds. D.H.R. Barton, W. Ollis. Amsterdam. Elsevier, 1982. - Vol. 3.-p. 331-342.

65. Larock R.C. Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations. -2nd ed. New York.: Wiley, - 1999. - 2583 p.

66. Quaedvlieg M. In "Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)'V ed. E. Muller. Stuttgart: Thieme Verlag, 4th edn., - 1955. - Vol. IX. Ch. 14.

67. Barrett G. C. In "Organic Compounds of Sulphur, Selenium, and Tellurium" / ed. D. H. Reid. London: The Chemical Society, 1975. - Vol. 3. Ch. 1.

68. Eckoldt H. In "Methoden der Organischen Chemie" / ed. E. Muller. Stuttgart: Thieme Verlag, 4th edn., - 1955. - Vol. IX. Ch. 15.

69. Muth F. In "Methoden der Organischen Chemie" / ed. E. Muller. Stuttgart: Thieme Verlag, 4th edn., - 1955. - Vol. IX. Ch. 18.

70. Пат. 2623050 США (1954); Chem. Abstrs. 1954. -Vol. 48. 2778.

71. Willian E.T., Van Germent V., Willian B.W. // J. Org. Chem. 1978. - 43, № 1. p. 101-104.

72. Терентьев А.П., Кадатский Г.М. // Ж. общей химии. 1954. - Т. 21, вып. 8. -С. 1524-1527.

73. Lew N.Y., Noller R. // J. Amer. Chem. Soc. 1952. - 72, № 11. - p. 5715-5718.

74. Пат. 3932444 США (1976); Chem. Abstrs. 1976. - Vol. 84. 136515.

75. Gross P.E., Dickinson R.P., Parry M.G. // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28. - p. 1427-1431.

76. Пат. 78-21" 171 Япония (1978); Chem. Abstrs. 1978. - Vol. 89. 6238.

77. Chan M.F. et al. // Bioorg. Med. Chem. 1998. - Vol. 6, № 12. - p. 2301-2307.

78. Hashimoto H. et al. //J. Med. Chem. 2002. - Vol. 45, № 7. - p. 1511-1519.

79. Паращин Ж.Ж., Лубенец В.И., Новиков В.П. // Ж. орг. химии. 1998. - Т. 34, вып. 2. - с. 280-284.

80. Li Q., Woods K.W., Steiner A. et al. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2002. -p. 43.

81. Jung S.-H. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - Vol. 8, № 12. - p. 15471551.

82. Al-Kindy S.M.Z., Miller J.N. // Anal. Chim. Acta. 1989. - Vol. 227. - p. 145153.

83. Bassin J.P., Cremlyn R.J., Swinbourne F.J. // Phosphorus, Sulfur and Silicon. -1991.- Vol. 56. p. 245-275.

84. Breant P., Marsais F., Queguiner G. // Synthesis. 1983. - p. 822-824.

85. Auwers K. v., Kleiner H. // J. prakt. Chemie. 1927. - Bd. 54. - S. 67-79.

86. Савин Е.Д., Неделькин В.И. // Ж. орг. химии. 1997. - Т. 33, вып. 3. - С. 327-343.

87. Sone Т., Abe I., Sata N., Ebina M. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985. - Vol. 58, № 3. - p. 1063-1064.

88. Savrda J., Ziane N., Guilhem J., Wakselman M. // J. Chem. Research (S). -1991.-p. 36-37.

89. Воробера C.JI., Буянов B.P., Левина И.И. // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. -1989.-Т. 34, № 13.-С. 129-131.

90. Green D.M., Choi-Sledeski Y.M., Becker M.R. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - 9, № 17. - p. 2539-2545.

91. Grover, G.J.; Ding, C.Z.; Miller, A.V.; et al. // J. Med. Chem. -1999. 42, №18.-p. 3711-3719.

92. Безродный Ю.Г., Скрыпник Ю.Г. и др. // Ж. орг. химии. 1996. - Т. 32, вып. 4. - с. 533-539.

93. Park Y.J., Kim Y.H., Shin Н.Н. // Chem. Lett. 1992. - № 8. p. 1483-1486.

94. Зефирова O.H., Зефиров H.C. Медицинская химия (Medicinal chemistry). И. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. -2000. 41, №2. - с. 103-108.

95. Stewart J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods // J. Comput. Chem. 1989. - 10. - p. 209-220

96. Nagarajan K., Nair M.D., Pillai P.M. Configuration of the amide bond in N-acylindolines and N-acyltetrahydroquinolines // Tetrahedron. 1967. - V. 23. № 4.-p. 1683-1690.

97. Jones R.A., Katritzky A.R., Shapiro B.B. The conformational analysis of heterocycles XIX: N-acylindolines and N-acyl-l,2,3,4-tetrahydroquinolines // Tetrahedron 1970. - V. 26. № 2. - p. 721-724.

98. Pedersen B.F., Pedersen B. The stable conformation of N-methylacetanilide // Tetrahedron Lett. 1965. - V. 34. - p. 2995-3001.

99. Prous Ensemble база данных биологически активных соединений. Prous Science. URL: http://www.prous.com/

100. Paul R., Anderson G.W. // J. Am. Chem. Soc. 1960. - № 82. - p. 4596.

101. Тюнева И.В., Филимонов С.И., М.В.Дорогов и др. Синтез и свойства амидов 2-4-метил-(2-тиенилсульфонил)фенил-амино.уксусной кислоты // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. - Т. 47. Вып. 2.-е. 119-123.

102. Соловьев М.Ю. Синтез, строение и предсказание мишень-специфичной активности ряда новых производных пиридина и хинолина: дисс. канд. хим. наук. Ярославль, 2004. — 156 с.

103. Тюнева И.В.Синтез, строение и свойства ряда новых производных тиофена: дисс. канд. хим. наук. Ярославль, 2004. - 152 с.

104. Введение заместителей в бензольное кольцо индола: Получение бром-, нитро-, и аминоиндолов и индолинов / Терентьев А.П., Преображенская М.Н., Бобков А.С. и др. // ЖОХ 1959. - 29, № 8. - с. 2541-2551.

105. Regioselectivity of Electrophilic Aromatic Substitution: Syntheses of 6- and 7-Sulfamoylindolines and -indoles / Borror A.L., Chinoporos E., Filosa M.P. et al. // J. Org. Chem. 1988. № 15. - p. 2047-2052.

106. Miqaura N., Suzuki A. // Chem. Rev. 1995. - № 95. - p. 2457-2483.

107. Хахина М.Ю. Синтез и свойства сульфопроизводных бензанелированых лактамных систем и их гетероциклических аналогов: дисс. канд. хим. наук. Ярославль, 2005. - 151 с.

108. Нефёдов В .А., Ласточкина С.О. А.с. СССР 930113. 1977. Б.И. 1982. -№ 19.

109. Нефёдов В.А. // ЖОрХ. 1998. - 34, № 8. - с. 1219-1225.

110. Методы получения химических реактивов и препаратов. М.: ИРЕА, 1969.-Вып. 3.-25 с.

111. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. М.: Химия, 1984. - 163 с.

112. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965. - 231 с.