Синтез практически значимых производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

БИЖАНОВ А ГУЛИЯ ГАБДИНУРОВНА

СИНТЕЗ ПРАКТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

МЕТАНООКСАЗОЛОХИНОЛИНА, БЕНЗОКСАЗОНИНА, БЕНЗОКСАЗОЦИНА И ИНДОЛИНА ИЗ ОТТО-ПЕНТЕНИЛАНИЛИНОВ

02.00.03 — Органическая химия

15 ЯНЗ 2015

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2015

005557155

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор

Г'атауллин Раил Рафкатович

Официальные оппоненты: Ахметова Внира Рахимовна

доктор химических наук, профессор, старший научный сотрудник лаборатории гетероциклических соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук

Куковинец Ольга Сергеевна

доктор химических наук, профессор, профессор кафедры технической химии и материаловедения Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Баынагрский государственный университет»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное уч-

реждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук.

Защита состоится "12" февраля 2015 г. в 14 — часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября 71, зал заседаний. Тел./факс: +7(347) 2356066. E-mail: chemore@anrb.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра Российской академии наук и на сайте: http://www.chem.anrb.ru/

Автореферат разослан "12" января 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Бензконденсированные азотсодержащие гетероциклы широко представлены в составе соединений, выделяемых из природного сырья, находят применение в медицине и ветеринарии, используются в синтезе светочувствительных, биологически активных веществ, материалов различного назначения, экстрагентов и т.д. В конструировании таких структур часто используются производные орто-аллиланилина, взаимное благоприятное расположение в которых аминогруппы и олефшгового фрагмента позволяет использовать широкий набор трансформаций, приводящих как к аналогам индола, хинолина, так и к соединениям с несколькими гетероатомами в конденсированном цикле. Для получения такого типа гетероциклов из алкениланилинов предложены многочисленные способы, включающие металлокомплексньш, кислотный катализ, методы радикальной, фотохимической, электрофпльной циклизации. Каждое из перечисленных направлений имеет свои преимущества и недостатки, ограничивающие их широкое использование, что стимулирует поиск новых подходов к получению отдельных представителей бензкон-денсированных гетероциклов. К настоящему времени недостаточно изученными остаются реакции образования производных метанооксазолохинолина, бензоксазоцина, бензоксазо-нина и 2-винилиндолнна из о/шго-алкенил- и орто-цнклоалкениланилинов. В связи с тем, что в ходе выполнения работ в этом направлении, наряду с получением новых теоретических данных, синтезируются и практически значимые вещества, поиск эффективных путей синтеза бензконденсированных гетероциклов из орто-алкеннланшпшов является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам: «Развитие новых методов синтеза гетероциклических систем» (№ государственной регистрации 0120.0801444) и «Направленные синтезы азот-, кислород- и серусодержащих гетероциклических систем с заданными свойствами» (№ государственной регистрации 01201152190).

Цель работы. Исследование и разработка методов синтеза производных метанооксазолохинолина, бензоксазонина, бензоксазоцина и индолина из орто-пентениланилинов.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи: синтез производных глицина на основе оряю-пентениланилинов и исследование их гетероциклизации в метанооксазолохинолины под действием ангадридов карбоновых кислот; исследование их йодциклизащш в бензоксазонины и бензоксазоцины; синтез амидов и сульфонилами-дов на основе орто-пентениланилинов. исследование их циклизации в функционально замещенные индолины.

Научная новизпа » практическая значимость. Получены ранее не описанные данные о появлении изомерии среди производных алкениланилинов, обусловленной наличием асимметрического центра при а-углеродном атоме оршо-алкеннльного звена. Показано, что Л'-ацил-Л-(алкенилфенил)глицины существуют в виде переходящих друг в друга хул- и а)1(г-атропоизомерных форм. При наличии заместителя во втором орто-положении бензольного кольца переход .*}?<- и алл'-атропоизомеров друг в друга при уме-

ренных температурах становится невозможным, что позволяет выделить их в индивидуальном виде.

При взаимодействии пуп- или алй-атропоизомера Л'-ацетил-Л-[6-(1-метилбут-2-ен-1-ил)-2-метилфенил]глицина с ангидридами карбоновых кислот, дициклогексилкарбо-диимидом или изопропенилацетатом образуются (5/?*)- или (б^-изомеры (1Я*,ЗаЛ*,4Д*,115*)-За,5,9,11-тетраметил-4,5-дигидро-ЗаЯ-1,4-метано[1,3]оксазоло[3,2-а]хинолин-2-она в качестве легко выделяемого мажорного продукта реакции.

Установлено, что взаимодействие Л,-арнлсульфонил-Л^-[2-(1-метилбут-2-ен-1-ил)фенил]глицинов с молекулярным йодом протекает как стерео- и регыо-селективная реакция 9-эндо-циклизации с образованием (55*,6Й *,1К *)-6-иод-1 -арилсульфонил-I,5,6,7-тетрагидро-4,1 -бензоксазонин-3(2/У)-онов.

При взаимодействии Лг-толуолсульфош1л-А-[6-(2-циклопешеи-1 -ил)-2-метилфе-нил]глицина с молекулярным йодом обнаружено образование не ожидаемого продукта двойного иодирования циклопентанового кольца - (ЗД*,ЗаД*)-1,3-дииод-8-метнл-7-[(4-

метилфенил)сульфонил]-3,За,6,7-тетрагидробензо[е]циклопента[^][1,4]оксазоцин-5(2//)-

она.

Обнаружена зависимость направления реакций элиминирования или замещения Л-арилсульфонил-2-(1-йодэтил)индолинов от природы аминного основания, природы присутствующей в растворе соли, пространственной ориентации заместителей у азотсодержащего кольца и температуры кипения растворителя.

Среди продуктов йодциклизации 2-пентениланилина обнаружено производное 2-иодэтшшндолина, проявляющее цитотоксическую активность.

Апробация работы. Результаты работы доложены на Международной молодежной конференции «Катализ в органическом синтезе» (г. Новочеркасск, 2012 г.), XV Молодежной школе-конференции по органической химии, (г. Уфа, 2012 г.), Всероссийской научно-технической конференции «Инновационные технологии в области химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2012 г.), III Международной молодежной научно-практической конференции «Коршуновские чтения» (г. Тольятти, 2012 г.), VII Всероссийской научной Интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2013 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК и тезисы 5 докладов на конференциях.

Личиый вклад автора состоит в проведении экспериментальной работы, анализе и интерпретации полученных результатов, непосредственном участии в написании статей и других публикаций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 145 страницах и состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Список цитируемой литературы включает 157 наименований. В приложении приведены спектры ЯМР 'Н и "С синтезированных соединений и результаты биологических испытаний.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы исследования, сформулирована основная цель диссертационной работы, поставлены задачи исследования, показаны научная новизна и практическая ценность.

1. В первой главе (литературный обзор) рассмотрены методы получения бензкон-денсированных гетероциклов из производных орто-аллиланштина.

2. Во второй главе (экспериментальная часть) описаны синтез амидов и производных глицина из орто-пентениланилинов и реакции их циклизации с получением целевых бензконденсированных гетероциклических соединений.

2.1. Синтез /У-ацил-.Лг-|(2-алкенил)феннл1глицинов

Для получения гетероциклов оксазолохинолиновой, индолиновой, бензоксазонино-вой и бензоксазоциновой структуры из ор/но-алкениланилинов 1-4 реакциями с ангидридами или галогенангидридами карбоновых кислот синтезировали амиды 5-16 по ранее разработанным методикам. Сульфоииламиды 11-16 синтезировали реакциями алкенила-нилинов 1-4 с хлорангидридами арилсульфоновых кислот в присутствии триэтиламина в безводном хлороформе.

И

-3

5-10

И1 = СН3,Я2 = Н(1) Я1 =Н, Я2 = СН3(2) Я1 = Н, Я2 = Н (3)

К1 _ кз = сн3, Я2 - Н (51, 87%; Я1 = Н, Я2 = Я3 = СН3 («), 81% Я1 = СН3, Я2 = Н, Я3 = СбН5 (7), 82%; Я3 = 2-МО,С6Н., (8), 96% Я3 = ОСуа5 (9), 85% Я1 - Н, Я2 = СН3, Я3 = ОС2Н5 (10), 84%

Я1 = СН3, Я2 = Н, Я3 = Т$ (11), 76%; Я1 = Н, Я2 = С.Н3, Я3 = Та (12), 80% Я1 - СН3, Я2 = Н, Я3 - N5 (13), 68%; К1 = Н, Я2 - СН3, Я3 - N5 (14), 78% Я1 = Я2 = Н, Я3 - Тэ (15), 56%

ЕЦИ, СНС13

ТвС!

СН3

СН

16

4

Кипячением амидов 5-8, 11-14, 16 с металлическим натрием в бензоле и последующим добавлением метилбромацетата синтезировали эфиры 17-25. Эфир 17 получен

также перемешиванием амида 5 с гидридом натрия в ДМФА с после,чующим добавлением к полученному раствору метилового эфира бромуксусной кислоты.

Я> = СН3, Я2 = Н, Я3 = СН3 (17),68%; (26), 82%; Я1 =Н, К2 = СН3, Я3 = СН3 (18), 81%; (27), 90%; Л1 = СН3, Я2 = Н, Я3 = С6Н5 (19), 76%; (28), 89%,

К1 = СН3, Я2 = Н, Я3 = 2-^'02С6Н4 (20), 74%; (29), 84%;

11 -14 21 - 24 30 _33

а1 = СН3, Я2 = Н, II3 = 4-СН3ОД (21), 73%; (30), 92% Л1 = И, Я2 = СН3, Я3 = 4-СНзСбН4 (22), 69%; (31), 88% Я1 = С'Н3, Я2 = Н, Я3 = г-ЫОгСба, (23), 75%; (32), 84% Я1 = Н. Я2 = СН3, Я3 = 2-Ш2С6Н4 (24), 82%; (33), 81%

16 25,71% 34,86%

По другой схеме для синтеза эфира 18 вначале нагреванием орто-алкениланилина 2 в кипящем толуоле с метиловым эфиром бромуксусной кислоты получали соединение 35. которое после хроматографической очистки вводили в реакцию с бромистым ацетилом в бензоле, что привело с количественным выходом к эфиру 18.

35,51% 18,96%

Эфир 39 был получен с использованием ароматической аминоперегруппировки Кляйзена. Гидрохлорид соединения 37, полученного из этилового эфира Л?-фенилглицина 36 и 4-хлор-2-пентена, нагревали при 145°С в ксилоле 3 ч. Аминоперегруппировка протекала с частичным разложением, приводя к смеси исходного соединения 36 и продукта изомеризации 38. Эфиры 17-25, 39 гидролизовали до кислот 26-34, 40 перемешиванием с гидроксидом лития в водном ТГФ с последующей обработкой водной фазы разбавленным раствором соляной кислоты.

NHCH2COOC2H5

4-хлор~2-пентен

36

Et3N, 80°С

СН,

1. HCl, петролейный эфир

N ~ СНз 2. 145 °С, ксилол СН2СООС2Н5

37, 74%

N СН2СООС2Н5 38, 72%

1.ЫОН. ТГФ - н2о

n-ch2cooc2h5 чсосн3

N — СН2СООН СОСНз 40, 57%

39, 70%

Особенностью 2-алкениланилинов с центром хиральности при а-углеродном атоме аллильного фрагмента является изомерия по связи Аг-И при наличии у атома азота разных заместителей.

СН,

Н,С.

сн2со2н

Рис 1. Общий вид молекулы $уп-П в тепловых эллипсоидах с 50%-ной вероятностью.

Ас

СН2С02Н

anti-Yl

Такие соединения существуют в syn- и anti-атропоизомерных формах, легко переходящих друг в друга при умеренных температурах. Атрогюизомерия подтверждается спектрами ЯМР 'Н и !3С эфиров 17-25, 39 и кислот 26-34, 40, где наблюдается удвоение сигналов атомов, расположенных близко к центру атропоизомерии. Если во втором ор-wo-положении ароматического кольца имеется метальная группа, вращение N-ацилглицинового фрагмента вокруг связи CAr-N становится практически невозможным.

Смесь атропоизомерных кислот эуп-П и сиШ-27, у которых имеется метальная группа в орто-положении ароматического кольца, удалось разделить кристаллизацией. Длительное кипячение кислоты яуп-27 в бензоле не приводит к образованию соединения апй-И. Кристаллизацией из ацетонитрила выделен чистый ^и-атропоизомер 27, структура которого однозначно установлена с помощью рентгеиоструктурного анализа (рис.1).

2.2. Синтез метанооксазолохинолинов из УУ-ацил-Л'-|(алкенил)фенид]глицинов

С целью получения метанооксазолохинолиновых структур исследовали реакцию внутримолекулярного [3+2]-циклоприсоединения в кислотах 26-29, 40 под действием ангидридов кислот, дициклогексилкарбодиимида или изопропенилацетата. Из производных глицина 26, 28, 29, 40 при взаимодействии с этилхлорформиатом в триэтиламине или ди-циклогексиякарбодиимидом получены соединения метанооксазолохинолиновой структуры 41-44а,б.

41 а. 42а, 43а, 44а 416, 426, 436, 446

Условия и реагенты: И.1 = СН3. Я2 = СН3 (26). (41)

a) ЕЮ2СС1, ТГФ, Е13Ы, 20°С; Я1 = СН3, Я2 = С6Н5 (28), (42)

b) СуС=К=ССу, ТГФ, 20"С Я1 = СН,, Я2 = г-МО^С^ (29), (43)

Я1 = Н. Я2 = СН, (40), (44)

При взаимодействии кислоты 28 с ангидридами карбоновых кислот было обнаружено влияние температуры проведения реакции на соотношение образовавшихся изомеров 42а и 426. Нагревание соединения 28 с этилхлорформиатом в бензоле в присутствии Е13К приводило к смеси, в которой соотношение изомеров 42а : 426, судя по спектрам ЯМР *Н реакционной массы составляет к 14:13. Нагревание кислоты 28 при 130°С в уксусном ангидриде дало смесь изомеров в соотношении 42а : 426 == 1:5. Из соединений 42а и 426 первый изомер может быть выделен из смеси кристаллизацией из МеСЫ.

Гетероциклизацию индивидуального зул-атропоизомера кислоты 27 с получением метанооксазолохинолина проводили под действием этилхлорформиата, уксусного ангидрида или при нагревании в бензоле в присутствии дициклогексилкарбодиимида. Также впервые нами опробовано кипячение в изопропенилацетате. С препаративной точки зре-

ния наиболее удачной оказалась гетероциклизация с использованием уксусного ангидрида. В остальных случаях выходы оказались ниже, причем требовалась хроматографиче-

ская очистка продуктов реакции Н,С.

Условия и реагенты:

а: Ас20,1°; б: СН3СООС(СН3>=СН2. 1°;

в: ЕЮОСС1, Е(3К, 1°; г: СуС=К=ССу

В метилбутенильном заместителе мюнхнона 45 пропенильное звено может беспрепятственно вращаться вокруг (С-1)-(С-2) связи. При образовании связи между углеродными атомами С-2 оксазолиевого и С-3 метилбутенильного фрагмента, между атомами С-4 оксазолиевого и С-2 метилбутенильного фрагмента возможно образование соединения 46. При образовании связей между углеродными атомами С-2 оксазолиевого и С-2 метилбутенильного фрагмента, между углеродными атомами С-4 оксазолиевого и С-3 метилбутенильного фрагмента возможно образование гетероцикла 47. Вероятно, судя по спектру ЯМР 'Н реакционной массы, образуются оба гетероцикла, но основным продуктом реакции является соединение 47, которое хорошо кристаллизуется из петролейного эфира, что позволяет выделить его в чистом виде. Доля изомера 46 в реакционной смеси не превышает 12%.

Атропоизомер апй-П в чистом виде выделить не удалось. При взаимодействии смеси кислот апй-П и 20% хуп-атропоизомера 27 с уксусным ангидридом образуется ок-

9

сазолохинолин 49 и около 20% минорного изомера 47, образовавшегося из syn-атропоизомера 27. На схеме приведена реакция только для изомера anti-ll.

Н3С

,СН3 Н

а или б или ]

Ас

N

сн3 V

СН2СООН anti-21

н,с.

сн.

,сн3 н сн3

О"

48

П N СН, 10

9| N-сн3 ю тг

н

49, 59%

Условия и реагенты:

а) Ас20, t° ; б) EtOjCCl; в) CyC=N=CCy.

50

При кристаллизации из петролейного эфира выпадает 59% чистого изомера 49, из ацегонитрила - 29%. Структуры соединений 47 и 49 установлены рентгеноструктурным анализом (рис.2,3) и подтверждены спектральными методами.

Рис 2. Общий вид молекулы 47 в тепловых эллипсоидах с 50%-ной вероятностью.

Рис 3. Общий вид молекулы 49 в тепловых эллипсоидах с 50%-ной вероятностью.

2.3. Синтез йодпроизводных 4,1-бензоксазонина и 4,1-бензоксазоцина

С целью получения бензоксазонинов и бензоксазоцинов исследовали реакцию иод-циклизации кислот 30-33 под действием молекулярного йода в присутствии МаНСО;, или КгСОз в СН2С12 с получением соединений 51-54 [(5Й*,6Я* 75*)-изомеры]. Для этой реак-

г

ции галогенциклизации нами предполагается два варианта образования гетероциклов 5154, который может включать стадии В—>Г->Д->(51 -54), где последняя является стадией расширения цикла, или же непосредственное образование девятичленного продукта эндо-циклизации по стадиям В—>Д—>(51-54). Оба варианта равновероятны.

Я1 = СН3, К2 = Н, К3 = 4-СН3С6Н4 (30), (51), 38%; Я1 = Н. Я2 = СН3, И3 = 4-СН3С6Н4 (31), (52), 40%; Я1 = СН3, Я2 = Н, И3 = 2-МОгСйН4 (32), (53), 66%; Я1 = Н, Я2 = СН3, Я3 = 2-Ы02С„Н4 (33), (54), 56%;

Полученный нагреванием эфира 21 в насыщенном метанольном растворе аммиака в автоклаве амид 55 при перемешивании с 12 в тех же условиях, что и для соединений 3033, дает гетероцикл 51. При образовании этого соединения также возможны оба равновероятных механизма реакции. При её прохождении через стадии Е—>Ж—>3—>И—>51 этап 3—>И является стадией расширения цикла.

Также она может проходить только через стадии Е^>И—>51 как эндо-циклизация, приводящая непосредственно к 9-членному гетероциклу. В обоих случаях имин бензоксазонина И подвергается последующему гидролизу с образованием гетероцикла 51.Структура бензоксазонина 51 установлена рентгеноструктурным анализом (рис. 4) и подтверждена ЯМР и Рис. 4. Общий вид молекулы 51 в представлении масс.спектрами.

атомов эллипсоидами атомных смещений с 50% вероятностью.

сн.

сн.

сн3

н,с.

N СН2СООСНз МеОН Те 120°С,5 ч

21

СН, 1Ъ к2СОз

Т5

N СН2СОМН2 СНгС12

55

Н,С.

н,с

51

На направление реакции иодциклизации таких производных глицина влияет структура алкенильного фрагмента. При взаимодействии кислоты 34 с молекулярным йодом в присутствии К2СОз образуются ожидаемый продукт галогенциклизации 56 и ранее не наблюдавшееся в подобных реакциях гетероциклическое соединение 57 с двумя атомами иода в молекуле.

Нами предлагается следующий дискуссионный механизм образования этого соединения, который в принципе, учитывает основные предпосылки теоретической органической химии, хотя вполне возможны и другие маршруты реакции. Образовавшийся при взаимодействии ллй-атропоизомера соединения 34 и молекулярного иода классический иодониевый комплекс претерпевает обычную реакцию галогенциклизации, приводя к бензоксазо-цину 56.

Рис. 5. Общий вид молекулы 57.

После этого промежуточный карбкатион К, образующийся при содействии тозиль-ной группы, вероятно, стабилизируется выбрасывая протон, приводя к нестабильному ал-лильному иодиду Л. Возможен вариант, когда этот аллильный иодид перегруппировывается в промежуточное малостабильное соединение М, дегидрогалогенирование которого ведет к производному циклопентадиена Н. Последующая реакция йодциклизации этого соединения приводит к бензоксазоцину О, который может взаимодействовать ещё с одной

молекулой йода с образованием карбкатиона П. К последнему из-за стерических факторов не может присоединиться анион йода, и поэтому карбкатион П стабилизируется выбросом протона в продукт реакции 57. Структура соединения 57 установлена рентгеноструктур-ным анализом (рис. 5) и подтверждена спектральными данными.

12, к2со3

СН2С12, 20°С

56, 27%

57, 32%

2.4. Полу чение производных 2-(гидроксиэтил)индолина и 2-винилиндолина

С целью получения 3-метилзамещенных производных 2-винилиндолина из о-алкениланилинов, имеющих центр хиральности при а-углеродном атоме алкенильного фрагмента, исследовали реакцию окислительной циклизации Л'-ацилированных орто-пентениланилинов под действием Рё(ОАс)2, Си(ОАс)г, а также реакцию их иодциклизации с последующим дегидрогалогенированием образовавшихся 2-йодзтилиндолинов.

При нагревании Л'-этоксикарбонилированных алкениланилинов 9,10 в присутствии Рс1(ОАс)2 образуются транс- и 1<ис-изомеры 58а,б, 59а,б в соотношении 7:1, а из /V-тозилата 11 получена смесь транс- и цис-изомеров 60а.б в соотношении 3:1.

Окислительная циклизация тозилата 11 с использованием 0.5 экв Си(ОАс)2 также приводит к образованию транс- и г/г<с-2-винилиндолинов 60а,б в соотношении 7:3. Кристаллизацией смеси транс- и ^иоизомеров 60а и 606 из этанола выделяли в индивидуальном виде транс-изомер 60а.

9-11 58а,59а,60а 586,596,606

Я1 = СН3, Я2 = Н, Я3 = СОС2Н5 (9), (58), 46%;

Я1 = Н, Я2 = СН3, Я3 = СОС2Н5 (10), (59), 48%;

Я1 = СН3, Я2 = Н, Я3 = Б02С6Н4-4-СН3 (11), (60), 42%;

При проведении окислительной циклизации алкениланилида 5 с А'-ацетильной защитой получен трановинилиндолин 61а как единственный продукт реакции с выходом 74%. Аналог с орто-метальной группой 6 в этих условиях цшотизуется также с образованием единственного изомера индолина 62а с т/>ш/с-расположенными заместителями при атомах С"' и С3.

Р<1(ОАс)2 (5 мол%)

пиридин/толуол (1:5), —N

\ МНАс 02-воздух, 80°С \ \

Я2 Ас

5'6 Я1 = СН3, Я2 = Н (5), (61а), 74%; 61а, 62а

Я' = Н, Я2 = СН3 (6), (62а), 57%;

С целью получения из АГ-арилсулъфонатов 11-13.15 производных 2-винилиндолина и 2-(1-гидроксиэтил)индолина исследовали реакцию их йодциклнзации с последующим дегидрогалогенированием или замещением атома иода на кисородсодержащую функцию. Для этого амиды 11-13,15 вводили в реакцию с молекулярным иодом, получив смесь транс- и г#ыс-2-(1-иодэтил)индолинов 63-66а,б.

11_13 и 63а, 64а, 65а, 66а 636,646,656,666

я' = СН3, Я2 = Н, Я3 = 4-СН3С6Н4 (11), (63а, 42%; 636) Я1 = Н, Я2 = СН3, Я3 = 4-СН3С6Н4 (12), (64а, 35%; 646) Я1 = СН3, Я2 = Н, Я3 = 2-М02С6Н4 (13), (65а,6, 39%) Я1 = Н, Я2 = Н, Я3 = 4-С'Н3С6Н4 (15), (66а, 21%; 666) 7ранс-изомеры 63а, 64а, 66а являются преобладающими продуктами циклизации и

легко выделяются из смеси кристаллизацией из этанола. В продуктах циклизации нитро-

бензолсульфонильного производного 13 также преобладает транс-изомер 65а, однако в

12, КаНС03 СН2С12

пиридин/толуол (1:5), 02-воздух, 80°С

58а,59а,60а

Си(ОАс)2 (0.5 зкв) или

Р(3(ОАс)2 (5 мол%)

этом случае кристаллизацией из этанола выделить его в индивидуальном виде не удается. Взаимная ориентация метильного и иодэтильного заместителей индолинового кольца соединения 66а установлена рентгеноструктурным анализом (рис. 6).

Полученные 2-йодэтилиндолины нагревали при кипении в различных аминах с целью получения 2-винилиндолинов. При кипячении транс-изомера 63а в пиперидине образуется смесь продуктов дегидроио-дирования 60а, 67 и замещения 68 с общим выходом 78% (табл. 1).

Для исключения образования амина 68 соединение 63а кипятили в №метилпиперидине. Реакция элиминирования заканчивается за 30 ч с образованием виннльного производного 60а с выходом 80% (после кристаллизации из этанола). Изомер 67 отсутствовал. При нагревании соединения 63а в № пропилпиперидине время реакции существенно уменьшается при сохранении выхода продукта дегид-рогалогенирования 60а приблизительно на том же Рис. 6. Общий вид молекулы 66а. уровне (табл. 1).

Кипячение соединения 63а в триэтиламине или диизопропиламине в течение 5 ч не приводит к заметному образованию продуктов дегидроиодирования. Несмотря на высокую основность этих аминов, для протекания дегидрогалогенирования соединения 63а, вероятно, не достаточна их температура кипения.

^ эд- I кипячение ТБ

И. = Н, СН3, С3Н7

68

При нагревании соединения 63а в ДМФА в течение 2 ч образуется продукт замещения галогена, образование продуктов дегидрогалогенирования не наблюдается. Хрома-тографированием на силикагеле смеси продуктов реакции в ДМФА выделен эфир муравьиной кислоты 69а и (17? *)-изомер 70а исходного тозилата (-20%).

Таблица 1. Соотношение продуктов реакции дегидроиодирования соединения 63а в аминах

№ п/п Амин Условия реакции Выход продуктов реакции, %

60а 67 68

1 Рур 106°С,5 ч 47 15 15

2 Ме-№-Рур 108°С, 30 ч 80 - -

3 Рг-ТЧ-Рур 152°С, 4 ч 76 - -

Образование эфира 69а, по нашему мнению, представляет собой последовательный процесс 63а—>Т—>У, включающий стадию замещения атома иода на группировку четвертичной соли, гидролизующуюся при обработке реакционной смеси в эфир 69а. Соединение 70а, возможно, образуется в результате атаки появившегося в реакционной смеси аниона иода по механизму 8^2 на углеродный атом С' исходного соединения 63а.

При увеличении длительности нагревания до 4 ч появляющийся по ходу реакции изомер 70а практически исчезает и образуется (1Я*)-эфир 69а и его (1'5*)-изомер 696 в соотношении = 9:1.

Образование эфира 696, вероятно, связано с протеканием последующей реакции 5^2 замещения галогена на формильную группу в индолине 70а.

Предполагая, что изначально высокая концентрация аниона йода может способствовать увеличению содержания соединения 70а в реакционной смеси в раствор соедине-

16

ния 63а в ДМФА добавляли 4 экв К1, что могло бы привести к увеличению содержания (Г5*)-изомера 696. Однако, при нагревании в таких условиях образуется 2-винилиндолин 60а (выход после хроматографической очистки 29%) и смесь эфиров 69а и 696 в соотношении 77:23 с общим выходом 13%. .СИ,

Н,С.

(СН3)2МСНО KI

Н,С

69а + 696

77 :23 13%

63а

60а, 29%

При нагревании соединения 66а в ДМФА в течение 4 ч образуется смесь индоли-нов 71 и (72а,б). Измерением интегралов сигналов протонов в спектре ЯМР 'Н этой смеси установлено, что смесь эфиров (72а,б) является преобладающим продуктом реакции, где их суммарное соотношение с винильным производным 71 составляет = 6:1. Смесь эфиров 72а и 726 была выделена хроматографированием на колонке в соотношении 93:7.

При добавлении в раствор соединения 66а в ДМФА 4 экв KI содержание в реакционной смеси винильного производного 71 возрастает, достигая при этом соотношения ин-долин 71 : смесь эфиров (72а,б) = 1:1.

OCHO

72а

66а 71

а) 5%; 6)29%

Условия и реагенты: a) (CH3)2NCHO, t° ; б) KI, (CHANCHO, t°

726

93 : 7

общий выход: а) 34%; б) 32%

Рис.7. Общий вид суперпозиции диасте-реомеров 72а,б.

Структура соединения 72а,б установлена методом РСА (рис. 7). Формильная группа разу-порядочена по двум положениям так, что соединение представляет собой сокристалл двух диа-стереомеров 72а - (Г£*,2Й*,ЗЛ*) и 726 -(VR*,2R*,3R*) - в соотношении 92(2):8(2), как и (в пределах погрешности) обнаружено при хро-матографировании.

При нагревании соединения 63а в ДМФА с 4 экв КОАс образуются соединения 60а, 67 и смесь эфиров 74а и 746. В условиях хромато-графирования на колонке с силикагелем этили-деновое производное 67 подвергается изомеризации. В первых фракциях была выделена смесь

2-винилиндолина 60а, 2-этилидениндола 67 и индола 73. Причем первоначальное соотношение изомеров 60а и 67 до внесения в колонку с силикагелем равное 4 : 5, после хрома-тографирования изменилось на 4 : 1 за счет изомеризации этилиденового 72а,б.производного в индол 73 [соотношение 60а : 67 : 73 после хроматотрафирования 4 : 1 : 4, общий выход 59%]. Смесь эфиров 74а и 746 получена в соотношении 7:3 с общим выходом около 11%.

Н,С.

(СН3)21ЧСНО Н,С.

„СНз

н

63а

N \ Тя

60а

ели

Те 74а

746

11%

7:3

Общий выход 60а. 67, 73 = 59%

Попытка получения производного 2-(1-гидроксиэтил)индолина через реакцию непосредственного нуклеофильного замещения иода в индолине 63а на ОН-группу нагреванием с КОН в ДМФА привела к этилиденовому 67 и винильному производным 60а в соотношении 100:35.

Н,С

.СН3 Н,СН3

N * 1

^ Н

Те 63а

(С[13)2КСПО

кон

60а

Н,С

сн,

,СН3

N Те

67

Н,С

,СН3 Н

Ч н

Та 75а, 10%

.ОН "СН,

СН3

N Те

Е1

73, 5%

Доля 2-(1-гидроксиэтил)-замещенного индолина 75а, судя по данным ЯМР 'Н, не превышает 10%.

При выдерживании смеси соединений 69а и 696 в этанольном растворе ИаОН образуется смесь гидроксиэтилпроизводных 75а и 756 с выходом 53%.

сн.

н,с

69а,696

N801-1

ЕЮН 30-40°С

Н,С

N \

Те 75а

ОН СН,

Общий выход : 53%

756

Образующиеся в результате йодциклизации гетероциклы 65а и 656 разделить кристаллизацией не удается, они выпадают смесью в соотношении 4:1. Обнаружено, что при кипячении смеси этих соединений 65а и 656 в ксилоле дегидрогалогенированию подвергается только транс-андотт 65а, тогда как г^оизомер 656 остается без изменения, в результате чего образуется т/гянс-2-винилиндолкн 76а с выходом 36%. При длительном кипячении в псевдокумоле в присутствии 4-эквивалентов Лг-изопропилпиперидина образуются и транс-, и ^кс-виншшндолины 76а и 766 в соотношении ~ 4 : I. Мы предполагаем, что разнонаправленность метального и йодэтильного фрагментов не препятствует молекулам соединения 65а и амина принять необходимую для протекания дегидроиодирова-ния ориентацию относительно друг друга. ¡(ие-Расположение этих заместителей и связанная с этим ориентация в пространстве атомов йода и метальной группы йодэтильного звена, вероятно, препятствуют протеканию дегидроиодирования. Возможно, это препятствие преодолевается после повышения температуры еще на 15-20°С.

О

Н-.С

N Рг1

Н,С

65а

Н,С

СН,

ксилол

кипячение

— О

N

Рг1' .

рн3 н

N I

N3

.СН,

656

76а. 36%

Н,С

76а

656

псевдокумол кипячение

Винилиндолин 76а удается получить в чистом виде хроматографированием реакционной смеси на колонке и последующей кристаллизацией из этанола.С целью получения функционализированных производных 2-винилиндолина осуществляли снятие нит-рофенилсульфонильной защитной группы перемешиванием соединения 76а с тиофенолом в ДМСО в присутствии К2СО3. При взаимодействии индолина 77 с бромистым аллилом или кротилом в присутствии К2СО3 образуются соответствующие М-алкенилпроизводные 78 или 79.

Н3С

Н3С РЬБН, К2С03

Н3С

сн3

N

ДМСО, 20°С

N I

Н

к2со3

ацетон, 20°С

Ы'

N5

Я

76а

77, 86%

11=Н (78), 86%; Я=СН3 (79), 86%;

2.5. Результаты биологических испытаний

Соединения 26, 41 а,б, 47, 49, 66а были исследованы в Институте биохимии и генетики УНЦ РАН (д.б.н. Вахитова Ю.В.) на цитотоксическую активность и их влияние на метаболическую активность клеток линии НЕК293, НерС2, .1игка1. Исследование метаболической активности клеток при действии веществ показало, что индолиновое производное 66а проявляет высокую токсичность в отношении клеток линии НЕК293 (ТС50 = 10,72 мкМ), НерС2 (1С50= 40,83 мкМ), Ьгка! (1С50 = 14,96 мкМ).

1. Установлено, что синтезированные Лг-ацил-Д''-(2-алкенилфенил)глицины с центром хиральности при а-углеродном атоме алкенильного фрагмента существуют в виде переходящих друг в друга ¿уп- и аий-атропоизомеров. При наличии заместителя во втором орто-положении ароматического кольца этот переход становится практически невозможным.

2. Выявлено, что соотношение (5Я*)- и (55'*)-изомеров 5,7,11-триметил-За-фенил-метано[1,3]оксазоло[3,2-а]хинолин-2-она зависит от способа генерирования мюнхнона и температуры реакции. Получены индивидуальные .чуп- и апй-атропоизомеры А'-ацетил-Лг-[2-(1-метилбут-2-ен-1-ил)фенил]глицина, взаимодействие .гуп-атропоизомера которого с ангидридами карбоновых кислот приводит к (5И")-, а апгг'-атропоизомера к (55 )-изомеру За,5,9,П-тетраметил-4,5-дигидро-ЗаЯ-1,4-метанооксазолохинолина.

3. Впервые синтезированы производные бензоксазонина из ор/ио-алкениланилинов взаимодействием Л^-арилсульфонил-Л/-{[(3^-пент-3-ен-2-ил]фснил}глицинов и глицина-мида с молекулярным йодом. Установлено, что реакция протекает как регио- и стерео-селективная 9-эндо-циклизация с образованием соответствующих (5/? *,6Д*,75*)-А-арилсульфонил-6-иод-5,7,9- или -5,7,11-триметил-1,5,6,7-тетрагидро-4,1-бензоксазонин-3(2Л)-онов.

4. Обнаружен необычный продукт двойного йодирования - 1,3-дииод-8-метил-Э,За,6,7-тетрагидробензо[е]циклопента[^][1,4]оксазоцин-5(2Я)-он в условиях реакции йодцикли-зации Л?-тозил-№(2-циклопент-2-ен-1-ил-6-метилфенил)глицина.

5. Показано, что при окислительной циклизации Л/-ацетил-2-(1-метпбут-2-ен-1-ил)анилинов под действием Рё(ОАс)2 образуется единственный - (25* ЗЙ*)-изомер 2-ви-нил-3-метилиндолина, тогда как Л'-этоксикарбонильная и Д/-тозильная 1-руппы способствуют образованию также и (25'*,35*)-изомера.

ВЫВОДЫ

6. Установлено, что при нагревании Лг-тозш1-2-(1-йодэтил)-3,5-диметилиндолина в пиперидине образуются 2-винил-, 2-этилиден- и 2-(Лг-пиперидинил)этилиндолины, тогда как в Л-алкилпиперидинах и в днметилформамиде (ДМФА) - 2-винилиндолин и 2-(1-формило[чхттпл)индолин, соответственно. Добавление иодида или ацетата катая в раствор ДМФА способствует образованию 2-винилиндолина наряду с продуктами замещения йода.

7. Показано, что (2/i*,3Ä*)-2-f (15*)-1-подэтпл]-3-метил-1-[(4-метилфен1и)сульфо-нил]индолин проявляет высокую цитотоксичность в отношении клеток линии НЕК293 (1С50 = 10,72 мкМ), HepG2 (1С50 = 40,83 мкМ), Jurkat (1С50 = 14,96 мкМ).

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Мазгарова (Бижанова) Г.Г., Абсалямова A.M., Гатауллин P.P. Получение 2-винилин-долшюв из 2-(2-пентен-4-ил)-4-метиланшшна. // Журн. орг. химии. - 2012. - Т. 48. -Вып. 9. - С. 1201 - 1210.

2. Мазгарова (Бижанова) Г.Г., Супоницкий К.Ю., Гатауллин P.P. Влияние солевых добавок на направление реакции (2й*,ЗД*)-2-[(ГЯ*)-1-иодэтил)]-3-метил(3,5-диметил)-1-толуолсульфоиилиндолинов с диметилформамидом. // Журн. орг. химии. — 2013. - Т. 49. -№9. -С. 1337-1343.

3. Складчиков Д.А., Мазгарова (Бижанова) Г.Г., Николаев В.П., Гатауллин P.P. Получение производных 2-винилиндолина окислительной циклизацией 2-алкениланилинов. // Химия гетероцикл. соединений. — 2013. -№ 5. —С. 739 — 747.

4. Мазгарова (Бижанова) Г.Г., Гатауллин P.P. Синтез производных ЛГ-аллил- и N-ацил-2-виш1Л1шдолина. // Журн. общей химии. - 2014. - Т. 84. - № 4. - С. 592 - 595.

5. Мазгарова (Бижанова) Г.Г., Фатыхов A.A., Гатауллин P.P. Получение мета-но[1,3]оксазоло[3,2-а]хинолин-2-онов из 2-(пент-3-ен-2-ил)анилинов. // Журн. орг. химии. - 2014. - Т. 50. - № 8. - С. 1172 - 1179.

6. Мазгарова (Бижанова) Г.Г., Фатыхов A.A., Гатауллин P.P. Получение (511*)- и (55*)-изомеров 5,7,11 -триметил-3 а-фенил^1,5-дигидро-3 аН-1,4-метано[1,3]оксазо ло[3,2-а]хинолин-2-она. //Журн. орг. химии. - 2014.-Т. 50. -№ 9. - С. 1361 - 1365.

7. Мазгарова (Бижанова) Г.Г., Супоницкий К.Ю., Гатауллин P.P. Синтез (5R*,6R*,7S*)-6-йод-1,5,6,7-тетрагидро-4,1-бензоксазоннн-3(2Я)-онов. // Журн. орг. химии. - 2014. -Т. 50. - № 10. - С. 1487 - 1493.

8. Мазгарова (Бижанова) Г.Г., Гатауллин P.P. Исследование влияния природы растворителя на дегидроиодирование Лг-арилсульфонатов 3,5-диметил-2-(1-иодэтил)индолина. // Сборник тезисов и статей международной молодежной конференции "Катализ в органическом синтезе". -Новочеркасск. -2012. -С. 134- 136.

9. Мазгарова (Бижанова) Г.Г., Гатауллин P.P. Синтез 2-винилиндолинов из алкенилани-линов. // Материалы XV Молодежной школы-конференции по органической химии. -Уфа.-2012.-С. 53.

10. Мазгарова (Бижанова) Г.Г., Гатауллин P.P. Исследование синтеза производных N-алкенил-2-винилиндолина из 2-алкениланилинов. // Материалы III Международной молодежной научно-практической конференции «Коршуновские чтения». - Тольятти. -2012.-С. 73-74.

И. Мазгарова (Бижанова) Г.Г., Гатауллин P.P. Получение производного 2-(1-гидроксиэтил)индолина. // Материалы Всероссийской научно-технической конференции "Инновационные технологи! в области химии и биотехнологии".-Уфа. - 2012. -С. 86.

12. Мазгарова (Бижанова) Г.Г., Гатауллин P.P., Ибатуллина З.А., Талипов Р.Ф. // Материалы VII Всероссийской научной Интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». - Уфа. - 2013. -С. 46 - 47.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 25.12.2014 г. Бумага офсетная. Отпечатано методом ризографии. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 130 экз. Заказ №162

Типография ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3