Новые конденсированные гетероциклические системы на основе 2,2,4-триметилгидрохинолинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Лещева Евгения Викторовна

НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ 2,2,4- ТРИМЕТИЛГИДРОХИНОЛИНОВ

Специальность 02.00.03- органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Воронеж - 2004

Работа выполнена р Воронежском государственном университете

Научный руководитель: доктор хим. наук, профессор

Шихалиев Хидмет Сафарович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Боев Виктор Иванович кандидат химических наук, доцент Щербань Анатолий Иванович

Ведущая организация: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского

РАН (г. Москва)

Защита состоится «29>> октября 2004 года в 15 часов 00 минут на заседании диссертационоого совета Д.212.038.19 в Воронежском государственном университете по адресу: 394693 Воронеж, Университетская пл., 1, ауд. 243.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского государственного университета

Автореферат разослан «Д 0 » сентября 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Крысин МЮ.

14Р24

Актуальность проблемы. Химия гетероциклических соединений в настоящее время является одной из наиболее интенсивно развивающихся областей органической химии в связи с тем, что многие из них являются фрагментами природных соединений, а также физиологически активными веществами с широким спектром действия. Особый интерес представляют конденсированные гетероциклические системы, содержащие несколько различных азот-, кислород-и серосодержащих циклов. Кроме этого, до настоящего времени актуальными остаются проблемы связанные с разработкой новых методов и реакций, позволяющих осуществлять направленный синтез новых гетероциклических систем, в том числе структурно близких природным, изучением их образования, реакционной способности. При этом одной из ключевых проблем конструирования новых и труднодоступных гетероциклических систем является выбор доступных субстратов, обладающих большими препаративными возможностями.

В этом плане перспективны легкодоступные 2,2,4 - триметилгидрохиноли-ны, являющиеся представителями пространственно затрудненных гетероциклических аминов. Наличие в них нескольких реакционных центров - вторичной аминогруппы, аллильного метила и ароматического кольца - делает их ценными субстратами для синтеза разнообразных линейных и конденсированных систем. Химия 2,2,4-триметилгидрохинолинов достаточно хорошо изучена, в частности, подробно исследована их реакционная способность по аминогруппе со многими электрофильными реагентами и по ароматическому ядру в реакциях электрофильного замещения. В то же время многие аспекты химии 2,2,4-триметилгидрохинолинов остались открытыми. К таковым, прежде всего, относятся: разработка стратегии направленного синтеза конденсированных систем, содержащих гидрохинолиновый скелет, вопросы пространственного строения и устойчивости новых систем.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии по теме "Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе кислород-, серу- и азотсодержащих ? гетеродиклов"(рег. № 01.9.90001112).

Цель настоящего исследования заключалась в разработке стратегии и тактики синтеза новых, конденсированных гетероциклических систем на основе 2,2,4-триметилгидрохинолинов, исследовании реакций их функционализа-ции; изучении свойств, строения, механизмов образования, устойчивости новых гетероциклических систем.

Научная новизна работы.

Разработаны методы синтеза оригинальных поликонденсированных гетероциклических систем, аннелированных с гидрохинолиновым циклом по связям [с] и [у]:

- 4,4,6-триметил-4#-пирроло[3,2,1-ц]хинолинов реакцией Бишлера-Мелау в ряду 2,2,4-триметилгидрохинолинов;

-4//-пирроло[3,2,1 -ц]хинолин-1,2-дионов и их гидрированных аналогов реакцией Штолле, распространенной на замещенные 2-2^4-тРИ.метилгидрохинолины;

ГОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ ШМОТСКА

-1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-ц]хинолин-4,5-дионы взаимодействием 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов с оксалилхлоридом;

-1,2-диоксо-5-тиоксопирроло[3,2,1 -у]хинолин-6-илиденов и 4,5-диоксо[3,2,1-у]тиопирано[2,3-с]хинолинов циклоприсоединением диметилового эфира аце-тилендикарбоновой кислоты к 1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло[3,2,1-у]хинолин-4,5-дионам.

Изучены некоторые особенности протекания реакций: Бишлера-Мелау в ряду 2,2,4-триметилгидрохинолинов.

Показано, что в -4#-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионах и их гидрированных аналогах изатиновый цикл сохраняет свою избирательную реакционную способность p-карбонильной группы в реакциях конденсации с ариламинами, тиосемикарбазидом и метиленактивными соединениями.

Получены новые спиросоединения на основе 4Д'-пирроло[3,2,1 -у]хинолин-1,2-дионов и их гидрированных аналогов взаимодействием последних с N,N-; S,N-; 0,N-; C,N- бинуклеофилами.

Масс-спектрометрически установлена относительная устойчивость различных конденсированных циклов в новых гетероциклических системах; показано, что наиболее устойчивыми является хинолиновый цикл.

Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препаративно-доступных способов получения конденсированных гетероциклических систем, содержащих гидрохинолиновый скелет: 4//-пирроло[3,2,1-у]хинолина, 4Н-пирроло[3,2,1 -у]хинолин-1,2-диона, 1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1 -

у]хинолин-4,5-диона и др. Синтезированы более 100 новых гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью.

На защиту выносятся результаты: -разработки общих стратегических и тактических подходов к построению новых конденсированных 1\Г,0,8-содержащих гетероциклических систем на основе 2,2,4-триметилгидрохинолинов;

-изучения особенностей протекания наиболее важных реакций 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1 -тионов; пирроло[3,2,1 -ц]хинолин-1,2-дионов; 1' ,3 '-дитиолилиден-2'-хинолин-3-тионов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2000г.); Второй региональной научной конференции по органической химии «Органическая химия на пороге третьего тысячелетия - итоги и перспективы» (Липецк, 2000г.); III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2001г.); Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетеро-циклов и алкалоидов" (Москва, 2001, 2003гг.); IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений "Петербургские встречи" (Санкт-Петербург, 2002); International conference "Chemistry of nitrogen containing heterocycles" (Kharkiv, Ukraine, 2003).

%•*, /.HOHfJth

»^T'-ii» i » *«« ** *«>

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ: 7 статей, из них 5 в реферируемых журналах; 7 тезисов докладов конференций различных уровней.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 145 наименований, состоит из 3 глав, 52 таблиц, 31 рисунка.

1.Аннелирование 2,2,4-триметилгидрохинолинов по связям [с] и [¡Л

2,2,4-Триметилгидрохинолины, являясь представителями пространственно затрудненных вторичных гетероциклических аминов, имеют в своей структуре реакционноспособную аминогруппу, связанную с ароматическим кольцом. Это позволяет по аналогии с ароматическими аминами проводить для них реакции аннелирования по связям [у].

С целью синтеза новых конденсированных азотсодержащих гетероциклических систем на основе 2,2,4-триметилгидрохинолинов, изучена возможность аннелирования последних по реакциям Бишлера-Мелау и Штолле. Осуществлен также поиск альтернативных путей и методов синтеза 4,4,6-триметил-8-К-4//-пирроло[3,2,1-ц]хинолиндионов-1,2 и их функциональных производных.

1.1. Реакция Бишлера-Мелау в ряду 2,2,4-триметилгидрохинолинов

Реакция Бишлера-Мелау является одним из удобных методов синтеза ин-дольного цикла на основе первичных и вторичных аминов.

В настоящем исследовании изучена данная реакция в ряду 6-К2-7-Я3-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолинов X и 4-К'-6-Яг-7-К3-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов 2.

В синтезе индольного цикла по реакции Бишлера-Мелау по одному из предложенных ранее механизмов на первой стадии реакции образуется промежуточный ариламинокетон, который затем циклизуется под действием второй молекулы ариламина. С целью подтверждения данного механизма был осуществлен синтез некоторых И-фенацилпроизводных 2,2,4-триметилгидрохинолинов За-д и 4, взаимодействием последних с 4-Я-фенацилбромидами при низких температурах и в присутствии акцепторов бро-моводорода.

При подборе условий реакции получения Ы-фенацилпроизводных были опробованы следующие системы: 1) ацетон - поташ; 2) ацетон - триэтиламин; 3) диоксан - поташ. Наилучшей оказалась третья система. Очевидно, гемдиме-тильные группы экранируют атом азота и для протекания реакции с достаточной скоростью необходимо нагревание до 60-80°С.

Реакция Бишлера-Мелау в классическом варианте сплавлением 2,2,4-триметилгидрохинолинов с 4-Я-фенацилбромидами при соотношении 2:1 и температуре 130-150°С приводит к получению соответствующих 8-Я-1 -арил-4.4,6-триметил-4#-пирроло[3,2,1 -ц]хинолинов 5а-с и 5,6-дигидро-6-К'-8-Я2-1-арил-5,6-дигидро-4,4,6-триметил-4Я-пирроло[3,2,1-ц]хинолинов ба-е с низкими (15-25%) выходами, при этом, образование сопровождающих синтез Бишлера минорных продуктов перегруппировки-циклизации не обнаружено.

Низкие выходы пирролохинолинов 5а-с и ба-е связаны, очевидно, с легко протекающей при высоких температурах ароматизацией 2,2,4-триметилгидрохинолинов за счет выброса молекулы метана Для 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолинов в условиях реакции Бишлера-Мелау в присутствии кислотных катализаторов возможно также протекание побочных реакций полимеризации.

Выходы пирролохинолинов 5а-с и ба-е удалось повысить до 35-45% при проведении реакции в кипящем диметилацетамиде и соотношении реагент -субстрат 1:1 (метод б). В этом случае акцептором выделяющегося бромоводо-рода является диметилацетамид, а кислотным катализатором — его гидробро-мидная соль. Причем, методом ТСХ установлено, что при проведении реакции в этих условиях циклизация идет через образование соответствующих >7-фенацилпроизводных 2,2,4-триметилгидрохинолинов За-е. 4.

Структуры промежуточных продуктов циклизации подтверждаются тем, что предварительно синтезированные Ы-фенацилпроизводные 2,2,4-триметилгидрохинолинов За-е. 4 также циклизуются при их кипячении в абсолютном диоксане в присутствии кислотных катализаторов (толуолсульфокис-лота, эфират трехфтористого бора и др.) в соответствующие пирролохинолины 5а-с и ба-е.

5 а Я2 = Ме, Аг = СбН5; Ь Я2 = Н, Аг = 4-К02-С6Н4, с К2 = Ме, Аг = 4-Ж")2-С6Н4

6 а Я, = Я2 = Н, Аг = СбН5; Ь Я, = Аг = С6Н5, ^ = Н, с Я, = ^ = Н, Аг = 4-М02-С6Н4; с! Я, = Н, Я2 = Ме, Аг = 4-Ы02-С6Н4; е Я, = СбН5, Л2 = Н, Аг = 4-М02-С6Н4 (везде = Н)

Реакция, очевидно, идет через стадию образования промежуточных 1-окси-1,2-дигидропирролохинолинов (3*, 4*) с последующим отщеплением воды. Выходы целевых пирролихинолинов при этом также не превышают 40% (метод с).

1.2.1. Синтез 4,4,6-триметил-8-К-4/7-гтирроло[3.2.1 -у]хинолин-1,2-дионов и их функциональных производных

Реакция Штолле является одним из удобных и хорошо изученных методов синтеза изатинового скелета. При подробном изучении применимости этой реакции для 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолинов установлено, что ее проведение в классическом варианте (кипячение субстрата и оксалилхлорида в абсолютном хлористом метилене в атмосфере азота), является неудобным и неэффективным. Реакция сопровождается осмолением и образованием побочных продуктов, в числе которых могут быть продукты полимеризации и диамид щавелевой кислоты 8. Именно поэтому удалось выделить целевые 4,4,6-триметил-8-К-4//-пирроло[3,2,1-ц]хинолин-1,2-дионы 7а^Ь ч.^ры' экими (40-44 %) выходами.

Избежать побочных процессов и увеличить выходы пирроло [3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов 7 (до 90%) удалось при проведении реакции не с самими 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолинами, а с их гидрохлоридами. Проведение реакции в хлористом метилене требует кипячения в течение 1,5-2 ч, в четырех-хлористом углероде - 40-50 мин, а в толуоле - всего 20-30 мин.

К

К

7 а Я.-Я2-Н; Ь Я.-Ме, Я2 =Н; с И.) -Н, Я2=Ме; <11*,= Я2 =Ме; е Я,=МеО, Я2 =Н; Я2 =Н; ¡> Я^РЬСОО, Я2 =Н.

9 а Я1=Я2=Я, =Н; Ь К,- Яз=Н, Я3=Ме; с Я1= Я3=Н, Я2=МеО; а Я1= РЬ, Я2= Я3=Н; е Я,= РЬ, К2= Ме, Я3=Н; ГЯ,= Я3=Н, Я2=РЬСОО

При этом проведение реакции в любом из перечисленных растворителей не требует дополнительных кислотных катализаторов и не сопровождается образованием побочных диамидов щавелевой кислоты 8. В результате синтезированы 4,4,6-триметил-Я-Р.-4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионы 7а^, содержащие в том числе метокск- и бензоилокси-группы, гидролиз которых в указанных условиях не происходит Интересно отметить, что введение в 7 положение гидрохинолинового кольца метального заместителя никак не влияет на время реакции и выходы целевых продуктов. Важно также то, что при проведении реакции в толуоле последний не присоединяется к кратной связи молекулы дигидрохинолина по типу реакции Фриделя-Крафтса.

Аналогичные закономерности наблюдаются и для 4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов 2, из которых получены также с высокими выходами (70-90%) соответствующие 6-К.'-8-112-9-К3- 5,6-дигидро-4,4,6-триметил-4Н-пирроло[3,2,1 -у]хинолин-1,2-дионы 9а-£

При синтезе 4,4,6-триметил-4Н-пирроло[3,2,1-ц]хинолин-1,2-диона 9с1 через соответствующие М-этоксалилпроизводные по модифицированному методу Штолле установлено, что этил-2-(2,2,4-триметил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-оксалат К) ииклизугтся в соответствующий пирроло[3,2,1-у]хинолин-

1,2-дион при действии кислотных катализаторов по внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса.

Однако, выход пирроло[3,2,1-ц]хинолин-1,2-диона 9г составляет 65 % при проведении реакции циклизации исходного этоксалилпроизводного 10 под действием РС15 в четереххлористом углероде. Реакция, очевидно, протекает через стадию образования промежуточного 2-(2,2,4-триметил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1 -хинолил)-оксалилхлорида 11.

При изучении реакции Штолле для бифункционального 6-окси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина I установлено, что ацилирование оксалилхло-ридом и последующая циклизация идет селективно только по вторичной ами-( ногруппе гидрохинолинового кольца с сохранением гидрокисльной группы. Очевидно, это связано с тем, что последняя ацилируется только в присутствии оснований, генерирующих фенолят ион.

В результате синтезированы 8-окси-4,4,6-триметил-4/7-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионы 7Ъ и которые также получены встречным синтезом гидролизом 8-бензоилокси-4,4,6-триметил-4//-пирроло[3,2,1 -у]хинолин-1,2-дионов 2& и 9£ Во избежание размыкания изатинового цикла, гидролиз осуществляли в кислых условиях действием концентрированной НВг в ледяной уксусной кислоте. Выход соединений 7Ь и в первом варианте составляет около 65%, во втором - около 55%.

С целью изучения реакционной способности синтезированных 4,4,6-триметил-4#-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов 7а-Ь и 9а-а некоторые из них введены в ряд реакций, хорошо изученных для изатинов. Установлено, что реакционная способность изатинового цикла в 7а-11 и 9а-е сохраняется и они легко вступают в реакции конденсации по Р-карбонильной группе (по отношению к атому азота) с ариламинами, тиосемикарбазидом и метиленактивными соединениями, как линейными так и гетероциклическими. В качестве линейного ме-тиленактивного соединения выбран малондинитрил, гетероциклических - тио-гидантоин (ТГ), роданин (РОД) и тиазолидин-2,4-дион (ТАД).

Конденсацию с ариламинами и тиосемикарбазидом проводили в кипящем изо-пропаноле, с метиленактивными соединениями - в ледяной уксусной кислоте. В результате с хорошими выходами (60-80%) выделены соответствующие арилиминопроизводные 12а-в и 1 ба-с. тиосемикарбазоны 13а-с и 17а-с, илиденовые производные 14, 15а-с. 18 и 19а-с.

12 a R2=Me, R3=H, R=MeO; b R2=H, R3=Me, R=Me; с R2=H, R3=Me, R=EtO;J3 a R2=R3=H, b R?=Me, R3=H; с R2= R3 =Me; 14 R2=R3=H; 15 a R2=Me, R3=H; b R2= R3= Me; с R2=Me, R3=H 16 a R,=R2=R3=H, R=MeO; b R, 3=H, R:=Me, R=Me; с RU=H, R2=Me, R=EtO; 17 a Ri 3= H, R2=MeO; b R,=Ph, R23=H; с R,= Ph, R2 =Me R3= H; 18 Ri-3=H; 19 a R,=Ph, R2=Me, R3=H; b Ri=Ph, R2j3= H; с Ri=Ph, R2>3= H

1.2.2. Взаимодействие пирролохинолиндионов с N,N-; S,N-; 0,N-; C,N- бинук-

леофилами.

При исследовании реакции конденсации пирролохинолиндионов с би-нуклеофилами установлено, что они так же, как и обычные изатины взаимодействуют с бинуклеофилами по обеим С=0 группам или одной с образованием, в зависимости от условий, конденсировавнных систем или спиросоединений соответственно.

Бинуклеофилные реагенты можно разделить на N,N-; S,N-; O.N-; C,N-агенты. В качестве N,N- бинуклеофилов использованы доступные этилендиа-мин, N1 ,Ы2-дибензил-1,2-этилендиамин и о-фенилендиамин; 8,Ы-бинуклеофила о-аминотиофенол; O.N-бинуклеофила - 2-аминофенилметанол; C,N-бинуклеофила - триптамин.

Так при взаимодействии пирролохинолиндионов с бинуклеофильными агентами были получены спиросоединения 20^ в общем виде структурную формулу которых можно изобразить так:

X = N. Э, О, С.

Реакция конденсации пирролохинолиндионов с о-аминотиофенолом протекает уже при комнатной температуре при перемешивании реагентов в изо-пропаноле в присутствии каталитических количеств ледяной уксусной кислоты.

В случае использования ОД- и С,М- бинуклеофилов (аминофенилмета-нола и триптамина) необходимы более жесткие условия. В этом случае взаимодействие с бинуклеофилами проводилось при кипячении в н-бутаноле также в присутствии каталитических количеств ледяной уксусной кислоты.

2-Аминофенилметанол и триптамин имеют пятиатомные фрагменты, что приводит при их взаимодействии с пирролохинолиндионами к построению шестичленных спироциклов: 1,4-дигидро-2Н-бензо[1,3]оксазина и карболина, соответственно.

20с

Взаимодействие лирролохинолиндиона с реакционноспособными алифатическими >},М-бинуклеофилами этилендиамином и N1 ,N2-дибензил-1,2-этилендиамином, как и в случае с о-аминотиофенолом, также протекает в метаноле уже при комнатной температуре, с использованием в качестве катализатора ледяной уксусной кислоты. Но в этих условия с хорошим выходом удалось получить спиросоединения 20й-я. только с N1 ,N2-дибензил-1,2-этилендиамином, с этилендиамином желаемый продукт был выделен с маленьким выходом. Скорее всего, это связано с тем, что в случае с этилендиамином, помимо ожидаемого спиросоединения 206. образуются побочные продукты.

С

МеОН/АсОН, л

Я ® Н, СН^СдН^ I*, = Ме,Е1

20с1-д

При исследовании реакпии конденсации пирролохинолиндионов с о-фенилендиамином установлено, что, как и в случае с простым изатином, реакция протекает в зависимости от применяемых условий в различных направлениях.

22а.Ь

21а.Ь

Так, при ее проведении в кипящем изопропаноле в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты единственным продуктом превращения

является 2-спиро -2Н-бензо[<1]имидазол 21а.Ь. В то время как, при кипячении пирролохинолиндиона и о-фенилендиамина в ледяной уксусной кислоте был получен 2,4,6,6-тетраметил-6Н-пиридо[3',2',Г:7,1]индоло[2,3-Ь]хиноксалин 22а.Ь.

При конденсации пирролохинолиндиона с о-фенилендиамином в кипящих 70% водной уксусной кислоте, диметилформамиде или в диметилсульфок-сиде в реакционной массе присутствуют оба продукта.

Таким образом, изучение реакции Штолле в ряду 2,2,4-триметилгидрохинолинов показало, что наилучшим вариантом ее осуществления является кипячение гидрохлоридов последних с оксалилхлоридом в абсолютном толуоле. В синтезированных 4,4,6-триметил-4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионах изатиновый цикл сохраняет свою избирательнукю реакционную способность Р-карбонильной группы в реакциях конденсации с ари-ламинами, тиосемикарбазидом, метиленактивными соединениями и бинуклео-филами.

1.2.3 Пироллохинолиндионы в трехкомпонентных реакциях.

Большой интерес к многокомпонентным реакциям тесно связан с развитием комбинаторной химии. Такие реакции часто используют для получения новых гетероциклических систем.

В литературе достаточно хорошо описаны трехкомпонентные реакции ге-тероциклизации с использованием карбонильных, а,|3- и [3-дикарбонильных соединений и нитрилов.

Большей частью эти реакции основаны на реакции Михаэля, которые можно разделить на две группы: циклоприсоединение метиленактивных карбо-нилсодержащих соединений к непредельным нитрилам и циклоприсоединение метиленактивных нитрилов к непредельным кетонам.

Для изатина, так как у него имеется р-карбонильная группа, известны трехкомпонентные и двухкомпонентные реакции с альдегидами и Р-дикарбонильными соединениями и малононитрилом.

Установление избирательного взаимодействия пирролохинолиндионов 7 и 9 со многими С- и № нуклеофилами и бинуклеофилами именно по Р-карбонилу, позволило нам предположить, что для них также возможны такие реакции гетероциклизации.

Для трехкомпонентных реакций нами были выбраны в качестве двух постоянных компонент пирролохинолиндион и малононитрил, третья компонента варьировалась. Главным критерием в выборе третьей компоненты было наличие карбонильной и метиленактивной групп. В качестве растворителя использовали этанол. Катализатором в данной реакции служило азотистое основание: пиперидин, триэтиламин или Ы-метилпиперазин, наилучшим оказался последний. Реакции проводились при кипячении, время протекания реакций от 30 минут до 4-5 часов.

Я

И

7

9

Возможные пути протекания этого процесса можно представить в виде следующей схемы:

При этом получается один и тот же замещенный пиран независимо от типа промежуточного аддукта Михаэля.

Так, при использовании для данной реакции в качестве третьей компоненты ацетоуксусного эфира были получены спиро 6-амино-4Я-пираны 23а-е.

Введение в эту реакцию в качестве метиленактивной карбонильной компоненты 1,3- циклогександиона позволяет перейти к построению бицикличе-ских 2-амино-4,4-спиро-5,6,7,8- тетрагидро-4#-хроменов 24а-с.

Для построения бициклических гетероциклических систем нами были использованы также резорцин, тиобарбитуровая кислота, лактонтриацетовая кислота и 4- оксикумарин, которые могут существовать в таутомерных формах, включающих необходимый для реакции гетероциклизации фрагмент с метиленактивной группой и карбонилом. Именно за счет этого возможно использование данных соединений в качестве третьей компоненты.

При использовании в качестве третьей компоненты резорцина были получены замещенные 2-амино-4-спиро-4Н-хромены 25а-с1. но с меньшими выхо-

24а-с

23а-е

'2

дами, чем в случае с ацетоуксусным эфиром и 1,3- циклогександионом. Скорее всего, это связано с меньшей реакционной способностью резорцина. Также время протекания реакции в последнем случае намного больше, чем в первых двух.

25а-Ь

При использовании в трехкомпонентной реакции в качестве третьей компоненты тиобарбитуровой кислоты ожидаемый спироаддукт 26 не удалось выделить, что объясняется низкой реакционной способностью метиленовой группы в последней. В этом случае реакция сопровождалась образованием сложной смеси нескольких продуктоз, что не позволило выделить целевой продукт.

Однако, целевые 7-амино-5-спиро -5Л-пирано[2,3-с1]пиримидины 26а-Г удалось синтезировать проводя реакцию в два этапа, получив сначала илиден-малононитрилы 14, которые далее вводились во взаимодействие с тиобарбитуровой кислотой в обычных условиях с применением в качестве растворителя этанола, а катализатора - пиперидина.

В случае с лактонтриацетовой кислотой многокомпонентная реакция идет достаточно быстро и с хорошими выходами, в течение получаса, как и в случае с 1,3- циклогександионом. В результате были получены 2-амино-4-спиро-4#,5#-пирано[4,3-Ь]пираны 27а-е.

¿Г

7. 9

ВОН, д, ка1

ыс сы

27а-Ь

При использовании в качестве третьей компоненты 4- оксикумарина, который имеет такой же структурный фрагмент, как и лактонтриацетовая кислота, реакция протекает также быстро и с хорошими выходами и приводит к 2-амино-4-спиро-4Я,5Я-пирано[3,2-с]хроменам 28а-{.

Когда третья компонента представляет собой азотсодержащий гетеро-цикл, в котором имеется карбонильная и метиленактивная группы, то время протекания реакции увеличивается по сравнению с оксикумарином, лактонтри-ацетовой кислотой и 1,3- циклогександионом, но оно меньше чем в случае аце-тоуксусного эфира, резорцина и 2-сульфанил-4,б-пиримидиндиола, и составляет 2 - 3 часа. Выходы целевых продуктов составляют от 50 - 70 %.

Так, при использовании 3-метил 4,5-дигидро-Ш-5-пиразолона и 3-метил-№фенил-4,5-дигидро-1#-5-лиразолона были получены 6-амино-4~спиро-1,4-дигидропирано[2,3-с]пиразолы 29а-1.

Таким образом, нами установлено, что пирролохинолиндионы можно успешно вводить в реакции трехкопонентных гетероциклизаций с образованием целого ряда спироадцуктов, содержащих пирролохинолиноновый фрагмент.

2. Аннелирование 2,2,4-триметилгидрохинолинов по связи [с] и [у].

Для построения конденсированных гетероциклических систем, аннелиро-ванных по двум положениям [с] и [у] 2,2,4-триметилгидрохинолинов можно использовать стратегию последовательных реакций аннелирования по этим связям.

Указанная стратегия осуществлена с последовательным использованием реакции осернения 2,2,4-триметилгидрохинолинов в 8-Я-4,5-дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло[3,4-с ] чинолин-1 -тионы 30а-^ и реакции Штолле.

Установлено, что ацилирование 2,3-дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тионов 30а-£ бифункциональным оксалилхлоридом, как и в случае простых ацилхлоридов, протекает исключительно по атому азота дигидрохинолинового цикла и сопровождается самопроизвольной циклизацией по типу реакции Штолле.

н, РЬ

30а-а 31а-е 32а-е

32 а Я1 = Я2 = Н; Ь Я1 = Ме, Я2=Н; с Я1 = ОМе, Я2=Н; ¿Я1 = ОЕг, Я2=Н; е Я1 = Н, Я2=Ме; Г Я1 =Я2=Ме; = РЬСОО, Я2=Н

Причем, как и в случае 2,2,4-триметилгидрохинолинов, наилучшим растворителем для этой реакции является абсолютный толуол, в котором реакция завершается за 1,5-2 ч. Однако, в отличие от 2,2,4-триметилгидрохинолинов, которые использовались в этой реакции в виде гидрохлоридов, 8-11-4,5-дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тионы 30а-а брались в виде оснований, так как они не образуют устойчивых гидрохлоридов. Тем не менее, образование в значительных количествах побочных диамидов щавелевой кислоты не наблюдалось. Это, возможно, связано с тем, что в двухстадийной реакции Штолле для 8-К-4,5-дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тионов 30а-а циклизация промежуточных хлороксалиламидов 31а-а протекает очень быстро.

В результате с хорошими выходами (60-80%) синтезированы производные новой конденсированной гетероциклической системы - 2-11'-3-112-7,7-диметил-10-тиоксо-4,5,7,10-тетрагидро-1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-у]хинолин-4,5-дионы 32а-е.

Наличие в структуре 2-К.1-3-112-7,7-диметил-10-тиоксо-4,5,7,10-тетрагидро-1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1 -у]хинолин-4,5-дионов 32а-а 1,2-дитиолтионового цикла позволяет осуществлять дальнейшую их модификацию, в частности с использованием реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения.

Установлено, что 10-тиоксо-1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1 -(/]хинолин-4,5-дионы 32а-е, также, как и исходные 1,2-дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тионы 30, легко вступают в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с диметило-вым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) уже при комнатной температуре. Из-за плохой растворимости соединений 32а-е и во избежание протекания, в связи с этим, побочных процессов реакцию проводили в диметилфор-мамиде. В результате с умеренными выходами (40-50%) выделены производные новой конденсированной гетероциклической системы - диметил-2-(8-К'-9-Я2-4,4 - диметил - 1,2 - диоксо - 5 - тиоксо - 1,2,5,6 - тетрагидро - 4#-пирроло[3,2,1-ц]хинолин-6-илиден)-1,3-дитиоло-4,5-дикарбоксилаты ЗЗа-£

2 ДМАД, PhMe,Д

МеООС

СООМе

,еОО,

СООМе

О

О

о

о

32a-f

33a-f

34a-f

33-34 а Я' = Я2 = Н; Ь Я1 = Ме, Л2=Н; с Я1 = ОМе, Я2=Н; с! Я1 - (Ж, Я2=Н; е Я' = Н. Я2=Ме; f Я1 =И2=Ме

При кипячении реагентов в толуоле соединения 33 а- £ вступают в реакцию циклоприсоединения с еще одной молекулой ДМАД по типу реакции Дильса-Альдера. Образующимся при этом аддуктам можно однозначно приписать структуру новой конденсированной гетероциклической системы - диметил (4',5 '-диметоксикарбонил-1 ',3 '-дитиол-2' -спиро)-11 -112-7,7-диметил-4,5-диоксо-4,5,7,11-тетрагидро[3,2,1-у]тиопирано[2,3-с]хинолин-9,10-дикарбоксилатов 34а-£ Последние получены также, как и в случае исходных 1,2-дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тионов 32, напрямую при взаимодействии 10-тиоксо-1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1 -у]хинолин-4,5-дионов ЗЗа-Гс двойным избытком ДМАД в кипящем толуоле. При этом выходы целевых продуктов 34а-£ в первом и втором варианте практически не отличаются и являются достаточно высокими (60-80%).

1. Проведено комплексное исследование по разработке стратегии и тактики направленного синтеза новых конденсированных >],0,8-содержащих гетероциклических систем на основе 2,2,4-триметилгидрохинолинов.

2. Разработаны научные основы и препаративные методы аннелирования 2,2,4-триметилгидрохинолинов, приводящие к новым конденсированным гетероциклическим системам, содержащим гидрохинолиновый скелет: 7-11-1-ацил-2,2,5-триметил-4,4-дихлорциклопропан[с]хинолинам; 4,4,6-триметил-4#-пирроло[3,2,1-у]хинолинов; 4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионам и их гидрированным аналогам; 1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1 -г/]хинолин-4,5-дионам; 1,2-диоксо-5-тиоксопирроло[3,2,1-у]хинолин-6-илиденам; 4,5-диоксо[3,2,1 -ij ]тиопирано [2,3-с]хинолинам.

3. Впервые в ряду 2,2,4-триметилгидрохинолинов осуществлены реакции Биш-лера-Мелау и Штолле; для 4#-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов - реакции взаимодействия с моно- и бинуклеофильными реагентами, а также трехкомпо-

выводы

нентные реакции гетероциклизации. Выявлены особенности протекания данных реакций, обусловленные природой реагентов и заместителей в субстратах, их региоселективность.

4. Показано, что в 4#-пирроло[3,2,1 -у]хинолин-1,2-дионах и их гидрированных аналогах изатиновый цикл сохраняет свою избирательную реакционную способность ß-карбонильной группы в реакциях конденсации с ариламинами, тио-семикарбазидом и метиленактивными соединениями.

5. Установлено, что взаимодействие 1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-у]хинолин-4,5-дионам с ацетиленовыми диполярофилами в зависимости от условий приводит к образованию 1,2-диоксо-5-тиоксопирроло[3,2,1-ц]хинолин-6-илиденов или 4,5-диоксо[3,2,1-ц]тиопирано[2,3-с]хинолинов.

6. Разработаны подходы к направленному синтезу новых спироадддуктов на основе классических и вновь предложенных реакций трехкомпонентной гетероциклизации с участием 4Я-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов. В качестве новых циклизующих агентов предложены тиобарбитуровая кислота и N-замещенные пиразолоны.

6. Масс-спектрометрическИ установлена относительная устойчивость различных конденсированных циклов в новых гетероциклических системах; показано, что наиболее устойчивыми являются хинолиновый цикл.

7. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения конденсированных гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Лещева, Е.В. Новая гетероциклическая система - 4,5,7,10-тетрагидро[1,2]дитиоло[3,4-с]пирроло[3,2,1-у]хинолин. / Х.С. Шихалиев, Е.В. Лещева, С.М. Медведева // Химия гетероцикл. соединений. - 2002. - № 6. - С. 852-853.

2. Лещева, Е.В. Синтез функциональных производных 4,4,6-триметил-4Н-пирроло[3,2,1 -¡^хинолин-1,2-дионов / Е.В. Лещева, Х.С Шихалиев // Вестн. Воронеж, ун-та. Сер. Проблемы химии и биологии.- 2002,- Т. 1, №1.- С. 34-38.

3. Лещева, Е.В. 2,2,4-Триметилгидрохинолины в реакции Бишлера-Мелау. / Х.С. Шихалиев, Е.В. Лещева, A.C. Соловьев // Химия гетероцикл. соединений.-2003.- №3,- С. 379-383.

4. Новые функциональные производные 4,4.6-триметил-4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов. / Е.В. Лещева, Х.С. Шихалиев, Г.В. Шаталов и др // Изв. вузов. Химия и хим. технология.- 2003. -Т.46, вып.5,- С.105-108.

5. Лещева, Е.В. Синтез фенацилпроизводных 2,2,4-триметилгидрохинолинов / Е.В. Лещева // Химия. Теория и технология : сб. науч. ст. молодых ученых, аспирантов и студентов хим. факультета / Воронеж, гос. ун-т. - Воронеж, 1999. -Вып. 1.- С. 61-62.

2005-4

6. Лещева, E.B. Синтез 4,4,6-фиметил-8-Я-4Н-гтирроло[3,2,1 -ij]хин-

дионов / Е.В. Лещева, С.М. Медведева // Труды молодых ученых В 1 ЛГ) О Л та. - 2002. - Вып.2,- С. 51-55. 1HUZ4-

I. Лещева, Е.В., Синтез 1-арил-ЗН-2А-азаацинафтиленов на с триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов/ Е.В. Лещева, Х.С. Шихалиев, A.C. Соловьев // Молодежная науч. школа по орг. химии: тез. докл., Екатеринбург, 2-6 мая 2000 г. - Екатеринбург, 2000. - С. 59.

8. Лещева, Е.В. 2,2,4-Триметилгидрохинолины в реакциях гетероциклизации / Е.В. Лещева, Х.С. Шихалиев, A.C. Соловьев // Органическая химия на пороге третьего тысячелетия - итоги и перспективы : тез.докл. II регион.науч.конф. по орг. химии, Липецк , 30 ноября, 2000 г. - Липецк, 2000. - С. 67-69.

9. Лещева, Е.В. Синтез новых конденсированных азагетероциклов на основе 2,2,4 - триметилгидрохинолинов / Е.В. Лещева, Х.С. Шихалиев, Г.В. Шаталов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии : тез. докл. III Всерос. конф. молодых ученых, Саратов, 3-5 сентября, 2001 г. - Саратов, 2001.-С. 122.

10. 2,2,4-триметилгидрохинолины в синтезе конденсированных азагетероциклов. / Х.С. Шихалиев, К.В. Золотых, Е.В. Лещева и др. И Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетеро-циклы и алкалоиды - М., 2001. - Т. 1.- С. 273.

II. Лещева, Е.В. Серусодержащие гетероциклические системы на основе 8-R-4,5-дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тионов / Х.С. Шихалиев, С.М. Медведева, Е.В. Лещева // Петербургские встречи : тез. докл. 4-го международ. симпозиума, по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганич. соединений , Санкт-Петербург, 26-31 мая. 2002 г. - СПб., 2002. - С. 89.

12. Лещева, Е.В. Синтез гетероциклической системы 10-тиоксо-4,5,7,10-тетрагидро-1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло[3,2,1-ц]хинолин-4,5-диона / Х.С. Шихалиев, С.М. Медведева, Е.В. Лещева // Петербургские встречи : тез. докл. 4-го международ, симпозиума, по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганич. соединений , Санкт-Петербург, 26-31 мая. 2002 г. - СПб., 2002. - С. 303.

13. Новые серусодержащие гетероциклические системы на основе 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-2-тионов/ Х.С. Шихалиев, С.М. Медведева, Е.В. Лещева и др. // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Кислород и серусодержащие гетероциклы - М., 2003. -Т. 1. - С.467-471.

14. Lescheva, E.V. Pyrroloquinolindiones in three cjmponent reactions / S.M. Medvedeva, Kh.S. Shikhaliev, E.V. Lescheva // Chemistry of nitrogen containing heterocycles : Abstr. Intern. Conf., Kharkiv, Ukraine, Sept. 30- Oct. 3,2003. -Kharkiv.,2003.-P. 106.

Заказ № 567 от 16 09 2004 г Тир 100 экз Лаборатория оперативной полиграфии ВГУ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ ПОСТРОЕНИЯ ГИДРОХИНОЛИНОВОГО ЦИКЛА И АННЕЛИРОВАННЫХ С НИМ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1.Синтез гидрохинолинового цикла.

1.2.Синтез аннелированных гетероциклических систем включающих хинолиновый фрагмент.

1.2.1. Гетероциклические системы, аннелированные по связи [с].

1.2.2. Гетероциклические системы, аннелированные с хинолиновым циклом по связям Щ] и [а].

1.2.3. Гетероциклические системы, аннелированные по связям

ГЛАВА 2. АННЕЛИРОВАНИЕ 2,2,4-ТРИМЕТИЛГИДРОХИНОЛИНОВ ПО СВЯЗЯМ [1,3].

2.1. Реакция Бишлера - Мелау в ряду 2,2,4 — триметилгидрохинолинов

2.2. Синтез 4,4,6-триметил-8-Я-4Н-пирроло[3,2,1-ц]хинолин-1,2-дионов и их функциональных производных.

2.2.1 Взаимодействие пирролохинолиндионов с N,14-; Б, 1Ч-; О,IV-; С,14бинуклеофилами.

2.2.2. Пироллохинолиндионы в трехкомпонентных реакциях.

2.3. Аннелирование 2,2,4-триметилгидрохинолинов по связям [с] и [ц].

2.3.1. Синтез гетероциклической системы 7,7-диметил-10-тиоксо-4,5,7,10-тетрагидро-1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-/у]хинолин-4,5-диона.

2.3.2. Синтез гетероциклической системы 4,5-диоксо-4,5,7,11-тетрагидро[3,2,1-у]тиопирано[2,3-с]хинолина.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Синтез исходных соединений.

3.2 Синтез целевых продуктов.

ВЫВОДЫ.

Актуальность проблемы. Химия гетероциклических соединений в настоящее время является одной из наиболее интенсивно развивающихся областей органической химии в связи с тем, что многие из них являются фрагментами природных соединений, а также физиологически активными веществами с широким спектром действия. Особый интерес представляют конденсированные гетероциклические системы, содержащие несколько различных азот-, кислород- и серосодержащих циклов. Кроме этого, до настоящего времени актуальными остаются проблемы связанные с разработкой новых методов и реакций, позволяющих осуществлять направленный синтез новых гетероциклических систем, в том числе структурно близких природным, изучением их образования, реакционной способности. При этом одной из ключевых проблем конструирования новых и труднодоступных гетероциклических систем является выбор доступных субстратов, обладающих большими препаративными возможностями.

В этом плане перспективны легкодоступные 2,2,4 триметилгидрохинолины, являющиеся представителями пространственно затрудненных гетероциклических аминов. Наличие в них нескольких реакционных центров - вторичной аминогруппы, аллильного метила и ароматического кольца - делает их ценными субстратами для синтеза разнообразных линейных и конденсированных систем. Химия 2,2,4-триметилгидрохинолинов достаточно хорошо изучена, в частности, подробно исследована их реакционная способность по аминогруппе со многими электрофильными реагентами и по ароматическому ядру в реакциях электрофильного замещения. В то же время многие аспекты химии 2,2,4-триметилгидрохинолинов остались открытыми. К таковым, прежде всего, относятся: разработка стратегии направленного синтеза конденсированных систем, содержащих гидрохинолиновый скелет, вопросы пространственного строения и устойчивости новых систем.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии по теме "Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклов"(рег. № 01.9.90001112).

Цель настоящего исследования заключалась в разработке стратегии и тактики синтеза новых, конденсированных гетероциклических систем на основе 2,2,4-триметилгидрохинолинов, исследовании реакций их функционализации; изучении свойств, строения, механизмов образования, устойчивости новых гетероциклических систем. Научная новизна работы.

Разработаны методы синтеза оригинальных поликонденсированных гетероциклических систем, аннелированных с гидрохинолиновым циклом по связям [с] и [у]:

- 4,4,6-триметил-4#-пирроло[3,2,1-у]хинолинов реакцией Бишлера-Мелау в ряду 2,2,4-триметилгидрохинолинов;

-4//-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов и их гидрированных аналогов реакцией Штолле, распространенной на замещенные 2,2,4-триметилгидрохинолины;

-1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1 -у]хинолин-4,5-дионы взаимодействием 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов с оксалилхлоридом;

-1,2-диоксо-5-тиоксопирроло[3,2,1-у]хинолин-6-илиденов и 4,5-диоксо[3,2,1 -у]тиопирано[2,3-с]хинолинов циклоприсоединением диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты к 1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло[3,2,1-у]хинолин-4,5-дионам.

Изучены некоторые особенности протекания реакций: Бишлера-Мелау в ряду 2,2,4-триметилгидрохинолинов.

Показано, что в -4#-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионах и их гидрированных аналогах изатиновый цикл сохраняет свою избирательную реакционную способность ß-карбонильной группы в реакциях конденсации с ариламинами, тиосемикарбазидом и метиленактивными соединениями.

Получены новые спиросоединения на основе 4#-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов и их гидрированных аналогов взаимодействием последних с N,N-; S,N-; 0,N-; C,N- бинуклеофилами.

Масс-спектрометрически установлена относительная устойчивость различных конденсированных циклов в новых гетероциклических системах; показано, что наиболее устойчивыми является хинолиновый цикл.

Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препаративно- доступных способов получения конденсированных гетероциклических систем, содержащих гидрохинолиновый скелет: 4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолина, 4#-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-диона, 1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-у]хинолин-4,5-диона и др. Синтезированы более 100 новых гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью.

На защиту выносятся результаты: -разработки общих стратегических и тактических подходов к построению новых конденсированных Н,0,8-содержащих гетероциклических систем на основе 2,2,4-триметилгидрохинолинов;

-изучения особенностей протекания наиболее важных реакций 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин- 1-тионов; пирроло[3,2,1 -у]хинолин-1,2-дионов; Г,3 дитиолилиден-2 '-хинолин-3 -тионов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2000г.); Второй региональной научной конференции по органической химии «Органическая химия на пороге третьего тысячелетия — итоги и перспективы» (Липецк, 2000г.); III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2001г.); Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва,

2001, 2003гг.); IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений "Петербургские встречи" (Санкт-Петербург, 2002); International conference "Chemistry of nitrogen containing heterocycles" (Kharkiv, Ukraine, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ: 7 статей, из них 5 в реферируемых журналах; 7 тезисов докладов конференций различных уровней.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 145 наименований, состоит из 3 глав, 52 таблиц, 31 рисунка.

1. Проведено комплексное исследование по разработке стратегии и тактики направленного синтеза новых конденсированных Ы,0,8-содержащих гетероциклических систем на основе 2,2,4-триметилгидрохинолинов.2. Разработаны научные основы и препаративные методы аннелирования 2,2,4-

триметилгидрохинолинов, приводящие к новым конденсированным гетероциклическим системам, содержащим гидрохинолиновый скелет: 7-R-1-

ацил-2,2,5-триметил-4,4-дихлорциклопропан[с]хинолинам; 4,4,6-триметил-4Я пирроло[3,2,1-ц]хинолинов; 4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионам и их гидрированным аналогам; 1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-//]хинолин-4,5-

дионам; 1,2-диоксо-5-тиоксопирроло[3,2,1-ц]хинолин-6-илиденам; 4,5-

диоксо[3,2,1-у]тиопирано[2,3-с]хинолинам,

3. Впервые в ряду 2,2,4-триметилгидрохинолинов осуществлены реакции Бишлера-Мелау и Штолле; для 4Я-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов -

реакции взаимодействия с моно- и бинуклеофильными реагентами, а также трехкомпонентные реакции гетероциклизации. Выявлены особенности протекания данных реакций, обусловленные природой реагентов и заместителей в субстратах, их региоселективность.4. Показано, что в 4Я-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионах и их гидрированных аналогах изатиновый цикл сохраняет свою избирательную реакционную способность р-карбонильной группы в реакциях конденсации с ариламинами, тиосемикарбазидом и метиленактивными соединениями.5. Установлено, что взаимодействие 1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-

//•]хинолин-4,5-дионам с ацетиленовыми диполярофилами в зависимости от условий приводит к образованию 1,2-диоксо-5-тиоксопирроло[3,2,1-у]хинолин 6-илиденов или 4,5-диоксо[3,2,1-у]тиопирано[2,3-с]хинолинов.6. Разработаны подходы к направленному синтезу новых спироадцдуктов на основе классических и вновь предложенных реакций трехкомпонентной гетероциклизации с участием 4Я-пирроло[3,2,1-Шхинолин-1,2-дионов. В качестве новых циклизующих агентов предложены тиобарбитуровая кислота и N-замещенные пиразолоны,

6. Масс-спектрометрически установлена относительная устойчивость различных конденсированных циклов в новых гетероциклических системах; показано, что наиболее устойчивыми являются хинолиновый цикл.7. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения конденсированных гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью.

1. Шихалиев X.C. Синтезы на основе 2,2,4-триметилзамещенных гидрохинолинов : дис. к-та хим. наук : 020003 / Х.С. Шихалиев. Воронеж.-1989.- С. 99, 146.

2. Шмырева Ж.В. 2,2,4-триметилгидрохинолины / Ж.В. Шмырева. Воронеж : Изд-во Воронеж, ун-та, 1999. - 127 с.

3. Пат. 4514570 США. Способ получения производных 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина / Bowers Joseph S. Eastman, Kodak Co.- 2.03.84. РЖХим. -1986. - 1Н191П.

4. Пат. 128920 ПНР, МКИ С 07 D 215/02. Способ получения 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина / Zoledziowski W., Grzywa Е., Pudlo В., Majewski J. -№ 237662 ; заявл. 27.07.82.; опубл. 31.05.86. РЖХим.- 1987.- 6Н191П 1986г.

5. Заявка 61-15873, Япония, МКИ С 07 D 215/06. Получение 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина. / Йосимура Масакацу, Фудзи Такэо, Иноуэ Кикумицу,Умэхара Масахито, Нагасаки Хидэо ; заявл. 29.06.84 ; опубл. 23.01.86.- РЖХим. 1986.- 23Н173П.

6. Eston N.R. A Novel Synthesise of Quinolines and Dihydroquinolines / N.R. Eston, D.R. Cassady // J.O.Chem.- 1962. Vol. 27., №12.- P. 4713 - 4714.

7. O.Alan R. Katritzky, Stanislaw Rachwal, Bogumila Rachwal. Recent progress in the synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinolines. // Tetrahedron. 1996.- Vol. 52., № 48.- P. 15031 - 15070.

8. Поваров JI.C. а,(3-Ненасыщенные эфиры и их аналоги в реакциях диенового синтеза / JI.C. Поваров // Успехи химии. 1967.- Т.36., №9.-С. 1533 - 1562.

9. Поваров JI.C. Реакции бензилиденанилина с некоторыми ненасыщенными соединениями / Л.С. Поваров, В.И. Григос, Б.М. Михайлов // Изв. Акад. Наук СССР, Сер. Хим. 1963. - №11. - С. 2039 - 2041

10. Реакции дигидропирана и 2-метилдигидрофурана с некоторыми шиффовыми основаниями / Л.С. Поваров, В.И. Григос, Р.А. Караханов и др. // Изв. Акад. Наук СССР, Сер. Хим.- 1964.-№1.- С. 179 181.

11. Реакции дигидросильвана с шиффовыми основаниями / Б.М. Михайлов, Л.С. Поваров, В.И. Григорос и др. // Изв.АН СССР. Сер. Хим. 1964.№9. С. 1693- 1695.

12. Gilchrist Th. Cycloaddition reactions of 3,4-dihydro-2H-pyran with benzylidene anilines / Gilchrist Th., Stannard A.-M. // Tetrahedron Lett. 1988. -Vol. 29., №29. - P. 3585 - 3586.

13. Cabral J. Product distribution in Diels- Alder addition of N-benzylideneaniline and enol ethers / Cabral J., Laszlo P // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30, №51. -P. 7237-7238.

14. Cabral J. Schizoid reactivity of N-benzylidene aniline toward clay-catalyzed cycloadditions / Cabral J., Laszlo P. // Tetrahedron Lett. 1988.- Vol. 29, №5. - P. 547-550.

15. Поваров Л.С. Синтез производных фенантридина / Л.С. .Поваров // Изв. Акад. Наук СССР, Сер. Хим. 1966. - №2. - С. 337 - 339.

16. Grieco, Р.А. Role reversal in the cycloaddition of cyclopentadiene with heterodienophiles derived from aryl amines and aldehydes: synthesis of novel tetrahydroquinolines / Grieco P.A., Bahsas A. // Tetrahedron Lett 1988. - Vol. 29, №46.-P. 5855 - 5858.

17. Katrytzky A.R. A versátil method of preparation of substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines / Katrytzky A.R., Rachwa В., Rachwal, S. // J. Org. Chem. -1995. Vol. 60, № 23. - P. 7631 - 7640.

18. Пат. 227 434 ГДР. Способ получения новых гексагидрофенантридинов / Х.Маммен, С. Дитцель, Н.Д. Мартин и др. 18.09.1985. РЖХим. - 1986. -10Н209П.

19. Romano V.A. Orru Recent advances in solution-phase multicomponent methodology for the synthesis of heterocyclic compounds / .Romano V.A. Orru, Michiel de Greef// Synthesis. 2003. - №10. - P. 1471-1499.

20. Поваров Jl.C. Свободные азотокисные радикалы на основе бензохинолинов / JI.C. Поваров, А.Б. Шапиро, Э.Г. Розанцев // Изв.АН СССР., Сер. Хим. 1966. - №2. - С. 339 - 341.

21. Шмырева Ж.В. Взаимодействие дихлоркарбена с 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолином и его производными / Ж.В. Шмырева, Х.С. Шихалиев, А.Б. Шапиро и др. // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1988.- № 5.- С. 1413 1415.

22. Макоша М. Генерирование карбенов в двухфазной системе / М. Макоша, М.Федорыньски // ЖВХО. 1979. - Т. 24., № 5. - С. 466 - 474.

23. Пат. 1040552 Англия. Новые серусодержащие производные хинолина / Браун Дж.П.- 1.09.1966. РЖХим. - 1967. - 14Н224П.

24. Пат. 1429915 Франция. Бактерицидные 1,2-дигидро-2,2-диалкилхинолино5,4-с.дитиоло-3-тионы / Браун Дж.П. 25.02.1966. - С. А. 1967.-V. 65., №9.-13715в.

25. Brown J.P. 4,5-dihydro-4,4-dimetliyl-1H-1,2-dithiolo5,4-c.quinoIin-1 -thio-ne/ J.P. Brown//J. Cnem. Soc. 1968. - № 9.- P. 1074 - 1075.

26. Шихалиев X.C. Осернение 2,2,4-триме-тил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов / X.C. Шихалиев, O.T. Касаикина, Ж.В. Шмырева // Изв. АН СССР., Сер. хим.-1989. -№ 1-е. 191 193.

27. Воронков, М.Г. Изучение реакции взаимодействия серы с непредельными соединениями. Фенилзамещенные 1,2-дитиол-З-тионы / М.Г.Воронков, A.C. Броун, Г.Б. Карпенко // Журн. общей химии. 1949. - Т. 19., № 10. - С. 1927 -1942.

28. Воронков М.Г. Новый метод синтеза 5-арил-1,2-дитиол-3-тионов / М.Г. Воронков, Т.В. Лапина// Химия гетероц. соедин.- 1966.- № 4.- С. 522 526.

29. Шихалиев Х.С. Гетероциклические системы на основе 2,2,4-триметилгидрохинолинов : дис. д-ра хим. наук : 020003 : защащена 30.01.2003 / Х.С. Шихалиев. Саратов. - 2003.- 320 с.

30. Химические добавки к полимерам. Справочник / Под ред. И.П.Масловой. -М.: Химия, 1981.-С. 264.

31. A.C. 1565841 СССР. Способ получения стабилизатора резин. / Шихалиев Х.С., Симаненкова Л.Б., Шмырева Ж.В., Курилович М.А., Залукаев Л.П. Заявка № 4375455. Опубл. 23.05.90. Б.И. - № 19.

32. Медведева, С.М. 2,3-Дитиоло5,4-с.хинолин-1-тионы в реакциях цикло-присоединения / С.М. Медведева // Дисс. канд. хим. наук.- Воронеж.- 2000.

33. Шихалиев Х.С. Ацилирование 4,5-ди-гидро-4,4-диметил-5Н-2,3-дитиоло5,4-с.хинолин-1-тиона / Х.С. Шихалиев, Ж.В. Шмырева, Л.П Залукаев // Журн. орган, химии. 1988. - Т. 24., вып. 1. - С. 232-233.

34. Шмырева Ж.В. Синтез и биологическая активность бензоилпроизводных 6-нитро-2,2,4-триметил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина / Ж.В. Шмырева, Х.С. Шихалиев, Е.Б. Шпаниг // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1988. - № 9. - С. 45-48.

35. Нитрование 4,5-дигидро-4,4-диметил-5Н-2,3-дитиоло5,4-с.хи-нолин-1-тиона и его производных. / Х.С. Шихалиев, Ж.В. Шмырева, Г.И. Ермолова и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1998 г. - Т. 41., вып. 2. - С. 48-51.

36. Васильева, Т.П. Химия 1,2- и 1,3-дитиолов / Т.П. Васильева, М.Г. Линькова, О.В. Кильдишева // Успехи хим. Т. XLV, вып. 7. - 1976. - С. 1269- 1315.

37. Новые гетероциклические соединения на основе 8-11-4,4-диметил-2,3-дитиоло5,4-с.хинолин-1-тионов / Х.С. Шихалиев, С.М. Медведева, В.В. Пигарев и др.// Журн. общей химии. 2000. - Т. 70., вып. 3. - С. 484 - 486.

38. Конденсация 4,5-дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло5,4-с.хинолин-1 -тионов с метиленактивными соединениями. / Х.С. Шихалиев, С.М. Медведева, Ж.В. Шмырева и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2000.- Т. 43., вып. 3. С. 135 - 137.

39. Gueden С. Composes aniques sulfures. XXXV. Reactions cycloaddition heterocycles sulfures avec quelques alcynes. / Gueden C., Vialle J. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1973. - Part. 2. - P. 270 - 277.

40. Циклоприсоединение 4-метил-5-фенил-1,2-дитиолен-3-тиона к ацетиленам. / В.Н. Дрозд, Ю.М. Удачин, Г.С. Богомолова и др. // Журнал органической химии. 1980. - Т. 16., вып. 4. - С. 883 - 886.

41. Синтез новых конденсированных гетероциклических систем на основе реакции циклоприсоединения к 2,3-дитиоло5,4-с.хинолин-1-тионов. / Х.С. Шихалиев, A.C. Соловьев, Г.В. Шаталов и др.// Вестник ВГУ. Химия, биология. 2000.- № 6. - С. 29 - 35.

42. Шихалиев, Х.С. 4-(1,3-Дитиол-2-или-ден)-2,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-тионы в реакциях диенового синтеза. / Х.С. Шихалиев, Г.И. Ермолова, С.М. Медведева // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов, 1996. - С. 187.

43. Превращения Г,3'-дитиолилиден-2'-хинолин-3-тионов / Х.С. Шихалиев, С.М. Медведева, Г.И. Ермолова и др. // Органический синтез и комбинаторная химия : тез. докл. Междун. науч. конф., Москва, Звенигород, 4-7 марта 1999 г. -М., 1999. С. 169.

44. Davy Н. Preparation de trithia-l,6,6aSIV pentalenes. / Davy H., Vialle J. // C.R. Herd. Seances Acad. Sei. 1972. - № 12.- P. 625 - 627.

45. Pinel R. Composes sulfures heterocycliques. XIX. Spectres infrarouges des a-(dithiole-1,2 ylidene-3) cetones et des trithia-l,6.6aSlv-pentalenes correspondants. / Pinel R., Mollier Y., Lozac'h N. // Bull. Soc. Chim. France. 1966. - № 3.- P. 1049- 1054.

46. The Alkaloids Chemistry and Physiology / ed. Manske R.H.F.- Acfdemic Press, London, 1965.-Vol 8.-P. 361.

47. Петюнин, П.А. Синтез и ацидохромная конденсация N-бензилоил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина / П.А. Петюнин // Химия гетероцикл. соединений. -1966. №5. - С.944 - 945.

48. Зеленин, А.Е. Реакции метилового эфира трифторпировиноградной кислоты с ариламинами / А.Е. Зеленин, Н.Д. Чкаников, А.Ф. Коломиец //Изв.АН СССР., Сер. хим. -1986. № 9. - С. 2080 - 2085.

49. Реакции 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина и его производных с гексафторацетиленом и трифторметиловым эфиром пировиноградной кислоты / К.В. Комаров, Н.Д. Чкаников, А.Ф. Сускина и др. // Изв. АН СССР., Сер. хим. 1989. - № 2. - С. 472 - 474.

50. A simple synhesis of spiro-C(6)-annulated hydrocyclopentag. indole derivatives / Vladimir Kuznetsov, Fedor Zubkov, Alirio Palma and et. // Tetrahedron Letters 2002 - Vol 43 - P. 4707 - 4709.

51. Юдин, Л.Г. Химия индола. VII. Новый метод синтеза лилолиденов. / Л.Г. Юдин, В.А. Будылин, А.Н. Кост // Химия гетероцикл. соединений. 1967. -№ 4. - С. 704 - 707.

52. Синтез 2-аминоиндолов на основе N-ациламинопроизводных тетрагидрохинолина / Н.В. Шорина, Г.А. Голубева, Л.А. Свиридова и др.// Химия гетероцикл. соединений. 1990. - № 3 - С. 337 - 339.

53. Грандберг ИМ. Индолы. XVII*. Метод синтеза 2-метил-1,7-ди- и триметилентриптаминов и гомотриптаминов. / И.И. Грандберг, Т.И. Зуянова // Химия гетероцикл. соедин. 1971. № 1.- С. 51 - 53.

54. Порнов Ю.Н. Гетероциклизация арилгидразидов кислот в производные 2-аминоиндола (реакция Коста) / Ю.Н. Порнов, Г.А. Голубева // Химия гетероцикл. соединений. 1985. - № 9. - С. 1155.

55. Кумариновые красители на основе 5- и 7-окси-1,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов / А.В. Кропачев, А .Я. Ильченко, В.И. Крохтяк и др.// Укр.хим.журн. 1988.- Т.54., № 7. - С. 728 - 731.

56. Ямашкин С.А. Синтез пирролохинолинов / С.А. Ямашкин, Л.Г. Юдин, А.Н. Кост // Химия гетероцикл. соединений. 1983. - № 4. - С. 493-497.

57. Синтез пирролохинолинов из аминоиндолов и этоксиметиленмалонового эфира / В.П. Четвериков, С.А. Ямашкин, А.Н. Кост и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1979. - № 8. - С. 1084 - 1086.

58. Кост А.Н. Синтез изомерных пирролохинолинов из 5- и 6-аминоиндолов / А.Н. Кост С.А. Ямашкин, Л.Г. Юдин // Химия гетероцикл. соединений. -1977.-№6.-С. 770-776.

59. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения / Эльдерфильд Р. М.: ИЛ, 1954.-Т. 3.-258 с.

60. Landquist J.K. Tertiary aminoalkyl derivatives of 2,3-diphenyl-indole. / Landquist J.K., Marsden C.J. // Chem. and Ind. (London). 1966 - № 25. - P. 1032- 1033.

61. Марч Дж. Органическая химия. / Марч Дж. М.: Мир.- 1988. - Т. 2. - С. 211-212.

62. Марч Дж. Органическая химия. / Марч Дж. М.: Мир.- 1988. - Т. 4. - С. 368-369.

63. Шихалиев Х.С. 2,2,4-Триметилгид-рохинолинов в реакции Бишлера / Шихалиев Х.С., Ермолова Г.И., Пешков М.Д. // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов Саратов.- 1996. - С. 166.

64. Knovenagel Е. Zur Kentnis der Keton-anil. IY. Mitteilung Uber Reduktionsproducte von keton-anilen / Knovenagel E. // Ber. 1922. - B. 55. -N8.-P.2309-2321.

65. Синтезы органических препаратов. Т. 4.- М.: Изд. ин. лит.- 1953.- С. 186,196.

66. Zobian S. The Aromatization of Dibydro-quinoline by lose of Elements of a Hydrocarbon / .Zobian S., Kelloy W., Dunathan H. // J. Org. Chem. 1964. -Vol. 29. -№3.- P. 584 -588.

67. Elliot J. The structure of Dimer of 2,2,4-trimethyl-l,2-di-hydroquinolines / Elliot J., Dunathan H. // Tetrahedron.- 1963. V. 19., N 6.- P. 833 - 858.

68. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances / A.A. Lagunin, A.V. Stepanchikova, D.V. Filimonov and et. al. / Bioinformatics. 2000. -16, №8.-pp. 747-748.

69. Poroikov V.V. How to aquire new biological activities in old compounds by computer prediction / V.V. Poroikov, D.A. Filimonov // J. Comput. Aid. Molec. Des. 2002. - 16, № 11. - P. 819 - 824.

70. PASS / http://www.ibmh.msk.su/ PASS

71. Жунгиету Г.И. Изатин и его производные / Жунгиету Г.И., Рехтер М.А. -Кишинев: Штиинца, 1977. 228 с.

72. Пат. 5112836 USA , С 07 Д 215/12. Cyclic antranilic acid, carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof / Kohno Yasushi, Kojima Eisuke. Опубл. 12.05.92. РЖХим. - 1993. - 18037П.

73. Пат. 4198414 USA , 424/258. Compounds and methods for treating diabetic complications / Munson H.R. Опубл. 15.04.80. РЖХим. - 1981. -20146П.

74. Шихалиев Х.С. Взаимодействие 2,2,4-триметилгидрохинолинов с хлорал ем. / Х.С. Шихалиев, Ж.В. Шмырева, Г.И. Ермолова // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1998. - Т. 41., вып. 2. - С. 45 - 48.

75. Реакции 1,2-дигидрохино-линов. И. Взаимодействие 1,2-дигидрохинолинов с алкилбензолами / Б.А. Луговик, П.В. Бородин, Л.Г. Юдин и др. // Химия гетероц. соединений. 1970. - № 11. - С. 1512 - 1514.

76. Реакции 1,2-дигидрохиноли-нов. III. О присоединении бензола и галогенбензолов к двойной овязи 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолинов / Б.А. Луговик, Л.Г. Юдин, П.В. Бородин и др. // Химия гетероц. соединений. -1971.-№ 6.-С. 795-797.

77. Синтез окси-, ацилокси-, оксо-, N-окисей оксо- и морсфлилоксопроизводных гидрированных хинолинов и изучение их радикальных аналогов методом ЭПР / Ю.А. Иванов, Н.Л. Зайченко, C.B. Рыков и др. //Изв. АН СССР., Сер. хим. 1979. - № 8. - С. 1800 - 1807.

78. Казицина Л.А. Применение УФ, ИК и ЯМР спектроскопии в органической химии. / Л.А. Казицина, Н.Б. Куплетская М.: Химия. - 1971. -С. 264.

79. Кристаллическая и молекулярная структура димера 2,2,4-триметил-1,2-дигид-рохинолина / А.Е. Ободовская, З.А. Старикова, Х.С. Шихалиев и др. // Кристаллография. 1990. - Т. 35., вып. 3 - С. 687 - 692.

80. Новые химические средства защиты растений М.: Изд. НИИТЭХИМ -1979.-С. 7.

81. Grigg R. Prototropic routes to 1,3- and 1,5-dipoles, and 1,2-ylides: Applications to the synthesis of heterocyclic compounds / R. Grigg //Chem. Soc. Rev.-1987.-Vol. 16, № l.-P. 89-121.

82. Ducker J.W. The reaction of ethenetetracarbonitrile with acylic p-dicarbonic compounds and related studies / J.W. Ducker, M.J. Gunter // Austral. J. Chem. -1973.- Vol. 26., №7.-P. 1551 1569.

83. Activated nitriles in heterocyclic synthesis. A novel synthesis of pyrazolol,5-a.pyrimidines and pyrano[2,3-c]pyrazoles / H.A. Elfahham, F.M. Abdel-Galli, J.R. Ibraheim and et. al. //J. Heterocycl. Chem. 1983. - Vol. 20., №3. - P. 667 - 670.

84. Шаранин Ю.А. Простой подход к производным 7-амино-5Н-пирано2,3-с.пиримидин-2,4(1Н, ЗН)-дионам / Ю.А. Шаранинб Г.В. Клокол // Химия гетероц. соединений. 1983. - № 2. - С. 277.

85. Higashiyama К. Spiro heterocyclic compounds. 3. Synthesis of spirooxindole-3,4'-(4'H-pyran).compounds / K. Higashiyama, H. Otomasu // Chem. Pharm. Bull. 1980. - Vol. 28., № 2. - P. 648 - 651.

86. Higashiyama K. Spiro heterocyclic compounds. 4. Synthesis of spirooxindole-3,4'-(2',3'-dihydro-4'H-pyran).- and spirooxindole-3,4'-(r,4'-dihydropyridine)compounds / K. Higashiyama, H. Otomasu // Ibid. — 1982. -№ 5. -P. 1540- 1545.

87. Fujimaki T. Spiro heterocyclic compounds. 5. Synthesis of spirohomophtalimide-4,4'-(4'H-pyran).compounds / T. Fujimaki, H. Otomasu // Ibid. 1982. - Vol. 30., № 4. - P. 1215 - 1220.

88. Apsimon J.W. Potassium fluoride catalyzed reactions between malononitrile and a,ß-unsaturated ketones / J.W. Apsimon, J.W. Hooper, B.A. Laishes // Can. J. Chem. 1970. - Vol. 48., № 19. - P. 3064 - 3075.

89. Michael condensation of furochalkones with ethyl acetoacetate, ethyl cyanoacetate, acetylacetone, malonamide and N,N'-dibenzylmalonamide / G. Aziz, M.H. Nosseir N.L. Doss and et. al. //Indian J. Chem. B. 1976. - Vol. 14., № 7. -P. 499-503.

90. Шаранин Ю.А. Синтез 2-амино-4Н-хроменов / Ю.А. Шаранинб Г.В. Клокол // Журн. орган, хим. 1983. - 19., № 8. - С. 1782 - 1784.

91. Синтез 3-циано-4-перфторалкил-7-(диэтиламино)кумаринов / А .Я. Ильченко, P.E. Ковальчук, В.И. Крохтяк и др. // Журн. орган, хим. 1982. -18.,№ 12.-С.2630-2631.

92. Шаранин Ю.А. Синтез 2-амино-4-арил-4Н-нафто2,1-Ь.пиранов / Ю.А. Шаранинб Г.В. Клокол // Журн. орган, хим. 1982. - 18., № 9. - С. 2005 - 2006.

93. Quinteiro M. Synthesis of heterocyclic compounds. 7. 6-Amino-2,4-diaryl-Ф 3,5dicyano-4H-pyrane / M. Quinteiro, C.Seoane, J.L. Soto // Tetrahedron Lett.1977. -№21.-P. 1835- 1836.

94. Reactions with heterocyclic ß-enamiboesters. A novel synthesis of 2-amino-3-ethoxycarbonil-(4H)-pyrans / M.R.H. Elmoghayer, M.A.E. Khalifa, M.K.A. Ibraheim and et. al. // Monatsh. Chem. 1982. - 113., № 1. - P. 53 - 57.

95. Циклизация 1,1,2,2-тетрацианэтилена с кетонами и ароматическими альдегидами / В.В. Алексеев, O.E. Насакин, В.К. Проморенков и др. // Химия гетероц. соединений. 1982. - № 12. - С. 1565 - 1566.

96. Quinteiro М. Synthesis of heterocyclic compounds. 8. 4H-Pyrans from aWbenzoylcinnamonitriles / M. Quinteiro, C.Seoane, J.L. Soto // J. Heterocycl. Chem. 1978.- 15.,№ l.-P. 57-61.

97. Rosowaky A. 2,2,4-trimethyl-l,2-dihydroquinoli-nes. Preparation and Nuclear Magnetic Resonance Studies / Rosowaky A., Modest P. J. // J. Org. Chem. 1965. -Vol. 30., №6.-P. 1832- 1837.

98. Knovenagel E. Zur Kentnis der Keton-anil. 1. DarateL-lung alifatischen keton-anil und alkalische Spaltung von Keton-anil lodalkylaten / Knovenagel E., Jager O. //Ber. 1921.-B. 54., № 6. - P. 1723 - 1750.

99. Луговик Б.А. 1,2-дигидрохинолины в реакции Фраделя-Крафтса / Б.А. Луговик, Л.Г. Юдин, А.Н. Кост // ДАН СССР. 1966.- Т. 170. - № 2. - С.Щ 340 343.т