Катионные производные β-циклодекстрина и соединения включения на его основе, содержащие остатки фармакологически важных кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЧАРАЕВ Анатолий Анатольевич

КАТИОЯНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА И СОЕДИНЕНИЯ ВКЛЮЧЕНИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСТАТКИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫХ КИСЛОТ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 2 МАЙ 2011

Москва-2011

4846076

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Московского педагогического государственного университета

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор ГРАЧЕВ Михаил Константинович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор ОФИЦЕРОВ Евгений Николаевич кандидат химических наук, старший научный сотрудник КОНОНОВ Леонид Олегович

Ведущая организация - Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН

Защита состоится 6 июня 2011 г. в 15 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 212.154.25 при Московском педагогическом государственном университете по адресу: 119021, Москва, Несвижский пер., 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МПГУ по адресу: 119991, Москва, ул. Малая Пироговская, 1.

Автореферат разослан ... С&Ц^^лЖ.....2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ПУГАШОВА Н.М.

ОБЩЕЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Актуальность работы. В последнее время циклодекстрины, представляющие собой регулярно построенные циклические олигосахариды, нашли самое широкое применение в различных областях химии, например, супрамолекулярной химии, тонком органическом синтезе, в различных междисциплинарных направлениях. Повышенный интерес к циклодекстринам обусловлен в первую очередь их циклической структурой и способностью за счёт внутренней полости образовывать многочисленные соединения включения с разнообразными гидрофобными «гостями». Среди других достоинств циклодекстринов следует отметить их нетоксичность, биоразлагаемость и относительную дешевизну. Особый интерес циклодекстрины представляют как вспомогательные вещества в биохимических исследованиях и фармакологии, где они примененяются, главным образом, для инкапсулирования различных лекарственных средств. Такое инкапсулирование (образование супрамолекулярных комплексов типа «гость-хозяин») обычно защищает лекарство от биоразложения, способствует повышению его растворимости в водной среде, а в ряде случаев доставке лекарств в нужное место эффективно и избирательно. Кроме включения известные успехи были достигнуты и при ковалентном («химическом») привязывании (коньюгировании) лекарственных соединений к циклодекстрину, что позволило создать новые, более эффективные лекарственные средства за счёт пролонгированного и целенаправленного действия. Причем использование объёмных наноразмерных циклодекстриновых комплексов и коньюгатов позволяет улучшить биодоступность, уменьшить токсичность и облегчить прохождение биологических барьеров.

Цель работы. Изучение синтеза катионных производных прямым алкилированием 6-галогендезоксициклодекстринами нуклеофильных реагентов, содержащих терминальную диметиламиногруппу и остаток ковалентноприсоединенного лекарственного средства. Получение стабильных моно- и димерных наноразмерных соединений включения Р-циклодекстрина с диядерными гостями, несущими остатки некоторых фармакологически важных ароматических монокарбоновых кислот. Исследование возможности применения дихлорангидридов кислот трёхвалентного фосфора для циклофосфорилирования силильного производного р-циклодекстрина. Фармакологические исследования ряда вновь синтезированных коньюгатов и комплексов включения Р-циклодекстрина с некоторыми лекарственными соединениями.

Научная новизна. В результате проделанной работы впервые прямым алкилированием 6-галогендезокси-р-циклодекстрином аминопроизводных ароматических кислот получены катионные производные р-циклодекстрина, несущие фрагменты ковалентно присоединённых лекарственных соединений. Выбор катионных производных обусловлен их повышенной водорастворимостью и другими практически важными свойствами, присущими алкиламмониевым («заряженным») амфифильным циклодекстринам, что, в случае ковалентного присоединения лекарственного средства, может

способствовать его более эффективной и точечной доставке. Разработаны конкретные методики получения стабильных наноразмерных супрамолекулярных комплексов на основе p-циклодекстрина и соединений, содержащих остатки некоторых фармакологически важных ароматических монокарбоновых кислот, обладающих противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием. Впервые проведено сравнение диамидного и дихлорангидридного методов для циклофосфорилирования силильного производного p-циклодекстрина. В случае применения циклофосфорилирующего средства - дихлорфенилфосфоната, обнаружено необычное явление десилилирования. Изучено влияние комплексов и коньюгатов p-циклодекстрина с и-аминобензойной кислотой разного строения и состава на физиологическую активность и работоспособность, а также на содержание кальция и фосфора в плазме крови у лабораторных животных.

Практическая значимость. На основе выявленных закономерностей алкилирования 6-галогендезокси-Р-циклодекстринами нуклеофилов, содержащих терминальную диметиламиногруппу, можно получать оригинальные катионные производные p-циклодекстринов, представляющие интерес для фармакологических исследований в разных направлениях. Предложены практические пути синтеза стабильных наноразмерных супрамолекулярных комплексов на основе P-циклодекстрина и соединений, содержащих остатки лекарственных средств. Исследование фармакологических особенностей комплексов и коньюгатов p-циклодекстрина с и-аминобензойной кислотой показало позитивное влияние на биоэлектрические и поведенческие показатели в условиях инструментального обучения и на содержание элементов кальция и фосфора в плазме крови у лабораторных животных. На основе разработанных методик возможно создание лекарственных препаратов нового поколения, обеспечивающих высокоэффективную и точечную доставку лекарственных средств.

Апробация работы. Результаты работы были представлены и обсуждались на V Международной конференции по органической химии для молодых учёных (Санкт-Петербург, 2009), Международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Украина, 2010).

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты № 05-03-33083а, 08-03-00374а) и гранта Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ России (НШ - 5515,2006.3, НШ -582.2008.3).

Публикации. По материалам диссертации имеется шесть публикаций, четыре статьи в журналах, три из них рекомендованных ВАК и два тезиса докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, 19 рисунков и 47 схем. Список цитируемой литературы включает 147 наименований. Работа состоит из Введения и трёх разделов, каждый из которых включает соответствующий теме литературный обзор и обсуждение собственных результатов. Завершают работу

Экспериментальная часть, Выводы, Список использованной литературы и Приложение, где приведены экспериментальные детали выполненных в ГОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» (г. Благовещенск) фармакологических испытаний.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Катионные производные р-циклодекстрина, содержащие остатки некоторых фармакологически важных кислот.

В настоящей работе мы исследовали методы получения на основе 6-галогенпроизводных Р-циклодекстринов 5, 7, 9 катионных производных, содержащих остатки некоторых фармакологически важных кислот: 1-(4-изобутилфенил)-пропионовой кислоты (2, НО-У) (лекарственное средство препарата «Ибупрофен»), ацетилсалициловой кислоты (3, НО-И7) (лекарственное средство препарата «Аспирин») и бензойной кислоты (4, НО-Т).

2 1-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота: О О

НО-С-СН(Н3С)-@-СН2СН(СН3)2 У: -С-СН(Н3С)-©-СН2СН(СН3)2

3 ацетилсалициловая кислота: о о

НО-Ь-р IV:

АсО АсО

4 бензойная кислота о О

П0-(Ь-О 2: —С-О

С некоторыми из них ранее в нашей лаборатории были получены коньюгаты с а- и (3-циклодекстринами и показана перспективность их дальнейшего фармакологического исследования. В развитие этого направления представляло интерес присоединить остаток лекарственного средства к катионному фрагменту циклодекстринового каркаса с помощью спейсеров, среди которых были выбраны остатки 1,2-К,КГ-диметиламиноэтанола 10 и 1,3-НМ-диметиламинопропанола 11. Предполагается, что регулированием длины (п) и природы этого мостика можно добиться лучшего встраивания носителя лекарственного средства в липидную матрицу и облегчить преодоление биологических барьеров. Для получения галогенпроизводных 5, 7, 9 мы использовали разные подходы:

г(ОН)7 I Вг7 '-1—> Вг2 + РйзР/ДМФА <-

(он он)7 (ОН ОН)7

Выход: 88%

Т.пл.: 220-223°С (разл.)

(НОЬ—1 I—(03|Ме2№и)4 е е (НО)з—| г-Ви

/—'-1—ч Вг РВгРЬ3/С6Нв /—'—^Ч

(он

ОН)7

(он

Выход: 73 %

Т.пл.: 229-231°С (разп.)

ОН)7

(НО)г-| (рОТз),

К1/ДМФА

(НОЬ—| |—I;

Выход: 71%

Т.пл.: 192-194°С (разл.)

(ОН ОН)7 (ОН ОН)7

8 9

Пер-6-бром-пер-6-дезокси-р-циклодекстрин 5 получен с помощью реагента Вильсмейера-Хаака.

Тетра-6-бром-тетра-6-дезокси-р-циклодекстрин 7 получен через силильное производное р-циклодекстрина 6.

Три-б-иод-три-б-дезокси-р-циклодекстрин 9 получен с использованием тозильного производного р-циклодекстрина.

Нуклеофильные реагенты 12-17 для алкилирования, содержащие терминальную диметиламиногруппу и остаток лекарственного средства, получены нами путем обработки аминоспиртов 10, 11, имеющих различную длину углеродной цепи, хлорангидридом соответствующей кислоты в бензоле в присутствии гидрокарбоната натрия.

г Ме2Ы-(СН2)п-0-С(0)СН(С11з)-©-СН2СН(СНз)2

12,15

ИаНСО, / С6Н6

Ме2Ы-(СН2)п-ОН + С\-У(Ш,г)--—Ме2Ы-(СН2)п-0-С(0)-р>

^айс АсО

10: п=2

И: п=3

13.16

Ме2]М-(СН2)п-0- С(О)-©

14.17

Синтез нуклеофильных реагентов 12-17

№ соединения Остаток кислоты п Выход, %

12 У 2 84

13 IV 2 83

14 2 2 84

15 У 3 85

16 IV 3 85

17 г 3 84

Соединения 12-17 выделены в индивидуальном виде и охарактеризованы данными спектроскопии ЯМР 'Н, ТСХ и элементного анализа.

Алкилирование проводили в гомогенной среде в присутствии большого избытка алкилируемого реагента в ДМФА, так как производные 5, 7, 9 хорошо

растворимы только в нём. При температуре 80°С алкилирование приводило лишь к монопроизводным 18-20. Повышение температуры до 135°С и времени выдержки реакционной массы позволило увеличить степень замещения до двух.

(НО)

г1

вг7

Ме^ЧСН2)„-ОУ(И0

12,13.15,16

(ОН он)7

п г1

Вг4

(он 7 ОН)7

МегЫ-(СН2)„-ОУ(1У,2) 12-17

Вг

чМсн2)Н-о-ут

I СНз

(ОН ОН),

18,19,21-24

Э

(ВГ)Ч2 (НО)3—|

Вг

,СН3

^-(снг)^0-у(1у, г)

I СНз

(ОН 0Н)7

25-30 7

(НО)^—|_

(он 9 0Н)7

+ Ме^-(СН2)з-ОУ

_15

(13.2 @СНз

(НО)^—| ] |-^-<сн2)Г0

-У

(ОН 20 0Н)7

Синтез катионных производных р-циклодекстрина 18-30

Реагенты № Продукта т, °с Время, ч Остаток кислоты п т Выход, % Тпл. (разл.), °С ЯДА)

5,7, 9 1217

5 12 18 80 6 У 2 1 76 184-186 0.79

5 15 19 80 6 У 3 1 81 179-180 0.73

9 15 20 80 6 У 3 1 77 185-187 0.60

5 12 21 135 40 У 2 2 75 158-160 0.70

5 15 22 135 40 У 3 2 76 155-157 0.58

5 13 23 135 40 IV 2 2 73 152-154 0.69

5 16 24 135 40 IV 3 2 78 167-169 0.65

7 12 25 135 40 У 2 2 75 173-175 0.71

7 15 26 135 40 У 3 2 76 162-164 0.63

7 13 27 135 40 IV 2 2 75 148-150 0.76

7 16 28 135 40 IV 3 2 71 145-147 0.68

7 14 29 135 40 г 2 2 74 175-177 0.56

7 17 30 135 40 г 3 2 72 170-172 0.51

♦Здесь и далее ТСХ проводили на алюминиевых пластинках с закреплённым слоем силикагеля в системах: А - бензол-диоксан-вода (1:10:1), Б - хлороформ-метанол (7:1), В - бензол-хлороформ (1:1), Г - бензол-

ацетонитрил (2:1), Д - хлороформ-метанол (10:1), Е - 6% водн. аммиак-этанол-бутанол (5:5:4), Ж - ацетонитрил-вода-25% водн. аммиак (6:3:2), 3 -ацетонитрил-вода-25% водн. аммиак (7:3:2), И - ацетонитрил-вода-25% водн. аммиак (6:6:2), К - 6% водн. аммиак-этанол-бутанол (5:5:2), Л - 6% водн. аммиак-этанол-бутанол (5:5:5), М - хлороформ-метанол (1:1).

Продукт алкилирования осаждали добавлением диэтилового эфира, промывали ацетоном, сушили в вакууме и анализировали методами спектроскопии ЯМР 'Н, 13С, ТСХ и элементного анализа.

О средней степени алкилирования (т) судили на основании спектров ЯМР 'н, сравнивая интегральные интенсивности сигналов протонов циклодекстринового остова в области 3.22-3.60 м.д. с интегральной интенсивностью Ы-метильных протонов при 2.96 м.д.

Спектр ЯМР 'Н (ДМСО-А) соединения 21

сщсаз),

Хотелось бы отметить, что замена брома на иод (соединение 9) не привела к повышению степени алкилирования. По-видимому, это является результатом сложных конкурентных, в том числе супрамолекулярных, взаимодействий растворителя, реагентов и продуктов реакции с полостью циклодекстрина.

В развитие этого этапа мы синтезировали комплексы и коньюгаты р-циклодекстрина с и-аминобензойной кислотой (ПАБК). ПАБК 31 является витамином Н), принадлежит к группе витаминов В и служит ростовым фактором для некоторых микроорганизмов, которые синтезируют из неё фолиевую кислоту. Дополнительно установлено, что ПАБК обладает антибактериальными свойствами, способна стимулировать физическую выносливость и работоспособность, а также позитивно влиять на состояние

центральной нервной системы, однако она плохо растворима в воде, что ограничивает её фармакологическое применение.

Этерификацией с Р-циклодекстрином в кислой среде был получен коньюгат 32, представляющий собой сложный эфир ПАБК и р-циклодекстрина.

р(ОН)7 . ^ (НО)е~| Г^О"*

31 , '

Выход: 98% Т.пл.: 220-222°С (разл.)

тг-

(он

он)7

(ОН ОН)7

1 32

Алкилированием дезоксипроизводными 5 и 7 в ДМФЛ при 135°С в течение 40 часов были получены соответствующие катионные производные 33 и 34, представляющие собой диаммониевые соли Р-циклодекстрина.

Г

Вг7

31 Т=135°С, 40 ч

(ОН

он)7

(НО)з—| |~Вг4

Н2М-^У"-С(0)0Н

31 Т=135°С, 40 ч

(ОН

он)7

>-С(0)0Н;

Выход: 70% р^ Т.пл.: 225-227°С (разл.)

С(0)0Н)

Выход: 72%

Т.пл.: 184-186°С (разл.)

Взаимодействием пер-6-0-(от/7еот-бутил)(диметил)силил-Р-циклодекстрина 35 с ПАБК в ДМФА получено с выходом 75% соединение включения 36 молекулярного состава 1:1.

-(05|Ме2№и)7

г—(ОЗМе2(-Ви)7

ПАБКЭ

31 ДМФА

(он

ОН)7

Выход: 75%

Т.пл.: 235-236°С (разл.)

35 36

Таким образом, нами исследованы новые возможности алкилирования 6-галоген-6-дезокси-Р-циклодекстринами нуклеофильных реагентов, имеющих в своём составе аминогруппу, на основе чего предложены практические пути синтеза катионных производных Р-циклодекстрина, содержащих остатки

ковалентнопривязанных фармакологически важных кислот, представляющих интерес для медико-биологических исследований в разных направлениях.

2. Наноразмерные супрамолекулярные комплексы на основе

Р-циклодекстрина и соединений, содержащих остатки лекарственных

средств.

Основная роль циклодекстринов, как эксипиентов, заключается в образовании лекарственных препаратов на основе комплексов включения с лекарственными средствами. Между тем химический аспект проблемы получения комплексов заключается в том, что сами соединения включения часто являются лабильными (с разными константами связывания) соединениями и для их синтеза нет единых рекомендаций. В литературе подавляющее большинство работ по комплексам циклодекстринов направлено, главным образом, на изучение строения и состава разными физико-химическими методами лабильных, комплексов включения, т.е. находящихся в равновесии с исходными соединениями в растворе. Помимо химического, медицинский аспект проблемы применения циклодекстринов, как эксипиентов для лекарственных веществ разной природы, заключается в необходимости постоянного поиска новых, более эффективных лекарственных форм на основе циклодекстринов, среди которых в последние годы особое место занимает создание «наноконтейнеров» или «нанокапсул» (в фармакологии оптимальный «наноразмер» используемых средств принят в пределах от 1 до 100 нм). Например, доксорубицин, известный противоопухолевый препарат, в наночастицах проходит защитный гематоэнцефалический барьер и будучи в свободном виде очень токсичным не только для больных клеток, но и здоровых, в наноконтейнерах проявляет существенно меньшую токсичность.

С учётом этого мы рассмотрели возможность получения стабильных, т.е. выделяемых и устойчивых при длительном хранении наноразмерных соединений включения Р-циклодекстрина с гостями, содержащими два ядра, которые представляют собой остатки ковалентноприсоединенных ароматических кислот 2,3,4 для последующих фармакологических испытаний. При этом изменялась как длина (п) соединяющей их цепи, так и её природа: диамиды и сложные диэфиры упомянутых кислот.

Н2Ы-(СН2)„-Ш2 + У(Щг)-С1

но-(Сн2)„-он + у(1г,г)-а сн3 сн3

НО-СН2-С-СН2-ОН + Г-С1

С5Н5К

-2c5H5N.ua

>

-2С5Н5М.НС1

ш-(СН2)„-ын-< тег 37-39,41-43,45-47

40,44,48,49

Соединение «гость» п Остаток кислоты Выход, % Т пл., °С (лит. данные) %

37 3 У 84 110-111 0.75 ГБ>

38 4 У 84 165-167 0.43 ГВ^

39 ,5 У 85 92-93 0.71 СП

40 2 У 80 масло 0.70 СБ')

41 3 Ш 79 123-125 0.65 СБ-*

42 4 IV 78 139-141 0.64 rm

43 5 ¡V 83 104-105 0.87 m

44 2 Ж 77 68-69 (67-69) 0.72 СБ1!

45 3 2 83 139-141 (140) 0.63 (Б)

46 4 2 82 175-177 (175-177) 0.70 ГБ1

47 ¡5 2 76 134-136(135) 0.68 (Б1

48 2 2 83 70-72 (73) 0.60 (В)

49 3 2 86 52-53 (52) 0.49 СВ1

50 2 81 53-55 (52-54) 0.44 СВ)

Со всеми диядерными гостями 37-50 мы исследовали образование соединений включения методом совместного осаждения предполагаемого комплекса из горячего (70°С) водного раствора при последующем медленном охлаждении до 20°С. Так как все гости, в отличие от циклодекстрина, растворимы в ацетоне, то выпавший осадок промывали ацетоном и сушили в вакууме. Индивидуальность полученых комплексов типа гость-хозяин подтверждали методом ТСХ, а стехиометрический состав определяли на основе данных спектроскопии ЯМР 'Н, сопоставляя интегральные интенсивности сигналов протонов циклодекстринового остова и протонов молекул включённого гостя.

г—он

/г

1 он 1 он

Vx-(CH2)п-х{йШ£у <СЁ>-ХЧСН2)„-х{йЗЭ]) Ci>-0-CII2C(CH3)2-CH2-C

А 51-55

Б 56-58

Б 59

(гости: 37,38,43,46,48)

(гости: 40,42,49,50)

Синтез комплексов включения Р-циклодекстрина 51-59

Комплекс (тип А/Б) Остаток кислоты п X Выход, % Тпл.,°С, (разл.) %

51 ГА> У 3 Ш 54 238-240 0.61 ГЕ}

52 Ш У 4 тчн 47 289-291 0.58 ОЮ

53ГА> Г 5 ш 61 243-246 0.73 (3)

54 (А\ 2 4 ш 57 279-282 0.47 т

55 ГА1 2 2 О 58 250-252 0.75 ГЮ

56 ГБ1 У 2 о 51 259-261 0.56 СЕ-)

57 ГБ> Ж 4 ш 49 275-277 0.66 ОЮ

58 7. 3 о 55 254-256 0.68 т

59ГБ> У 0 48 272-274 0.46 ГЕ1

В данных условиях синтеза и выделения оказалось, что (3-циклодекстрин образует устойчивые димерные комплексы типа А с гостями 37, 38, 43, 46, 48 (соединения включения 51-55 соответственно), тогда как с гостями 40, 42, 49, 50 образовались устойчивые лишь мономерные комплексы типа Б (соединения включения 56-59 соответственно), а с другими гостями устойчивые соединения включения не образовывались. Отметим, что полученные комплексы 51-59 выделены с хорошими выходами (47-61%), а достаточно жёсткие условия сушки в вакууме (1мм рт. ст., 50°С, 4 ч) свидетельствуют об их устойчивости. Удивительно, что структурно очень близкие соединения, проявляют разные способности к образованию стабильных комплексов или образуют комплексы разных стехиометрических составов А и Б. Очевидно это является отражением сложных, трудно прогнозируемых конкурентных нековалентных взаимодействий в равновесной системе гость-хозяин-растворитель, что отмечалось также и в литературе.

В развитие этой работы нами впервые получено стабильное наноразмерное супрамолекулярное соединение включения 61. Тетраэфир 60 получен нами обработкой пентаэритрита хлорангидридом бензойной кислоты в пиридине. Комплексообразование проводили в воде при 70°С.

о\ ¿Р

ттл „ОН О Ги Выход: 84%

Н0 V + снЦ} 4ССХс,' л *'0-72 <в>

у Х-У -4С^-НС1 с/ Ъ т. пл.: 88-89°С

/т/ \Х (лит. Т. пл.: 87-

^ 41 89°С)

но

ХР

О Ч 0 \

60

Выход: 58% Яу 0.64 (Е) Т. пл.: 280-282°С (разя.)

Индивидуальность и строение супрамолекулярного комплекса 61 подтверждены данными спектроскопии ЯМР 'Н, ТСХ и элементным анализом. Можно ожидать, что применение таких объёмных наноразмерных соединений включения Р-циклодекстрина с ди- и тетраядерными гостями, содержащими остатки лекарственных средств, может существенно улучшить фармакодинамику исследуемых комплексов в биологических испытаниях.

3. Особенности циклофосфорилирования снлнльного производного Р-циклодекстрина.

Химическая модификация циклодекстринов решает главным образом вопросы, связанные с повышением водорастворимости и биодоступности применяемых комплексов. Значительно скромнее в литературе представлены работы, посвященные увеличению комплексообразующей способности циклодекстринов. Это связано как с трудностями направленной функционализации циклодекстринов, так и, если речь идёт о включении лекарственных соединений, с осложнениями при последующих фармакологических исследованиях.

Ранее в нашей лаборатории было показано, что силильное производное 35 при обработке триамидами, диамидоэфирами и диамидохлорангидридами фосфористой кислоты легко и полностью циклофосфорилируется по пространственно сближенным вторичным гидроксильным группам соседних гликозидных фрагментов с образованием фосфоциклических и фосфоциклокэппированных производных циклодекстринов. Такое циклофосфорилирование придает дополнительную жесткость цикл оде кстриновому каркасу и увеличивает его способность к образованию соединений включения с различными гидрофобными «гостями», представляющими в том числе и фармакологический интерес.

В настоящей работе мы исследовали возможность применения других по природе, более жестких, чем амиды фосфористой кислоты циклофосфорилирующих реагентов: это дихлорангидриды кислот трехвалентного фосфора - дихлорангидрид этилового эфира 62 и дихлорангидрид диэтиламида 63 фосфористой кислоты, а также дихлорангидрид фенилфосфонистой кислоты 64. Представляло интерес сравнить этот метод циклофосфорилирования дихлорангидридами кислот Р(Ш) с фосфо(Ш)амидным методом. Эксперименты с разными фосфорилирующими

средствами 62-64 проводили в одинаковых условиях - в среде пиридина (метод а) или в бензоле в присутствии триэтиламина, выполняющего роль акцептора хлористого водорода (метод б).

НС^Ме^-Ви),

65 <?Р,м.д.:139 £-(ОЭМе2(-Ви)7

6г, И-Д-: 158 р(03;Ме2Г-Вц)7

69 ил: 147

р|0амег(-

о Б О

(ОН,

Ви)7 выход: 75%

Т.пл.: 191-194°С (раал.) 6„ мл: 60

5 66

р(ОЗМе21-Ви)7

Р

Выхад: 74%

Т.пл.: 1В1-183°С(раал.)

сГ р, ид : 7!

7 68

|-(081Мег|-Ви)т

р

Выход: 72%

Т.ПЛ.: 255-258°С (раал.) сГр, м.Д.:67

70

Оказалось, что в случае применения реагентов 62, 63 при фосфорилировании по методу а происходит неполное циклофосфорилирование вторичных гидроксильных групп производного 35 (соединения 66 и 70 соответственно), тогда как по методу б обработка реагентом 62 приводит к полному циклофосфорилированию (соединение 68).

В случае применения реагента 63 по методу а и б происходит неполное циклофосфорилирование и с такой же степенью, как и в методе а (соединение 70). При этом важно отметить, что при синтезе соединений 66 и 70 увеличение времени реакции приводило не к увеличению степени циклофосфорилирования, а лишь к накоплению в реакционной массе побочных продуктов.

Неожиданные результаты были получены в случае применения другого фосфорилирующего средства - фосфонита 64. Так оказалось, что обработка синильного производного 35 по методам а и б сопровождается заметным десилилированием, которое существенно зависит от условий проведения этой реакции. Причем по методу а десилилирование проходит в меньшей степени (соединение 72), чем по методу б (соединение 74*). В то же время оба производных представляют собой полностью циклофосфорилированные продукты.

" К сожалению, точно доказать строения продуктов десилилирования 72,74,76 нам не удалось. Вероятно, в результате удаления сил ильной группы в виде соответствующего хлорсилана образуются продукты циклофосфорилирования по положениям 2 (3) и 6 (соединения 72,74,76).

р^ I Выход: 56%

Т.гш.: 224-227°С (ралл) Зг, М.Д.: 75-80

а | Выход: 46% у / Т.пл.: 230-233°С (рэал.) О '! м.д.: 75-80

Выход: 55%

Т.пл.: 218-221°С (разл.) с?* мл: 75-80

75 сГр. ил: 154, ПО

Чтобы избежать нежелательного десилилирования, мы провели аналогичную реакцию в пиридине, но при температуре -30°С (метод в). В этом случае степень десилилирования заметно уменьшилась, но произошло и неполное циклофосфорилирование (соединение 76).

Отдельным экспериментом мы показали, что для такого десилилирования необходимо предварительное фосфорилирование вторичных гидроксильных групп. В случае р-циклодекстрина, защищенного также и по вторичным гидроксильным группам, десилилирование в аналогичных условиях не наблюдалось. Для этого были получены производные 77 и 78.

|-(051Мег(-Ви)7

/ \ С1- СвНв

С1'

64

(ОМе

Г

ОМ^7

77

(031Ме2(-Ви)7

Ск

7

С1'

(О Ас

ОАс)7

:р-РГ1 64

СбНб

78

Известно, что адамантан хорошо включается в полость Р-циклодекстрина и может на супрамолекулярном уровне влиять на ход и направление некоторых реакций Р-циклодекстрина и его производных. Проводя реакцию в присутствии двух мольных эквивалентов адамантана, по данным спектроскопии ЯМР 'Н, |3С и 3|Р, десилилирование не происходило, при этом наряду с

циклофосфорилированным фрагментом образуется и значительное количество нециклофосфорилированных остатков на циклодекстриновом каркасе, который содержит также и включённый адамантан.

С учетом этих данных наша гипотеза о супрамолекулярном характере десилилирования производного Р-циклодекстрина 35 при фосфорилировании хлорфосфонитом 64 получила экспериментальное подтверждение.

Таким образом, циклофосфорилирование силильного производного р-циклодекстрина 35 дихлорангидридами кислот трехвалентного фосфора, в отличие от ди- и триамидов фосфористой кислоты, проходит по более сложному маршруту, а в случае применения дихлорангидрида фенилфосфонистой кислоты сопровождается заметным десилилированием, что существенно ограничивает возможности применения «дихлорангидридного» метода для получения циклофосфорилированных производных Р-цикло декстрин а, обладающих большим размером полости.

Для соединений 32, 34, 36 в ГОУ ВПО АГМА проведён сравнительный анализ влияния ПАЕК на биоэлектрические и поведенческие показатели в условиях инструментального обучения, а также на работоспособность лабораторных животных в эксперименте. В результате исследования установлено положительное влияние ПАБК и используемых комплексных соединений на работоспособность, параметры пищедобывательного поведения в модульном устройстве и биоэлектрическую активность неокортекса. Наиболее позитивные результаты при инструментальном поведении отмечены у животных, получавших соединение 34. У особей, получавших соединение 32 и 36 наряду с угнетением поведенческих показателей отмечались позитивные когнитивные изменения в зрительной коре больших полушарий мозга. На основе сравнения полученных результатов в подопытных группах с контрольными значениями, а также с препаратом сравнения (мексидолом), сделаны выводы о наличии у синтезированных нами соединений нейротропной активности.

Дополнительно исследовано содержание элементов кальция и фосфора в плазме крови у лабораторных животных под влиянием производных 32,34,36 в сравнении с ПАБК 31. Известно, что поддержание фосфорно-кальциевого гомеостаза - необходимое условие для нормальной жизнедеятельности организма. Оказалось, что наиболее оптимальное изменение элементного состава кальция и фосфора фиксируется у экспериментальных животных, получавших соединение 32, являющегося коньюгатом Р-циклодекстрина, содержащего ковалентно присоединенную через карбоксильную группу ПАБК.

Выход: 75% Я, 075 (М)

Т.пл.: 260-263°С (разл.)

6 г, м.д.: 102

35

79

Таким образом, экспериментально установлено положительное влияние производных ß-циклодекстрина на элементное содержание кальция и фосфора в плазме крови. Увеличивающуюся физиологическую активность ПАБК в нашем случае в отношении элементного обмена можно связать с положительным воздействием ß-циклодекстрина на процесс перераспределения новых соединений в организме. Проведенные исследования дают предпосылки к дальнейшему более глубокому изучению биологической активности у данных (и подобных) комплексных соединений и отражают начальный апробационный этап их исследования.

ВЫВОДЫ

1. Впервые показана возможность прямого алкилирования 6-галоген-б-дезокси-Р-циклодекстрином нуклеофильных реагентов, содержащих терминальную диметиламиногруппу.

2. Предложены практические пути синтеза катионных производных ß-циклодекстрина, содержащих остатки ковалентнопривязанных (коньюгированных) фармакологически важных кислот.

3. Получены комплексы и конъюгаты ß-циклодекстрина и и-аминобензойной кислоты разного строения, представляющие интерес для медико-биологических исследований в разных направлениях.

4. Получены стабильные наноразмерные соединения включения ß-циклодекстрина с ди- и тетраядерными гостями, несущими остатки лекарственных средств.

5. Обнаружено, что циклофосфорилирование силильного производного ß-циклодекстрина дихлорангидридами кислот трёхвалентного фосфора, в отличие от ди- и триамидов фосфористой кислоты, проходит по более сложному маршруту, а в случае применения дихлорангидрида фенилфосфонистой кислоты сопровождается заметным десилилированием.

6. Фармакологические исследования комплексов и конъюгатов ß-циклодекстрина с ПАБК кислотой на биоэлектрические, поведенческие показатели и работоспособность в условиях инструментального обучения, а также на содержание элементов кальция и фосфора в крови, показали перспективность дальнейших медико-биологических исследований в этом направлении.

Основное содержание диссертации отражено в следующих публикациях:

1. М.К. Грачев, A.A. Чараев, Г.И. Курочкина, JI.K. Васянина, В.Н. Шмелёва, Э.Е. Нифантьев / Катнонные производные ß-циклодекстрина, содержащие остатки некоторых фармакологически важных кислот // Журнал общей химии. 2010. Т. 80. Вып. 9. С. 14941500. (0.43 п.л., авторских 65%)

2. М.К. Грачев, A.A. Чараев, Г.И. Курочкина, Н.О. Соболева, JI.K. Васянина, Э.Е. Нифантьев / Особенности циклофосфорилироваиия дихлорангидридами кислот трёхвалентного фосфора силильного производного ß-циклодекстрина // Журнал общей химии. 2010. Т. 80. Вып. 10. С. 1622-1625. (0.25 п.л., авторских 60%)

3. А.А. Чараев, М.К. Грачев, Г.И. Курочкина, Э.Е. Нифантьев / К вопросу о десилилировании производного Р-циклодекстрина при взаимодействии с днхлорангндрндом фенилфосфонистой кислоты // Журнал общей химии. 2011. Т. 81. Вып. 2. С. 335-336. (0.1 п.л., авторство не разделено)

4. Т.А. Баталова, В.А. Доровских, М.К. Грачев, Г.И. Курочкина, А.А. Чараев, M.JI. Пластинин, А.А. Сергиевич / К вопросу о влиянии комплексных соединений p-циклодекстрина с парааминобензойной кислотой на биоэлектрическую активность коры больших полушарий, работоспособность и инструментальное поведение в эксперименте // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2011. № 1. С. 42-47. (0.37 п.л., авторских 30%)

5. А.А. Charaev, G.I. Kurochkina, М.К. Grachev, Е.Е. Nifantiev / Cationic derivatives of p-cyclodextrin as carriers of drugs / Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists. Saint-Petersburg. Russia. Book of abstracts. С-Пб.: Издательство «Лема». 2009. P. 113. (0.06 п.л., авторство не разделено)

6. А.А. Чараев, М.К. Грачев, Г.И. Курочкина, Э.Е. Нифантьев. Циклофосфорилирование дихлорангидридами кислот трёхвалентного фосфора силильного производного Р-циклодекстрина / International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry. Miskhor, Crimea. Book of abstracts. 2010. C. 228. (0.06 п.л., авторство не разделено)

Подп. к печ. 18.04.2011 Объем 1 п.л. Зак. № 53 Тир. 100 экз.

Типофафия МПГУ

ВВЕДЕНИЕ

1. КАТИОННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА. Циклодекстрины как уникальные природные объекты.

1.1. Особенности селективной функционализации циклодекстринов. (Литературный обзор)

1.1.1. Галогендезоксипроизводные циклодекстринов как объекты синтеза и промежуточные продукты для последующей модификации циклодекстринов.

1.1.1.1. Замещение функционализированных гидроксильных групп.

1.1.1.2. Прямое замещение гидроксильных групп.

1.1.2. Производные циклодекстринов, содержащие ковалентно привязанные лекарственные средства (конъюгаты).

1.1.3. Лекарственные средства на основе химически модифицированных циклодекстринов.

1.2. Катионные производные р-циклодекстрина, содержащие остатки некоторых фармакологически важных кислот.

Обсуждение результатов)

1.3. Синтез и фармакологические свойства комплексов и коныогатов р-циклодекстрина и л-аминобензойной кислоты. (Обсуждение результатов)

2. СОЕДИНЕНИЯ ВКЛЮЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ Р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА, СОДЕРЖАЩИЕ ОСТАТКИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫХ КИСЛОТ.

2.1. Циклодекстрины как вспомогательные вещества в фармакологии. (Литературный обзор)

2.2. Наноразмерные супрамолекулярные комплексы на основе р-циклодекстрина и соединений, содержащих остатки лекарственных средств. (Обсуждениерезультатов)

3. ОСОБЕННОСТИ ЦИКЛОФОСФОРИЛИРОВАНИЯ силильного ПРОИЗВОДНОГО Р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА.

Обсуждение результатов)

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5. ВЫВОДЫ

В последнее время циклодекстрины, представляющие собой регулярно построенные циклические олигосахариды, нашли самое широкое применение в различных областях химии, например, супрамолекулярной химии, тонком органическом синтезе, в различных междисциплинарных направлениях (см., например, монографии и обзоры [1-4]). Повышенный интерес к циклодекстринам обусловлен в первую очередь их циклической структурой и способностью за счёт внутренней полости образовывать многочисленные соединения включения типа «гость-хозяин» с разнообразными гидрофобными гостями. Среди других достоинств циклодекстринов следует отметить их нетоксичность, биоразлагаемость и относительную доступность. При этом важно, что такие свойства циклодекстринов, как растворимость в воде и органических растворителях, способность к образованию соединений включения могут быть направленно изменены путём селективной модификации циклодекстриновой матрицы [5,6]. К сожалению, из-за особенностей строения циклодекстринов их регионаправленная функционализация всё ещё является трудной в экспериментальном отношении задачей, успешно решённой лишь для отдельных, конкретных случаев. Тем не менее, в последнее время для решения ряда специфических прикладных задач большое внимание уделяется развитию методов именно направленной модификации, что связано с возросшими требованиями к синтезу сложных молекулярных конструкций на основе производных циклодекстринов. Особый интерес циклодекстрины представляют как вспомогательные вещества в биохимических исследованиях и фармакологии, где они применяются, главным образом, для инкапсулирования различных лекарственных средств [7-9]. Такое инкапсулирование (образование супрамолекулярных комплексов типа «гость-хозяин») обычно защищает лекарство от биоразложения, способствует повышению его растворимости в водной среде, а в ряде случаев способствует доставке лекарств в нужное место эффективно и избирательно. Кроме включения известные успехи были достигнуты и при ковалентном («химическом») привязывании (коньюгировании) лекарственных средств к циклодекстрину, что позволило создать новые, более эффективные лекарственные формы за счёт пролонгированного и целенаправленного действия. Причем использование объёмных, наноразмерных циклодекстриновых комплексов и коньюгатов позволяет улучшить биодоступность, уменьшить токсичность и облегчить прохождение биологических барьеров (более подробно см. ниже разделы 2.1. и 2.2.).

В связи со сказанным, мы провели специальное исследование, представленное в виде диссертационного сочинения, посвященное катионным производным (3-циклодекстрина и соединениям включения на их основе, содержащих остатки фармакологически важных кислот. Выбор катионных производных обусловлен их повышенной водорастворимостью и другими практически важными свойствами, присущими алкиламмониевым («заряженным») амфифильным циклодекстринам [7-9], что, в случае ковалентного присоединения лекарственного средства, может способствовать его более эффективной и точечной доставке. На втором этапе нашей работы мы синтезировали стабильные наноразмерные комплексы включения на основе (3-циклодекстрина («хозяин») с диядерными гостями, содержащими остатки лекарственных средств. Третий — заключительный этап работы, посвящен циклофосфорилированию персилилированного производного (3-циклодекстрина с целью увеличения его комплексообразующей способности. Планируя эти эксперименты, мы учитывали и перспективу практического использования полученных продуктов. В лаборатории ГОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» (г. Благовещенск) продолжены исследования особенностей фармакологического действия новых комплексов и коньюгатов Р-циклодекстрина с рядом лекарственных соединений.

Цели работы

Изучение синтеза катионных производных прямым алкилированием 6-галогендезоксициклодекстринами нуклеофильных реагентов, содержащих терминальную диметиламиногруппу и остаток ковалентноприсоединенного лекарственного соединения. Получение стабильных моно- и димерных наноразмерных соединений включения Р-циклодекстрина с диядерными гостями, несущими остатки некоторых фармакологически важных ароматических монокарбоновых кислот. Исследование возможности применения дихлорангидридов кислот трёхвалентного фосфора для циклофосфорилирования силильного производного Р-циклодекстрина. Фармакологические исследования ряда вновь синтезированных коньюгатов и комплексов включения Р-циклодекстрина с некоторыми лекарственными соединениями.

Научная новизна работы заключается в том, что:

- впервые прямым алкилированием 6-галогендезокси-Р-циклодекстрином аминопроизводных ароматических кислот получены катионные Р-циклодекстрины, несущие фрагменты ковалентно присоединённых лекарственных соединений;

- разработаны конкретные методики получения стабильных наноразмерных супрамолекулярных комплексов на основе Р-циклодекстрина и соединений, содержащих остатки некоторых фармакологически важных ароматических монокарбоновых кислот, обладающих противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием;

- впервые проведено сравнение диамидного и дихлорангидридного методов циклофосфорилирования силильного производного Р-циклодекстрина. В случае применения в качестве циклофосфорилирующего средства — дихлорфенилфосфоната, обнаружено необычное явление десилилирования соответствующего производного Р-циклодекстрина;

- изучено влияние комплексов и коньюгатов Р-циклодекстрина с и-аминобензойной кислотой разного строения и состава на физиологическую активность и работоспособность, а также на содержание кальция и фосфора в плазме крови у лабораторных животных.

Практическая значимость

Выявленные закономерности алкилирования 6-галогендезокси-Р-циклодекстринами нуклеофилов, содержащих терминальную диметиламиногруппу, позволяют получать оригинальные катионные производные Р-циклодекстринов, представляющие интерес для фармакологических исследований в разных направлениях. Предложены практические пути синтеза стабильных наноразмерных супрамолекулярных комплексов на основе Р-циклодекстрина и соединений, содержащих остатки лекарственных соединений. Выполненное исследование фармакологических особенностей комплексов и коньюгатов Р-циклодекстрина с п-аминобензойной кислотой показало позитивное влияние на биоэлектрические и поведенческие показатели в условиях инструментального обучения и на содержание элементов кальция и фосфора в плазме крови у лабораторных животных. На основе разработанных методик возможно создание лекарственных препаратов нового поколения, обеспечивающих высокоэффективную и точечную доставку лекарственных средств.

Апробация работы

Результаты работы были представлены и обсуждались на V Международной конференци для молодых учёных по органической химии (г.Санкт-Петербург, 22-25 июня 2009 г.) и на Международной конференции передовых достижений по органической химии (Мисхор, Украина, 21-25 июня 2010 г.).

Диссертационное исследование выполнено на кафедре органической химии химического факультета Mili У. С 2007 по 2011 гг. работа была непосредственно связана с выполнением грантов Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 05-03-33083а и № 08-03-00374а) и Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ РФ (проекты № НШ-5515.2006.3 и № НШ-582.2008.3).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, 19 рисунков и 47 схем. Список цитируемой литературы включает 147 наименований. Работа состоит из Введения и трёх разделов (1, 2 и 3), каждый из которых включает соответствующую теме литературную справку и главы, где приводятся обсуждения собственных результатов (1.2, 1.3, 2.2, 3). Завершают работу Экспериментальная часть (4), Выводы (5), Список использованной литературы (6) и Приложение (7), где приведены экспериментальные детали выполненных в ГОУ ВПО АГМА фармакологических испытаний.

5. ВЫВОДЫ

Впервые показана возможность прямого алкилирования 6-галоген-6-дезокси-Р-циклодекстрином нуклеофильных реагентов, содержащих терминальную диметиламиногруппу. Предложены практические пути синтеза катионных производных Р-циклодекстрина, содержащих остатки ковалентнопривязанных (коньюгированных) фармакологически важных кислот. Получены комплексы и конъюгаты Р-циклодекстрина и парааминобензойной кислоты разного строения, представляющие интерес для медико-биологических исследований в разных направлениях.

Получены стабильне наноразмерные соединения включения Р-циклодекстрина с ди- и тетраядерными гостями, несущими остатки лекарственных средств.

Обнаружено, что циклофосфорилирование силильного производного Р-циклодекстрина дихлорангидридами кислот трёхвалентного фосфора, в отличие от ди- и триамидов фосфористой кислоты, проходит по более сложному маршруту, а в случае применения дихлорангидрида фенилфосфонистой кислоты сопровождается заметным десилилированием.

Фармакологические исследования влияния комплексов и конъюгатов Р-циклодекстрина с парааминобензойной кислотой на биоэлектрические, поведенческие показатели и работоспособность в условиях инструментального обучения, а также на содержание элементов кальция и фосфора в крови, показали перспективность дальнейших медико-биологических исследований в этом направлении.

1. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия: концепции и перспективы. Пер. с англ. — Новосибирск: Наука. Сиб. предприятие РАН, 1998. 334 с.

2. Chem, Rev. (special issue) 1998. V. 98. N. 5.

3. Cyclodextrins and their complexes. Chemistry, analytical methods, applications // Ed. H. Dodziuk, Wiley-VCH, Weinheim. 2006. 489 p.

4. Стид Дж. В., Этвуд Дж. Л. Супрамолекулярная химия Пер. с англ.: в 2т. -Москва: ИКЦ«Академкнига». 2007. Т. 1. С. 372-386.

5. Croft А.Р., Bartsch R.A. / Synthesis of chemically modified cyclodextrins // Tetrahedron. 1983. V. 39. N 9. P. 1417-1474.

6. Khan A.R., Forgo P., Stine K.J., D'Souza V.T. / Methods for selective modifications of cyclodextrins // Chem. Rev. 1998. V. 98. N 5. P. 19771996.

7. Uekama K., Hirayama F., Irie T. / Cyclodextrin drug carrier systems // Chem. Rev. 1998. V. 98. N 5. P. 2045-2076.

8. Davis M.E., Brewster M.E. / Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and future II Nature Rev., Drug Discovery. 2004. V. 3. P. 1023-1035.

9. Challa R., Ahuja A., Ali J., Khar R.K. / Cyclodextrins in drug delivery: an updated review // AAPS PharmSciTech 2005. V. 6. N 2. P. E329-E357; http://www.aapspharmscitech.org.

10. Bender M.L., Komiyama M. Cyclodextrin chemistry. Springer-Verlag. Berlin, Heidelber, New York, 1978. 96 p.

11. Jozwiakowski M.J., Connors K.A. / Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins// Carbohydr. Res. 1985. V. 143. P. 51-59.

12. Coleman A.W., Nicolis I., Keller N., Dalbiez J.P. / Aggregation of cyclodextrins: an explanation of the abnormal solubility of P-cyclodextrin // J. Inch Phenom. 1992. V. 13. N 1-4. P. 139-143.

13. Szejtli J. / Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry // Chem. Rev. 1998. V. 98. N 5. P. 1743-1753.

14. Boger J., Corcoran R.J., Lehn J.-M. / 203. Cyclodextrin chemistry. Selective modification of all primary hydroxyl groups of a- and P-cyclodextrins // Helv. Chim. Acta. 1978. V. 61. N 6. P. 2190-2218.

15. Cramer F., Mackensen G., Sensse K. / ORD-Spektren und konformation der glucose-einheiten in cyclodextrinen // Chem. Ber. 1969. Bd 102. N 2. S. 494-508.

16. Fügedi P. / Synthesis of heptakis-(6-0-íerí-butyldimethylsilyl)-cyclomaltoheptaose and oktakis-(6-0-ier/-butyldimethylsilyl)-cyclomaltooctaose // Carbohydr. Res. 1989. V. 192. P. 366-369.

17. Eddaoudi M., Coleman A.W., Prognon P., Lopez-Mahia P. / Steady state fluorescence studies of the complexes between pyrene and per-6-O-fórí-butyldimethylsilyl a-, p- and y-cyclodextrins // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 2.1996. N 5. P.955-959.

18. Teranishi K., Ueno F. / Regioselective silylations of C-2 hydroxyl groups of cyclodextrins dependent on reaction temperature // J. Incl. Phenom. 2002. V. 44. N l.P. 307-311.

19. Teranishi K., Ueno F. / Regioselective silylation of C-2 hydroxyl group of a-cyclodextrin dependent on reaction temperature // Tetrahedron Lett. 2002, V. 43. N13. P. 2393-2397.

20. Ueno A., Moriwaki F., Osa T., Hamada F., Murai K. / Excimer formation in inclusion complexes of modified cyclodextrins // Tetrahedron. 1987. V. 43. N7. P. 1571-1578.

21. Melton L.D., Slessor K.N. / Syntheses of monosubstituted cyclohexaamyloses // Carbohydr. Res. 1971. V. 18. N 1. P. 29-37.

22. Tsujihara K., Kurita H., Kawazu M. / The highly selective sulfonylation of cycloheptaamylose and syntheses of its pure amino derivatives // Bull Chem. Soc. Jpn. 1977. V. 50. N 6. P. 1567-1571.

23. Griffiths, D. W.; Bender, M. L. / Cycloamyloses as catalysts // Adv. Catal. 1973. N23. P. 209-261.

24. Siegel B. / Preparation and redox properties of a cyclodextrin based ferredoxin model // J. Inorg. Nucl. Chem. 1979. V. 41. N 4. P. 609-610.

25. Fikes L. E., Winn D. T., Sweger R. W., Johnson M. P., Czarnik A. W. /Preassociating a-nucleophiles // J. Am. Chem. Soc. 1992. V. 114. N 4. P. 1493-1495.

26. Petter R. C., Salek J. S., Sikorsky C. T., Kumaravel G., Lin F.-T. / Cooperative binding by aggregated mono-6-(alkylamino)-(3-cyclodextrins // J. Am. Chem. Soc. 1990. V. 112. N 10. P. 3860-3868.

27. Tabushi I., Shimizu N. / Cyclodextrin derivatives // Jpn. Kokai Tokkyo Koho 78, 102, 985, Sept 7, 1978 (<ChemAbstr. 1979, 90, 39196b).

28. Takahashi K., Hattori K., Toda F. / Monotosylated a- and P-cyclodextrins prepared in an alkaline aqueous solution // Tetrahedron Lett. 1984. V. 25. N 31. P. 3331-3334.

29. Fujita K., Nagamura S., Imoto. T. / Convenient preparation and effective separation of the C-2 and C-3 tosylates of a-cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1984. V. 25. N 49. P. 5673-5676.

30. Law LI., Baussane I., Fernandez J.M.G., Defaye J. / Regioselective sulfonylation at 0-2 of cyclomaltoheptaose with l-(p-tolylsulfonyl)-(lH)-1,2,4-triazole // Carbohydr. Res. 2003. V. 338. N 5. P. 451-453.

31. Cramer F., Mackensen G., Sensse K. / Clathrate compounds. Optical rotatory dispersion of complexes of cyclodextrins and amyloses withsome azo dyes in aqueous solution // Chem. Ber. 1969. V. 102. N 2. P. 490-494.

32. Melton L.D., Slessor K.N. / Preparation of 6'-substituted maltoses // Can. J. Chem. 1973. V. 51. N3. P. 327-332.

33. Chankvetadze В., Endresz G., Blaschke G. / Charged cyclodextrin derivatives as chiral selectors in capillary electrophoresis // Chem. Soc. Rev. 1996. V. 25. N2. P. 141-153.

34. Iwakura Y., Uno K., Toda F., Onozuka S., Hattori K., Bender M.L. /The stereochemically correct catalytic site on cyclodextrin resulting in a better enzyme model // J. Am. Chem. Soc. 1975. V. 97. N 15. P. 4432-4434.

35. Takeo K., Sumimoto Т., Kuge T. / Improved synthesis of 6-deoxy analogs of cyclodextrins and amy lose. Further interpretation of the proton magnetic resonance spectra of the peracetates of cyclodextrins and amylose // Staerke. 1974. V. 26. P. 111-113.

36. Сипин C.B., Грачев M.K., Васянина Л.К., Нифантьев Э.Е. / Получение 6-бром-6-дезокси-Р-циклодекстрина с использованием его силильных и тозильных производных // ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 12. С. 2047-2048.

37. Tabushi I., Kuroda Y., Mochizuki A. / The first successful carbonic anhydrase model prepared through a new route to regiospecifically bifunctionalized cyclodextrin // J. Am. Chem. Soc. 1980. V. 102. N 3. P. 1152-1153.

38. Tabushi I., Yuan L.C., Shimokawa K., Yokota K., Mizutani Т., Kuroda Y. / A,C;A'С'-doubly capped (3-cyclodextrin. Direct evidence for the capping structure // Tetrahedron Lett. 1981. V. 22. N 18. P. 2273-2276.

39. Tabushi I., Kuroda Y., Yokota K., Yuan L.C. / Regiospecific A,C- and A,D-disulfonate capping of p-cyclodextrin // J. Am. Chem. Soc. 1981. V. 103. N 3.P. 711-712.

40. Alker D., Ashton P.R., Harding V.D., Koniger R. / Per-6-bromo-per-2,3-dimetyl-ß-cyclodextrin II Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. N 48. P. 90919094.

41. Грачев M.K., Сипин С.В., Курочкина Г.И., Нифантьев Э.Е. / Подход к синтезу катионных производных ß-циклодекстрина И ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 6. С. 1048-1049.

42. Kostrewa S. / Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Naturwissenschaften an der Fakultat Chemie der Universität Dortmund vorgelegt von Dipl.-Chem. aus Frondenberg, Dortmund 2001.

43. Вейганд-Хжъгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968. 944 с.

44. Gadelle A., Defaye J. / Selective halogenierung von cyclomaltooligosacchariden in C6-position und synthese von per-(3,6-anhydro)cyclomaltooligosacchariden // Angew. Chem. 1991. Bd. 103. N 1. S. 94-95.

45. Baer H.H., Berenguel A.V., Shu Y.Y., Defaye J., Gadelle A., González F.S. / Improved preparation of hexakis(6-deoxy)cyclomaltohexaose and heptakis(6-deoxy)cyclomaltohexaose // Carbohydr. Res. 1992. V. 228. N 1. P. 307-314.

46. Gorin B.I., Riopelle R.J., Thatcher G.R.J. / Efficient perfacial derivatization of cyclodextrins at the primary face // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 27. p. 4647-4650.

47. Gadelle A., Defaye J. / Selective halogenation at primary position of cyclomaltooligosaccharides and a synthesis of per-3,6-anhydrocyclomaltooligosaccharides // Angew. Chem. Int. Ed. Engl 1991. V. 30. N 1. P. 78-80.

48. Chmurski K., Defaye J. / An improved synthesis of 6-deoxyhalo cyclodextrins via halomethylenemorpholinium halides Vilsmeier-Haack type reaction // Tetrahedron Lett. 1997. V. 38. N 42. P. 7365-7368.

49. Khan A.R., D'Souza V.T. / Synthesis of 6-deoxychlorocyclodextrin via Vilsmeier-Haack-type complexes // J. Org. Chem. 1994. V. 59. N 24. P. 7492-7495.

50. Andersen G.H., Robbins F.M., Domingues F.J., Moores R.G., Long C.L. / The utilization of Schradinger dextrins by the rat // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1963. V. 5. N 2. P. 257-266.

51. Hirayama F., Kamada M., Yano H., Udo K., Arima H., Uekama K. / Prolonged plasma levels of ketoprofen after oral administration of its a-cyclodextrin conjugate/ethylcellulose dispersion in rats // J. Incl. Phenom. 2002. V. 44. P. 159-161.

52. Yano H., Hirayama F., Kamada M., Arima H., Uekama K. / Colon-specific delivery of prednisolone-appended a-cyclodextrin conjugate: alleviation of systemic side effect after oral administration // J. Cont. Rel. 2002. V. 79. N 1-3. P. 103-112.

53. Yano H., Hirayama F., Arima H., Uekama K. / Preparation of prednisolone-appended a-, P- and y-cyclodextrins: substitution at secondary hydroxyl groups and in vitro hydrolysis behavior // J. Pharm. Sci. 2001. V. 90. N 4. P. 493-503.

54. Djedaini-Pilard F., Desalos J., Perly B. / Synthesis of a new molecular carrier: N-(Leu-enkephalin)yl-6-amido-6-deoxycyclomaltoheptaose // Tetrahedron Lett. 1993. V. 34. N 15. P. 2457-2460.

55. Karunaratne D.N., Farmer S., Hancock R.E.W. / Synthesis of bulky p-lactams for inhibition of cell surface P-lactamase activity // Bioconj. Chem. 1993. V. 4. P. 434-439.

56. Coates J.H., Easton C.J., van Eyk S.J., May B.L., Singh P., Lincoln S.F. / Chiral differentiation in the deacylation of 6a-0-2-{4-(2methylpropyl)phenyl}propanoyl-P-cyclodextrin / J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991. N. 11. P. 759-760.

57. Wenz G., Han B.-H., Miiller A. / Cyclodextrin rotaxanes and polyrotaxanes // Chem. Rev. 2006. V. 106. N. 3. P. 782-817.

58. Samal S., Geckeler К. E. / Cyclodextrin-fullerenes: a new class of water-soluble fullerenes // Chem. Commun. 2000. N 13. P. 1101-1102.

59. Трошин П.А. / Фуллереновые чудеса // Химия и жизнь. 2005. Вып. 11. С. 37.

60. Samal S., Geckeler K.E. / The first synthesis of water-soluble cyclodextrinazafullerenes // Synth. Commun. 2002. V. 32. N 21. P. 33673372.

61. De-Qi Y., Kazutaka K., Yasuyuki K., Kahee F. // Synthesis of fullerene-cyclodextrin conjugates // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42. N 38. P. 67276729.

62. Weiner D.W., Williams W.V., Weisz P.B., Greene M.I. / Synthetic cyclodextrin derivatives inhibit HIV infection in vitro // Pathobiology. 1992. V. 60. N4. P. 206-212.

63. Moriya Т., Saito K., Kurita H., Matsumoto K., Otake Т., Mori H., Morimoto M., Ueba N., Kunita N. / A new candidate for an anti-HIV-1 agent: modified cyclodextrin sulfate // J. Med. Chem. 1993. V. 36. N 11. P. 1674-1677.

64. Ni J., Singh S., Wang L-X. / Improved preparation of perallylated cyclodextrins: facile synthesis of cyclodextrin-based polycationic and polyanionic compounds // Carbohydr. Res. 2002. V. 337. N 3. P. 217-220.

65. Emert J., Breslow R. / Modification of the cavity of p-cyclodextrin by flexible capping // J. Am. Chem. Soc. 1975. V. 97. N 3. P. 670-672.

66. Nagai K., Hayakawa K., Kanematsu K. / Nucleobase-functionalized p-cyclodextrins. Preparation and spectral properties // J. Org. Chem. 1984. V. 49. N 6. P. 1022-1027.

67. Bost M., Laine V., Pilard F., Gadelle A., Defaye J., Perly B. / The hemolytic properties of chemically modified, cyclodextrins // J. Incl. Phenom. 1997. V. 29. N 1. P. 57-63.

68. Hirayama F., Mieda S., Miyamoto Y., Arima H., Uekama K. / Heptakis(2,6-di-0-methyl-3-0-acetyl)-p-cyclodextrin: a water-soluble cyclodextrin derivative with low hemolytic activity // J. Pharm. Sci. 2000. Y. 88. N 10. P. 970-975.

69. Грачев M.K., Мустафин И.Г., Нифантьев Э.Е. / Фосфорилирование пер-6-бром-пер-6-дезокси-р-циклодекстрина IIЖОХ. 1998. Т. 68. Вып. 9. С. 1519-1523.

70. Курочкина Г.И., Кудрявцева Н.А., Грачев М.К., Лысенко С.А., Нифантьев Э.Е. / Исследование ацилирования бета-циклодекстрина и его силильного производного хлорангидридами бензойной и ацетилсалициловой кислот IIЖОХ. 2007. Т. 77. Вып. 3. С. 485-493.

71. Баталова Т.А., Доровских В.А., Сергиевич А.А., Пластинин М.Л.,

72. Грачев М.К., Курочкина Г.И., Лысенко С.А. / Противовоспалительная активность нового синтетического соединения из (3-циклодекстрина и ацетилсалициловой кислоты // Дальневосточный медицинский журнал (Хабаровск). 2008. № 2. С. 105-107.

73. Баталова Т.А., Доровских В.А., Курочкина Г.И., Грачев М.К., Сергиевич А.А., Пластинин М.Л. / К вопросу о биологической активности некоторых производных Р-циклодекстрина // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. (В печати, 2010, per. № 8810).

74. Moutard S., Perly В., Godé P., Demailly G., Djedaïni-Pilard F. / Novel glicolipids based on cyclodextrins II J. Incl. Phen. 2002. V. 44. N 1. P. 317322.

75. Vizitiu D., Walkinshaw C.S., Gorin B.I., Thatcher G.R.J. / Synthesis of monofacially functionalized cyclodextrins bearing amino pendent groups // J. Org. Chem. 1997. V. 62. N 25. P. 8760-8766.

76. Химический энциклопедический словарь. M.: Советская энциклопедия. 1983. С. 35.

77. Лепорский Н.И., Каракулина Т.Т. / К анализу общего действия новокаина // Труды Военно-морской медицинской академии. Ленинград. 1952. Т. 39. С. 50.

78. Удалов Ю.Ф. Парааминобензойная кислота Под. Ред. М.И. Смирнова — Москва: Медицина. 1974. Т. 5. С. 460.

79. Shuang S., Yang Y., Pan J. / Study on molecular recognition of para-aminobenzoic acid species by a-, p- and hydroxypropyl P-cyclodextrin // Anal. ChimActa. 2002 V. 458. P. 305-310.

80. Stalin Т., Shanthi В., Vasantha Rani P., Rajendiran N. / Solvatochromism, prototropism and complexation of para-aminobenzoic acid // J. Inch Phenom. 2006. V. 55. P. 21-29.

81. Terekhova I.V., Kumeev R.S., Alper G.A. / Inclusion complex formation of a- and p-cyclodextrins with aminobenzoic acids in aqueous solution studied by 'HNMR// J. Incl. Phenom. 2007 V. 59. P. 301-306.

82. Zhang Y., Yu S., Bao F. / Crystal structure of cyclomaltoheptaose (P-cyclodextrin) complexes with p-aminobenzoic acid and o-aminobenzoic acid // Carbohydr. Res. 2008. V. 343. P. 2504-2508.

83. О.В. Чумакова, H.H. Картамышева, Г.В. Кузнецова / Некоторые аспекты регуляции фосфорно-кальциевого обмена: роль почек // Медгщинский научный и учебно-методический журнал. 2002. N 11. С. 157-173.

84. Сергиевич A.A., Грачев М.К., Курочкина Г.И., Баталова Т.А., Пластинин M.JI. / Содержание элементов кальция и фосфора в плазме крови под влиянием производных ß-циклодекстрина // Якутский медицинский журнал. 2011. N. 1. (В печати).

85. Rajewski R.A., Stella V.J. / Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 2. In vivo drug delivery // J. Pharm. Sei. 1996. V. 85. N. 11. P. 1142-1169.

86. Szejtli J. / Cylodextrin in drug formulations: Part I // Pharm. Technol. Int. 1991. V. 3.P. 15-23.

87. Horiuchi Y., Hirayama F., Uekama K. / Slow-release characteristics of diltiazem from ethylated ß-cyclodextrin complex// J. Pharm. Sei. 1990. V. 79. P. 128-132.

88. Hirayama F., Hirashima N., Abe K., Uekama K., Ijitsu Т., Uenon M. / Utilization of diethyl-beta-cyclodextrin as a sustained-release carrier for isosorbide dinitrate II J. Pharm. Sei. 1988. V. 77. P. 233-236.

89. Hirayama F., Uekama K. / Cyclodextrin-based controlled drug release system // Adv. Drug Del. Rev. 1999. V. 36. P. 125-141.

90. Uekama K., Horikawa Т., Yamanaka M., Hirayama F. / Peracylated ß-cyclodextrins as novel sustained-release carriers for a water-soluble drug, molsidomine // J. Pharm. Pharmacol. 1994. V. 46. P. 714-717.

91. Tros de Ilarduya M.C., Martin C., Goni M.M., Martinez-Oharriz M.C. / Solubilization and interaction of sulindac with beta-cyclodextrin in the solid state and in aqueous solution // Drug Dev. Ind. Pharm. 1998. V. 24. P. 301306.

92. Zarzycki P.K., Lamparczyk H. / The equilibrium constant of (3-cyclodextrin-phenolphtalein complex; influence of temperature and tetrahydrofuran addition // J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 18. P. 165179.

93. Jain A.C., Adeyeye M.C. / Hygroscopicity, phase solubility and dissolution of various substituted sulfobutylether beta-cyclodextrins (SBE) and danazol-SBE inclusion complexes // Int. J. Pharm. 2001. V. 212. P. 177186.

94. Nagase Y., Hirata M.5 Wada K. / Improvement of some pharmaceutical properties of DY-9760e by sulfobutyl ether beta-cyclodextrin // Int. J. Pharm. 2001. V. 229. P. 163-172.

95. Szejtli J. / Medicinal applications of cyclodextrins // Med. Res. Ref. 1994. V. 14. P. 353-386.

96. Irie Т., Uekama K. / Pharmaceutical applications of cyclodextrins. III. Toxicological issues and safety evaluation // J. Pharm. Sci. 1997. V. 86. P. 147-162.

97. Stella V.J., Rajewski R.A. / Cyclodextrins: their future in drug formulation and delivery // Pharm. Res. 1997. V. 14. P. 556-567.

98. Arima H., Hirayama F., Okamoto C.T., Uekama K. / Recent aspects of cyclodextrin-based pharmaceutical formulations // Recent Res. Devel Chem. Pharm. Sci. 2002. V. 2. P. 155-193.

99. Сенюшкина И.А., Курочкина Г.И., Грачев M.K., Гринберг В.А., Баталова Т. А., Нифантьев Э.Е. / Соединения включения циклодекстринов и их некоторых производных с лекарственным средством препарата «Ибупрофен» // ЖОХ. 2009. Т. 79. Вып. 6. С. 995998.

100. Агее Т., Chaichit N. / Crystal structure of P-cyclodextrin-benzoic acid inclusion complex // Carbohydr. Res. 2003. V. 338. P. 439-436.

101. Jl.Б. Пиотровский / Наномедицина как часть нанотехнологий // Вестник Российской АМН. 2010. N. 3. С. 41-46.

102. F. van de Manakker, L.M.J. Kroon-Batenburg, T. Vermonden, C.F. van Nostrum, W.E. Hennink / Supramoleculars hydrogels formed by 3-cyclodextrin self-association and host-guest inclusion complexes // Soft Matter 2010. V. 6. P. 187-194.

103. Руководство по экспериментальному (доклиническому) исследованию новых фармакологических веществ // Под. Ред. Р.У. Хабриев. Изд. второе — Москва: Медицина. 2005. 828 с.

104. McCormack В., Gregoriadis G. / Drugs-in-cyclodextrins-in-liposomes: an approach to controlling the fate of water insoluble drugs in vivo // Int. J. Pharm. 1998. V. 162. P. 59-69.

105. Duchene D., Ponchel G., Wouessidjewe D. / Cyclodextrins in targeting. Application to nanoparticles II Adv. Drug Del Rev. 1999. V. 36. P. 29-40.

106. Slcalko-Basnet N., Pavelic Z., Becirevic-lacan M. / Liposomes containing drug and cyclodextrin prepared by the one-step spray-drying method // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. V. 26. P. 1279-1284.

107. Geze A., Aous S.,Baussane I., Putaux J.L., Defaye J., Wouessidjewe D.G. / Influence of chemical structure of amphiphilic p-cyclodextrins on their ability to form stable nanoparticles // Int. J. Pharm. 2002. V. 242. P. 301305.

108. Sliwa W., Girek Т. / Noncovalently-bound cyclodextrin dimers and related conpounds (Review) // Chem. Geterocyclic Сотр. 2005. V. 41. N 11. P. 1343-1360.

109. A.V. Astakhova, N.B. Demina / Modern drug texnologies: synthesis, characterization, and use of inclusion complexes between drugs and cyclodextrins (a Review) II Pharm. Chem. J. 2004. V. 38. N 2. P. 105-108.

110. Грачев M.K., Курочкина Г.И., Сутягин А.А., Глазырин A.E., Нифантьев Э.Е. / Циклофосфорилирование nep-6-0-(m/?era-бутил)(диметил)силил-Р-циклодекстрина // ЖОХ. 2001. Т. 71. Вып. 6. С. 938-941.

111. Сутягин А.А., Глазырин А.Е., Грачев М.К., Курочкина Г.И., Нифантьев Э.Е. / К вопросу о циклофосфорилировании {трет-бутил)(диметил)силильных производных циклодекстринов // ЖОХ. 2001. Т. 71. Вып. 6. С. 942-945.

112. Курочкина Г.И., Грачев М.К., Сутягин А.А., Нифантьев Э.Е. / Синтез фосфокэппированных производных p-циклодекстрина // ЖОХ. 2003. Т. 73. Вып. 12. С. 2056-2057.

113. Нифантьев Э.Е., Глазырин А.Е., Курочкина Г.И., Грачев М.К. / Перефосфорилирование как специфическая особенность P(III)-перфосфорилированных циклодекстринов // ЖОХ. 2000. Т. 70. Вып. 10. С. 1752-1753.

114. Glazyrin А.Е., Kurochkina G.I., Gratchev М.К., Nifantyev E.E. / The transphosphorylation of p-cyclodextrin perphosphites: a new supramolecular property // Mendeleev Commun. 2001. N 6. P. 218-219.

115. Eftink M.R., Andy M.L., Bystrom K., Perlmutter H.D., Kristol D.S. / Cyclodextrin inclusion complexes: studies of the variation in the size of alicyclic guests // J. Am. Chem. Soc. 1989. V. 111. N 17. P. 6765-6772.

116. Knoll W., Bobek M.M., Giester G., Brinker U.H. / 4-Aziadamantan-l-amine: synthesis, reactions and cyclodextrin complexes // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42. N 52. P. 9161-9165.

117. Harries D., Rau D.C., Parsegian V.A. / Solutes probhydration in specific association of cyclodextrin and adamantane // J. Am. Chem. Soc. 2005.V. 127. N7. P. 2184-2190.

118. A.A. Чараев, M.K. Грачев, Г.И. Курочкина, Э.Е. Нифантьев / К вопросу о десилилировании производного ß-циклодекстрина при взаимодействии с дихлорангидридом фенилфосфонистой кислоты // ЖОХ. 2011. Т. 81. Вып. 2. С. 335-336.

119. Nikanishi. М., Torigoschi М., Kobayashi. R. / Acylsalicylates. Pat. 6803290 (1965). Япония // С. А. 1968 V. 69. 51847р.

120. Aspinal S.R. / The Hofman degradation of glutaramide II J. Am. Chem. Soc. 1941. V. 63. P. 2843.

121. Fisher E. / 1. Über polymeren tetrametthylen-harnstroff. 2. Über einige pyrrol-derivate // Chem. Ber. 1913. B. 46. P. 2505.

122. Braun J., Grizek T. / Ueberfiihrung von piperidin in pentametilendiamin (cadaverin) II Chem. Ber. 1904. B. 37. P. 3588.

123. Bourne J.E., Stacey M., Tatlow J.C., Tedder J.M. / Studies on trifluoroacetic acid. Part I. Trifluoroacetic anhydride as a promoter of ester formation between hydroxy-compounds and carboxylitic acids.// J. Am. Chem. Soc. 1949. V. 69. P. 2976-2979.

124. Balachrishnan N., Venkoba R.J., Venkatasubramanian N. / Alkaline hydrolysis of glycol esters a newly suggersted criterion in the assessment of anhimiric assistans II J. Austr. Chem. 1974. V. 27. P. 2325-2330.

125. Bincer H., Hess K. / Die chemische constitution des pentaerytrits II Chem. Ber. 1928. B. 61. P. 537.

126. Orther L., Freyss G. / Beiträge zur Stereochemie organischer verbbindungen. II. Über die räumliche anordnung der atome im pentaerytritmolecül II Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1930. B. 484. P. 131-149.