Подходы к получению амфифильных производных и соединений включения на основе циклодекстринов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Сенюшкина, Ирина Александровна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
У03464252
СЕНЮШКИНА Ирина Александровна
ПОДХОДЫ К ПОЛУЧЕНИЮ АМФИФИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ И СОЕДИНЕНИЙ ВКЛЮЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ
Специальность 02.00.03. - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва - 2009
003464252
Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Московского педагогического государственного университета
Научные руководители:
доктор химических наук, профессор ГРАЧЕВ МИХАИЛ КОНСТАНТИНОВИЧ
Официальные оппоненты:
доктор химических наук ОДИНЕЦ ИРИНА ЛЕОНОВНА кандидат химических наук ТОРГОВ ВЛАДИМИР ИГОРЕВИЧ
Ведущая организация: Московский государственный университет им. М.В.
Ломоносова
Защита состоится «6» апреля 2009 г. В 17.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д.212.154.25. при Московском педагогическом государственном университете по адресу: 119021, Москва, Несвижский пер., д. 3, 3 этаж, зал.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского педагогического государственного университета по адресу:
119991, Москва, ул. Малая Пироговская, д. 1,
Автореферат разослан «3 » марта 2009 г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета
ПУГАШОВА Н. М.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. Фундаментальные исследования Педерсена, Крама, Лена и их последователей показали перспективность использования в решении актуальных химических задач полостных систем - краун-эфиров, кавитандов, криптандов и некоторых других сложных молекулярных конструкций. Как правило, все эти системы привлекли к себе внимание в связи с их способностью реализовывать молекулярное узнавание, приводящее к избирательному «захвату» и сохранению веществ, внешние параметры молекул которых соответствовали бы внутренней части молекул полостных акцепторов.
К перечисленной группе полостных структур необходимо добавить и циклодекстрины, являющиеся доступными веществами. Они относятся к хиральным полифункциональным соединениям, обладающим только им присущими уникальными структурными свойствами. Главными из них являются наличие хиральной липофильной полости, из-за чего они образуют многочисленные соединения включения с гидрофобными «гостями», представляющими практический интерес.
Важно, что многие свойства циклодекстринов, в первую очередь такие как растворимость в воде и органических растворителях, способность к образованию соединений включения, могут быть направлено изменены путем селективной модификации циклодекстриновой матрицы. К сожалению, направленная функционализация циклодекстринов до сих пор остается трудной в экспериментальном отношении задачей из-за присутствия в молекулах этих соединений трех типов различных по природе гидроксильных групп, хотя в последнее время больше внимания уделяется развитию методов именно регионаправленной функционализации.
Особый интерес в настоящее время привлекают и амфифильные производные циклодекстринов, содержащие остатки высших жирных кислот, обеспечивающие им органорастворимость, специфическую ориентацию молекул и несущие различные полярные группировки, улучшающие их водорастворимость, что, в сочетании со способностью циклодекстринов как «хозяев» к включению различных «гостей», придает им особую практическую ценность. Между тем, несмотря на хорошую разработанность ряда методик синтеза применительно к
моносахаридам и линейным олигосахаридам, простой перенос этой техники на циклодекстрины оказался невозможен из-за ряда их структурных особенностей, главным образом из-за наличия внутренней полости, обладающей склонностью к образованию соединений включения с реагентами и продуктами реакций и, как следствие, изменение «обычного» порядка протекания реакций.
В связи со сказанным, мы провели специальное исследование, представленное в виде диссертационной работы, посвященной исследованию подходов к получению амфифильных производных и соединений включения на основе циклодекстринов. Особое внимание обращено на возможность применения амидов кислот трехвалентного фосфора в качестве перспективных фосфорилируюших средств для циклодекстринов и их некоторых гидроксилсодержащих производных.
Цели работы. Поиск общих закономерностей фосфорилирования циклодекстринов и их некоторых производных амидами кислот трехвалентного фосфора. Исследование возможности мягкого регионаправленного фосфорилирования свободных циклодекстринов и получение амфифильных производных циклодекстринов. Выяснение характера супрамолекулярного влияния никло декстриновой полости на ход и направленность фосфорилирования Р(Ш)-амидами. Изучение конкурентного фосфорилирования диамидоэфиром фосфористой кислоты некоторых соединений включения на основе Р-циклодекстрина. Разработка эффективных путей получения стабильных соединений включения циклодекстринов с «гостями», представляющими фармакологический интерес.
Научная новизна. Впервые проведено изучение возможности фосфорилирования амидами кислот Р(Ш) как свободных циклодекстринов, так и содержащих незащищенные первичные или вторичные гидроксильные группы. Подобраны пути мягкого регионаправленного фосфорилирования свободных циклодекстринов. Впервые изучено конкурентное взаимодействие некоторых соединений включения на основе Р-циклодекстрина («хозяин») с «гостями» способными к фосфорилированию. С привлечением амидов кислот Р(Ш) получены новые представители амфифильных циклодекстринов, несущие фосфорсодержащие остатки, закрепленные на циклодекстриновой матрице.
Разработаны подходы к получению соединений включения на основе циклодекстринов и некоторых ароматических соединений. Методом рентгеноетруктурного анализа изучено строение комплекса р-циклодекстрина и никотиновой кислоты.
Практическая значимость. С применением амидов кислот Р(Ш) предложены практические пути получения циклодекстринов, несущих фосфорсодержащие заместители на циклодекстриновой матрице. Изучено влияние супрамолекулярных особенностей циклодекстринов (наличие внутренней полости) в результате чего возможно получение регионаправленно замещенных фосфорсодержащих циклодекстринов, в том числе амфифильных производных. Разработанные методики позволяют получать стабильные соединения включения циклодекстринов и ряда ароматических соединений, представляющих интерес для фармакологии.
Апробация работы. Результаты работы были представлены и обсуждались ■ на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г.), XV Международной конференции по химии соединений фосфора, посвященной 100-летию со дня рождения М.И. Кабачника (Санкт-Петербург, 25-30 мая 2008 г.).
Диссертационное исследование выполнено на кафедре органической химии химического факультета МПГУ. С 2005 по 2009 гг. работа была непосредственно связана с выполнением грантов Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 05-03-33083а и № 08-03-00374а) и Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ РФ (гранты № НШ-5515.2006.3 и № НШ-582.2008.3).
Публикации. По материалам диссертации имеется семь публикаций, из них пять статей в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит 1 таблицу, 13 рисунков и 70 схем. Список цитируемой литературы включает 109 наименований. Работа состоит из Введения, Литературного обзора, посвященного соединениям трехвалентного фосфора, как эффективным фосфолирирующим средствам для циклодекстринов и их гидроксилсодержащих производных, Обсуждения результатов, Экспериментальной части, Выводов и Списка литературы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1.1. Фосфорилирование ß-циклодекстрина со свободными первичными гидроксильными группами
Для решения ряда сложных задач в области тонкого органического синтеза и супрамолекулярной химии большое значение имеют селективно замещенные производные циклодекстринов. Однако регионаправленная функционализация циклодекстринов представляет собой сложную в экспериментальном отношении задачу из-за наличия в их молекулах большого количества разных по природе гидроксильных групп - первичных и вторичных. Еще одна трудность заключается в том, что ß-циклодекстрин ограниченно растворим в большинстве используемых для этих целей растворителей, за исключением пиридина и диметилформамида, а известно, что природа растворителя и температура могут оказывать существенное влияние на ход и регионаправленность замещения гидроксильных групп циклодекстрина. Первоначально для фосфорилирования свободных (незащищенных) циклодекстринов применяли низкоселективные хлорангидриды кислот трехвалентного фосфора, получая, главным образом, перфосфорсодержащие циклодекстрины. Более эффективным оказалось применение высокореакционноспособных азолидов кислот Р(Ш), которые фосфорилиругот углеводы при комнатной температуре и преимущественно по первичным гидроксильным группам, даже если они находятся в присутствии незащищенных вторичных. К сожалению, азолиды кислот Р(Ш) труднодоступны и являются легкогидролизуемыми соединениями, что ограничивает возможности их практического использования.
Поэтому, в плане поиска мягких и селективных путей фосфорилирования, на первом этапе нашей работы мы обратили свое внимание на возможность применения диамидов фосфористой кислоты для фосфорилирования производных ß-циклодекстрина, содержащих свободные первичные и защищенные вторичные гидроксильные группы, такие как пер-(2,3-ди-0-метил)-1- и пер-(2,3-ди-0-ацетил)-II-ß-циклодекстрины. В качестве фосфорилирующего средства взят диамидофосфит 1,2-0,0'-изопропилиденглицерина III, на основе которого
возможен синтез сложных амфифильных соединений. Следует отметить, что взаимодействие амидов кислот P(III) с простейшими спиртами проходит обычно при повышенной температуре (80-110°С).
К сожалению, производное I оказалось практически нерастворимо в растворителях, в которых обычно проводят эту реакцию (пиридин, ДМФА), а хорошо растворимо лишь в воде и простейших спиртах. При попытках фосфорилирования производного I в гетерогенной среде (пиридин, ДМФА, диоксан и бензол) тремя мольными эквивалентами диамидофосфита III реакция не проходила даже при длительном нагревании, о чем свидетельствовало наличие сигнала в спектре ЯМР 31Р реакционной массы только исходного фосфита III (136
М.Д.).
NEt2
71 Г . NEt2
(ОМе ОМе)7 III
Производное II, в отличие от I, оказалось наоборот хорошо растворимо в пиридине и его фосфорилирование проходило уже в гомогенной среде и неожиданно в мягких условиях (20°С, 12 ч) с образованием промежуточного диэфироамидофосфитсодержащего ß-циклодекстрина IV, о чем судили по исчезновению в спектре ЯМР 31Р сигнала исходного диамидофосфита III (136 м.д.) и появлению характерного сигнала диэфироамидофосфитных фрагментов продукта IV при 148 м.д.
Дон)7 NEt2 а) 20°С, Ру MjrO-1-О^СЛ
(ОАс ОАс)? ш (ОАс ОАс) IV: Х = н.э. п.;
11 IV,V 7 V: X = S.
После присоединения серы диэфироамидотионфосфатное производное ß-циклодекстрина V было выделено с выходом 60% и охарактеризовано данными спектроскопии ЯМР 'Н и 31Р.
В спектре ЯМР !Н соединения V интегральные интенсивности сигналов метальных протонов при 1.35 и 1.40 м.д. изопропилиденового фрагмента оказались
равными интегральным интенсивностям метальных протонов амидного фрагмента при атоме фосфора (1.09 м.д.). Из сопоставления интегральных интенсивностей метальных протонов изопропилиденового фрагмента и суммарной интегральной интенсивности протонов циклодекстринового остова (3.86-4.30 м.д.) оказалось, что средняя степень замещения фосфорсодержащим остатком равна 2.7. Вывод об отсутствии возможного образования фосфоциклических продуктов сделан также на основании присутствия сигналов протонов N-этильного фрагмента при атоме фосфора в соответствующем интегральном соотношении. В спектре ЯМР 3|Р диэфироамидотионфосфатному фрагменту производного V соответствует сигнал при 76 м.д. Продукт V охарактеризован также данными ТСХ и элементного анализа.
Итак, нами фиксировано, что в пиридине диамидофосфит III фосфорилирует свободные первичные гидроксильные группы ß-циклодекстрина в мягких условиях (20°С) без образования фосфоциклических структур. Можно предположить, что в данном случае мягкое и специфическое влияние пиридина как растворителя на ход и регионаправленность взаимодействия определяется супрамолекулярным влиянием циклодекстриновой полости.
1.2. Фосфорилирование ß-циклодекстрина со свободными вторичными гидроксильными группами
С учетом вышесказанного, представлялось интересным рассмотреть и другую возможность - фосфорилирование вторичных гидроксильных групп ß-циклодекстрина, содержащего защищенные первичные гидроксилы. В качестве такого субстрата был выбран пер-6-0-(и/?е/и-бутил)(диметил)силил-р-циклодекстрин VI, содержащий силильные защитные группы на первичных гидроксилах. С учетом пониженной реакционной способности вторичных гидроксилов оказалось, что фосфорилирование производного ß-циклодекстрина VI семью (п = 7) мольными эквивалентами реагента III в мягких условиях (20-70°С) в таких растворителях как пиридин, ДМФА и бензол не идет даже при выдерживании в течение трех дней, а заметное взаимодействие начиналось лишь при температуре 100°С и заканчивалось при 110°С за 2 ч.
2 а)110°С, Ру
б) S
(ОН ОН) NEt:
X
VI 7 Ш (/-BuMe2SiO-|) (г- О— P-O^YTP '
При п = 7: VII: X = н. э. п.; v Д^Ц \ 0~Г
VIII: X = S, а = 3.5, b = 3.5, с = 3.5, d = 7. / \ NEt2 '
При п = 10: IX: X = н. э. п.; /IT/1
X: X = S, а = 3, b = 4, с = 3, d = 8. (он) (О О)
\/ с
О -Г
VII, VIII, IX, X
В спектре ЯМР 3|Р реакционной массы фиксировалось появление двух сигналов примерно равной интегральной интенсивности при 144 и 152 м.д. принадлежащих, соответственно, диэфироамидным и триэфирофосфитным фрагментам промежуточного продукта VII. После присоединения серы тионфосфатное производное VIII было выделено с выходом 36% и охарактеризовано данными спектроскопии ЯМР 3|Р и 'Н. По данным спектроскопии ЯМР 'Н в спектре продукта VIII вместо 7 исходных силильных групп присутствуют лишь 3.5 трет-бутилдиметилсилильные группы, то есть при проведении этой реакции фосфорилирование сопровождается частичным снятием силильной защиты.
Интересно, что в реакции с ббльшим количеством реагента III (п = 10) фиксирована несколько большая степень десилилирования (Ь = 4) и изменение мольного соотношения между диэфироамидотионфосфатными (Ь) и циклотионфосфатными (с) фрагментами (соединение X).
Качественно другой результат был получен нами при аналогичном фосфорилировании вторичных гидроксильных групп производного [Ï-циклодекстрина XI, содержащего пер-6-О-силильные группы и половину ацетилированных вторичных гидроксильных групп [преимущественно при С(2)] и, таким образом, неспособного к циклофосфорилированию.
С
\
а) 110°С, Ру (|-051Ме2>-Ви)
(ОН ОАс)
/
XI 7
III
(ОАс)7
XII,XIII о-^о
Х=Р-ИЕ12
\
XII: Х = н.э. п.; 0-76 XIII: Х = в.
Анализ спектра ЯМР 'н амидотионфосфатного производного XIII, которое было выделено в индивидуальном виде с выходом 39%, показал, что в этом случае взаимодействие сопровождается только образованием амидодиэфирофосфитных фрагментов и не приводит к снятию силильных защитных групп. Из сравнения данных по фосфорилированию силильных производных VI и XI можно сделать вывод о сложных влияниях строения субстратов на конечный результат фосфорилирования.
1.3. Региопаправленное фосфорилирование свободного р-циклодекстрина диамидами кислот трехвалентного фосфора
Принимая во внимание экспериментальную важность селективного фосфорилирования свободного (незащищенного) Р-циклодекстрина, мы поставили своей целью подобрать условия мягкого регионаправленного фосфорилирования диамидофосфитом III. Оказалось, что взаимодействие свободного (3-циклодекстрина XIV с тремя мольными эквивалентами фосфорилирующего средства III в пиридине проходит в мягких условиях (20°С, 12 ч) и приводит к Р(Ш)-содержащему продукту XV, представляющему собой диэфироамидофосфитное производное Р-циклодекстрина с характерным химическим сдвигом сигналов ядер фосфора при 148 м.д. При этом нами обнаружено, что в данных условиях в реакцию вступает только два эквивалента фосфорилирующего средства III и не фиксировано, как и при фосфорилировании производного II, возможного образования циклофосфорилированного продукта с ожидаемым химическим сдвигом в области 150-152 м.д. даже при длительном выдерживании реакционной массы (20°С, 48 ч).
fi-ОЦ) а) 20°С, Ру (H0n),(-0-Lc/Y^
Aiiw-o-r^—* Z_\ ^ "
I i— П1 | г
(¿H v0H)7 № 0H,7XV:X = H.,n,
XV, XVI XVI: X = S.
Полученное диэфироамидофосфитное производное ß-циклодекстрина XV без выделения из реакционной смеси присоединением серы переводилось в соответствующее тионфосфатное производное XVI, которое выделялось в индивидуальном виде (выход 78%) и анализировалось методами спектроскопии ЯМР 'Н, 13С, 31Р и ТСХ. Важно, что в спектре ЯМР 13С производного XVI наблюдалось смещение сигналов С(5) и С(6), несущих фосфорсодержащие остатки, циклодекстринового каркаса, указывающее на то, что замещение прошло по первичным и не затронуло вторичные гидроксильные группы.
Однако, если эту реакцию проводить с тремя или одним мольными' эквивалентами диамидофосфита III при 110°С, то взаимодействие проходит полностью с образованием продуктов XVII и XVIII, содержащих соответственно один и три диэфироамидных фрагментов.
(г-ОН) а) 110°С, Ру ( HO-i) (г^^О^О)
_. /Л ^ L
Ii. in Ii
(он он)7 (ОН он)7
XIV XVII, XVIII, XIX, XX
XVII: п= 1,ш= 1;Х = н. э. п.;
XVIII: п = 3,т = 3;Х = н. э. п.;
XIX, XX: X = S.
И в этом случае по данным спектроскопии ЯМР 31Р нами не фиксировано образование фосфоциклических фрагментов.
В итоге, нами показана принципиальная возможность использования диамидоэфира фосфористой кислоты для регионаправленного фосфорилирования незащищенного ß-циклодекстрина. При этом на строение продуктов оказывает существенное влияние и температура проведения реакции.
1.4. Конкурентное фосфорилирование диамидоэфиром фосфористой кислоты соединений включения на основе ß-циклодекстрина
Итак, нами показано, что некоторые особенности фосфорилирования циклодекстринов определяются супрамолекулярным влиянием циклодекстриновой полости (предварительным включением реагента «гостя» в полость циклодекстрина «хозяина»), В связи с этим представлялось интересным изучить реакцию конкурентного взаимодействия комплекса Р-циклодекстрина с «гостем», также способным к фосфорилированию. В качестве субстрата использовали комплексы XXIII и XXIV, представляющие собой достаточно устойчивые соединения включения Р-циклодекстрина с гексанолом-1 XXI и 1-(4-изобутилфенил)-пропионовой кислотой XXII.
Фосфорилирование проводили, как и ранее, тремя эквивалентами диамидофосфита III в пиридине при 20°С.
Динамику конкурентного фосфорилирования соединения включения XXIII наблюдать не удалось, так как оба предполагаемых продукта моноамидодиэфирофосфит гексанола и Р-циклодекстрина имеют близкие химические сдвиги при 148 м.д. После присоединения серы производное р-циклодекстрина XXVI было выделено с выходом 55% и проанализировано методом спектроскопии ЯМР 'Н. Оказалось, что оно не содержит сигналы
С6Н,3ОН,ДМФА Voll)
(он он)7
XXIV
XXIII
^ 1 7 XXV: X = н. э. п.;
XXV,XXVI XXVI: X = S.
1.5
протонов, соответствующие остатку гексанола. Степень замещения оказалась равной 1.5. С учетом того, что по данным спектроскопии ЯМР 3|Р из трех мольных эквивалентов фосфорилирующего средства III 0.5 эквивалента не вступило в реакцию, а на фосфорилирование ß-циклодекстрина пошло 1.5 эквивалента, можно предположить, что в данном случае произошло и мягкое фосфорилирование включенного «гостя», который взаимодействуя покинул полость «хозяина».
Иная ситуация наблюдалась при аналогичном фосфорилировании комплекса включения XXIV ß-циклодекстрина с 1-(4-изобутилфенил)-пропионовой кислотой XXII (лекарственное средство препарата «Ибупрофен»).
ff \
ОН)7 NEt2 а) 20°С, Ру (нОрУгО-Р-оЛ^
-0/4Q) ^__ £ NEi2 /З
(он он) Шг III (ОН~ОН) 7
^ '7 XVIII: Х = н.э. п.;
X^V XVIII, XX XX: X = S.
Фосфорилирование комплекса XXIV проходило более глубоко, чем фосфорилирование свободного ß-циклодекстрина (см. раздел 1.З.), степень замещения равна теоретически возможной (п = 3), что, по-видимому, связано с каталитическим действием включенной кислоты. Тионфосфатное производное XX выделено с выходом 53%.
Можно сделать вывод, что конкурентное фосфорилирование некоторых соединений включения ß-циклодекстрина с «гостями», способными также вступать в эту реакцию, проходит неоднозначно и зависит от природы «гостя».
1.5. Амиды кислот трехвалентного фосфора в синтезе некоторых амфифильных производных ß-циклодекстрина
С целью синтеза новых амфифильных производных на основе ß-циклодекстрина, мы исследовали реакцию между свободным ß-циклодекстрином и 1,2-0,0'-дипальмитоилглицеротетраэтилдиамидофосфитом XXIX, полученным по нижеприведенной схеме.
/Я
/—и П0оС,Ру Et N у-^0'С-г и
xxvii с-г н 2 VYIY с:
xxviii 15 31 XXIX с15"31
.—г) II Ч
j-OH)7 а) 110°с, Ру (Н0^0>р-° 0.^0 C|-lH?
+ 3XXIX—-- f \ ЧС,5Н31
И0Н>7 (°Н ЧХХХ:Х = н.,п,
XIV VVV VVVI WV, л/ - С
ужлл, /-V,-v.vl ллл. Л — О.
В спектре ЯМР 31Р реакционной массы наблюдалось появление сигнала при 139 м.д., свидетельствующего об образовании циклического фрагмента соединения XXX. После присоединения серы тионфосфатное производное XXXI (53|Р 68 м.д.) выделено методом колоночной хроматографии с выходом 27% и охарактеризовано данными ЯМР 'Н и ТСХ. В спектре ЯМР 'Н отсутствовали сигналы протонов амидной группы, что свидетельствовало в пользу образования циклических фосфорсодержащих фрагментов. При этом фиксированы сигналы при 0.85 м.д. метальных протонов пальмитоильных фрагментов, уширенные мультиплеты метиленовых протонов в области 1.14-1.23 м.д., а метиленовые протоны, непосредственно связанные с карбоксильной группой, проявились в области 2.202.40 м.д. Сравнивая интегральные интенсивности сигналов протонов циклодекстринового остова (3.22-3.90 м.д.) и протонов пальмитоильных фрагментов сделан вывод о средней степени замещения равной 1. Однако в отличие от обработки свободного Р-циклодекстрина диамидоэфирофосфитом III, попытки проведения аналогичной реакций при комнатной температуре не привели к положительным результатам (исходное соединение XXIX не вступало в реакцию). Итак, с учетом обнаруженных особенностей фосфорилирования (3-циклодекстрина и его некоторых производных, нами предложены пути синтеза новых амфифильных производных на основе (3-циклодекстрина, представляющих практический интерес.
Обобщая данные, приведенные в разделах 1.1.-1.5., можно предположить, что мягкое (20°С) фосфорилирование циклодекстринов диэфироамидами кислот
Р(Ш) и некоторые другие отличительные особенности происходят благодаря предварительному включению (предорганизации) фосфорилирующего реагента в полость р-циклодекстрина.
1.6. Соединения включения на основе циклодекстринов и их некоторых
производных
Широкое практическое применение р-циклодекстрина и некоторых его производных обусловлено склонностью этих соединений образовывать соединения включения типа «гость-хозяин» различной природы. Это свойство нашло практическое применение в фармакологии, главным образом благодаря инкапсулированию различных лекарственных препаратов. Оно защищает лекарственное средство от нежелательных биоразложений, способствует растворимости в воде, а также, что особенно важно, его доставке в нужное место за требуемый промежуток времени эффективно и избирательно. Между тем сами комплексы включения, выделенные в чистом виде, часто являются неустойчивыми соединениями, а их получение может быть основано на разных экспериментальных подходах. Природа растворителя, методика синтеза и выделения оказывают существенное влияние на возможность получения стабильных комплексов включения, их стехиометрию и в каждом конкретном случае требуется индивидуальный подбор условий синтеза и методик выделения. Далее мы исследовали возможность получения и выделения стабильных комплексов включения циклодекстринов и их некоторых производных с рядом соединений, представляющих практический интерес.
1.6.1. Комплексы р-циклодекстрина с дигидроксифенолами различной природы
Исследование комплексообразования мы начали с изучения возможности образования стабильных аддуктов Р-циклодекстрина XIV с дигидроксифенолами (ХХХН-ХЫ1) различного строения, содержащими как конденсированные ароматические ядра с разной ориентацией гидроксильных групп (нафтолы XXXII-XXXVII), так и бисфенолы (ХХХУШ-ХЫ1), связанные мостиковой связью разной длины и природы. Особенностью выбранных соединений является их гидрофобная
(ароматическая) центральная часть, содержащая на краях молекулы гидрофильные гидроксильные группы. Известно, что по своей природе циклодекстрины гидрофобны внутри и гидрофильны по «краям», что должно способствовать образованию прочных комплексов включения с вышеперечисленными «гостями».
шо5)1СГсб со ,кгшш
XXXII XXXIII ОН XXXIV XXXV
он ОН он
со°нсД..
XXXVI XXXVII и
Мы изучили образование соединений включения р-циклодекстрина с дигидроксифенолами (ХХХИ-ХЫ1) и нафталином (ХГЛН) путем осаждения предполагаемого комплекса из горячего (70°С) водного раствора или суспензии циклодекстрина и двухкратного мольного избытка соответствующего «гостя» при медленном охлаждении до 20°С. Методика выделения была разной в зависимости от поведения «гостей» и предполагаемых комплексов в реакционной массе. Индивидуальность выделенных комплексов1 подтверждали методом ТСХ, а состав определяли на основе данных спектроскопии ЯМР 'Н, сопоставляя интегральные интенсивности сигналов протонов Р-циклодекстрина в области 3.30-3.64 м.д. и включенного «гостя» в области 6.17-8.09 м.д.. Таким образом, были получены комплексы (ХЫУ-ХЬУ!) с «гостями» (XXXII, XXXV, XXXVII)
' В растворе возможно существование и лабильных комплексов включения, т.е. находящихся в равновесии с исходными соединениями, однако в данной работе нас интересовала возможность образования стабильных (выделяемых) в индивидуальном виде соединений включения.
стехиометрических составов «гость-хозяин» 1:1, 1:1, 1:2, соответственно, с выходами 43-88%.
В случае «гостей» XXXVIII, XXXIX и XLIII удалось выделить комплексы включения XLVII, XLVIII и XLIX стехиометрического состава 1:1, 1:1, 1:2 с выходами 89, 50 и 38%, соответственно.
J[OH)7
(гОН)7
(ОН ОН) 7Комплексы включения: (он Ш ОН) XLVI с гостем XXXVII,
t, ' 7 VI TV « глл-aw VI ГГТ
Н20
+ 2®-|-ОН)7
(ОН он) W ^ /он)
XIV ' Комплекс включения:
/ /яД XLIV с гостем XXXII, / Щ \ XLV с гостем XXXV,
= XXXII-XLIII (ОНЮОН) XLVHc гостем XXXVIII,
7 XLVIII с гостем XXXIX.
Таким образом, на примере комплексообразования с дигидроксинафталинами ХХХИ-ХХХУН можно сделать вывод о том, что взаимная ориентация гидроксильных групп оказывает существенное влияние на образование стабильных комплексов включения. В случае бисфенолов XXXVIII-ХЫ1, связанных мостиковой связью различной длины и природы, на образование комплексов' включения влияют как природа соединяющего их гетероатома [углерод (ХЬ) и (Х1Л1), кислород (ХЫ), сера (XXXIX), или его отсутствие -соединение (XXXVIII)], угол между связями, соединяющими ароматические кольца [в соединениях ХХХ1Х-ХЫ угол изменяется от 109° (XXXIX) до 120-124° (ХЫ)], так и пространственная загруженность бисфенолов [соединения (XI.) и (ХЫ1)].
1.6.2. Соединения включения (¡-циклодекстрина и его стильного производного с некоторыми хлоралкилароматическими «гостями»
Известно, что циклодекстрины вследствие хиральности внутренней полости обладают способностью к предпочтительному включению одного из оптических
антиподов рацемического «гостя» (т.н. хиральная дискриминация), приводящая к энантиомерному обогащению. В этом плане представляло интерес изучить образование комплексов с некоторыми хлоралкилароматическими «гостями» (L-LII), представляющими собой рацемические смеси и являющимися синтетическими предшественниками лекарственных средств препаратов «Ибупрофен» (L), «Напроксен» (LI) и «Фенопрофен» (LII).
НА р
*СН
О н,с
Н2сч С113
нсч
L СН3
В качестве «хозяина», кроме незамещенного (3-циклодекстрина XIV, было выбрано и его силильное производное VI, достоинством которого является хорошая растворимость во многих органических растворителях.
Устойчивые соединения включения (LIII и LIV) были выделены только с «гостями» L и LII с выходами около 80% и охарактеризованы данными ТСХ и спектроскопии ЯМР 'Н. Из анализа данных ЯМР 'Н установлено, что стехиометрический состав полученных комплексов «гость-хозяин» в обоих случаях равен 1:2. Важно, что атом хлора в условиях эксперимента не подвергался гидролизу, о чем свидетельствовали данные спектроскопии ЯМР 'Н и последующие эксперименты по электрохимическому карбоксилированию2 полученных комплексов.
(рон)7
+ ЗВ
(гОН)7
н20 (онШон)
= L - LII
(ОН ОН). XIV '
(0НШ_0Н)7 Комплексы включения: LIII с гостем L,
т,
L1V с гостем LII.
он)7
г Электрохимические исследования проводятся в Институте физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН в группе д.х.н. В.А. Гринберга. При этом обнаружено, что препаративное элеетрокарбоксилирование комплекса включения с «гостем» Ь приводит к образованию соответствующей кислоты с высоким энантиомериым избытком нужной Э-формы (-97 %).
Интересный факт обнаружен для комплекса 1ЛУ: отношение интегральных иитенсивностей двух дублетов метальных протонов при 1.29 и 1.76 м.д., по данным ЯМР 'Н, было примерно как 3:1, что свидетельствовало о преимущественном включении одного из антиподов рацемического «гостя» в хиральную полость Р-циклодекстрина (энантиомерное обогащение).
Использование в качестве «хозяина» силильного производного VI позволило проводить комплексообразование в гомогенной среде (ДМФА), По данным спектров ЯМР 'Н комплексы включения образовались также только с участием «гостей» Ь, Ы1 и стехиометрический состав комплексов ЬУ и ЬУ1 был тот же - 1:2 в обоих случаях.
(рС^Ме^-Ви) 7
(гОБьМе2/-Вц)
(ОН ОН) 7 VI '
= Ь - Ы1
Комплексы включения: ЬУ с гостем Ь, ЬУ! с гостем 1Л1.
( 081Ме2Г-Ви)
1.6.3. Комплексы а-, р-, у-циклодекстринов и их некоторых производных с лекарственным средством препарата иИбупрофен»
Продолжая наши исследования в области создания новых лекарственных средств, мы изучили возможность образования фармакологически важных соединений включения лекарственного средства XXII препарата «Ибупрофен» со свободными циклодекстринами различной природы (а-(п = 6), Р-(п = 7) и у-(п = 8) циклодекстрины), которые существенно отличаются друг от друга как объемом внутренней полости (0.176, 0.346, 0.510 нм3), так и растворимостью в воде (145, 18.5, 232 г/л, соответственно).
Комплексообразование проводили как приведено выше (см. раздел 1.6.1.). В этих условиях а-циклодекстрин не образует, а Р- и у-циклодекстрины образуют комплексы включения XXIV и ЬУШ состава !:1 с выходами 67 и 57%, соответственно.
(он ОН) п СН2 (он он)
XIV, ЬУН „,?"„„ XXIV, ЬУП
Н3С <~гь
XXII XIV, XXIV:
XIV, XXIV: п= 7; ЬУИ, 1,УШ:п-8.
XXIV, ЬУШ
п
\ ^ СН
Н3С СН3
а-, р- и у-Циклодекстрины в ДМСО и ДМФА не дают устойчивых камплексов с кислотой XXII.
С учетом высокой, в отличие от исходных а-, р-, у-циклодекстринов, органорастворимости их силильных производных ЫХ, ЬХ и VI в нашей работе сделаны попытки получения и выделения соединений включения в следующих растворителях: ДМФА, ДМСО, диоксан, ацетон, гексан. Оказалось, что только в ДМФА, диоксане и ацетоне (в воде ЫХ, ЬХ и VI нерастворимы) образуются соответствующие соединения включения ЬХЬЬХШ с кислотой XXII стехиометрического состава «гость-хозяин» как 1:1.
Производное а-циклодекслрина, несущее всего три силильные группы, как и сам а-циклодекстрин, в этих условиях не образовывало соединений включения, в отличие от вышеупомянутого производного а-циклодекстрина ЫХ, имеющего шесть силильных групп.
Итак, введение определенного количества объемных трет-бутилдиметилсилильных групп в молекулу р-циклодекстрина способствует образованию стабильных соединений включения.
В комплексообразовании испытывались также производные Р-циклодекстрина, содержащие ацетильные (ЬХ1У, п = 2; LXV, п = 4 и ЬХХ п = 7),
ЫХ, ЬХ, VI
ЬХН: п = 4, ш = 7; 1ЛШ: п = т = 7.
Н3С ЧСН3 XXII
гексан.
ЫХ: п = т = 6; ЬХ: п = 4, т = 7; VI: п = т = 7.
тозильные (ЬХУ1, п = 2; ЬХУН, п = 4), бромидныс (ЬХ1Х, п = 6) и фосфорсодержащие функциональные группы (ЬХУШ: п = 2), однако с участием всех этих «хозяев» предполагаемые комплексы включения выделить не удалось.
ЬХ1У: п = 2, И. = - Ас;
(НО-^7-п(гОК)пНО-1 Ш _(сОН) ЬХУ: п = 4, II = - Ас;
/ \ / \ / \ ЬХУ1:п = 2,К=л-8(0)2С6Н4Ме; и_Д -Д. 4,_:_Д ЬХУП: п = 4, Я = п-3(0)2С6Н4Ме;
(ОН 0^7 (ОН ОН)7 (0Н)7 (оАс) 7 ' |
Р к&2
ЬХ1У-ЬХУШ ЬХ1Х ЬХХ ЬХУШ:п = 2,11 = -Р-0/ \0,/--
Таким образом, размер полости, природа растворителя, характер и количество заместителей на циклодекстриновом каркасе оказывают существенное влияние на возможность образования и выделения стабильных комплексов включения с кислотой XXII.
1.6.4. Соединения включения р-циклодекстрина и его синильного производного с некоторьши фармакологически важными ароматическимимопокарбоновыми
кислотами
Основываясь на полученных выше экспериментальных данных, мы изучили возможность образования стабильных комплексов включения Р-циклодекстрина XIV с некоторыми ароматическими монокарбоновыми кислотами ЬХХ1-ЬХХУ1, представляющими фармакологический интерес. Индивидуальность предполагаемых комплексов проверяли методом ТСХ, а состав определяли на основе данных спектроскопии ЯМР 'Н, сопоставляя интегральные интенсивности сигналов протонов циклодекстрина в области 3.29-4.62 м.д. и включенного «гостя» в области 6.51-9.06 м.д.
СООН
СООН^СООН ГООН ^_,СООН ^ОООН
(Г0Н(Г0НЛ
ОН К-НО N N
ЬХХ1 ЬХХИ ЬХХШ ЬХХ1У ЬХХУ ЬХХУ1
В данных условиях синтеза и выделения оказалось, что р-циклодекстрин образует устойчивые комплексы ЬХХУН-ЬХХ1Х с кислотами ЬХХ1, ЬХХП, ЬХХУ стехиометрического состава 2:1, а с кислотами ЬХХШ, ЬХХ1У, ЬХХУ! не образует устойчивых соединений включения.
С
(¡-0Н)7
\
+ 2
([0Н)7
= ЬХХЬЬХХУ!
ОН) 7 Комплексы включения:
(ОН ОН) XIV
7
ЬХХУИ (с гостем ЬХХ1), ЬХХУШ (с гостем ЬХХП), ЬХХ1Х (с гостем ЬХХУ).
Дополнительное подтверждение строения комплекса ЬХХ1Х получено на основе данных РСА3. Проведенное рентгеподифракционное исследование соединения включения р-циклодекстрина ЬХХ1Х показало, что оно содержит 0.4 молекулы никотиновой кислоты и 6.65 молекулы воды на одну молекулу циклодекстрина. Принимая во внимание, что внутри полости циклодекстрина также присутствуют и сольватные молекулы воды, полученные заселенности могут рассматриваться лишь как полуколичественная оценка, однако, заселенность молекулы «гостя» не превышает 0.5, т.е. состав данного молекулярного комплекса можно описать как 1:2. Интересно, что группа СО^Н молекулы «гостя», расположенной в полости Р-циклодекстрина, образует водородные связи с молекулами соседней спирали (рис. 1), а внутри полости удерживается за счет водородных связей, образуемых с пиридиновым атомом азотом (рис. 2).
Рис. 1. Н-связанные спирали циклодекстриновых молекул в кристалле.
3 Рентгеноструктурное исследование соединения ЬХХ1Х было выполнено в лаборатории РСИ ИНЭОС им. А,Н. Несмеянова РАН д.х.н. К.А. Лысенко, за что автор выражает ему благодарность.
Рис. 2.
П —,------—.........................¥ УУТ I Л/Л/ЛМ ----------
^ ^ним лпл даппшл, па ьлл!"1илл * 1 милпи ъ.ди]аю
вывод, что небольшие изменения в строении «гостей» могут существенно влиять на возможность образования стабильных комплексов включения.
Проведенное исследование открывает пути практического получения стабильных соединений включения циклодекстринов и их силильных производных с рядом важных в фармакологическом отношении веществ4.
ВЫВОДЫ
1. Впервые проведено комплексное исследование возможности использования амидов кислот трехвалентного фосфора для получения амфифильных производных Р-циклодекстрина.
2. Подобраны оптимальные условия мягкого регионаправленпого фосфорилирования незащищенного Р-циклодекстрина амидами фосфористой кислоты.
3. Отмечено существенное супрамолекулярное влияние циклодекстриновой полости и природы растворителя на ход реакции и строение продуктов фосфорилирования.
4. Конкурентное взаимодействие некоторых соединений включения Р-циклодекстрина с «гостями», способными к фосфорилированию, приводит к разным результатам в зависимости от природы «гостя».
4 В настоящее время ряд соединений включения проходят фармакологические испытания в ГОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» (г. Благовещенск) с целью изучения их болеутоляющей, жаропонижающей и противовоспалительной активностей.
5. Природа растворителя, характер и количество заместителей на циклодекстриновом каркасе существенно влияют на возможность образования и выделения комплексов включения с рядом соединений, представляющих фармакологический интерес.
6. Строение комплекса ß-циклодекстрина и никотиновой кислоты дополнительно подтверждено методом рентгеноструктурного анализа.
Результаты работы изложены в следующих публикациях
Статьи:
1. Грачев М.К., Сеиюшкина И.А., Курочкина Г.И., Васянина JI.K., Нифантьев Э.Е. / Мягкое регионаправленное фосфорилирование ß-циклодекстрина диамидами кислот трехвалентного фосфора Н Журнал общей химии. 2006. Т. 76. Вып. 10. С. 1599-1602. (0.17 п.л., авторских 35%).
2. Грачев М.К., Сеиюшкина И.А., Курочкина Г.И., Васянина JI.K., Нифантьев Э.Е. / Фосфорилирование свободного ß-циклодекстрина триамидом фосфористой кислоты // Журнал общей химии. 2006. Т. 76. Вып. 10. С. 1751-1752. (0.08 п.л., авторских 30%).
3. Сеиюшкина И.А., Курочкина Г.И., Грачев М.К., Пугашова U.M., Нифантьев Э.Е. / Конкурентное фосфорилирование диамидоэфиром фосфористой кислоты некоторых соединений включения на основе ß-циклодекстрина // Журнал общей химии. 2008. Т. 78. Вып. 1. С. 6063. (0.17 п.л., авторских 45%).
4. Курочкина Г.И., Сеиюшкина И.А., Грачев М.К., Васянина JI.K., Нифантьев Э.Е. / Особенности фосфорилирования иер-6-0-(трет-бутил)(диметил)силил-р-циклодекстрина диамидоэфиром фосфористой кислоты //Журнал общей химии. 2008. Т. 78. Вып. 1. С. 64-67. (0.17 п.л., авторских 45%).
5. Курочкина Г.И., Сеиюшкина И.А., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е. / Фосфорилирование диамидом фосфористой кислоты ß-циклодекстрина с замещенными вторичными гидроксильными
группами // Журнал общей химии. 2008. Т. 78. Выи. 5. С. 738-740. (0.13 п.л., авторских 45%).
Тезисы докладов:
1. Сенюшкина И.А., Курочкина Г.И., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е. / Амфифильные фосфолипиды на основе ß-циклодекстрина // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва. 2007. С. 428. (0.04 п.л., авторских 45%).
2. Курочкина Г.И., Сенюшкина И.А., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е. / Фосфорилирование производных ß-циклодекстрина диамидофосфитом 1,2-0,0-изопропилиденглицерина // XV-th IN ERNA TIONA L CONFERENCE ON CHEMISTRY OF PHOSPHORUS COMPOUNDS, Saint-Petersburg. 2008. C. 387. (0.04 п.л., авторских 35%).
Подп. к печ. 16.02.2009 Объем 1.5 п.л. Заказ №.25 Тир 100 экз. Типография МПГУ
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Соединения трехвалентного фосфора как эффективные фосфорилирующие средства для циклодекстринов и их гидроксилсодержащих производных
1.1. Фосфорилирование циклодекстринов со свободными гидроксильными группами
1.1.1. Хлорангидридпый метод
1.1.1.1. Перфосфорилирование циклодекстринов хлор ангидридами алкиленциклофосфористых кислот
1.1.1.2. Регионаправленное монофосфоршшрование монохлор ангидридами фосфористой кислоты
1.1.1.3. Применение хлорангидрида дифенилфосфинистой кислоты. Фосфинит-фосфиноксидная изомеризация
1.1.2. Р(Ш)-азолидный метод. Фосфорилирование азолидами неопентиленфосфористой кислоты.
Перефосфорилироваыие как специфическая особенность пер-Р(Ш)-фосфорилиробанных циклодекстринов
1.2. Фосфорилирование вторичных гидроксильных групп в присутствии защищенных первичных
1.2.1. Фосфорилирование пер-6-0-(трет-бутил)(диметил) силилциклодекстринов
1.2.1.1. Хлорангидридпый метод фосфорилирования. Хлорангидриды алкиленциклофосфористых кислот и хлорангидрид диэтилового эфира фосфористой кислоты
1.2.1.2. Р(Ш)-амидный метод фосфорилирования 37 1.2.1.2.1. Циклофосфорилирование fi-циклодекстрина.
Гексаметил- и гексаэтилтриамиды фосфористой кислоты. Тетраэтилдиамид фенилфосфонистой кислоты
1.2.1.2.2. Фосфокэппирование персилилированного р-цикл о декстрина бисдиамидами фосфористой кислоты 1.2.1.3. Еиреакционноспособные фосфор илирующие средства (Р(Н1)-хлорсшиды). Хлор ангидриды тетраэтилдиамида фосфористой и диэтиламида фенилфосфонистой кислот 1.2.2. Фосфорилирование пер-б-бром-пер-б-дезокси-fi-цикло декстрина
1.3. Фосфорилирование первичных гидроксильных групп в присутствии защищенных вторичных
1.3.1. Фосфорилирование пер(2,3-ди-0-ацетил)-р-циклод екстр и на
1.3.2. Фосфорилирование [2,3-ди-0-(2-тиоксо-5,5-диметил- 1,3,2-диоксафосфорииан-2-ил)]-циклодекстринов
1.4. Другие способы введения фосфорных функций в молекулу циклодекстрина (непрямое фосфорилирование) 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Подходы к получению амфифильных производных и соединений включения на основе циклодекстринов
2.1. Фосфорилирование p-циклодекстрина со свободными первичными гидроксильными группами
2.2. Фосфорилирование Р-циклодекстрина со свободными вторичными гидроксильными группами
2.3. Регионаправленное фосфорилирование свободного р-циклодекстрина диамидами кислот трехвалентного фосфора
2.4. Фосфорилирование свободного p-циклодекстрина триамидом фосфористой кислоты
2.5. Конкурентное фосфорилирование диамидоэфиром фосфористой кислоты соединений включения на основе |5-циклодекстрина
2.6. Амиды кислот трехвалентного фосфора в синтезе некоторых амфифильных производныех р-циклодекстрина
2.7. Соединения включения на основе циклодекстринов и их некоторых производных
2.7.1. Комплексы p-циклодекстрина с дигидроксифенолами различной природы
2.7.2. Соединения включения p-циклодекстрина и его силилъного производного с некоторыми хлоралкилароматическими «гостями»
2.7.3. Комплексы циклодекстринов и их некоторых производных с лекарственным средством препарата «Ибупрофен»
2.7.4. Соединения включения p-циклодекстрина и его силилъного производного с некоторыми фармакологически важными ароматическими монокарбоновыми кислотами
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
4. ВЫВОДЫ
Фундаментальные исследования Педерсена [1], Крама [2], Лена [3] и их последователей показали перспективность использования в решении актуальных химических задач полостных систем - краун-эфиров, кавитандов, криптандов и некоторых других сложных молекулярных конструкций. Как правило, все Э1И системы привлекли к себе внимание в связи с их способностью реализовывагь молекулярное узнавание, приводящее к избирательному «захвату» и сохранению веществ, внешние параметры молекул коюрых соответствовали бы внутренней части молекул полосшых акцепторов.
К перечисленной группе полостных структур необходимо добавить и циклодекстрииы, являющиеся доступными веществами. Они относятся к хиральным полифункциональным соединениям, обладающим только им присущими уникальными структурными свойствами. Главными из них являются наличие хиральной липофильной полости, из-за чего они образуют многочисленные соединения включения с гидрофобными «гостями», представляющими практический интерес (см., например, [4-7]). Следует отметить также и другие достоинства циклодекстринов как нетоксичность, биоразлагаемость и относительная дешевизна. Благодаря этому исследование циклодекстринов представляет собой перспективное направление, к которому в настоящее время обращено внимание химиков разных школ.
Важно, что многие свойства циклодекстринов, в первую очередь такие как растворимость в воде и органических растворителях, способность к образованию соединений включения, могут быть направлено изменены путем селективной модификации циклодекстриновой матрицы [8, 9]. К сожалению, направленная функционализация циклодекстринов до сих пор остается трудной в экспериментальном отношении задачей из-за присутствия в молекулах этих соединений трех типов различных по природе гидроксильных групп. Тем не менее, в последнее время больше внимания уделяется развитию методов именно регионаправленной функционализации, что связано с возросшими требованиями к синтезу производных циклодекстринов, содержащих нужные функциональные группы для различных целей, например, как «строительных» блоков для супрамолекулярной химии [10], вспомогательных веществ в биохимических исследованиях и в фармакологии [11, 12], а также для многих других целей
7].
Особый интерес в настоящее время привлекают и амфифильные производные циклодекстринов, содержащие остатки высших жирных кислот, обеспечивающие им органорастворимость, специфическую ориентацию молекул и несущие различные полярные группировки, улучшающие их водорастворимость, что, в сочетании со способностью циклодекстринов как «хозяев» к включению различных «гостей», придает им особую практическую ценность. Между тем, несмотря на хорошую разработанность ряда методик синтеза применительно к моносахаридам и линейным олигосахаридам, простой перенос этой техники на циклодекстрины оказался невозможен из-за ряда их структурных особенностей, главным образом наличие внутренней полости, обладающей склонностью к образованию соединений включения с реагентами и продуктами реакций и, как следствие, изменение «обычного» порядка протекания реакций (см., например, [13-15]).
В связи со сказанным, мы провели специальное исследование, представленное в виде диссертационного сочинения, посвященное исследованию подходов к получению амфифильных производных и соединений включения на основе циклодекстринов. В своем исследовании мы обратили особое внимание па возможность применения амидов кислот трехвалентного фосфора в качестве перспективных фосфорилирующих средств для циклодекстринов и их некоторых гидроксилсодержащих производных.
Цели работы
Поиск общих закономерностей фосфорилирования циклодекстринов1 и их некоторых производных амидами кислот трехвалентного фосфора. Исследование возможности мягкого регионаправленного фосфорилирования свободных циклодекстринов и получение амфифильных производных циклодекстринов. Выяснение характера супрамолекулярного влияния циклодекстриновой полости на ход и направленность фосфорилирования Р(Ш)-амидами. Изучение конкурентного фосфорилирования диамидоэфиром фосфористой кислоты некоторых соединений включения на основе (3-циклодекстрина. Разработка эффективных путей получения стабильных соединений включения циклодекстринов с «гостями», представляющими фармакологический интерес.
Научная новизна работы заключается в том, что:
- впервые проведено изучение возможности фосфорилирования амидами кислот Р(П1) как свободных циклодекстринов, так и содержащих незащищенные первичные или вторичные гидроксильные группы; подобраны пути мягкого регионаправленного • фосфорилирования свободных циклодекстринов;
- впервые изучено конкурентное взаимодействие некоторых соединений включения на основе Р-циклодекстрина («хозяин») с «гостями» способными к фосфорилированию;
- с привлечением амидов кислот Р(Ш) получен новый представитель амфифильных циклодекстринов, несущий фосфорсодержащие остатки, закрепленные на циклодекстриновой матрице;
- разработаны подходы к получению соединений включения на основе циклодекстринов и некоторых ароматических соединений;
1 В наших исследованиях основное внимание уделено p-циклодекстрину, как наиболее доступному из трех а-, р- и у-циклодекстринов.
- методом рентгеноструктурного анализа изучено строение комплекса (3-циклодекстрина и никотиновой кислоты.
Практическая значимость
С применением амидов кислот Р(Ш) предложены практические пути получения циклодекстринов, несущих фосфорсодержащие заместители на циклодекстриновой матрице. Изучено влияние супрамолекулярных особенностей циклодекстринов (наличие внутренней полости) в результате чего возможно получение регионаправленно замещенных фосфорсодержащих циклодекстринов, в том числе амфифильных производных. Разработанные методики позволяют получать стабильные соединения включения циклодекстринов и ряда ароматических соединений, представляющих интерес для фармакологии.
Апробация работы
Результаты работы были представлены и обсуждались на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007 г.) и на XV Международной конференции по химии соединений фосфора, посвященной 100-летию со дня рождения М.И. Кабачника (Санкт-Петербург, 25-30 мая 2008 г.),.
Диссертационное исследование выполнено на кафедре органической химии химического факультета МПГУ. С 2005 по 2009 гг. работа была непосредственно связана с выполнением грантов Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 05-03-33083а и № 08-03-00374а) и Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ РФ (гранты № НШ-5515.2006.3 и № НШ-582.2008.3).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит 1 таблицу, 13 рисунков и 70 схем. Список цитируемой литературы включает 109 наименований. Работа состоит из Введения, Литературного обзора, посвященного соединениям трехвалентного фосфора как эффективным фосфолирирующим средствам для циклодекстринов и их гидроксилсодержащих производных, Обсуждения результатов, Экспериментальной части, Выводов и Списка литературы.
4. ВЫВОДЫ
Впервые проведено комплексное исследование возможности использования амидов кислот трехвалентного фосфора для получения амфифильных производных (3-циклодекстрина. Подобраны оптимальные условия мягкого регионаправленного фосфорилирования незащищенного (3-циклодекстрина амидами фосфористой кислоты.
Отмечено существенное супрамолекулярное влияние циклодекстриновой полости и природы растворителя на ход реакции и строение продуктов фосфорилирования.
Конкурентное взаимодействие некоторых соединений включения (3-циклодекстрина с «гостями», способными к фосфорилированию, приводит к разным результатам в зависимости о г природы «гостя». Природа растворителя, характер и количество заместителей на циклодекстриновом каркасе существенно влияют на возможность образования и выделения комплексов включения с рядом соединений, представляющих фармакологический интерес. Строение комплекса Р-циклодекстрина и никотиновой кислоты дополнительно подтверждено методом рентгенострук гурного анализа.
1. Pedersen С. J. / The discovery of crown ethers (Nobel Lecture) // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1988. № 27. P. 1021-1027.
2. Cram D. J. / The design of molecular hosts, guests, and their complexes (Nobel Lecture) II Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1988. № 27. 1009-1020.
3. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия: концепции и перспективы. Пер. с англ. Новосибирск: Наука. Сиб. предприятие РАН, 1998. 334 с.
4. Cyclodextrins and their industrial uses // Ed. D. Duchene, Editions de Sante: Paris. 1987. 448 p.
5. New trends in cyclodextrins and derivatives // Ed. D. Duchene, Editions de Sante: Paris, 1991. 635 p.
6. Hedges A.R. / Industrial application of cyclodextrins // Chem. Rev. 1998. V. 98. N5. P. 2035-2044.
7. Cyclodextrins and their complexes. Chemistry, analytical methods. Applications // Ed. H. Dodziuk. Wiley-VCH, Weinheim, 2006, 489 p.i
8. Croft A.P., Bartch R.A. / Synthesis of chemically modified cyclodextrins // Tetrahedron. 1983. V. 39. N9. P. 1417-1474.
9. Khan A.R., Forgo P., Stine K.J., D'Souza V.T. / Methods of selective modifications of cyclodextrins // Chem. Rev. 1998. V. 98. N5. P. 1977-1996.
10. Wenz G. /Cyclodextrins as building blocks for supramolecular structures and functional units// Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. V. 33. P. 803-822.
11. Uekama K. Hirayama F., Irie T. /Cyclodextrin drug carrier systems // Chem. Rev. 1998. V98. N5. P. 2045-2076.
12. Davis M.E., Brewster M.E. / Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and future // Nature Rev. Drug Discovery. 2004. V. 3. N12. P. 10331035.
13. Glazyrin А.Е., Kurochkina G.I., Gratchev М.К., Nifantyev E.E. / The transphosphorylation of P-cyclodextrin perphosphites: a new supramoleeular property // Mendeleev Commun. 2001. N6. P. 218-219.
14. Грачев M.K., Глазырин A.E., Курочкина Г.И., Нифантьев Э.Е. / Особенности химического поведения пер-Р(Ш)-фосфорилированного 3-циклодекстрина // ЖОХ. 2004. Т. 74. Вып. 5. С. 877-878.
15. Глазырин А.Е., Сырцев А.Н., Курочкина Г.И., Кононов JI.O., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е. / Необычное региоселективпое ацилирование первичных гидроксильных групп Р-циклодекстрина // Изв. АН. Сер. хим. 2003. N1. С. 225-234.
16. Chem. Rev. (special issue) 1998. V. 98. N5.
17. Bender M.L., Komiyama M. Cyclodextrin chemistry. Springer-Verlag. Berlin, Heidelber, New York, 1978. 96 p.
18. Jozwiakowslci M.J., Connors K.A. / Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins // Carbohydr. Res. 1985. V. 143. P. 51-59.
19. Coleman A.W., Nicolis I., Keller N., Dalbiez J.P. / Aggregation cyclodextrins: an explanation of the abnormal solubility of P-cyclodextrin // J. Inch Phenom. 1992. V. 13. P. 139-143.
20. Szejtli J. / Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry // Chem. Rev. 1998. V. 98. N5. P. 1743-1753.
21. Douhal A. / Ultrafast guest dynamics in cyclodextrin nanocavities // Chem. Rev. 2004. V. 104. N4. P. 1955-1976.
22. Стид Дж. В., Этвуд Дж. Л. / Супрамолекулярная химия // Пер. с англ.: в 2т. Москва: ИКЦ «Академкнига». 2007. Т. 1. С. 372-386.
23. Boger J., Corcoran R.J., Lehn J.-M. / Cyclodextrin. chemistry. Selective modification of all primary hydroxyl groups of a- and P-cyclodextrins И Helv. Chim. Acta, 1978. V. 61. N6. P. 2190-2218.
24. Liu Y., Li В., Han B.-H., Li Y.-M., Chen R.-T. / Enanlioselective recognition of amino acids by (3-cyclodextrin 6-O-monophosphates // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1997. N7. P. 1275-1278.
25. Tarelli E., Lemercinier X., Wheeler S. / Direct preparation of cyclodextrin monophosphates // Carbohydr. Res. 1997. V. 302. N1-2. P. 27-34.
26. Inoue H., Tone N., Nakayama H., Tsuhako M. / Stereoselective phosphorylation of branched cyclodextrins with inorganic cycloitriphosphate // Carbohydr. Res. 2003. V. 338. N20. P. 2067-2074.
27. Inoue IT., Baba Y., Tsuhako M. / Reaction of a- and y-cyclodextrin with cyclotriphosphate // Phosphorus Res. Bull. 1993. V. 3. P. 61-66.
28. Lee S.-A., Lim S.-T. / Preparation and solubility of phosphorylated P~ cyclodextrins // Cereal Chem. 1998. V. 75. N5. P. 690-694.
29. Archipov Yu., Dimitris S., Bolker H., Heitner S. /31P-NMR spectroscopy in wood chemistry. Phosphite derivatives of carbohydrates// Carbohydr. Res. 1991. V. 220. P. 48-61.
30. Nifantyev E.E., Gratchev M.K., Mishina V.Yu., Mustafm I.G. / Thionophosphates of cyclodextrins // Phosphorus, Sulphur and Silicon. 1997. V. 130. P. 35-41.
31. Грачев M.K., Курочкина Г.И., Мишина В.Ю., Мустафин И.Г., Нифантьев Э.Е. / Фосфорилированные производные на основе пер-6-О-(тре/77-бутил)(диметил)силилциклодекстринов // ЖОХ. 1999. Т. 69. Вып. И. С. 1778-1783.
32. Ishihara К., Kurihara Н., Yamamoto Н. / An extremely simple, convenient, and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of secondary alcohols / J. Org. Chem. 1993. Vol. 58. N15. P. 3791-3793.
33. Грачев М.К., Анфилов K.J1., Беккер А.Р., Нифантьев Э.Е. / Исследование фосфорилирования 1,4:3,6-диангидро-0-маннита П ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 12. С. 1946-1950.
34. Курочкина Г.И., Соболева И.О., Грачев М.К., Васянина JI.К.,Нифантьев Э.Е. / Монофосфорилирование 1,4:3,6-диангидро-£)-маннита // Изв. АН. Сер. хим. 2003. N4. С. 957-960.
35. Nifantiev Е.Е., Grachev М.К., Martin S.F. / Regioselective monophosphorylation of glycols containing primary and secondary hydroxyl groups / Mendeleev Commun. 2000. N1. P. 3-4.
36. Грачев M.K., Сипин С.В., Курочкина Г.И., Нифантьев Э.Е. / Региоселективное монофосфорилирование первичных гидроксильных групп в присутствии вторичных гидроксильных групп II ЖОХ. 2005. Т. 75. Вып. 10. С. 1631-1636.
37. Fugedi Р. // Carbohydr. Res. 1989. V. 192. P. 366-369.
38. Грачев М.К., Сипин С.В., Кононов Л.О., Нифантьев Э.Е. / Синтез амфифильных гликофосфолипидов на основе Р-циклодекстрина // Изв. АН. Сер. хим. 2009. N1. в печати.
39. Reetz М.Т. / Supramolecular transition metal catalysts in two-phase systems // Catal. Today 1998. V. 42. N4. P. 399-444.i
40. Reetz M.T., Rudolph J., Goddard R. / Diastereotopic group recognition in the solid state A unique intramolecular P-cyclodextrin inclusion complex // Can.J. Chem. 2001. V. 79. N11. P. 1806-1811.
41. Reetz M.T., Rudolph J. / Synthesis of a phosphine-modified cyclodextrin and its rhodium complex // Tetrahedron: Asymmetry 1993. V. 4. N12. P. 2405-2406.
42. Deshpande R.M., Fukuoka A., Ichikawa M. / Novel phosphinite capped cyclodextrin-rhodium catalysts in substrate selective hydroformylation // Chem. Lett. 1999. V. 28. N1. P. 13-14.
43. Курочкина Г.И., Сырцев A.H., Грачев M.K., Нифантьев Э.Е. / Особенность перфосфорилирования (З-циклодекстрина хлорангидридом дифенилфосфинистой кислоты // ЖОХ. 2002. Т. 72. Вып. 11. С. 1929-1930.
44. Грачев М.К., Иориш В.Ю., Беккер А.Р., Нифантьев Э.Е. / 1,2,4-Триазолиды кислот трехвалентного фосфора // ЖОХ. 1992. Т. 62. Вып. 5. С. 1032-1036.
45. Грачев М.К., Мишина В.Ю., Васянина JI.K., Нифантьев Э.Е. / Сравнение фосфорилирующей способности азолидов неопентиленфосфористой кислоты // ЖОХ. 1993. Т. 63. Вып. 7. С. 1526-1529.
46. Нифантьев Э.Е., Глазырин А.Е., Курочкина Г.И., Грачев М.К. / Перефосфорилирование как специфическая особенность Р(Ш)-перфосфорилированных циклодекстринов // ЖОХ. 2000. Т. 70. Вып. 10. С. 1752-1753.
47. Eftink M.R., Andy M.L., Bystrom К., Perlmutter H.D., Kristol D.S. / Cyclodextrin inclusion complexes: studies of the variation in the size of alicyclic guests И J. Am. Chem. Soc. 1989. V. 111. N17. P. 6765-6772.
48. Zhang W, Robins M.J. // Tetrahedron Lett. 1992. V. 33. N9. P. 1177-1180.
49. Кудрявцева H.A., Курочкина Г.И., Грачев M.K., Нифантьев Э.Е. / Фосфорилирование пер-6-0-(ш/?ет-бутил)(диметил)силил-Р-циклодекстрина хлорангидридом диэтилового эфира фосфористой кислоты//ЖОХ. 2005. Т. 75. Вып. 10. С. 1757-1758.
50. Грачев М.К., Курочкина Г.И., Сутягин А.А., Глазырин А.Е., Нифантьев Э.Е. / Циклофосфорилирование пер-6-0-(т/?ет-бутил)(диметил)силил-Р-циклодекстрина//ЖОХ. 2001. Т. 71. Вып. 6. С. 938-941.
51. Сутягин А.А., Глазырин А.Е., Грачев М.К., Курочкина Г.И., Нифантьев Э.Е. / К вопросу о циклофосфорилировании (трет-бутил)(диметил)силильных производных циклодекстринов // ЖОХ. 2001. Т. 71. Вып. 6. С. 942-945.
52. Tabushi I., Shimokawa N., Shimizu N., Shirakata H., Fujita 1С / Capped cyclodextrin II J. Am. Chem. Soc. 1976. V. 98. N24. P. 7855-7856.
53. Tabushi I., Shimokawa K., Fujita K. / Specific bifunctionalization on cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1977. V. 18. N18. P. 1527-1530.
54. Tujita K, Ejima S., Ueda Т., Imoto Т., Schulten H.-R. / Meta/Para-selectivity variation by sulfide/sulfoxide conversion of 6-substituted p-cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1984. V. 25. N34. P. 3711-3714.
55. Cucinotta V., D'Alessandro F., Impellizzeri G. / Synthesis and conformation of dihistamine derivatives of cyclomaltoheptaose (P-cyclodextrin) // Carbohydr. Res. 1992. V. 224. P. 95-102.
56. Teranishi K., Ilisamatsu M., Yamada T. / Regiospecific synthesis of , 2A,2B-disulfonated y-cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 2000. V. 41. N6. P.933.936.
57. Nemethy G., Sheraga H.A. / The structure of water and hydrophobic bonding in proteins. III. The thermodynamic properties of hydrophobic bonds in proteins H J. Phys. Chem. 1962. V. 66. N10. P. 1773-1789.
58. Emert J., Breslow R. / Modification of the cavity of P-cyclodextrin by flexible capping II J. Am. Chem. Soc. 1975. V. 97. N3. P. 670-672
59. ГГТЧДДР HlHIHIi—llliblll I ■ t^lHllliHII H 1 IHIH I—>ИЩИ 1JWI 111 ШЯШИМЬТачЦИХнИИи! WillW fc I'lll'ill w НИМ Mil I HI I II II Ulllllll Willi) III! ) 1ГII III lliuu.li.l ill IIII'I III II I I'll I III ill 1' II 111Ч T
60. Курочкина Г.И., Грачев M.K., Сутягин A.A., Нифантьев Э.Е. / Синтез фосфокэппированных производных Р-циклодекстрина // ЖОХ. 2003. Т. 73. Вып. 12. С. 2056-2057.
61. Курочкина Г.И., Кудрявцева Н.А., Соболева Н.О., Грачев М.К.,
62. Нифантьев Э.Е. / Фосфорилирование пер-6-0-(трет-бутил)(диметил)силил-Р-циклодекстрина хлорангидридомтетраэтилдиамидофосфористой кислоты II ЖОХ. 2005. Т. 75. Вып. 8. С. 1269-1272.
63. Gadelle A., Defaye J. / Selektive halogenierung von cyclomaltooligosacchariden in C6-position und synthese von per(3,6-anhydro)cyclomaltooligosacchariden // Angew. Chem. 1991. Bd. 103. N1. P. 94-95.
64. Курочкина Г.И., Трушкин И.Ю., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е. / Синтез олиго-б-бром-б-дезоксипроизводных p-циклодекстрина // ЖОХ. 2004. Т. 74. Вып. 10. С. 1743-1745.
65. Engeldinger Е., Armspach D., Matt D. / Cyclodextrin cavities as probes for ligand-exchange process // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001. V. 40. N13. P. 2526-2529.
66. Engeldinger E., Poorters L., Armspach D., Matt D., Toupet L. / . Diastereospecific syntehesis of phosphinidene-capped cyclodextrins leadingto "introverted" ligands // Chem. Commun. 2004. N6. P. 634-635.
67. Reetz M.T., Neugebauer T. / New diphosphite ligands for catalytic asymmetric hydrogenation: the crucial role of conformationally enantiomeric diols // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999. V. 38. N1/2. P.179.181.
68. Blackmond D.G., Rosner Т., Neugebauer Т., Reetz M.T. / Kinetic influences on enantioselectivity for non-diastereopure catalyst mixtures // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999. V. 38. N15. P. 2196-2199.
69. Reetz M.T., Mehler G. / Highly enantioselective Rh-catalyzed hydrogenation reactions based on chiral monophosphite ligands // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000. V. 39. N21. P. 3889-3890.5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ j 134
70. Sawamura M., Kitayama K., Ito Y. / Synthesis and properties of a new chiral diphosphine ligand bearing a cyclodextrin-based molecular recognition site and its palladium (II) complex // Tetrahedron: Asymmetry. 1993. V. 4. N8. P. 1829-1832.1
71. Armspach D., Matt D. / Metal-capped a-cyclodextrins: the crowing of the . oligosaccharide torus with precious metals // Chem. Commun. 1999. N12. P.1073-1074.
72. Katsunori Т., Fumiko U. / Regioselective silylations of C-2 hydroxyl groups of cyclodextrins dependent on reaction temperature // J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 2002. V. 44. N1. P. 307-311.
73. Курочкина Г.И., Сенюшкина И.А., Грачев M.K., Нифантьев Э.Е. / Фосфорилирование диамидом фосфористой кислоты Р-циклодекстрина с замещенными вторичными гидроксильными группами // ЖОХ. 2008. Т. 78. Вып. 5. С. 738-740.
74. Предводителев Д.А., Квантришвили В.Б., Нифантьев Э.Е. / Синтез . моделей триэфирных фосфатидил- и тиофосфатидил (Р—>0) серинов //
75. ЖОрХ. 1977. Т. 13. N7. С. 1392-1397.
76. Нифантьев Э.Е., Предводителев Д.А., Шин В.А. / Новый подход в синтезе гликофосфолипидов // Ж. Всес. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1978. Т. 23. С. 220-221.
77. Курочкина Г.И., Сенюшкина И.А., Грачев М.К., Васянина Л.К., Нифантьев Э.Е. / Особенности фосфорилирования nep-6-0-(m/?em-бутил)(диметил)силил-Р-циклодекстрина диамидоэфиром фосфористой кислоты IIЖОХ. 2008. Т. 78. Вып. 1. С. 64-67.
78. Грачев М.К., Сенюшкина И.А., Курочкина Г.PI., Васянина Л.К., Нифантьев Э.Е. / Мягкое регионаправленное фосфорилирование |3циклодекстрина диамидами кислот трехвалентного фосфора // ЖОХ. 2006, Т. 76. Вып. 10. С. 1599-1602.
79. Грачев М.К., Сенюшкина И.А., Курочкина Г.И., Васянина Л.К., Нифантьев Э.Е. / Фосфорилирование свободного Р-циклодекстрина триамидом фосфористой кислоты II ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 10. С. 17511752.
80. Сенюшкина И.А., Курочкина Г.И., Грачев М.К., Пугашова Н.М., Нифантьев Э.Е. / Конкурентное фосфорилирование диамидоэфиром фосфористой кислоты некоторых соединений включения на основе Рциклодекстрина II ЖОХ. 2008. Т. 78. Вып. 1. С. 60-63.
81. Сенюшкина И.А., Курочкина Г.И., Грачев М.К., Гринберг В.А., Баталова Т.А., Нифантьев Э.Е. / Соединения включения циклодекстринов и их некоторых производных с лекарственным средством препарата «Ибупрофен» II ЖОХ. 2008. per. № д8-350.
82. Moutard S., Perly В., Gode P., Demailly G., DjedaTni-Pilard F. / Novel glicolipids on cyclodextrins // J. Incl. Phen. Macrocycl. Chem. 2002. V. 44. N1-4. P. 317-322.
83. Perly В., Moutard S., Djedaini-Pilard F. / Amphiphilic cyclodextrins from - a general concept to properties and applications // PharmaChem: Fine,
84. Specialty & Performance Chemicals. 2005. V. 4. N1-2. P. 4-9.
85. Moutard S. / Relation entre la structure et les proprietes d'ordanisation de nouvelles cyclodextrines amphiphiles // Ph. D. Dissertation, Universite de Picardie Jules Verne, Oct, 2003.
86. Грачев М.К., Сенюшкина И.А., Курочкина Г.И., Лысенко С.А., Нифантьев Э.Е. / Комплексы включения (3-циклодекстрина с дигидроксифенолами различной природы И ЖОХ. 2008. per. № д8-373. Степанов А.А., Володин Ю.Ю., Грачев М.К., Курочкина Г.И., Сырцев
87. Степанов А.А., Грачев М.К., Курочкина Г.И., Гринберг В.А. / Электрохимическое поведение комплексов включения на основе Р-циклодекстрина и алкилароматических соединений // Электрохимия, в печати, 2008.
88. Betzel С., Saenger W., Hingerty В.Е., and Brown G.M. / Circular and flip-flop hydrogen bonding in P-cyclodextrin undecahydrate: a neutron diffraction study H J. Am. Chem. Soc. 1984. V. 106. P. 7545-7557.
89. Aree Т., Schulz В., Reck G. / Crystal structures of P-cyclodextrin complexes with formic acid and acetic acid // J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 2003. V. 47. P. 39-45.
90. Аларкон X.X., Предводителев Д.А., Нифантьев Э.Е. / Синтез липидов и их моделей на основе алкиленфосфитов // Биоорганическая химия. 1978. Т. 4. С. 1513-1519.
91. Смирнова Л.И., Маленковская М.А., Предводителев Д.А., Нифантьев Э.Е. / Новый подход к синтезу фосфатидных кислот и их аналогов //
92. ЖОрХ. 1980. Т. 16. С. 1170-1179.
93. Сутягин А.А., Глазырин А.Е., Курочкина Г.И., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е. / Региоселективное ацетилирование {3-циклодекстрина II ЖОХ. 2002. Т. 72. Вып. 1. С. 156-159.
